Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika
Sedace = zklidnění, většinou provázené zmírněním stavu úzkosti, tj. anxiolytickými účinky. Vyšší dávky sedativ → stav podobný přirozenému spánku => hypnotika (Hypnos = řecký bůh spánku)
Neexistují ostré hranice mezi sedativy, anxiolytiky a hypnotiky. Deprese CNS je závislá na dávce, např. u barbiturátů: sedace < spánek < celková anestézie < útlum respiračních a vasomotorických center, kóma < smrt
1
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika
První známá sedativa a hypnotika • opium (s dominujícím analgetickým účinkem) • ethanol (v malé excitace CNS, ve zvýšené dávce útlum) První syntetická sedativa a hypnotika (účinky poznány v pol. 19. stol., v omezené míře používaná dodnes): • bromidy (NaBr, KBr, CaBr2)
2
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika
OH
2,2,2-trichlor-ethan-1,1-diol chloralhydrát • v humánní medicině už nepoužívaný, ve veterinární medicině používaný jako standard při testování sedativ
Cl3C OH
Pr
Me
O
H2N
O
O
Br
O
H N O
NH2
2-methyl-2-propyl-1,3-propandiol-bis(karbamát) meprobamát • už nepoužívaný, dříve velmi populární
NH2 O
N-(aminokarbonyl)-2-brom-3-methylbutanamid ureid kyseliny α-bromisovalerové bromisoval • už nepoužívaný • dříve též složka kombinovaných přípravků s analgetiky a spasmolytiky 3
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika
Syntéza meprobamátu
2 CH 3CH2CHO HO
OH O
-
O - H2O
Et
Et
Me Pr
Me
HO
-H2
HO
Me
OH COCl 2
Me
O Pr
Cl
Pr
O +H 2
O
OH
Me
Me
O + O CH 2
Pr
Pr
+2 H2
O
O
Cl
Me
NH3
Pr H2N
O
O
NH2
Me O
O
4
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika
Synthesa bromisovalu O H3C O + H3C
CH3
OH
OH-
H3C
H3C
O CH3
CH3
CH3 O H3C
CH3
1. NaClO, H2O 2. H3O+
- H2O OH-
CH3
H3C
+ H2NCONH2 - HBr
+ H2 kat.
PBr3, Br2 OH
CH3 O Br
Br
H3C
CH3 O
CH3 O H3C
CH3 O
H3C Br
O N H
NH2
5
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Barbituráty
Označovány jako sedativa a hypnotika 1. generace. Další terapeutické využití barbiturátů: • intravenosní anestetika • anxiolytika • antiepileptika v minulosti sedativa a hypnotika bezpečnějšími benzodiazepiny
první
volby,
téměř
vytlačeny
6
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Barbituráty
R R
1
O
R
3
N OH
2
N O
Vliv substituentů v polohách 1 a 5 pyrimidinového cyklu (R1, R2 a R3) na účinnost: Alkylové skupiny zvyšují lipofilitu a tím prostupnost léčiva skrz hematoencefalickou bariéru - důsledkem je strmější nástup a kratší doba účinku.
R1
R2
R3
Et
Et
H
5,5-diethyl-2-hydroxypyrimidin-4,6(1H,5H)-dion barbital (VERONAL) první prodávaný barbiturát
Et
Ph
H
5-ethyl-5-fenyl-2-hydroxypyrimidin-4,6(1H,5H)-dion fenobarbital (PHENAEMAL, PHENAEMALETTEN) Nyní využíván více jako antiepileptikum.
7
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika
Synthesa barbiturátů
O
O OEt
R1 R2
H2N +
OEt O
O H2N
-2 EtOH EtONa
NH
R1 R2
O NH O
8
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika
Synthesa diethyl–2-ethyl-2-fenylmalonátu pro synthesu fenobarbitalu
O O +
Ph COOEt
COOEt EtO
- EtOH EtONa
COOEt Ph COOEt - CO 160-170 °C
O +
Ph COOEt
OEt EtO
- EtOH EtONa
Ph
COOEt 1. EtONa 2. EtBr COOEt
Et Ph
COOEt COOEt
9
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Barbituráty
Nežádoucí vlastnosti barbiturátů: • toxicita • nebezpečí předávkování • možnost vzniku návyku • není znám specifický antagonista snaha potlačit nežádoucí vlastnosti barbiturátů obměnami struktury → piperidin-2,4-diony a piperidin-2,6-diony – nesplněno očekávání, stejné farmakodynamické vlastnosti jako barbituráty R R
1
O
H N
2
R R
1 2
O
H N O
O
piperidin-2,4-diony mj. smutně proslulý thalidomid
piperidin-2,6-diony = = glutarimidy 10
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Benzodiazepiny
Označovány jako sedativa a hypnotika 2. generace. dosud nejčastěji používaná sedativa, anxiolytika a hypnotika Další indikační skupiny s benzodiazepiny: • anxiolytika • myorelaxancia • antikonvulsiva (k léčbě epilepsie, lat. convulsio = škubání, křeč) • celková anestetika (v kombinaci s dalšími látkami) Všechny účinky jsou vyvolány interakcí s GABAA-receptory Cl- kanálů, avšak na jiném vazebném místě než barbituráty.
11
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Benzodiazepiny Modernější farmaka – zvyšováním jejich dávky nad dávku potřebnou k vyvolání spánku se mírněji prohlubuje deprese CNS než v případě barbiturátů.
Závislosti dávka - účinek pro barbituráty a benzodiazepiny. (KATZUNG, B.G. (ed.). Základní a klinická farmakologie. Praha : H & H, 1994. Str. 317.) 12
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Benzodiazepiny
9 8
R N
O
1 2 3
X 7
5
N 4
6
Y
Společné strukturní znaky: • O= v poloze 2; může být nahrazen atomem N přikondenzovaného triazolového kruhu nebo skupinou CH přikondenzovaného imidazolového kruhu • fenyl, případně substituovaný fenyl (halogen – zvýšení účinnosti), v poloze 5 • elektronakceptorový substituent v poloze 7 (NO2 → zvýraznění hypnotického účinku)
R
X
Y
Me
Cl
CH
7-chlor-5-fenyl-2,3-dihydro-1-methyl-1H-1,4-benzodiazepin-2-on diazepam (APAURIN, VALIUM) využíván hlavně jako anxiolytikum; na trhu od r. 1963, v letech 1969 – 1982 v USA nejpředpisovanější lék
H
Br
N
7-brom-2,3-dihydro-5-(pyridin-2-yl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on bromazepam (LEXAURIN) indikován pro symptomatickou léčbu úzkosti závažného stupně, která může doprovázet insomnii nebo krátkodobé psychosomatické, organické či psychogenní onemocnění
13
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Benzodiazepiny
9 8
R N
O
1 2 3
X 7
5
N 4
6
Y
R
X
H
NO2 CH
(CH2)2NEt2 Cl
Společné strukturní znaky: • O= v poloze 2; může být nahrazen atomem N přikondenzovaného triazolového kruhu nebo skupinou CH přikondenzovaného imidazolového kruhu • fenyl, případně substituovaný fenyl (halogen – zvýšení účinnosti), v poloze 5 • elektronakceptorový substituent v poloze 7 (NO2 → zvýraznění hypnotického účinku)
Y
CF
5-fenyl-2,3-dihydro-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on nitrazepam (INSOMIN, MOGADON)
7-chlor-1-[2-(diethylamino)ethyl]-5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4benzodiazepin-2-on flurazepam
Me
NO2 CF
5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1-methyl-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on flunitrazepam (ROHYPNOL, DARKENE)
H
NO2 CCl
5-(2-chlorfenyl)-2,3-dihydro-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on klonazepam (KLONOPIN, RIVOTRIL)
14
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Benzodiazepiny
NC O
N
OH Cl
N F
3-[7-chlor-5-(2-fluorfenyl)-3-hydroxy-2-oxo-2,3dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-1-yl]propannitril cinolazepam (GERODORM) určen k léčbě poruchy spánku různého původu u dospělých, která vyžaduje medikamentosní léčbu Před terapií by měly být vyloučeny somatické příčiny a vlivy zevního prostředí.
15
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Benzodiazepiny Me
N Y N N
Cl
X
Společné strukturní znaky: • O= v poloze 2; může být nahrazen atomem N přikondenzovaného triazolového kruhu nebo skupinou CH přikondenzovaného imidazolového kruhu • fenyl, případně substituovaný fenyl (halogen – zvýšení účinnosti), v poloze 5 • elektronakceptorový substituent v poloze 7 (NO2 → zvýraznění hypnotického účinku)
X
Y
F
CH
8-chlor-6-(2-fluorfenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin midazolam (BUCCOLAM DORMICUM) antiepileptikum, krátkodobě působící hypnotikum
Cl
N
8-chlor-6-(2-chlorfenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin triazolam (HALCION, SOMNITON) silné hypnotikum
H
N
8-chlor-6-fenyl-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin alprazolam (NEUROL, XANAX) anxiolytikum
16
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Benzodiazepiny N COOEt N
ethyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4Himidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboxylát flumazenil (ANEXATE)
N
F O
Me
antidotum, kompetitivní antagonista benzodiazepinů
indikován k úplnému nebo částečnému zrušení centrálně sedativních účinků benzodiazepinů Využití: • k ukončení celkové anestezie navozené a udržované benzodiazepiny • ke zrušení benzodiazepinové sedace po krátkých diagnostických a terapeutických výkonech • k odstranění centrálních účinků benzodiazepinů při jejich předávkování (k návratu vědomí a spontánního dýchání bez nutnosti intubace, resp. k umožnění extubace) 17
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika Synthesa nitrazepamu a flunitrazepamu O NH2 + EtO
O
Cl NH3
- EtOH - H2O - HCl pyridin
H N
O HNO3 N
X
X
X=H X=F H N O2N
O
N X
+ MeI - HI base X=F
Me N O2N
O
N F
X = H, nitrazepam X=F
18
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Hypnotika 3. generace > > Deriváty azaspirodekandionu N N
O
N
N
N O
8-[4-[4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl]butyl]-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion buspiron (BUSPIRON, ANXIRON, BUSPAR, BUSPIREN) sedativum a anxiolytikum Přes strukturní podobnost s glutarimidy neovlivňuje GABA-receptory. Anxiolytické působení je asi způsobeno agonistickým působením na 5hydroxytryptaminové 5-HT1A-receptory. Netvoří se závislost. značně rozšířené používání v některých indikacích, uváděn jako léčivo první volby pro léčbu úzkostné poruchy 19
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Hypnotika 3. generace > > Z-hypnotika
Z-hypnotika (generické názvy začínající na z) • hypnotika 3. generace zvyšující odezvu GABA-receptorů • selektivněji interagující s GABA-receptory, než předchozí látky • navozující spánek blízký fysiologickému spánku • heterogenní soubor sloučenin z hleniska struktury
20
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Hypnotika 3. generace > > Z-hypnotika
Me N N O O N
H
N N
Cl N
O (5S)-6-(5-chlorpyridin-2-yl)-6,7-dihydro-7-oxo-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin-5-ylester 4-methylpiperazin-1-karboxylové kyseliny eszopiclon (LUNESTA) na rozdíl od ostatních nenávykový racemát ( )-6-(5-chlorpyridin-2-yl)-6,7-dihydro-7-oxo-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin-5-ylester 4-methylpiperazin-1-karboxylové kyseliny zopiclon (ZOPICLONE, ZOPITIN) na rozdíl od ostatních nenávykový
21
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Hypnotika 3. generace > > Z-hypnotika
NMe2 O Me
N
Me N
N,N-dimethyl-[6-methyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3yl]acetamid
zolpidem (ADORMA, EANOX, EDLUAR, HYPNOGEN, SANVAL, STILNOX, ZOLPINOX, ZOLSANA)
22
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Hypnotika 3. generace > > Z-hypnotika
CN N N N
N Ac
Et
N-[3-(3-kyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)fenyl]-N-ethylacetamid
zaleplon (SONATA)
23
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Hypnotika 3. generace > > Agonisté melatoninových receptorů
Me
NHAc
O N H
N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid melatonin (CIRCADIN) tzv. noční hormon produkovaný epifysou (šišinkou mozkovou) a řídící cyklus spánku a bdění Jeho tvorbu inhibuje světlo => jeho hladina v CNS kolísá v závislosti na osvětlení. V tabletách se podává ke krátkodobé léčbě insomnie, jejíž příčina není známa, pacientům starším 55 let.
24
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Hypnotika 3. generace > > Agonisté melatoninových receptorů O O
N H
Et
N-[2-[(8S)-1,6,7,8-tetrahydro-2H-cyklopenta[e]benzofuran-8yl]ethyl]propanamid ramelteon (ROZEREM)
agonista melatoninových receptorů M1 a M2 vzhledem k mechanismu působení nepředpokládán vznik návyku => vhodný pro dlouhodobé užívání
25
