Sedace při vědomí up to date 2014 doc. MUDr. L. Hess, DrSc. CEM IKEM S podporou grantů VG20102015014 a VG20102015041
Sedace při vědomí • V posledních 10 letech velký nárůst, zvýšení počtu diagnostických i terapeutických vyšetření ambulantního charakteru
•K sedaci při vědomí se nejčastěji používají benzodiazepiny (midazolam), propofol – obě farmaka někdy v kombinaci s opioidy
•Medicína katastrof – midazolam-ketamin
Nové poznatky o farmacích k sedaci při vědomí •Barbituráty •Benzodiazepiny •midazolam-ketamin •Flumazenil •Dexmedetomidin •Remifentanil •Oxytocin, vasopresin
Barbituráty • přímý agonistický účinek – alosterický agonista GABA
A
receptorů
• rozvíjí svůj účinek také při nepřítomnosti GABA • v závislosti na dávce prohloubení účinku, potlačení aktivace systému
excitačního
•vztah dávka – účinek je téměř lineární •velmi nízký výskyt deliria ve srovnání s benzodiazepiny nebo propofolem •Benzodiazepiny a propofol, vazba na různá vazebná místa v GABAergní synapsi
Barbituráty • barbituráty společně s propofolem a benzodiazepiny zesilují GABAerbní inhibici a snižují excitační aktivitu nervových oblastí
•u benzodiazepinů výskyt tzv. ceiling efektu • k sedaci je vhodný methohexital •výskyt deliria po midazolamu v 77 %, po propofolu 68 % a po methohexitalu jenom v 25 %
•methohexital lépe imituje fyziologické účinky GABA než nepřímí aktivátoři např. benzodiazepiny
•současný útlum excitačních mechanismů zabrání profylakticky vzniku deliria
Benzodiazepiny • specifická benzodiazepinová vazebná místa • zesílení účinku GABAergních synapsí • purinergní mechanizmus účinku • interakce s neurosteroidy
Midazolam – způsoby aplikace • titračně i.v. – sedace při vědomí • titračně intramuskulárně (90% biologická dostupnost) • per rectum • per os (sirup) • nazálně • transbukálně • ve spreji (nazálně i inhalačně)
Polygrafické vyšetření – „detektor lži“ 5.9.2013 – Kriminalistický ústav Praha, Bartolomějská 4
Midazolam – flumazenil měření kožního odporu
Midazolam – flumazenil měření kožního odporu
Interakce midazolam - ketamin Výzkum chování u laboratorních hlodavců
Lokomoční aktivita – horizontální a vertikální pohyb (panáčkování) Výzkum sociálního chování – agresivní projevy, plachost, výzkum lokomotorické aktivity Posuzování agresivní aktivity mezi samcem chovaným izolovaně a samcem v kleci Registrace počtu prvků agresivního chování videokamerou Samotný midazolam nebo ketamin – snížení počtu prvků agresivního chování Při kombinaci dochází překvapivě ke zvýšení agresivní aktivity Samotný midazolam-ketamin neovlivní v uvedených dávkách lokomotorickou aktivitu
Výsledky Agresivní projevy Midazolam i ketamin snižují počet agresivních prvků chování, při kombinaci naopak stoupá počet agresivních prvků chování.
Ultrazvuková lokalizace Midazolam i ketamin snížené trvání ultrazvukové lokalizace Kombinace midazolam ketamin Zvýšení délky ultrazvukové lokalizace Vysvětlení ? Zvýšení plazmatických hladin katecholaminů účinkem ketaminu, které midazolam neblokuje
Ultrazvuková lokalizace Klec s elektrickou mřížkou a monitorem ultrazvukové komunikace
1. den – potkani v kleci s elektrickou mřížkou po dobu 7 minut – vystaveni 6 elektrickým šokům o intenzitě 0,6 mA a trvání 10 sekund
2. den – umístěni potkani do té samé klece po dobu 1 minuty – aplikace jednoho elektrického šoku ve stejné intenzitě. Po té aplikována příslušná látka a za 30 minut, opět ve stejné kleci měřena jejich ultrazvuková lokalizace o frekvenci 22 kHz, která je u potkaních samců výrazem úzkosti.
Interakce midazolam - ketamin
Vliv midazolamu a ketaminu na agresivitu v testu sociálního konfliktu (* p<0.05, ** p<0.01 při srovnání se skupinou bez midazolamu, + p<0.05 ve srovnání se skupinou bez ketaminu)
Interakce midazolam - ketamin
Vliv midazolamu a ketaminu na ultrazvukovou vokalizaci
Hypnotická a anestetická interakce midazolam - ketamin Hypnotická interakce – aditivní až infraaditivní účinek Anestetická interakce – midazolam nemá vliv na výši anestetické dávky ketaminu Hong a spol. Anesthesiology 79, 1993, 1227-32 Midazolam není schopen antagonizovat ketaminem indukované zvýšení koncentrace katecholaminů ani snížit katecholaminovou odezvu na chirurgický výkon Midazolam-ketamin – metabolická stimulace v průběhu chirurgického výkonu na rozdíl od ketamin-alfa2 agonista
Flumazenil
• syntetizován při hledání parciálních agonistů • selektivnější profil farmakologické aktivity než klasické benzodiazepiny • říjen 1979 – Walter Hunkeler • 3. duben 1981 – dr. Walter H. Ziegler – Curych = první klinické testování
Flumazenil (Anexate Roche) Specifický kompetitivní antagonista Bz Antagonizuje všechny centrální farmakologické účinky benzodiazepinu Selektivní antagonizování
Midazolam anxiolýza amnézie antikonvulzivní účinek sedativní účinek hypnotický účinek
Flumazenil anxiolýza amnézie antikonvulzivní účinek sedativní účinek hypnotický účinek
Flumazenil
• působí mírný pokles srdeční frekvence,
• • •
a systolického krevního tlaku – centrální ovlivnění sympatiku antiarytmický a antifibrilační účinek neovlivňuje antifibrilační účinek benzodiazepinu bez ovlivnění respiračního systému
Flumazenil
• v klinických dávkách flumazenil plně neantagonizuje účinky midazolamu na CNS • po antagonizování flumazenilem zůstávají ovlivněny kognitivní a psychomotorické funkce • přetrvává kognitivní zhoršení ve smyslu rychlosti zpracování informací v CNS • pacienti vypadají a cítí se fit, ačkoliv mají dosud zhoršené kognitivní funkce
Antagonizuje flumazenil dechovou depresi po midazolamu?
• samotný flumazenil – bez respiračně depresivních účinků • Masuda a spol. 1984 – vliv flumazenilu v celkové dávce 0,5 a 1 mg i.v. na dechovou depresi po midazolamu v dávce 0,1 mg/kg i.v. • midazolam – redukce průtoku vzduchu nosem, aktivity M. genioglossus, pokles saturace Hb kyslíkem • podání flumazenilu v uvedených dávkách nevedlo k zotavení na hodnoty před aplikací midazolamu
Antagonizuje flumazenil amnézii po benzodiazepinech?
• řada prací prokazuje disociaci mezi antagonizováním
psychomotorické sedace a amnézie účinkem flumazenilu Ochs a spol. 1990, Birk a Miller 1995, Hommer a spol. 1993
• samotný flumazenil v dávce 0,5 – 5 mg ovlivňuje paměť
(Neavy a spol.)
Ovlivňuje flumazenil dechovou depresi po analgosedaci kombinací midazolam – fentanyl?
• při antagonizování účinku kombinace midazolam – fentanyl - významný pokles saturace Hb pod 90 % a apnoické pauzy (Tolksdorf a spol. 1989, Kretz a spol. 1989)
• flumazenil antagonizováním účinku midazolamu na dýchání demaskuje dechově depresorický účinek fentanylu
Flumazenil
• urychlí psychomotorické zotavení z celkové anestézie bez benzodiazepinové komponenty • makak rhesus: medetomidin 50 µg/kg – S+ketamin 2 mg/kg + hyáza • spontánní zotavení za 80,4 ± 25,8 min. • po aplikaci flumazenilu – 0,1 mg/kg – za 21,7 ± 14,7 min. • po aplikaci sarmazenilu – 1 mg za 14,5 ± 11,6 min. Flumazenil tedy výrazně urychlí psychomotorické zotavení u makaka.
Flumazenil Dahaba a spol. 2009
• vliv flumazenilu v dávce 0,5 mg i.v. na rychlost zotavení z anestézie propofol – remifentanil • BIS hodnoty stouply z 38,7 ± 3,8 na 53,2 ± 4,7 Karakosta a spol. 2010
• vliv flumazenilu v dávce 0,3 mg i.v. na rychlost zotavení z anestézie sevofluran – remifentanil • zkoumal nástup spontánní respirace, otevření očí na slovní podnět, extubační čas, uvedení data narození • centrální analeptický účinek • antagonizování endogenních benzodiazepinů Geller a spol. 1988
• flumazenil antagonizuje psychomotorickou sedaci navozenou halotanem u myší a lidí
Účinky flumazenilu u králíka po intramuskulární a nazální aplikaci
• flumazenil 0,1 mg i.m. • ztráta reflexu polohy za 160,5 ± 81,1 sec. • sarmazenil 0,1 mg i.m. • ztráta reflexu polohy za 292,0 ± 174,2 sec. Rychlý nástup účinku i po i.m. aplikaci. Ztráta reflexu polohy po flumazenilu v průměru za 3 min. – délka účinku je krátká, mnohdy déle než 20 minut.
Flumazenil 0,1 mg i.m.
Ultrazvuková vokalizace
Trvání ultrazvukové vokalizace po podání flumazenilu u potkanů
Flumazenil 0,1 mg/kg i.m.
Vliv flumazenilu na kognitivní schopnosti a základní kardiorespirační parametry člověka
• celková dávka 1 mg i.v. • pocit točení hlavy, lehký pokles krevního tlaku a srdeční frekvence • nástup lehké sedace – chce se spát Výrazný anxiolytický účinek zejména u lidí výrazně anxiózních – antagonizování endogenních benzodiazepinů ? Anticipační úzkost např. před stomatologickým výkonem.
Flumazenil – netradiční způsoby aplikace
• nazálně příliš vysoký objem • bukálně • rektálně u dětí – účinek po 5 až 10 minutách Flumazenil je účinný i při netradičních způsobech aplikace, zejména u dětí je výhodná rektální aplikace. Biologická dostupnost po perorální aplikaci je však nízká.
Klinické užití flumazenilu v současné době 1. Samotný flumazenil při vysoké anticipační úzkosti 2. Při předávkování benzodiazepinů, při akutním infarktu myokardu lze bez obav podat flumazenil, který sám má elektrostabilizační účinek. 3. Samotný flumazenil vede k rychlému psychomotorickému zotavení po celkové anestezii bez benzodiazepinové komponenty. 4. K navození analgetického účinku a pocitu – wellbeing – lze kombinovat opioidy s flumazenilem. 5. Flumazenil se může uplatnit při netradičních způsobech aplikace. 6. Flumazenil se uplatňuje jako antagonista při antagonizování účinků benzodiazepinů. 7. Flumazenil se používá při smíšených otravách s benzodiazepinovou komponentou.
Alfa2 agonisté
Locus coeruleus Jádro v pontu Oblak 20 000 neuronů s pigmentem melaninem – „modravé jádro“
Alfa2 agonisté Sedace dexmedetomidinem
Nelson a spol. 2003 –alfa2 agonisté aktivují endogenní substance pro přirozený spánek. Fenotypická podobnost s přirozeným spánkem Pacienti snadno probuditelní. Dex zvyšuje aktivitu v putamen – součást thalamu Zprostředkovává schopnost budících podnětů zvýšit pozornost u sedovaných objektů. f MRI – skleněný mozek – aktivace pouze několika míst mozku na rozdíl od midazolamu
Alfa2 agonisté Srovnání sedace dex. a propofolu vyšetření PET Längsjö a spol. 2010 Dex. – snížení perfuse mozku v thalamu a mozkovém kmenu již v koncentracích, které nevedou ke ztrátě vědomí. Ztráta vědomí – pokles průtoku v gyrus cingularis a parietálním kortexu.
Propofol – pokles perfuze ve frontálním a perietálním kortexuv koncentracích, které nevedou ke ztrátě vědomí. Ztráta vědomí – pokles průtoku v precuneu, thalamu a parietálním kortexu
Alfa2 agonisté Srovnání sedace dex. a propofolu vyšetření PET Längsjö a spol. 2010
Dex. – sedativní účinek – potlačení aktivity v hlubokých strukturách mozku – ovlivnění endogenních spánkových drah. Ztráta vědomí – ovlivnění kůry mozkové. Propofol – sedativní účinek – ovlivnění korových oblastí mozku. Bezvědomí – ovlivnění hlubokých struktur mozku
Remifentanil
• nejnovější derivát fentanylu, FDA 1996 • má molekule esterickou vazbu, která je štěpena nespecifickými esterázami v krvi a v tkáních • biologický poločas je 8 – 20 min • context sensitive half time je 3 min • délka ovlivnění psychiky po bolusu je 60 min
Remifentanil – ultrazvuková vokalizace 160000 140000
Celkové trvání (ms)
120000 100000 80000 60000 40000 20000 0
Control
1 µg/kg
10 µg/kg
Remifentanil - dávka
50 µg/kg
Remifentanil 21 dobrovolníků infuze rychlostí 0,5 – 0,15 ug/kg/min Při bolestivé tepelné stimulaci a bez této stimulace Změna nálad měřena Zerssenovou škálou nálady (zkr. Bf-es). Vysoké skóre Bf-es je spojenou s dysfórií. Intenzita bolesti vizuální analogovou škálou (VAS) Remifentanil výrazně zvyšoval BF-es skóre během bolestivého podnětu (+91,4%) – svědčí pro výrazné zhoršení nálady spojené se současnou redukcí VAS skóre o 49 %. Samotná stimulace neměla vliv na náladu. I když remifentanil výrazně redukuje bolest, nedochází ke zlepšení nálady,ale naopak – Wagner a spol.2010
Remifentanil Velmi krátký poločas 8-20 min Contex sensitive half time je 3-6 min Infuze remifentanilu s cílovou koncentrací 0,75;1,5 a 3 ng/ml v délce 120 min – psychomotorické účinky delší než 60 min, ačkoliv pokusné osoby se cítili již tímto opioidem neovlivněny. Miotický účinek remifentanilu vymizel již po 30ti min od zastavení infuze. Cave! – zachovávat opatrnost při ambulantním použití remifentanilu. Pacient se cítí normálně, ale je ještě pod jeho vlivem (Black a spol.:Anesteziology 90,1999,18-26)
Děkuji za pozornost
