Léčiva působící prostřednictvím oxidu dusnatého, eikosanoidů, peptidů. Mgr. Tereza Havlíčková

Léčiva působící prostřednictvím oxidu dusnatého, eikosanoidů, peptidů Mgr. Tereza Havlíčková

Oxid dusnatý  NO – v přírodě se vyskytující plyn  Mikroby, rostliny, nižší i vyšší živočichové  80. léta 20. století  Relaxační faktor endoteliálních buněk  Endogenní aktivátor guanylátcyklázy  Vysoká afinita k hemu - inaktivace hemoglobinem

Biosyntéza NO  NOS – 3 izoformy  iNOS – inducibilní,  Buňky nespec. imunity, hladký cévní sval, endotel  Odpověď na patologické procesy  Aktivace cytokiny

 eNOS, nNOS – konstitutivní  Endoteliální a neuronální  Aktivace vstupem Ca2+

Biosyntéza  NOS  Protoporfyrin (hem)

 FAD, FMN, tetrahydropterin, vazbná místa pro L-arginin, NADPH a kalciumkalmodulin

Biosyntéza NO

Degradace NO  Inaktivace hemem a superoxidem – peroxynitrit  Vazba na glutathion – S-nitrosoglutathion  Stabilnější forma NO

 Detoxifikace NO v organismu  Reakce s oxyhemoglobinem za vzniku methemoglobinu a dusičnanu

Účinky NO  Vazba na protoporfyrinovou skupinu guanylátcyklázy – aktivace  Tvorba cGMP  Ovlivnění proteinkináz, nukleotidfosfodiesteráz, iontových kanálů a dalších proteinů  Snížená odpověď na kontraktilní a proagregační agonisty (Ca2+)  Hyperpolarizace hladké svaloviny cév  Inhibice adheze a migrace monocytů, inh. proliferace buněk hladkého svalu a fibroblastů – antiaterogenní efekt

Účinky NO

Účinky NO  Vaskulární efekt  Vazodilatace, ovlivnění periferní cévní rezistence – krevní tlak

 Vliv na krevní trombocyty a leukocyty  Inhibice adheze a agregace trombocytů, neutrofilů a monocytů – ochrana před aterosklerózou

Účinky NO  Neuronální účinky  Neadrenergní necholinergní neurotransmiter  Periferní NS  GIT – vyprazdňování žaludku, erekce, dýchací cesty

 Centrální NS  Paměť, apetit, nocicepce

Účinky NO  Obranyschopnost  Cytotoxické, cytostatické účinky  Nitrosylace nukleových kyselin, vazba na enzymy obsahující porfyrin

 Respirační systém  Inhalačně u novorozenců s plicní hypertenzí a u akutní dechové tísně

Terapeutické využití mechanismů oxidu dusnatého  Donory NO  Organické nitráty  Uvolnění oxidu dusnatého pomocí SHskupin  Aktivace guanylátcyklázy  NÚ – vyplývají z vlastního vazodilatačního účinku  Použití – terapie anginy pectoris – akutní i chronické formy

Organické nitráty  Glyceroltrinitrát (=nitrogylcerin)  Přerušení akutního záchvatu AP (sublingvální podání)  Profylakticky retardované formy u lehčích forem AP

 Isosorbiddinitrát  Akutní i chronické formy  Metabolizace na isosorbid-5-mononitrát a isosorbid-2-mononitrát – prodloužení účinku

Organické nitráty  Isosorbid-5-mononitrát  Neúčinný u akutního záchvatu  Nevstřebává se sliznicí (není dostatečně lipofilní)

 Trvání účinku 6-12 hod  Dlouhodobá terapie AP

Organické nitráty

Lékové formy  Sublingvální tablety, bukální sprej  Rychlý, krátký účinek – akutní záchvaty, profylakticky před fyzickou aktivitou, která způsobuje bolesti  Retardované tablety, tobolky  Dlouhodobá terapie AP  Snížení počtu a intenzity záchvatů AP  Vyšší tolerance námahy a nižší riziko němé ischemie  Rozvoj tolerance  Při vyčerpání SH – skupin potřebných k uvolnění NO  Prevence – podávat 2xdenně (ráno a v poledne), pak delší pauza (8-10 hod)

Další donory NO  Molsidomin  Uvolňuje NO bez redukce SH-skupinou  P.o. podání – profylaktická léčba AP

 Nitroprusid sodný  Uvolňuje NO bez účasti SH-skupiny  Dnes – infuze k akutní terapii hypertenzní krize

Inhibitory fisfodiesterázy V  Brání degradaci cGMP v arteriích kavernózních těles  Při vzrušení dojde k uvolnění NO – rozvoj vazodilatace (aktivace guanylátcyklázy)  Použití  Terapie erektilní dysfunkce (je třeba počáteční impulz) – sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis)  Terapie plicní hypertenze – sildenafil (Revatio)

Eikosanoidy  Z fosfolipidů syntetizovány v tkáních  Lokální hormony  Prekurzor pro syntézu – kys. arachidonová

 Dále syntéza prostaglandinů, tromboxanů a leukotrienů  Receptory spřažené s G-proteinem

Biosyntéza

Biosyntéza  COX-1, COX-2  Prostaglandiny, tromboxany  COX-1  Konstitutivní  Integrita GIT, agregace trombocytů, renální fce  COX-2  Indukovatelný  Zánět, bolest, horečka

 Lipooxygenázy  Syntéza leukotrienů, lipoxinů

Eikosanoidy

Prostaglandiny  Syntéza  Cyklooxygenáza (endoperoxidsyntáza a peroxidáza)  Cyklické endoperoxidy  COX-1 – trvale aktivní  COX-2 – aktivace cytokiny při poškození tkáně

Prostaglandiny  Funkce  Konstitutivní  Cox-1 – fyziologické funkce  Žaludek  Snížení tvorby kyseliny  Zvýšení tvorby hlenu  Gastroprotekce

 Ledviny  Zvýšení prokrvení  Vylučování NaCl a vody

 Trombocyty  Zvýšená agregace

Prostaglandiny  Funkce  Indukované  Cox-2, adaptivní změny, patologické změny, indukce při poškození tkáně  Zánět  Citlivost receptorů bolesti, vazodilatace, cévní permeabilita, hojení ran, horečka

 Ledviny  Udržení prokrvení při dehydrataci

 Trombocyty  Inhibice agregace

Prostacyklin (PGI2)    

Tvorba v cévním endotelu Inhibice agregace trombocytů Vazodilatace Fyziologická regulace periferního prokrvení

Tromboxan A2  Vznik v trombocytech, poločas 30s  Podpora agregace trombocytů  vazokonstrikce

Leukotrieny  Syntéza

 Přímo z kys. Arachidonové působením lipooxygenázy  Tvorba především v leukocytech a žírných buňkách  Krátká životnost

 Funkce

 Účast při zánětu  Zvýšení chemokinetické a chemotaktické aktivity leukocytů – podpora migrace leukocytů k místu zánětu  Uvolnění při anafylaktických reakcích  Vazodilatace, zvýšení cévní permeability, bronchokonstrikce

Látky zasahující do působení eikosanoidů    

Syntetické deriváty prostaglandinů Syntetické deriváty prostacyklinu Antagonisté leukotrienů Látky zasahující do syntézy eikosanoidů  NSAID  Selektivní inhibitory COX-2  glukokortikoidy

Syntetické deriváty  Prostaglandinů  Misoprostol  V terapii žaludečních a duodenálních vředů

 Alprostadil  V infuzích v terapii III. A IV. Stádia ICHDK  Intrakavernózní injekce v terapii erektilní dysfunkce

 Latanoprost  Oční lékařství  Kapky ke snížení zvýšeného nitroočního tlaku

 Syntetické deriváty prostacyklinu  Iloprost  Poruchy prokrvení  Ve formě aerosolu při terapii primární plicní hypertenze

 Antagonisté leukotrienů  Zafirlukast, montelukast  Vazba na receptor pro leukotrieny  Dlouhodobá terapie asthma bronchiale

Nesteroidní antiflogistika  Inhibují syntézu prostanoidů inhibicí cyklooxygenáz  Nepůsobí na lipooxygenázu – zvýšená tvorba leukotrienů  Nežádoucí účinky      

Poškození žaludeční a střevní sliznice Oslabení kontrakcí uretru Retence vody a solí Insuficience ledvin Alergické reakce (aspirinové asthma) Antiagregační účinek na trombocyty

Kyselina acetylsalicylová  Ireverzibilní inhibice cyklooxygenázy  Použití  Antiagregační účinek (0,03 – 300 mg, doporučená dávka 100 mg/den)  Analgetický, antipyretický účinek (500 – 1000 mg)  Antiflogistický účinek (dávky nad 3000 mg, v této indikaci se nepoužívá)

 Kontraindikace  Krvácivé stavy, třetí trimestr těhotenství, děti do 15 let, gastritida, podezření na žaludeční nebo duodenální vředy

Ostatní nesteroidní antiflogistika  Deriváty kyselin  Amfifilní charakter  Naproxen, ibuprofen, diklofenak, ketoprofen, indometacin (jen topické podání – mast, gel, čípky)  Meloxikam – preferenční inhibitor COX-2  Nimesulid – preferenční inhibitor COX-2  Celekoxib – selektivní inhibitor COX-2

Glukokortikoidy  Syntéza – kůra nadledvin – kortizol  Inhibice fosfolipázy A, cyklooxygenázy a lipopooxygenázy (nepůsobí na enzym přímo, ale blokují jeho proteosyntézu)  Protizánětlivý a imunosupresivní účinek  NÚ – poruchy hojení, infekce, poškození žaludku, úbytek svalové hmoty, úbytky kostní hmoty, retence iontů a tekutin, dlouhodobě atrofie nadledvin

Používané glukokortikoidy       

Prednison Methylprednison Dexamethason Triamcinolon Budenosid (inhalačně) Flutikasonpropionát (inhalačně) Hydrocortison (volně prodejný ve formě masti)

Peptidy  Renin–angiotensin–aldosteronový systém  Regulace krevního oběhu  Angiotenzin II vzniká působením reninu (glykoprotein) uvolněného v ledvinách  Uvolnění reninu – pokles průtoku v ledvinách, pokles zásoby sodíku, aktivace sympatiku  Uvolnění angiotenzinu I, konvertázou na angiotenzin II  Receptory pro angiotenzin II – AT1, AT2  Vazokonstrikce, zvýšení sekrece aldosteronu, stimulace sympatiku

Léčiva ovlivňující RAAS  ACEI  Ramipril, enalapril, kaptopril, trandolapril, qiunapril

 Antagonisté angiotenzinu II =   

sartany Losartan Valsartan Ibersartan

 Inhibitor reninu  Aliskiren – blokuje katalytickou aktivitu reninu  Relativně málo zkušeností s použitím

Další peptidy  Oxytocin  Regulace aktivity děložního svalstva  Kontrakce dělohy – v infuzi k vyvolání porodu  Atosiban – antagonista oxytocinu – oddálení předčasného porodu

Další peptidy  Kalcitonin  Polypeptid,uvolňuje se z C-buněk štítné žlázy  Nezbytný pro kostní metabolismus  Inhibuje činnost osteoklastů a tím přestup kalcia z kostí do krve  V terapii – lososí kalcitonin  Pomalejší eliminace z organismu než u humánního

Další peptidy  Insulin

Inzulin  Inzuliny v terapii  Krátkodobé  Lispro  Aspart  Humánní inzuliny

 Střednědobě  Protamin-zink inzulin

 Dlouhodobě působící  Glargin

Další látky v terapii diabetes mellitus  Deriváty sulfonylmočoviny  Ovlivnění K kanálů  Glimepirid, glibenkamid, gliklazid

 Glinidy  Repaglinid, nateglinid

 Biguanidy  Metformin  Zvýšení citlivosti periferních tkání (játra, svaly) k inzulinu  Nevyvolává hypoglykémii, nezpůsobuje zvyšování hmotnosti  Riziko laktátové acidózy u pacientů s renální insuficiencí

Další peptidy  Glukagon  A-buňky Langerhansových ostrůvků, střevní a žaludeční sliznice  Nízké hladiny glukózy stimulují sekreci  Ovlivňuje metabolismus, odbourávání jaterního glykogenu, glukoneogenezi  Použití v terapii – i.v., i.m., s.c. při hypoglykémii

DĚKUJI ZA POZORNOST