Antidiabetika up to date Milan Kvapil

Antidiabetika „up to date 2016“ Milan Kvapil

Co zůstává stejné • Rozdělení diabetu na DM 1. typu a DM 2. typu • Cíle kompenzace diabetu • Hodnocení kompenzace glykovaným hemoglobinem (zmatek v jednotkách) – Studie USA – hodnoty v %DCCT – Starší údaje z ČR – hodnoty v % IFCC – Nové údaje ČR/Evropa – mmol/mol

• Základ léčby DM2 – Životospráva – metformin

Co se změnilo • Mortalita • Paleta antidiabetik • Technologie


21,5

Naděje dožití pro pětašedesátníka

2016

Kardiovaskulární revoluce

http://www.cyklokonference.cz/cms_soubory/rubriky/208.pdf

Výskyt onemocnění diabetem mellitus Q3) Trpíte diabetem neboli cukrovkou? Q4) Trpí někdo z Vašich blízkých pokrevních příbuzných, jako jsou rodiče, prarodiče, sourozenci diabetem neboli cukrovkou? Trpím diabetem mellitus? (populace, n=1036, údaje v %) 0%

20%

40%

60%

Výskyt diabetu u blízkých pokrevních příbuzných (populace, n=1036, údaje v %) 80%

100%

nevím 13%

DM+ 1

ano 35%

8

90

1

Ano, toto onemocnění mi bylo diagnostikováno a mám DM 1. typu

ne 52%

Ano, toto onemocnění mi bylo diagnostikováno a mám DM 2. typu Ne, diabetem netrpím Nevím



Prevalence diabetu mellitus stoupá s věkem. Zhruba pětina dotázaných ve věku 56-70 let trpí některou z forem diabetu, z toho 1 % uvedlo, že se jedná o diabetes typu 1.



Osobní zkušenost s výskytem diabetu mellitus ve svém nejbližším okolí má více než třetina dotázaných. Tuto zkušenost ovšem uvedlo 64 % těch, kteří sami trpí cukrovkou. Je zde tedy vysoká genetická podmíněnost ve smyslu hereditární zátěže.

7

Snížení úmrtnosti 2003 - 2013 2003 = 100% 50 -59 let

60 -69 let

70-79 let

25%

50%

75%

Populace ČR stejného věku 100%

Pacienti s diabetem

Mortalita podle věkových skupin %

Letopočet Na ose y mortalita vyjádřená v procentech z celkové populace v daném roce. DIA/PAD = pacienti s diabetem léčení perorálními antidiabetiky. ČR = celá populace České republiky.

Důsledek • Dlouhá doba života s diabetem zvyšuje počet nemocných se subklinickou diabetickou kardiomyopatií, diastolickým srdečním selháním • populace je vulnerabilní z hlediska rizika vzniku srdečního selhání, má nižší kardiální rezervu


Diagnóza Časná fáze DM 2. typu

Upravit životní styl + metformin

1. úroveň

při nesnášenlivosti metforminu

antidiabetikum z druhé úrovně

Terapie 6 měs. Pokračovat

HbA1c<53

HbA1c>53

2. úroveň + glitazon

+ gliptin

+ agonista GLP-1R

+ inzulin

+ gliflozin

+ sulfonylurea

+ glinid

+

Terapie 6 měs.

Pokračovat

HbA1C<53

HbA1c>53

3. úroveň

změna dvojkombinace nebo jiná kombinace antidiabetik

intenzif. inzulin Pozdní fáze DM 2. typu 4. úroveň

Kombinovaná terapie antidiabetiky včetně inzulinu / IIT HbA1c<60 nebo individuálně stanovený cíl

akarbóza

Celkový přehled antidiabetické léčby u pacientů zaznamenaných v datech VZP v letech 2010-2014 Podíl pacientů s danou léčbou v letech 2010-2014 50

Celkový počet pacientů zaznamenaných v datech VZP: 2010: n = 794 819 2011: n = 781 084 2012: n = 754 899 2013: n = 729 034 2014: n = 769 558

35,0 37,6 39,8 38,7

40 31,8

35

22,5 22,7 22,7 22,6 20,6

30 25 20

0,9 0,8 0,7 0,8 0,9

1,4 1,8 2,3 2,7 3,2

2010 2011 2012 2013 2014

2010 2011 2012 2013 2014

2010 2011 2012 2013 2014

2010 2011 2012 2013 2014

2010 2011 2012 2013 2014

2010 2011 2012 2013 2014

2010 2011 2012 2013 2014

2010 2011 2012 2013 2014

A10AB

A10AC

A10AD

A10AE

A10BA

A10BB

A10BD

A10BF

A10BG

A10BH

A10BX

0,5 0,7 0,9 1,0 1,4

0,3 0,4 0,4 0,4 0,4

2010 2011 2012 2013 2014

2,5 2,8 3,2 3,6 4,0

4,3 5,2 6,2 7,2 7,5

2010 2011 2012 2013 2014

5

4,5 4,4 4,4 4,5 4,2

5,4 5,1 4,7 4,4 3,6

10

9,3 9,7 10,0 10,3 9,8

15

2010 2011 2012 2013 2014

% pacientů s danou léčbou

45

0

A10AB - inzulin, rychle účinkující A10AC - inzulin, středně dlouze účinkující A10AD - inzulin, komb. středně a rychle účinkující A10AE - inzulin, dlouhodobě účinkující A10BA - biguanidy

A10BB - sulfonylurea, deriváty močoviny A10BD - biguanidy a SU v kombinaci A10BF - inhibitory alfa-glukosidázy A10BG - thiazolidinediony A10BH - inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP-4) A10BX - jiná perorální antidiabetika Zdroj: data VZP

% 100 90 80

70 60 50 40 30 20 10 0

2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 MET

SU

2011 2012

2013 2014

Inzulíny • Krátká analoga • Inzulín lispro (Humalog) • Inzulín aspart (Novorapid) • Inzulín glulisin (Apidra)

– Inzulín lispro 200 U

• Bazální analoga • Inzulín detemir (Levemir) • Inzulín glargin (Lantus) • Inzulín degludec (Tresiba)

– Inzulín glargin 300U





Stejná PK




– Inzulín glargin 300U (Toujeo)

Jiná PK

TOUJEO 300 U/ml • Z kompaktního depa přípravku TOUJEO 300 U/ml se glargin uvolňuje pozvolněji

Koncentrace inzulínu, µU/mL

• To zajistí inzulínu TOUJEO U300/ml plošší a více prodloužený PK/PD profil ve srovnání s inzulínem glargin 100 U/ml1 25

Gla-300 0.4 U/kg, n=16 Gla-100 0.4 U/kg, n=17

20 15

10 5

LLOQ

0

Rychlost infúze glukózy, mg/kg/min

0

6

12

18

24

30

36

3 LLOQ, lower limit of quantification

2 1 0

0

6

12

18

24

30

36 (2)

1 Owens DR et al Diabetes Metab Res Rev 2014;30:104–119 2. Becker RHA et al Diabetes Care 2015;38(4):637-43

FOR MEDICAL AND SCIENTIFIC PURPOSES ONLY – DO NOT DISTRIBUTE

Analýza EDITION 1-2-3 T2DM

Signifikantně nižší výskyt potvrzených anebo závažných hypoglykémií kdykoli během 24 hodin a v noci Hypoglykémie kdykoli během dne (24 h) Kumulativní počet potvrzených* anebo závažných příhod na pacienta

Noční hypoglykémie (00:00–05:59 h) Kumulativní počet potvrzených* anebo závažných příhod na pacienta

10

3

Gla-300 Gla-100

Gla-300 Gla-100

8 2 6

4

1 2

RR 0.86 (0.77 to 0.97) P=0.0116

RR 0.69 (0.57 to 0.84) P=0.0002

0

0

0

4

8

12

16

20

24

Čas, týdny

*Potvrzené hypoglykémie glykémie v plazmě ≤ 3.9 mmol/l

28

0

4

Maintenance

8

12

Čas, týdny

-14%

Ritzel R et al Diabetes Obes Metab 2015 Apr 30. doi: 10.1111/dom.12485 SAGLB.DIA.14.06.0065a(1) / 2014.09

16

FOR MEDICAL AND SCIENTIFIC PURPOSES ONLY – DO NOT DISTRIBUTE

20

24

28



• Bazální analoga • Inzulín detemir (Levemir) • Inzulín glargin (Lantus) – biosimilars Abasaglar • Inzulín degludec (Tresiba)


Inkretiny zatočily s diabetologií…

Inkretinová léčba Gliptiny - inhibitory DPP4 • Sitagliptin • Vildagliptin • Saxagliptin • Alogliptin • Linagliptin

Agonisté receptoru pro GLP 1 • Exenatid • Exenatid QW • Exenatid ITCA 650 • Liraglutid • Lixisenatid • Dulaglutid • Semaglutid





TECOS


Agonisté receptoru pro GLP 1 • Exenatid - Byetta • Exenatid QW - Bydureon • Exenatid - ITCA 650 • Liraglutid - Victoza • Lixisenatid - Lyxumia • Dulaglutid - Trulicity • Semaglutid

Agonisté GLP 1R Native DPP4 Human GLP-1

2-3 min

Exenatide

Liraglutide

12-13 h

2.4 h

Lixisenatide

Exenatide QW

>24 h Werner U, et al Regul Pept. 2010;164:58–64

1.5-4.5 h

Rozdílný glykemický účinek GLP1RA

PRANDIÁLNÍ

NON-PRANDIÁLNÍ

GLP-1 RA Lixisenatid 1x denně Exenatid 2x denně

GLP-1 RA Liraglutid 1x denně Exenatid 1x týdně

Účinek na

Účinek na

Účinek na

Účinek na

FPG

PPG

FPG

PPG

Upraveno podle Fineman MS, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:675-688. Meier JJ. Nat Rev Endocrinol 2012;8:728-742 , Horowitz M et al Adv Ther 2013 Feb;30(2):81-101; Haluzík M Farmakoterapie 2013;9(4):350–400 Vidal J European Endocrinology 2013;9(2):76–81; Aronson R. Expert Rev Clin Pharmacol 2013; 6(6):603-12; Owens DR et al. Diabetes & Metabolism 2013;39: 485–496

Endocrinol Metab 2013;28:262-274

Dulaglutid- Trulicity

Vazebný peptid

Modifikovaný Fc IgG4

Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 426–433, 2011.

Exetnatid - ITCA 65

LEADER

n = 9 340

DOI: 10.1056/NEJMoa1603827

degludec+liraglutid= XULTOPHY Diabetes, Obesity and Metabolism 17: 965–973, 2015.

Glifloziny

Glifloziny • • • •

Dapagliflozin - Forxiga Canagliflozin - Invokana Empagliflozin - Jardiance Ertugliflozin (2017)

Dapagliflozin: nový, na inzulinu nezávislý mechanismus snižování hyperglykémie u DM 2 typu1-4 SGLT2 DAPAGLIFLOZIN

Proximální tubul

DAPAGLIFLOZIN

SGLT2 Glukóza

Filtrace glukózy

Zvýšené vylučování nadbytečné glukózy do moči (~70 g/den, což odpovídá 280 kcal/den*)

Dapagliflozin selektivně inhibuje SGLT 2 v proximálním tubulu ledvin *Zvýšení objemu moči pouze ~1 další močení /den (~375 ml/den) ve12týdenní studii u zdravých jedinců a pacientů s DM 2. typu.4 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21; 4. FORXIGA™. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.

Hmotnost po dobu čtyř let při léčbě dapagliflozinem 3

Glipizid + metformin (n=401)

Změna hmotnosti (kg)*

2 1

0.73 kg (95% CI: 0.06, 1.40)

0 −1

−2

Diff. −4.38 kg (95% CI: −5.31, −3.46)

Dapagliflozin + metformin (n=400)

−3

−3.65 kg

−4

(95% CI: −4.30, −3.01)

−5 0 6 12 18 26 34 42 52

65

78

91

104

Čas (týdny)

117 130 143

156

169

182 195

208

*Data are adjusted mean change from baseline ± 95% CI derived from a longitudinal repeated-measures mixed model.

Langkilde AM, et al. Presented at the 49th Annual Meeting of the EASD, Barcelona, Spain, 23–27 September, 2013: Abstract 936.; CI, confidence interval.

EMPA REG OUTCOM

n = 7 020

DOI: 10.1056/NEJMoa1504720


Technologie 2016 • Glukometry – vysoká přesnost • CGM – kontinuální monitoring glykémie, senzory • CSII – inzulínové pumpy – patch – Komunikace s CGM (sensor-augmented)


J. Clinical Medicine 2016, 5, 5;



Technologie 2016 • Glukometry – vysoká přesnost • CGM – kontinuální monitoring glykémie, senzory • CSII – inzulínové pumpy – Patch - mikropumpy – Komunikace s CGM (sensor-augmented)


Senzor a inzulínová pumpa


Technologie 2017 • Glukometry – vysoká přesnost • CGM – kontinuální monitoring glykémie, senzory • CSII – inzulínové pumpy – patch – Komunikace s CGM (sensor-augmented) – Closed-loop systém

N Engl J Med 2016;375:644-54.


Děkuji za pozornost

Efekt GLP 1 je závislý na glykémii Placebo GLP-1

180 90 0 -30 0

*

*

*

*

300

* * *

60 120 180 240

Insulin (pmol/L)

Glucose (mg/dL)

270

PBO GLP-1

PBO GLP-1

200 *

100

* * 0 -30 0

Čas (min)

N = 10; Mean ±SEM; *P < 0.05. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.

* * *

* *

60 120 180 240 Čas (min)

Glucagon (pmol/L)

PBO GLP-1

20

10

0 -30 0

*

* * *

60 120 180 240 Čas (min)

Profil účinku v ustáleném stavu u pacientů s DM1T ve 36hodinové clampové studii

TOUJEO U300 0,4 U/kg LANTUS U100 0,4 U/kg

Střední koncentrace inzulínu u pacientů s DM1T (n=30) v ustáleném stavu

µU/ml

20 TOUJEO U300 0,4 U/kg

LANTUS U100 0,4 U/kg

10

0

0

6

12

18

24

30

36

Čas, hodiny

Becker RHA et al Diabetes Care 2015;38(4):637-43; Becker RHA et al Diabetes Care 2015;38(4):637-43

Inkretinová léčba GLP 1 je odbouráván DPP 4



Zpomalení katabolizmu – inhibitory DPP 4 sitagliptin vildagliptin saxagliptin



Agonisté – inkretinová mimetika (exenatid) – inkretinová analoga (liraglutid)

• • • • • •

Dm 1 analoga, tujeo, hujmalog 200 Senzory Dm 2 Algoritmus Gliptiny KV riziko Glifloziny vlastnosti kv riziko, použití, NU, arteficiální glykosurie • Agonisté, přehled, použití, KV riziko, • xultophy

Antidiabetika up to date Milan Kvapil

Recommend Documents