Sp. zn.sukls87400/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Carbidopa/Levodopa Accord 50 mg/200 mg tablety s prodlouženým uvolňováním 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje carbidopum 50 mg a levodopum 200 mg. Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy (24,00 mg) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety s prodlouženým uvolňováním. Carbidopa/Levodopa Accord 50 mg/200 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: Broskvově až světle broskvově zbarvené oválné bikonvexní tablety mozaikovitého vzhledu, přibližně 13,0 mm dlouhé a 7,0 mm široké s „L200“ vyraženým na jedné straně a hladké na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Idiopatická Parkinsonova choroba, zvláště ke zkrácení "off" období u pacientů, kteří se dříve léčili přípravky s okamžitým uvolňováním obsahujícími levodopu/inhibitor dekarboxylázy nebo samotnou levodopou, a u nichž docházelo k fluktuacím motorických funkcí. Zkušenosti s přípravkem Carbidopa/Levodopa Accord 50 mg/200 mg tablety s prodlouženým uvolňováním jsou u pacientů, kteří se dříve neléčili levodopou, omezené. 4.2. Dávkování a způsob podání Je nutné pečlivě stanovit denní dávku přípravku Carbidopa/Levodopa Accord 50 mg/200 mg tablety s prodlouženým uvolňováním. Pacienty je v průběhu úpravy dávky třeba pečlivě sledovat, obzvláště s ohledem na zhoršení nauzey a abnormálních mimovolních pohybů, jako jsou dyskineze, chorea a dystonie. Blefarospasmus může být časným příznakem předávkování. Jestliže je tableta s prodlouženým uvolňováním rozlomena nebo žvýkána, může dojít ke změně jejích farmakokinetických vlastností. Tablety je proto třeba spolknout celé. Většinu ostatních léčivých přípravků k léčbě Parkinsonovy choroby, s výjimkou levodopy, lze užívat souběžně s přípravkem Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním. Může však být nutné upravit jejich dávkování. Je třeba se vyhnout, pokud je to jen trochu možné, náhlému ukončení léčby levodopou. Vzhledem k tomu, že karbidopa brání pyridoxinu v potlačování účinků levodopy, lze přípravek Carbidopa/Levodopa Accord 50 mg/200 mg tablety s prodlouženým uvolňováním podávat pacientům, kteří užívají pyridoxin (vitamin B6). Počáteční dávka Stránka 1 z 12
Pacienti, kteří nebyli dosud léčeni levodopou * Pokud není možné dosáhnout požadované dávky přípravkem Carbidopa/Levodopa Accord 50 mg/200 mg tablety s prodlouženým uvolňováním, lze použít jiné tablety s prodlouženým uvolňováním obsahující karbidopu a levodopu. Karbidopa a levodopa 25 mg/100 mg tablety s prodlouženým uvolňováním* jsou určeny k použití u pacientů, kteří zatím nebyli léčeni levodopou, nebo jako součást titrace u pacientů, kteří užívají přípravek Carbidopa/Levodopa Accord 50 mg/200 mg tablety s prodlouženým uvolňováním. Doporučená úvodní dávka je jedna tableta 25 mg/100 mg dvakrát denně. Pacienti, kteří potřebují více levodopy, obvykle dobře tolerují denní dávku tří až čtyř tablet přípravku obsahujícího karbidopu a levodopu 25 mg/100 mg tablety s prodlouženým uvolňováním*. Doporučená úvodní dávka přípravku Carbidopa/Levodopa Accord 50 mg/200 mg tablety s prodlouženým uvolňovánímje jedna tableta dvakrát denně. Úvodní dávka nesmí přesáhnout 600 mg levodopy denně a dávky je třeba podávat v intervalech minimálně 6 hodin. Dávky je možné upravovat v intervalech nejméně dvou až čtyř dnů. Dle závažnosti onemocnění může být dostatečné kontroly onemocnění dosaženo až po šesti měsících léčby. Doporučení pro nahrazení tablet s okamžitým uvolňováním obsahujících kombinaci levodopy a inhibitoru dekarboxylázy Mají-li být podány vyšší dávky (více než 900 mg denně), je při převádění pacienta na přípravek Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním třeba nejprve podat dávku, která představuje maximálně o 10 % levodopy denně více. Levodopu a inhibitor dekarboxylázy je třeba přestat užívat alespoň 12 hodin před podáním přípravku Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním. Dávkovací interval by měl být prodloužen o 30 % až 50 % v intervalech od 4 do 12 hodin. Nejsou-li rozdělené dávky stejné, doporučuje se podat nejnižší dávku na konci dne. Dávka by měla být upravena v závislosti na klinické reakci, jak je uvedeno níže v části Úpravy dávky. Může se stát, že je nezbytné podat dávky, které poskytují maximálně o 30 % levodopy denně více. Doporučení pro substituci tablet s okamžitým uvolňováním obsahujících kombinaci levodopy/karbidopy přípravkem Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním je uvedeno v následující tabulce: levodopa/karbidopa
Carbidopa/Levodopa 25 mg/100 mg tablety s prodlouženým uvolňováním * Denní dávka levodopa Denní dávka Dávkovací (mg) levodopa (mg) schéma 100-200 200 1 tableta, dvakrát denně 300-400 400 4 tablety rozdělené do 3 nebo více dávek * pro dávky, kterých není možno dosáhnout s přípravkem Carbidopa/Levodopa Accord 50 mg/200 mg tablety s prodlouženým uvolňováním, jsou k dispozici jiné přípravky kombinace karbidopa/levodopa.
Stránka 2 z 12
levodopa/karbidopa Denní dávka levodopy (mg)
Carbidopa/Levodopa Accord 50 mg/200 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Denní dávka levodopy (mg) 300-400 400 500-600 600 700-800 800 900-1000 1000 1100-1200 1200 1300-1400 1400 1500-1600 1600 *ve 3 nebo více dílčích dávkách
Dávkovací schéma 1 tableta 2x denně 1 tableta 3x denně 4 tablety * 5 tablet * 6 tablet * 7 tablet * 8 tablet *
Pacienti, kteří se v současnosti léčí samotnou levodopou Levodopu je nutno vysadit alespoň dvanáct hodin před zahájením léčby přípravkem Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním. U pacientů s mírnou nebo středně těžkou formou onemocnění je počáteční doporučená dávka 1 tableta přípravku Carbidopa/Levodopa Accord 50 mg/200 mg tablety s prodlouženým uvolňováním dvakrát denně. Úprava dávky Po zavedení léčby lze dávky a frekvenci podávání zvýšit nebo snížit v závislosti na terapeutické odpovědi. Většina pacientů je adekvátně léčena 400 mg levodopy/100 mg karbidopy až 1600 mg levodopy/400 mg karbidopy denně, podávaných v rozdělených dávkách v intervalech od čtyř do dvanácti hodin v průběhu denní bdělosti. Vyšší dávky (až 2400 mg levodopy/600 mg karbidopy) a kratší intervaly (méně než čtyři hodiny) byly použity, ale obecně se nedoporučují. Jestliže jsou dávky přípravku Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním podány v intervalu kratším než čtyři hodiny, nebo jestliže nejsou rozdělené dávky stejně vysoké, doporučuje se podávat nejnižší dávku na konci dne. Efekt první ranní dávky může být u některých pacientů oddálen až o jednu hodinu v porovnání s obvyklou reakcí na první ranní dávku u levodopa/karbidopa tablet s okamžitým uvolňováním. Dávkování je možné upravovat v intervalech nejméně tří dnů. Udržovací dávka Vzhledem k tomu, že Parkinsonova choroba je progresivní onemocnění, doporučuje se provádět pravidelné klinické kontroly a upravit dávkování přípravku Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním dle potřeby. Přidání dalších přípravků k léčběParkinsonovy choroby Anticholinergika, agonisté dopaminu a amantadin mohou být podány souběžně s přípravkem Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním nebo karbidopou. Jsou-li tyto přípravky přidány do léčebného schématu s přípravkem Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním, může být nutné upravit dávku přípravku Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním. Přerušení léčby Při náhlém snížení dávky, nebo je-li nutné ukončit léčbu Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním, by pacienti měli být pečlivě sledováni, obzvláště pokud jsou léčeni antipsychotiky (viz bod 4.4 „Zvláštní upozornění a opatření pro použití“). Je-li nutné použít anestetikum, podávání přípravku Carbidopa/Levodopa Accord tablet s prodlouženým uvolňováním může pokračovat po celou dobu, kdy může pacient užívat perorální Stránka 3 z 12
léčbu. V případě přechodného přerušení léčby lze obvyklou dávku podat, jakmile je pacient schopen užívat perorální léčbu. Použití u dětí Bezpečnost u pacientů mladších 18 let nebyla dosud stanovena a použití přípravku u pacientů mladších 18 let se nedoporučuje. Požití u starších pacientů S použitím kombinací levodopy a karbidopy u starších pacientů existují rozsáhlé zkušenosti. Doporučení uvedená výše odráží klinická data získaná z těchto zkušeností. Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin/jater Porucha funkce ledvin Nebyly provedeny žádné studie týkající se farmakokinetiky levodopy a karbidopy u pacientů s poruchou funkce ledvin, a proto je levodopu/karbidopu třeba podávat pacientům se závažnou poruchou funkce ledvin, včetně dialýzovaných, opatrně. Dávku je třeba titrovat dle individuálních potřeb pacienta. Porucha funkce jater Levodopa/karbidopa je kontraindikována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jaterních funkcí je třeba opatrnosti. Dávku je třeba titrovat dle individuálních potřeb pacienta. 4.3. Kontraindikace Přípravek Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním je kontraindikován: - u pacientů s hypersenzitivitou na levodopu, karbidopu nebo kteroukoli pomocnou látku - u pacientů s glaukomem s úzkým úhlem - u pacientů se závažným srdečním selháním - při závažné srdeční arytmii - při akutní cévní mozkové příhodě Přípravek Carbidopa/Levodopa Accord 50 mg/200 mg tablety s prodlouženým uvolňováním nelze podávat pacientům, u nichž je kontraindikováno podávání sympatomimetik. Souběžné podávání přípravku Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním a neselektivních inhibitorů monoaminooxydázy (MAO) či selektivních inhibitorů MAO typu A je kontraindikováno. Podávání těchto přípravků je nutné zastavit alespoň dva týdny před zahájením léčby přípravkem Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním. Přípravek Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním lze užívat souběžně s doporučenou dávkou inhibitorů MAO selektivních pro MAO typ B (například selegilin-hydrochlorid). (Viz bod 4.5 „Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce“). U onemocnění, u kterých jsou kontraindikovány adrenergní přípravky, např. závažné onemocnění jater, feochromocytom, hyperthyreoidismus, Cushingův syndrom, závažná kardiovaskulární onemocnění. 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití U pacientů, kteří dostávají levodopu v monoterapii, je nutno levodopu vysadit minimálně 12 hodin před zahájením léčby přípravkem Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním. Na základě farmakokinetického profilu přípravku Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním může být nástup účinku u pacientů s časnou ranní dyskinezí pomalejší než při použití kombinace levodopa/karbidopa s okamžitým uvolňováním. Incidence dyskinezí je Stránka 4 z 12
během léčby přípravkem Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním u pacientů v pokročilém stádiu onemocnění s fluktuacemi motorických funkcí o něco vyšší než při použití kombinace levodopa/karbidopa s okamžitým uvolňováním (16,5% vs. 12,2%). Dyskineze se mohou vyskytnout u pacientů, kteří se již dříve léčili samotnou levodopou, protože karbidopa umožňuje, aby do mozku proniklo více levodopy a tedy i tvorbu většího množství dopaminu. Výskyt dyskinezí si může vyžádat snížení dávky (viz bod 4.8). Stejně jako levodopa, může i přípravek Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním vyvolávat mimovolní pohyby a duševní poruchy. Pacienty léčené levodopou nebo kombinací karbidopy a levodopy, kteří mají závažné mimovolní pohyby nebo psychotické epizody v anamnéze, je třeba v případě převodu na léčbu přípravkem Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním pečlivě sledovat. Předpokládá se, že tyto reakce jsou výsledkem zvýšených koncentrací dopaminu v mozku po podání levodopy, a že užití přípravku Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním je může znovu vyvolat. Může být nutné snížit dávku. Všechny pacienty je třeba pozorně sledovat z hlediska případného rozvoje depresí s doprovodnými sebevražednými tendencemi. Pacienty, kteří v minulosti trpěli nebo v současnosti trpí psychózami, je nutno léčit opatrně. Při zhoršení existujícího duševního onemocnění je užívání přípravku Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním třeba ukončit. Levodopa je spojována se somnolencí a epizodami náhlého spánku. Velmi vzácně byl hlášen náhlý spánek během denních aktivit, v některých případech aniž si toho byl pacient vědom a bez jakýchkoli varovných signálů. Pacienty je o tom třeba informovat a doporučit jim, aby po dobu, kdy jsou léčeni levodopou, byli opatrní při řízení a obsluze strojů. Pacienti, kteří zaznamenali somnolenci nebo epizody náhlého spánku, nesmí řídit ani obsluhovat stroje. Lze zvážit snížení dávky nebo ukončení terapie. Přípravek Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním je nutno podávat opatrně pacientům s těžkým kardiovaskulárním nebo plicním onemocněním, astma bronchiale, renálním, jaterním nebo endokrinním onemocněním, případně s anamnézou hematemeze na podkladě vředové choroby žaludku nebo epileptických záchvatů (viz rovněž bod 4.3). Při podávání přípravku Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním pacientům, kteří nedávno prodělali infarkt myokardu a mají reziduální síňové, nodálními nebo komorové arytmie, je nutná opatrnost. U těchto pacientů je obzvláště v době zahájení podávání a titrace dávky třeba pečlivě monitorovat srdeční funkci. Pacientům s chronickým glaukomem se širokým úhlem lze přípravek Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním opatrně podávat za předpokladu kompenzace nitroočního tlaku, a pokud jsou během terapie pečlivě sledovány případné změny nitroočního tlaku. Při náhlém vysazení antiparkinsonik byl popsán výskyt souboru příznaků, připomínajících neuroleptický maligní syndrom včetně svalové ztuhlosti, zvýšené tělesné teploty, změn duševních funkcí a zvýšených sérových koncentrací kreatinfosfokinázy. Proto je při náhlém snížení nebo vysazení kombinací karbidopa/levodopa - zvláště v případech, kdy pacient dostává antipsychotika nutno pacienty pozorně sledovat. Přípravek Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním se nedoporučuje při léčbě extrapyramidových reakcí indukovaných léky a při léčbě Huntingtonovy chorey. Při dlouhodobé léčbě se doporučuje provádět pravidelná vyšetření funkce jater, krvetvorby, kardiovaskulárních a renálních funkcí.
Stránka 5 z 12
Bezpečnost a účinnost přípravku Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním nebyla u kojenců a dětí stanovena a použití u pacientů mladších osmnácti let se nedoporučuje. Impulzivní poruchy (Impulse control disorder, ICD) Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu včetně přípravku Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení nebo postupné vysazení přípravku. Pacienti s Parkinsonovou chorobou mohou mít zvýšené riziko melanomu, avšak souvislost s léčbou levodopou nebyla prokázána. Během léčby je proto třeba opatrnosti. Laboratorní testy Přípravky obsahující karbidopu/levodopu mohou vyvolávat abnormality několika laboratorních testů, přičemž toto může nastat i při podávání přípravku Carbidopa/Levodopa Accord 50 mg/200 mg tablety s prodlouženým uvolňováním. Patří sem elevace testů jaterních funkcí, jako je alkalická fosfatáza SGOT (AST), SGPT (ALT), dehydrogenáza kyseliny mléčné, bilirubin, dusík močoviny v krvi, kreatinin, kyselina močová a pozitivní Coombsův test. Po podání levodopy/karbidopy bylo hlášeno snížení hemoglobinu a hematokritu, zvýšení hladiny sérové glukózy a bílých krvinek, bakterie a krev v moči. Při použití testovacího proužku ke stanovení ketonurie mohou přípravky obsahující karbidopu/levodopu způsobit falešně negativní výsledek na přítomnost ketolátek v moči. Tuto reakci nelze odstranit převařením vzorku moči. Falešně negativní výsledky se mohou objevit také při vyšetřování glykosurie metodami s oxidací glukózy. Laktóza: Přípravek Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy, by tento přípravek neměli užívat. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Opatrnost se doporučuje při současném podávání přípravku Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním s následujícími léky: Antihypertenziva Po přidání levodopy a inhibitoru dekarboxylázy k určitým antihypertenzivům došlo k rozvoji symptomatické posturální dysregulace. Proto může být při zahájení léčby přípravkem Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním třeba snížit dávku antihypertenziv. Antidepresiva Objevily se ojedinělá hlášení nežádoucích účinků, včetně hypertenze a dyskineze, které byly výsledkem souběžného podávání tricyklických antidepresiv a přípravků obsahujících karbidopu/levodopu (viz bod 4.3 pacienti léčení inhibitory monoaminooxidázy). Anticholinergika Anticholinergika mohou působit synergicky s levodopou na snížení třesu. Kombinovaná léčba však může vyvolat abnormální mimovolní pohyby. Anticholinergika mohou snížit účinky levodopy oddálením její absorpce. Může být nutné upravit dávku levodopy/karbidopy. Stránka 6 z 12
Jiné léky Antagonisté dopaminového receptoru D2 (např. fenothiaziny, butyrofenony, risperidon), benzodiazepiny a izoniazid mohou snižovat terapeutický účinek levodopy. Pozitivní účinky levodopy na Parkinsonovu chorobu mohou být sníženy fenytoinem a papaverinem. U pacientů užívajících tyto přípravky společně s přípravkem Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním je třeba pečlivě sledovat, zda nedochází k vymizení terapeutické odpovědi. Souběžné použití selegilinu a levodopy/karbidopy může vést k závažné ortostatické hypotenzi (viz bod 4.3 „Kontraindikace“). Inhibitory COMT (tolkapon, entakapon) Souběžné použití inhibitorů COMT (katechol-O-metyltransferázy) a přípravku Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním může zvyšovat biologickou dostupnost levodopy. Může být nutné upravit dávku levodopy/karbidopy. Amantadin má s levodopou synergický účinek a může zvyšovat nežádoucí účinky vyvolané levodopou. Může být nutné upravit dávku levodopy/karbidopy. Metoklopramid zvyšuje vyprazdňování žaludku a může zvyšovat biologickou dostupnost přípravku Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním. Sympatomimetika mohou zvyšovat kardiovaskulární nežádoucí účinky spojované s levodopou. Souběžné použití síranu železnatého a levodopy/karbidopy může vést ke snížení biologické dostupnosti levodopy. Vzhledem k tomu, že levodopa soutěží s několika aminokyselinami, může být absorpce levodopy snížena u některých pacientů, kteří jsou na dietě bohaté na bílkoviny. Souběžné podání levodopy/karbidopy se síranem železnatým snižuje biologickou dostupnost levodopy o přibližně 50 %, nejpravděpodobněji z důvodu tvorby chelátů. Biologická dostupnost karbidopy je rovněž snížena o přibližně 75%. Přípravky obsahující síran železnatý a levodopu/karbidopu je třeba podávat odděleně v co nejdelším časovém intervalu. Účinek podávání antacid a levodopy/karbidopy s prodlouženým uvolňováním na biologickou dostupnost levodopy nebyl hodnocen. 4.6. Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Údaje o podávání levodopy/karbidopy těhotným ženám jsou nedostatečné. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. (viz bod 5.3 “Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti”). Potenciální riziko pro lidské embryo nebo plod není známo. Přípravek Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním se nemá v těhotenství podávat. Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním používat účinnou antikoncepci. Kojení Levodopa se ve značných množstvích vylučuje do lidského mateřského mléka. Během léčby přípravkem Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním by ženy neměly kojit. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Stránka 7 z 12
K dispozici nejsou žádné údaje o vlivu tohoto přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Některé nežádoucí účinky, jako je ospalost a závratě, mohou ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti léčení levodopou, u nichž se objeví somnolence nebo epizody náhlého spánku, musí být poučeni, že v tomto případě nesmí řídit ani vykonávat činnosti, při kterých může zhoršená pozornost přivodit jim samým nebo ostatním riziko vážného poranění nebo úmrtí (například obsluha strojů), dokud tyto opakující se epizody a somnolence nevymizí (viz také bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). 4.8. Nežádoucí účinky V kontrolovaných klinických studiích s pacienty se středně těžkými až těžkými fluktuacemi motorických funkcí nevyvolával přípravek Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním žádné nežádoucí účinky, které by byly specifické pro přípravek s prodlouženým uvolňováním. Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné (≥1/10000 až <1/1000): Leukopenie, hemolytická a nehemolytická anemie, trombocytopenie Velmi vzácné (<1/10,000): Agranulocytóza Poruchy metabolismu a výživy Časté (≥1/100 až <1/10): Anorexie Méně časté (≥1/1,000 až <1/100): Pokles tělesné hmotnosti, nárůst tělesné hmotnosti Psychiatrické poruchy Časté (≥1/100 až <1/10): Halucinace, zmatenost, závratě, noční můry, ospalost, únava, nespavost, deprese a velmi vzácně pokusy o sebevraždu, euforie, demence, psychotické epizody, pocit stimulace Vzácné (≥1/10000 až <1/1000): Agitovanost, strach, snížená schopnost myslet, dezorientace, bolest hlavy, zvýšené libido, necitlivost a konvulze Frekvence není známa: Impulzivní poruchy U pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu včetně přípravku Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním se mohou rozvinout symptomy jako patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Poruchy nervového systému Časté (≥1/100 až <1/10): Dyskineze (u přípravku Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním byla zaznamenána vyšší frekvence dyskineze než u přípravků s okamžitým uvolňováním levodopy/karbidopy), chorea, dystonie, extrapyramidové poruchy a poruchy hybnosti, výskyt „on-off“ Bradykineze (epizody on-off) se mohou objevit několik měsíců po začátku léčby levodopou a jsou pravděpodobně spojeny s progresí onemocnění. Může být nutné upravit dávku a dávkovací interval. Méně časté (≥1/1,000 až <1/100): Ataxie, zvýšený třes rukou. Vzácné (≥1/10,000 až <1/1,000): Neuroleptický maligní syndrom, parestezie, pády, poruchy chůze, trismus Levodopa/karbidopa je spojována se somnolencí a velmi vzácně s nadměrnou denní somnolencí a epizodami náhlého spánku. Stránka 8 z 12
Poruchy oka Vzácné (≥1/10000 až <1/1000): Zamlžené vidění, blefarospasmus, aktivace latentního Hornerova syndromu, dvojité vidění, dilatované zornice a okulogyrické krize Blefarospasmus může být časným příznakem předávkování. Srdeční poruchy Časté (≥1/100 až <1/10): Palpitace, nepravidelný srdeční rytmus Cévní poruchy Časté (≥1/100 až <1/10): Ortostatická hypotenze, tendence k pádům, synkopa Méně časté (≥1/1000 až <1/100): Hypertenze Vzácné (≥1/10000 až <1/1000): Flebitida Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté (≥1/1000 až <1/100): Chrapot, bolest na hrudi Vzácné (≥1/10000 až <1/1,000): Dyspnoe, abnormální dechový vzorec Gastrointestinální poruchy Časté (≥1/100 až <1/10): Nauzea, zvracení, sucho v ústech, hořká chuť Méně časté (≥1/1,000 až <1/100): Konstipace, průjem, nadměrné slinění, dysfagie, flatulence Vzácné (≥1/10000 až <1/1000): Dyspepsie, bolest v trávicím traktu, tmavé sliny, bruxismus, škytání, krvácení do trávicího traktu, pocit pálení na jazyku, duodenální vředy Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté (≥1/1000 až <1/100): Edém Vzácné (≥1/10000 až <1/1000): Angioedém, urtikarie, pruritus, zarudnutí ve tváři, ztráta vlasů, exantém, zvýšená perspirace, tmavá barva potu a Henochova-Schönleinova purpura Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté (≥1/1000 až <1/100): Svalové spasmy Poruchy ledvin a močových cest Méně časté (≥1/1,000 až <1/100): Tmavá moč Vzácné (≥1/10000 až <1/1000): Retence moči, močová inkontinence, priapismus Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté (≥1/1000 až <1/100): Slabost, únava, zarudnutí 4.9. Předávkování Léčba akutního předávkování přípravkem Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním je v podstatě stejná jako při akutním předávkování levodopou. Pyridoxin však neinhibuje účinky přípravku Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním. Je třeba provádět elektrokardiografické monitorování a pacienta pozorně sledovat, zda nedochází k rozvoji arytmií; v případě potřeby je nutno podat odpovídající antiarytmickou terapii. Je třeba vzít v úvahu možnost, že spolu s přípravkem Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním pacient užil i jiné léky. Zatím nebyly popsány žádné zkušenosti s dialýzou. Její použitelnost při léčbě předávkování proto není známa. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Stránka 9 z 12
5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Dopaminergní léčiva, levodopa a inhibitor dekarboxylázy. ATC skupina: N04BA02. Přípravek Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním je kombinací karbidopy, inhibitoru dekarboxylázy aromatických aminokyselin, a levodopy, metabolického prekurzoru dopaminu, ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním na polymerickém základě určený k léčbě Parkinsonovy choroby. Přípravek Carbidopa/Levodopa Accord tablety s prodlouženým uvolňováním obzvláště snižuje trvání období „off“ u pacientů, kteří byli původně léčeni tabletami s okamžitým uvolňováním kombinace levodopa/inhibitor dekarboxylázy a trpěli dyskinezemi a fluktuacemi motorických funkcí. U pacientů s Parkinsonovou chorobou, léčených přípravky obsahujícími levodopu, může docházet k rozvoji fluktuací motorické funkce, charakterizovaných selháním na konci dávky („wearing off“), dyskinezí při maximální dávce a akinezí. Pokročilá forma fluktuací motorických funkcí (fenomén "onoff") je charakterizována nepředvídatelnými přechody z mobility k imobilitě. Přestože nejsou příčiny fluktuací motorické funkce dokonale známy, bylo prokázáno, že je lze zmírnit léčebnými režimy, které zajistí stabilní plazmatické hladiny levodopy. Levodopa zmírňuje příznaky Parkinsonovy choroby tak, že je v mozku dekarboxylována na dopamin. Karbidopa, která neprostupuje přes hematoencefalickou bariéru, inhibuje pouze extracerebrální dekarboxylaci levodopy, takže je k přenosu do mozku a následné přeměně na dopamin k dispozici více levodopy. Proto není obvykle nutné podávat v krátkých intervalech vysoké dávky levodopy. Vzhledem k nižší dávce jsou zcela nebo částečně odstraněny nežádoucí účinky na trávicí trakt a kardiovaskulární systém, obzvláště ty, které jsou spojovány s dopaminem tvořeným v extracerebrálních tkáních. Během klinických studií měli pacienti s fluktuacemi motorických funkcí v porovnání s kombinací levodopy a karbidopy v tabletách s okamžitým uvolňováním kratší období „off“, jestliže jim byla podávána karbidopa a levodopa s prodlouženým uvolňováním. Zkrácení období „off“ je poměrně malé (přibližně 10%) a incidence dyskineze byla po podání tablet s karbidopou a levodopou s prodlouženým uvolňováním mírně zvýšena v porovnání s léčbou kombinací levodopy a karbidopy v tabletách s okamžitým uvolňováním. U pacientů bez fluktuací motorických funkcí je podáváním karbidopy a levodopy v tabletách s prodlouženým uvolňováním dosaženo za kontrolovaných podmínek stejného terapeutického efektu při méně častém dávkování než u kombinace levodopy a karbidopy v tabletách s okamžitým uvolňováním. Ke zlepšení ostatních příznaků Parkinsonovy choroby obvykle nedochází. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Farmakokinetika levodopy po podání levodopy+karbidopy 200+50 mg s prodlouženým uvolňováním v porovnání s tabletami obsahujícími levodopu+karbidopu 200+50 mg s okamžitým uvolňováním byla hodnocena u mladých dobrovolníků. Maximálních plazmatických hladin levodopy bylo po podání levodopy+karbidopy 200+50 mg s prodlouženým uvolňováním dosaženo přibližně po dvou hodinách v porovnání s 0,75 hodiny u tablet s okamžitým uvolňováním. Průměrné maximální plazmatické hladiny byly sníženy o 60 % po podání levodopy+karbidopy 200+50 mg s prodlouženým uvolňováním v porovnání s tabletami s okamžitým uvolňováním. Absorpce levodopy po podání levodopy+karbidopy 200+50 mg s prodlouženým uvolňováním probíhala kontinuálně po dobu čtyř až šesti hodin. V těchto studiích kolísaly plazmatické hladiny levodopy v menším rozmezí než u tablet s levodopou a karbidopou s okamžitým uvolňováním. Jelikož je biologická dostupnost levodopy z přípravku s prodlouženým uvolňováním obsahujícího levodopu+karbidopu 200+50 mg v porovnání s tabletami s levodopou a karbidopou s okamžitým uvolňováním přibližně 70%, mělo by být
Stránka 10 z 12
pravidlem, že denní dávka levodopy s prodlouženým uvolňování, je vyšší než u přípravku s okamžitým uvolňováním. Příjem potravy nemá na absorpci levodopy žádný vliv. Co se týče karbidopy, vedl souběžný příjem potravy k 50% zmenšení AUC a 40% snížení Cmax. Snížené plazmatické hladiny karbidopy nemají klinickou relevanci. Distribuce Levodopa je široce distribuována do většiny tkání v těle, avšak vzhledem k extenzivnímu metabolismu na periferii, není distribuována do centrálního nervového systému. Levodopa se neváže na proteiny. Levodopa přestupuje přes hematoencefalickou bariéru aktivním a saturovatelným transportním systémem pro velké neutrální aminokyseliny. Karbidopa nepřestupuje přes hematoencefalickou bariéru. Jak levodopa, tak i karbidopa procházejí přes placentu a jsou vylučovány do lidského mateřského mléka. Metabolismus a eliminace V přítomnosti karbidopy je levodopa metabolizována především na aminokyseliny a v menší míře na deriváty katecholaminu. Všechny metabolity jsou vylučovány ledvinami. Po perorálním podání je přibližně 50% identifikováno v moči. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po opakovaném podávání, studií mutagenity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve studiích reprodukční toxicity způsobovala jak levodopa samotná tak kombinace karbidopa/levodopa malformace vnitřních orgánů a kosterní soustavy králíků. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek mikrokrystalická celulosa monohydrát laktosy červený oxid železitý (E172) žlutý oxid železitý (E172) hypromelosa 2208/4000 hypromelosa 2910/5 koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 2 roky Doba použitelnosti po prvním otevření: 2 měsíce 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5. Druh obalu a obsah balení Stránka 11 z 12
Přípravek Carbidopa/Levodopa Accord 50 mg/200 mg tablety s prodlouženým uvolňováním je k dispozici v těchto baleních: Blistr(y) ve vnějším kartonu: Al/Al blistr s 10, 20, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 98, 100, 196, 200 a/nebo 300 tabletami HDPE lahvička s vatou a desikantem uzavřená PPCRC uzávěrem. Jedna lahvička obsahuje 30, 56, 84, a/nebo100 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Accord Healthcare Limited, 319, Pinner Road, Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 27/349/13-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 4.9.2013 10. DATUM REVIZE TEXTU 4.9.2013
Stránka 12 z 12
