Aliment Pharmacol Ther 2004: 19: 271-279
Léčba syndromu dráždivého tračníku rostlinnými přípravky, výsledky dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované multicentrické studie A. MADISCH†, G. HOLTMANN‡, K. PLEIN§ & J. HOTZ*‡ †Medical Department I, Technical University Hospital, Dresden, Germany, ‡Division of Gastroenterology and Hepatology, University Hospital Essen, Germany, §Department of Gastroeneterology, General Hospital, Celle, Germany Přijato k publikaci 25. listopadu 2003
Shrnutí Východisko: V mnoha zemích se v léčbě pacientů se syndromem dráždivého tračníku používají rostlinné přípravky. Chybí kontrolovaná data podporující účinnost těchto léčebných postupů u pacientů se syndromem dráždivého tračníku. Cíl: Zhodnotit účinnost a bezpečnost komerčně dostupného rostlinného přípravku (STW 5) (devět rostlinných extraktů), výzkumného rostlinného preparátu STW 5-II (šest rostlinných extraktů) a monoextraktu iberky hořké u pacientů se syndromem dráždivého tračníku. Metody: Dvě stě osm pacientů se syndromem dráždivého tračníku bylo po standardizovaném diagnostickém laboratorním vyšetření zařazeno do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studie, a náhodně jim byla přiřazen jeden ze čtyř léčebných postupů: komerčně dostupný rostlinný přípravek STW5 (n = 51), výzkumný rostlinný preparát STW 5-II (n = 52), monoexktrakt iberky hořké (n = 53) nebo placebo (n = 52). Hlavními výstupními proměnnými byly změny celkové bolesti břicha a skóre příznaků syndromu dráždivého tračníku. Výsledky: Dvě stě tři pacientů studii dokončilo. STW5 a STW 5-II byly signifikantně lepší než placebo ve snižování celkové bolesti břicha (původní léčebný záměr: STW 5, P = 0,0009; STW 5-II, P = 0,0003) po čtyřech týdnech. Nebyly statisticky signifikantní rozdíly mezi skupinou s monoextraktem iberky hořké a skupinou dostávající placebo (P = 0,1473, P = 0,1207). Závěr: Komerčně dostupný rostlinný přípravek STW 5 a jeho výzkumný přípravek STW 5-II jsou oba efektivní v mírnění příznaků syndromu dráždivého tračníku. Korespondenční adresa: Dr. G. Holtmann, Professor of Medicine, University Hospital Essen, Department of Gastroenterology and Hepatology, Hufelandstr 55, 45122 Essen, Germany E-mail:
[email protected]
ÚVOD
Syndrom dráždivého tračníku je jednou z nejčastějších funkčních gastrointestinálních obtíží, se stanovenou prevalencí mezi 3% a 22% 1-3. Přibližně 12% návštěv pacientů v primární péči je zapříčiněno syndromem dráždivého tračníku a syndrom dráždivého tračníku je i významný důvodem, proč praktičtí lékaři odesílají své pacienty ke gastroenterologům 4-7. Opakované konzultace s rozsáhlým diagnostickým laboratorním vyšetřením, náklady na léčbu a absence v zaměstnání představují významné břemeno pro zdravotnický systém. Nedávno byla do revidovaných diagnostických kritérií pro syndrom dráždivého tračníku (směrnice Řím II) zahrnuta přítomnost bolesti břicha nebo dyskomfortu po dobu minimálně 12 po sobě jdoucích nebo separátních týdnů v předchozích 12 měsících, přičemž bolest se zmenšuje defekací a/nebo je spojena se změnou frekvence stolice a/nebo její konzistence2. Patofyziologie syndromu dráždivého tračníku zůstává nejasná, ačkoli se předpokládá, že různé mechanismy se uplatňuji v rozvoji symptomů1. Doposud neexistuje účinná léčba tohoto onemocnění a dostupné léčebné postupy se tak zaměřují na zmírňování symptomů8. Účinnost některých v současnosti zavedených způsobů léčby byla zkoumána v placebem kontrolovaných studiích. Tyto léčebné postupy nicméně poskytují dostatečnou úlevu od symptomů pouze u malého podílu pacientů 9,10. Velké úsilí je tak věnováno identifikaci a rozvoji nových účinných terapeutických postupů. Rostlinné přípravky se v mnoha zemích používají v léčbě pacientů se syndromem dráždivého tračníku. Kontrolovaná data podporující účinnost těchto postupů ovšem chybějí. Našim cílem proto bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost komerčně dostupného rostlinného přípravku STW 5 a jeho výzkumného přípravku v léčbě pacientů se syndromem dráždivého tračníku v randomizované klinické studii kontrolované placebem. PACIENTI A METODY Profil studie a nábor pacientů Klinická studie byla provedena jako randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená multicentrická studie. Protokol studie a formulář souhlasu byly schváleny nezávislou etickou komisí v souladu s revidovanou Helsinskou deklarací. Před zařazením do studie byl od všech pacientů získán písemný informovaný souhlas. Dvě stě osm ambulantních pacientů (124 žen, průměrný věk 43,6 ± 12,9 let) s přetrvávajícím syndromem dráždivého tračníku (definovaným jako bolest břicha nebo dyskomfort po minimálně 3 měsíce během uplynulých 12 měsíců a dyskomfort spojený s poruchou vyprazdňování – tj. zácpa, průjem, nebo střídání obojího) byly postupně nabíráno lékaři v soukromých praxích. Strukturální léze nebo jiná organická onemocnění byla vyloučena klinickým vyšetřením, včetně kolonoskopie, abdominální sonografie, krevního obrazu a vyšetření biochemie séra. Všichni pacienti s anamnézou a/nebo současným organickým nebo gastrointestinálním onemocněním byly z účasti ve studii vyloučeni. Na počátku lékaři zhodnotili převažující obtíže vyprazdňování jako s převažující zácpou, alternující nebo s převažujícím průjmem. Schéma léčby Po standardizovaném diagnostickém vyšetření byli pacienti požádáni, aby jeden týden před randomizací přerušili současnou medikaci ovlivňující gastrointestinální trakt. Na konci tohoto týdenního run-in období byli pacienti, kteří splňovali selekční kritéria, náhodně rozřazeni do jedné ze čtyř skupin: komerčně dostupný rostlinný přípravek (STW 5), výzkumný přípravek
(STW II), monoextrakt iberky hořké (BCT) nebo placebo. Zkušební medikaci účastníci brali třikrát denně (20 kapek) po 4 týdny. Primární výstupní proměnné účinnosti Primárními výstupními proměnnými použitými v této studii bylo skóre příznaků syndromu dráždivého tračníku (celkové skóre v rozsahu minimum 0 a maximum 12) a škála abdominální bolesti (celkové skóre v rozsahu minimum 0 a maximum 21). Tyto dva parametry byly hodnoceny při každé návštěvě, před randomizací ( den – 7), v den randomizace (den 0), po dvou týdnech léčby (den 14) a po čtyřech týdnech léčby (den 28). Intenzita symptomů a bolesti byla hodnocena za použití čtyřbodové Likertovy škály (0, nepřítomný, 1, mírný, 2 střední, 3 silný) a byla vypočtena výše zmíněná skóre. Celková skóre jsou založena na kompozitním skóre s vysokou face validitou, jak je vyžadováno dle nových směrnic ICH Biostatistiky (Směrnice E9). 11 Škála symptomů syndromu dráždivého tračníku. Tato škála se skládá z následujících symptomů: plynatost/meteorismus, pocit tlaku nebo plnosti, pocit neúplného vyprázdnění a změny vyprazdňování (zácpa, průjem nebo střídající se zácpa a průjem) Škála břišní bolesti Do škály břišní bolesti byly zahrnuty následující příznaky: bolest v pravém a levém nadbřišku a bolest v pravém a levém podbřišku. Sekundární výstupní proměnné Denní poznámkové karty. Od počátku studie si pacienti každý den zapisovali do poznámkových karet intenzitu dyskomfortu způsobeného syndromem dráždivého tračníku za použitím vizuální analogové škály (0-100 mm; 0 žádný dyskomfort; 100 nejintenzivnější dyskomfort). Pacienti byli dále požádáni, aby určili a zdokumentovali první den podstatného zlepšení (úplná úleva nebo čisté zlepšení příznaků syndromu dráždivého tračníku). Názory pacientů a výzkumníků na účinnost a snášenlivost léčby Výzkumníci i pacienti byli požádáni, aby posoudili účinnost a snášenlivost léčby v den 14 a 28 na šestibodové Likertově škále jako „velmi dobrou“, „dobrou“, „uspokojivou“, „dostatečnou“, „neuspokojivou“ nebo „špatnou“. Snášenlivost a nepříznivé účinky Snášenlivost byla kromě subjektivního hodnocení pacientem a lékařem prokázána kontrolou klinických parametrů při každé návštěvě a laboratorních parametrů ve dny -7, 0 a 28. U případů s více než 20% odchylkou v laboratorních parametrech byla léčba přerušena. Během celého trvání studie byl zaznamenáván výskyt nežádoucích účinků. Přípravky použité ve studii Ve studii byly použity tři rostlinné přípravky obsahující následující extrakty (a) Komerčně dostupný rostlinný přípravek (STW 5); hořká iberka, květ heřmánku, listy máty, plody kmínu, kořen lékořice, listy meduňky, nať vlaštovičníku, kořen angeliky a plody ostropeřce
(b) Výzkumný rostlinný přípravek (STW 5-II): iberka hořká, květ heřmánku, listy máty, plody kmínu, kořen lékořice a listy meduňky. (c) Monoextrakt iberky hořké (BCT): iberka hořká Bylo použito placebo podobného vzhledu a chuti. Aby bylo zajištěno, že pacienti nebudou schopni rozlišit mezi placebem a aktivní léčbou, zúčastnilo se 12 dobrovolníků randomizovaného chuťového a vizuálního hodnocení placeba a aktivní léčby. Pět dobrovolníků identifikovalo správně aktivní sloučeninu jako aktivní, sedm dobrovolníků považovalo přípravek placeba za aktivní léčbu. Lze tak odůvodněně předpokládat, že léčba byla podána odpovídajícím zaslepeným a kontrolovaným způsobem. Randomizace a zaslepení Pacienti byli přirazeni do jedné ze čtyř léčebných skupin podle seznamu randomizačních kódů v designu randomizačního permutačního bloku vytvořeného pomocí počítačového programu RANCODE-PLUS V3.1 (Gauting, Německo 1992). Testované léky byly označeny v číselném pořadí podle tohoto randomizačního seznamu. Pacienti byli do studie zařazováni postupně. Výzkumníci ani pacienti neznali léčebné skupiny. Výzkumník obdržel zapečetěnou obálku obsahující identifikaci o medikaci pacienta ve studii. Tato obálka byla určena k otevření pouze v naléhavém případě. Velikost vzorku Vzhledem ke konfirmačním srovnáváním skupin byla aplikována Bonferroniho korekce s α/3 = 0,017 (jednostranná). β chyba byla stanovena jako 0,2, což odpovídá síle 0,8. Celkové skóre břišní bolesti mohlo nabývat hodnot 0 až 21 jednotek. Po léčbě se předpokládal rozsah 16 jednotek, se směrodatnou odchylkou 16/4 = 4. Za významný rozdíl byl považován rozdíl 2,5 jednotek, přičemž rozsah účinku byl 2,5/4 = 0,625 („rozdíl středního rozsahu“ dle Cohena). To vedlo k velikosti vzorku 47 pacientů na skupinu (kalkulováno pomocí softwaru „N 2.0“ od Data Analysis and Study Planning, Gauting, Německo). Aby se kompenzovaly výpadky ze studie, byl plánován nábor 200 pacientů (50 pacientů na skupinu). Statistické metody Primární konfirmační analýzou byl jednostranný test nadřazenosti testovaných léčeb (STW 5, STW 5-II a BCT) ve srovnání s placebem. Byly použity dvě primární cílové proměnné (celkové skóre příznaků syndromu dráždivého tračníku a celkové skóre břišní bolesti) v den 14 a 28. Analýza byla provedena s adjustací na tyto dvě výstupní proměnné a dva časové body podle čtyř kritérií direkčního multivariačního testu dle Wei a Lachina 12. Tento testovací postup je jednostranně směrovaným testem stochasticky řazených možností, generalizací Wilcoxonova testu. Konfirmační analýza byla založena na původním léčebném záměru (intention-to-treat), jak definováno Gillingsem a Kochem 13, včetně všech pacientů, kteří absolvovali alespoň jedno vyšetření po začátku léčby, přičemž chybějící hodnoty byly nahrazeny převedením hodnot z posledního pozorování („last value carried forward“). Při vyhodnocování hlavních kritérií účinnosti byly zohledněny možné počáteční rozdíly jako změny od počátku (rozdíly) po den 14 a do dne 28. Pro arbitrární bod v čase může být hypotéza definována s použitím obecného měřítka nadřazenosti dle Mann-Whitneyho měřené jako: H0, MWTP ≤ 0,5; HA, MWTP > 0,5 (T, testovací přípravek; P, placebo; MW, MannWhitneyho statistika). Mnohočetná úroveň α pro primární analýzu byla kontrolována aplikací
Bonferroni-Holmovy korekce na tři kritéria, s uspořádanou hodnotou P α/3, α/2 a α. Všechny další testy byly interpretovány pouze v popisném smyslu. Výsledky testů jsou prezentovány jako P hodnoty a jako další měřítka nadřazenosti dle MannWhitneyho, společně s 95% konfidenčními intervaly (CI). Mann-Whitneyho měření nadřazenosti významnosti ukazuje pravděpodobnost, že náhodně vybraný pacient z testovací skupiny bude lepší než náhodně vybraný pacient z referenční skupiny14. Pro hodnocení „času do prvního zásadního zlepšení“ byl aplikován na sledování rozdílů mezi skupinami log rank test (Cox-Mantel). Pro „přítomnost podstatného zlepšení“ v den 28, byla užita tabulka r krát 2. Jako skupinový test pro data se seřazenými kategoriemi byl použit Kruskal-Wallisův test. VÝSLEDKY Profil studie a randomizace pacientů Profil stude a přiřazení pacientů jsou znázorněny na obrázku A. Všech 208 randomizovaných pacientů dostávalo příslušnou medikaci a bylo způsobilých pro hodnocení bezpečnosti (bezpečná populace, STW 5, n = 51 pacientů, STW 5-II, n = 52 pacientů, BCT, n = 53 pacientů, placebo, n = 52 pacientů) . U jednoho pacienta (skupina STW 5-II) nebylo provedeno hodnocení účinnosti. Tento pacient byl vyloučen z hodnocení účinnosti podle principu intention-to-treat. Tak bylo provedeno vyhodnocení konfirmační účinnosti u 207 pacientů. Čtyři pacienti (tři ve skupině STW 5 a jeden ve skupině BCT) přerušili účast ve studii po prvním hodnocení účinnosti léčby 14. den kvůli neefektivitě léčby. U těchto případů byly chybějící hodnoty nahrazeny metodou převedení hodnot z posledního pozorování. Demografické a základní charakteristiky Demografické a základní charakteristiky jsou shrnuty v Tabulce 1. Analýzy homogenity neukázaly žádné významné rozdíly. Navíc nebyly žádné rozdíly v základních parametrech (obrázek 2 a 3). Primární výstupní proměnné Škála symptomů syndromu dráždivého tračníku. Střední hodnoty celkového skóre příznaků syndromu dráždivého tračníku jsou shrnuty v Obrázku 2. Po 2 týdnech léčby bylo skóre symptomů signifikantně lepší u STW 5 a STW 5-II než u placeba (P = 0,0085, resp. 0,0006 vs. placebo). Po 4 týdnech se rozdíly mezi STW5/STW 5-II a placebem dále zvýšily ( P = 0,001, resp. P = 0,0003 vs. placebo). Naopak zlepšení skóre příznaků syndromu dráždivého tračníku ve srovnání s placebem nebylo signifikantní během léčby BCT po 14 ani 28 dnech (P = 0,0781, resp. P = 0,1207).
208 pacientů randomizováno ke dni 0 (po týdenní run-in období)
STW 5-II (n = 52)
STW 5 (n = 51)
BCT (n = 53)
Placebo (n = 52)
Den 14; (n = 53)
Den 14; (n = 52)
Drop out; n = 1 (spontánní remise) Den 14; (n = 51)
Den 14; (n = 51)
Drop out; n = 1 (neúčinnost léčby)
Drop out; n = 1 (neúčinnost léčby)
Dokončeno 28 dní léčby (n = 48)
Dokončeno 28 dní léčby (n = 51)
Dokončeno 28 dní léčby (n = 52)
Dokončeno 28 dní léčby (n = 52)
Obrázek 1. Profil studie a rozdělení pacientů. STW 5, komerčně dostupný rostlinný přípravek (devět rostlinných extraktů); STW 5-II, výzkumný rostlinný přípravek (šest rostlinných extraktů); BCT, monoextrakt iberky hořké. Tabulka 1. Demografické a základní charakteristiky Charakteristika Ženské pohlaví (n) Věk (roky), průměr (SD) Váha (kg), průměr (SD) Výška (cm), průměr (SD) Délka trvání příznaků < 3 měsíce 3-6 měsíců 6-12 měsíců > 12 měsíců Převažující příznak Průjem Zácpa Střídání průjem/zácpa Síla bolestí Mírné Střední Silné Velmi silné Příjem alkoholu
STW 5 (n = 51) 35 43,6 (12,9) 71,3 (11,8) 170 (8)
STW 5-II (n = 52) 30 49,2 (10,6) 71,8 (11) 170 (8)
BCT (n = 53) 29 47,5 (11,2) 70,5 (12,5) 170 (7)
Placebo (n = 52) 30 46,1 (10,4) 69,4 (10,8) 169 (7)
0 22 20 9
0 21 20 11
0 19 18 16
0 26 14 12
19 14 18
13 22 17
12 13 28
13 16 23
3 32 15 1 23
4 31 17 0 21
2 32 19 0 29
4 27 20 1 23
Průměrné skóre IBS příznaků
Kouření 16 7 13 18 STW 5, komerčně dostupný rostlinný přípravek; STW 5-II, výzkumný rostlinný přípravek; BCT, monoextrakt iberky hořké
den 0
den 14
den 28
Průměrné skóre bolesti břicha
Obrázek 2. Celkové skóre příznaků syndromu dráždivého tračníku (IBS)(± SD) pro léčebné skupiny na začátku a po dvou a čtyřech týdnech léčby. Intention-to-treat populace. *P = 0,0085, §P = 0,0006, **P = 0,001 a §§P = 0,0003 vs. placebo. STW 5, komerčně dostupný rostlinný přípravek (devět rostlinných extraktů); STW 5-II, výzkumný rostlinný přípravek (šest rostlinných extraktů); BCT, monoextrakt iberky hořké.
den 0
den 14
den 28
Obrázek 3. Celkové skóre bolesti břicha (± SD) pro různé léčebné skupiny na začátku a po 2 a 4 týdnech léčby. Intention-to-treat populace. *P = 0,0033, §P = 0,0035, **P = 0,0009 a §§P =
0,0005 vs. placebo. STW 5, komerčně dostupný rostlinný přípravek (devět rostlinných extraktů); STW 5-II, výzkumný rostlinný přípravek (šest rostlinných extraktů); BCT, monoextrakt iberky hořké. Skóre bolesti břicha. Střední hodnoty celkového skóre bolesti břicha jsou uvedeny v obrázku 3. Komerčně dostupný rostlinný přípravek STW 5 a výzkumný přípravek STW 5-II byly statisticky nadřazeny placebu ve snižování bolesti břicha po 2 týdnech léčby (P = 0,0033, resp. P = 0,0035 vs. placebo) a 4 týdnech (P = 0,0009, resp. P = 0,0005 vs. placebo). Rozdíly mezi BCT a placebem po 2 a 4 týdnech nebyly statisticky signifikantní (P = 0,1166, resp. P = 0,1473). Účinnost léčby s ohledem na příznaky syndromu dráždivého tračníku a bolest břicha je shrnuta v Tabulce 2. U většiny příznaků bylo zlepšení po léčbě STW 5-II a STW 5 podstatně větší než u placeba. Tabulka 2. Kompletní úleva nebo vymizení příznaků syndromu dráždivého tračníku (IBS) (% pacientů) Absence příznaků ve Kompletní úleva od IBS příznaků, n (% pacientů) výchozím bodě studie, n (%) Po 14 dnech Po 28 dnech Plynatost / meteorismus STW 5 3 (5,8) 9 (18,8; 48) 21 (45,7; 46) STW 5-II 2 (3,9) 14 (28,4; 49) 22 (44,9; 49) BCT 6 (11,3) 4 (8,5; 47) 13 (28,3; 46) Placebo 3 (5,7) 5 (10,2; 49) 10 (20,4; 49) Pocit neúplného vyprázdnění STW 5 32 (62,8) 12 (63,2; 19) 13 (72,2; 18) STW 5-II 32 (62,8) 10 (52,6; 19) 14 (73,7; 19) BCT 32 (62,3) 8 (40; 20) 10 (50; 20) Placebo 38 (73,08) 5 (35,7; 14) 7 (50; 14) Změny vyprazdňování (zácpa, průjem, střídání obou) STW 5 3 (5,8) 3 (6,3; 48) 8 (17,8; 45) STW 5-II 0 (0) 2 (3,9; 51) 9 (18; 50) BCT 2 (3,8) 1 (1,9; 51) 8 (16; 50) Placebo 3 (5,7) 1 (2,1; 49) 1 (2,1; 49) Pocity tlaku nebo plnosti STW 5 3 (5,8) 14 (29,2; 48) 25 (52,1; 48) STW 5-II 9 (11,7) 16 (37,2; 43) 25 (58,1; 43) BCT 4 (7,6) 10 (20,4; 49) 13 (26,5; 49) Placebo 8 (15,4) 9 (20,5; 44) 15 (34,1; 44) Bolesti v nadbřišku, vlevo STW 5 3 (5,8) 9 (26,5; 34) 16 (50; 32) STW 5-II 2 (3,9) 3 (11,5; 26) 7 (26,9; 26) BCT 6 (11,3) 5 (15,6; 32) 10 (32,3; 31) Placebo 3 (5,7) 2 (6,1; 33) 9 (27,3; 33) Bolesti v nadbřišku, vpravo STW 5 25 (49) 8 (30,8; 26) 11 (45,8; 24) STW 5-II 28 (55) 11 (47,8; 23) 12 (52,2; 23) BCT 27 (51) 7 (26,9; 26) 10 (40; 25) Placebo 25 (48,1) 4 (14,8; 27) 7 (25,9; 27)
Bolesti v podbřišku, vlevo STW 5 12 (23,5) 7 (17,9; 39) 11 (29,7; 37) STW 5-II 12 (23,5) 4 (10,3; 39) 15 (38,5; 39) BCT 11 (20,8) 8 (19,1; 42) 11 (26,8; 41) Placebo 13 (25) 4 (10,3; 39) 6 (15,4; 39) Bolesti v podbřišku, vpravo STW 5 21 (41,2) 7 (23,3; 30) 11 (39,3; 28) STW 5-II 14 (27,5) 9 (24,3; 37) 16 (43,2; 37) BCT 18 (34,0) 8 (22,9; 35) 11 (32,4; 34) Placebo 22 (43,1) 5 (17,2; 29) 7 (24,1; 29) STW 5, komerčně dostupný rostlinný přípravek; STW 5-II, výzkumný rostlinný přípravek; BCT, monoextrakt iberky hořké Sekundární kritéria účinnosti Celková kritéria účinnosti. Lékaři hodnotili účinnost jako „velmi dobrou“ nebo „dobrou“ u 64,7 % pacientů léčených STW 5 a u 72,6% pacientů léčených STW 5-II, ale méně ve skupině BCT (47,2%) a ve skupině placeba (38,5%). Kruskal-Wallisova analýza na přítomnost podstatného zlepšení prokázala náznaky meziskupinových rozdílů (P = 0.0001). Nadřazenost při srovnání s placebem byla nalezena u STW 5 ( PEXACT = 0,010) a u STW 5-II (PEXACT < 0,0001), ale ne pro BCT (PEXACT = 0,2754). Mezi soudem lékařů a pacientů nebyly signifikantní rozdíly. Denní poznámkové karty. Vyhodnocení denních poznámkových kartiček ukázalo, že intenzita dyskomfortu způsobeného syndromem dráždivého tračníku u skupin STW 5 a STW 5-II se snižovala výrazněji než u ostatních skupin. Průměrné hodnoty jsou uvedeny v Tabulce 3. Při hodnocení „času do prvního podstatného zlepšení“ ukázal log rank test na rozdíly mezi skupinami (Cox-Mantel) nadřazenost pro STW 5 (P = 0,0039) a STW 5-II (P = 0,0003) při srovnání s placebem, ovšem nikoli u BCT (P = 0,5720). Účinnost založená na predominanci příznaků Zlepšení celkového skóre příznaků syndromu dráždivého tračníku a bolesti břicha u skupin STW 5 a STW 5-II se objevovalo bez ohledu na převládání příznaků. Výsledky bezpečnosti Vyhodnocení celkového posouzení snášenlivosti neukázalo podstatné meziskupinové rozdíly. V rámci všech skupin byla snášenlivost nejčastěji posuzována jako „velmi dobrá“ nebo „dobrá“ (posouzení výzkumníka v den 28: STW 5, 97,9%; STW 5-II, 90,2%; BCT, 83,0%; placebo 88,5%). Nebyly zásadní rozdíly mezi posouzením lékaři a posouzením pacienty. Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky. Byly zaznamenány dva menší nežádoucí účinky: jeden ve skupině BCT (bolest hlavy, terapie pokračovala) a jeden ve skupině STW 5 (zácpa, terapie pokračovala). Biochemické vyšetření krve před a po léčbě ukázalo pouze drobné a klinicky nevýznamné odchylky. Tabulka 3. Vizuální analogová škála celkových břišních příznaků (průměr/SD, populace podle původního léčebného záměru)
STW 5 STW 5-II BCT Placebo Den 0 59.1/18,9 60,3/16,1 62,4/17,7 62,0/19,6 Den 14 36,4/18,4*† 35,3/16,5*† 46,3/19,7* 46,8/21,4* Den 18 27,3/19,3*† 26,1/17,7*† 33,9/24,6* 45,2/22,6* STW 5, komerčně dostupný bylinný prostředek; STW 5-II, zkoumaný bylinný prostředek; BCT, monoextrakt iberky hořké * P < 0,05 vs. výchozí bod † P< 0,05 vs. placebo DISKUZE Tato multricentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie naznačuje, že jak dobře snášený komerčně dostupný rostlinný přípravek STW 5, tak i výzkumný přípravek STW 5-II jsou účinné u pacientů se syndromem dráždivého tračníku. Naopak, BCT neprokázal v této efekt na zlepšování symptomů syndromu dráždivého tračníku. Přestože účinek STW 5 a STW 5-II je prozkoumán pouze částečně, může být zprostředkován ovlivněním gastrointestinální motility15, možná prostřednictvím dráhy 5hydroxytryptaminu (5-HT) 16. Management pacientů se syndromem dráždivého tračníku je obtížný. Mnohá terapeutika, včetně prokinetik, anticholinergik, laxativ, antispasmodik a dalších léků mají omezený účinek. Nové léčebné modality, jako např. 5-HT3 antagonisté nebo 5-HT4 agonisté, prokázaly účinnost jak u syndromu dráždivého tračníku s predominancí průjmu, tak s predominancí zácpy, ale nikoli u obojího 17,18. Naopak výsledky současné studie naznačují, že zkoumané rostlinné přípravky STW 5 a STW 5-II mohou být účinné v léčbě syndromu dráždivého tračníku bez ohledu na převažující příznaky syndromu dráždivého tračníku. To je jasná výhoda, jelikož převažující příznaky se u syndromu dráždivého tračníku často mění. Celkové zlepšení skóre symptomů u STW 5 a STW 5-II bylo signifikantní a bylo zhruba o 15-25% lepší než u placeba. S ohledem na velikost účinků je pozoruhodné, že podíl pacientů s kompletní úlevou od syndromů byl značně vyšší u skupin STW 5 a STW 5-II. Například kompletní úlevu od pocitu tlaku nebo plnosti mělo 52%, resp. 58% pacientů léčených aktivním STW 5 a STW 5-II, resp, ve srovnání s 34% u subjektů léčených placebem. Podíl pacientů s kompletní úlevou od příznaků byl tak více než o 50% větší než u léčby placebem a to platí pro prakticky všechny příznaky. Hodnocení účinků léčby u syndromu dráždivého tračníku je obtížné a v současnosti neexistuje zlatý standard. V naší studii jsme jako hlavní cílové proměnné použili dva různé parametry. Škála příznaků syndromu dráždivého tračníku je spojena s břišním dyskomfortem a změnami vyprazdňování. Škála břišní bolesti zahrnuje informace o pocitu bolesti u pacientů se syndromem dráždivého tračníku. Obě proměnné dosahovaly jak STW 5, tak STW 5-II signifikantně lepších výsledků než u placeba. Další potíží u klinických studií na pacientech se syndromem dráždivého tračníku je značná odpověď na placebo. Bylo zdokumentováno, že u krátkodobých studií kolísá mezi 40% a 70% 19-21 a u dlouhodobých studií může být ještě vyšší. I přes tuto známou vysokou odpověď na placebo u syndromu dráždivého tračníku bylo zjištěno čisté, statisticky signifikantní zlepšení příznaků syndromu dráždivého tračníku při léčbě STW 5 a STW 5-II ve srovnání s placebem.
Přestože rostlinné přípravky se již v mnoha zemích používají pro léčbu syndromu dráždivého tračníku, bylo s těmito preparáty provedeno jen málo klinických studií. Pokud je nám známo, toto je jedna z prvních randomizovaných studií s cílem zkoumat rostlinné přípravky u pacientů se syndromem dráždivého tračníku. Naše zjištění je v dobré shodě s nedávno publikovanou dvojitě zaslepenou studií kontrolovanou placebem, která demonstruje signifikantní zlepšení symptomů u pacientů se syndromem dráždivého tračníku po léčbě tradičními čínskými rostlinnými léky22. Rostlinné přípravky jsou komplexní a obsahují spíše nežli jednu specifickou aktivní látku mnoho aktivních látek pravděpodobně působících společně. Mnohočetný účinek různých aktivní látek může být výhodou u řady různých symptomů, které se objevují u funkčních gastrointestinálních onemocnění. Skutečně, STW 5 a STW-5II, zkoumané v rámci této studie, se též ukázaly jako účinné v redukci symptomů funkční dyspepsie 23-25. Jelikož funkční dyspepsie je často spojena se syndromem dráždivého tračníku26 a rozlišení mezi těmito dvěma funkčními onemocněními je často nejasné, přípravky s různými mechanismy účinku mohou mít z tohoto pohledu výhodný profil. Farmakologické experimenty dokládají synergistický efekt různých rostlinných součástí STW 515,27. Díky kombinaci účinku Iberis amara na tonus hladké svaloviny a spasmolytického efektu extraktů z jiných rostlin vykazuje STW 5 dvojí účinek na hladkou svalovinu gastrointestinálního traktu. V závislosti na základním patofyziologickém stavu převažuje buď stimulační efekt na motilitu nebo spasmolytický efekt. Ve svalech mají některé z rostlinných extraktů STW 5 protizánětlivé, antiulcerogenní, karminativní a antibakteriální vlastnosti15 . In vitro studie ukázaly > 10-krát vyšší afinitu STW 5 k M3 a 5-HT4 receptorům než k 5-HT3 receptorům. Z devíti rostlinných extraktů se Iberis amara selektivně váže na M3 receptory, zatímco nať vlaštovičníku a květy heřmánku jsou selektivní pro 5-HT4 receptory a kořen lékořice pro 5-HT3 receptory16. Experimentální studie na pacientech trpících syndromem dráždivého tračníků prokázaly spasmolytický efekt mátového oleje a u těchto pacientů byl prokázán účinek proti bolesti 28-33 . Nicméně metaanalýza mátového oleje v léčbě syndromu dráždivého tračníku ukázala, že jeho role není prokázána. 34 Bezpochyby jsou potřeba další studie s kvalitním designem, aby se osvětlil přesný mechanismus účinku rostlinných přípravků u pacientů s funkčními onemocněními gastrointestinálního traktu. Testované rostlinné přípravky byly dobře snášeny s minimálními nežádoucími účinky, z nichž žádný nebyl závažný. Během období studie nebyly pozorovány významné abnormální hodnoty krevních parametrů. Zvláště zajímavé jsou laboratorní hodnoty týkající se jaterních funkcí, protože některé rostlinné přípravky mají hepatotoxický efekt 35, 36 Navíc alkaloidy z vlaštovičníkové natě, jedné ze devíti složek STW 5, se projevily u několika pacientů jako hepatotoxické. Tato hepatotoxicita se jeví nicméně jako závislá na dávce a byla popsána u pacientů, kteří brali více než 10 mg/ den alkaloidů. Množství alkaloidů natě vlaštovičníku v denní dávce STW 5 je přibližně 0,35 mg. Tak nízká dávka by mohla vysvětlit absenci hepatotoxických efektů STW 5. Ačkoli je STW 5 dostupný na trhu po více nežli 4 desetiletí, nebyly tak zaznamenány žádné případy hepatotoxicity. Výsledky jiných studií s STW 5 navíc ukázaly jeho velmi dobrý profil snášenlivosti23,25 Naopak některé syntetické preparáty ovlivňující gastrointestinální motilitu musely být staženy z trhu kvůli svým závažným nežádoucím účinkům 17,37,38 Dobrý profil snášenlivosti přípravku na léčbu syndromu dráždivého tračníku je zvláště důležitý vzhledem k chronické povaze onemocnění, které vyžaduje často dlouhodobé užívání medikace. Závěrem, výsledky této randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studie ukazují, že rostlinné přípravky STW 5 a STW 5-II jsou v léčbě pacientů se syndromem dráždivého tračníku vysoce efektivní. Přesné mechanismy působení vyžadují objasnění.
PODĚKOVÁNÍ Tato studie byla podpořena grantem od Steiwerwald Arzneimittelwerk GmbH, Darmstadt, Německo. Autoři jsou zavázáni Dr. Rahlfs, Dateanalyse, za statistické analýzy. Tento článek je věnován profesoru Jürgenu Hotzovi, příteli, kolegovi a akademickému učiteli, který zemřel v roce 2002. LITERATURA 1. Drossman DA, Whitehead WB, Camileri M for the American Gastroenterological Association Patient Care Committee. Irritable bowel syndrome: a technical review for practice guideline development. Gastroenterology 1997; 112: 2120-37. 2. Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, Müller-Lissner SA. Functional bowel disorders and functional abdominal pain. Gut 1999; 45(Suppl II): II43-7 3. Agreus L, Swärdsudd K, Nyren O, Tibblin G. Irritable bowel syndrome and dyspepsia in the general population: overlap and lack of stability over time. Gastroenterology 1995; 109: 671-80. 4. Drossman DA, Li Z, Andruzzi E, et al. U.S. householder survey on functional gastrointestinal disorders. Dig Dis Sci 1993; 38: 1569-80. 5. Henton KW, O´Donnell LJD, Braddon FBM, Mountford RA, Hughes AO, Cripps PJ. Symptoms of irritable bowel syndrome in a British urban community. Consulters and non-consulters. Gastroenterology 1992; 102: 1962-7. 6. Jones R, Lydeard S. Irritable bowel syndrome in the general population. Br Med J 1992; 304: 87-90. 7. Talley NJ, Zinsmeister AR, Van Dyke C, Melton LJ III. Epidemiology of colonic symptoms and the irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1991; 101: 927-34. 8. Camilleri M, Choi MG. Review article: Irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11, 3-15. 9. Patee PL, Thompson WG. Drug treatment of the irritable bowel syndrome. Drugs 1992: 44: 200-6. 10. Pace F, Coremans G, Dapoigny M, et al. Therapy of irritable bowel syndrome – an overview. Digestion 1995, 56: 433-42. 11. ICH Biostatistics. ICH Biostatistics Guideline. ICH Harmonized Tripartite Guideline. Note for Guidance on Statistical Principles for Clinical Trials. ICH Topic E9, Step 4, Consensus Guideline. Town: ICH Biostatistics, 1998. 12. Wei LJ, Lachin JM. Two-sample asymptotically distribution-free tests for incomplete multivariate observations. J Am Stat Assoc 1984; 79: 653–61. 13. Gillings D, Koch G. The application of the principle of intention-to-treat to the analysis of clinical trials. Drug Inform J 1991; 25: 411–24. 14. Colditz GA, Miller JN, Mosteller F. Measuring gain in the evaluation of medical technology: the probability of a better outcome. Int J Technol Assess Health Care 1988; 4: 637–42. 15. Okpanyi SN, Mark M, Wahl MA. Gastrointestinal motility modulation with Iberogast®. Acta Horticult 1993; 3332: 227–35. 16. Simmen U, Kelber O, Jäggi R, Büter B, Okpanyi SN, Weiser D. Relevance of the herbal combination of STW 5 for its binding affinity to the muscarinic M3 receptor. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2003; 367(Suppl. 1A): R22. 17. Talley NJ. Serotoninergic neuroenteric modulators. Lancet 2001; 358: 2061–8.
18. Lacy BE, Yu SJ. Tegaserod. A new 5-HT4 agonist. Clin Gastroenterol 2002; 1: 27– 33. 19. Akehurst R, Kaltenthaler E. Treatment of irritable bowel syndrome: a review of randomised controlled trials. Gut 2001; 48: 272–82. 20. Klein KB. Controlled treatment trials in the irritable bowel syndrome: a critique. Gastroenterology 1988; 95: 232–41. 21. Veldhuyzen van Zanten SJ, Talley NJ, Bytzer P, Klein KB, Whorwell PJ, Zinsmeister AR. Design of treatment trials for functional gastrointestinal disorders. Gut 1999; 45(Suppl. 2): 69–77. 22. Bensoussan A, Talley NJ, Hing M, Menzies R, Guo A, Ngu M. Treatment of irritable bowel syndrome with Chinese herbal medicine: a randomized controlled trial. J Am Med Assoc 1998; 280: 1585–9. 23. Buchert D. Wirkung einer fixen Kombination bei gesicherter Non-Ulcus-Dyspepsie. Z Phytother 1994; 15(1): 24–5. 24. Holtmann G, Madisch A, Hotz J, et al. Treatment of functional dyspepsia with a herbal preparation — results of a double-blind, randomized, placebo-controlled, multicenter trial. Gastroenterology 1999; 116: AG0275. 25. Madisch A, Melderis H, Mayr K, Sassin I, Hotz J. Commercially available herbal preparation and its modified dispense in patients with functional dyspepsia. Results of a double-blind, placebo-controlled, randomized multicenter trial. Z Gastroenterol 2001; 39: 511–7. 26. Holtmann G, Goebell H, Talley NJ. Functional dyspepsia and irritable bowel syndrome: is there a common pathophysiological basis? Am J Gastroenterol 1997; 92: 954–9. 27. Khayyal MT, El-Ghazaly MA, Kenawy SA, et al. Antiulcerogenic effect of some gastrointestinally acting plant extracts and their combination. Arzneim-Forsch/Drug Res 2001; 15: 545–53. 28. Poynard T, Naveau S, Mory B, Chaput JC. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8: 499– 10. 29. Dew MJ, Evans BK, Rhodes J. Peppermint oil for the irritable bowel syndrome: a multicentre trial. Br J Clin Pract 1995; 38: 394. 30. Rees WD, Evans BK, Rhodes J. Treating irritable bowel syndrome with peppermint oil. Br Med J 1979; 2: 835–6. 31. Duthie HL. The effect of peppermint oil on colonic motility in man. Br J Surg 1981; 68: 820–4. 32. Liu JH, Chen GH, Yeh HZ, Huang CK, Poon SK. Enteric-coated peppermint-oil capsules in the treatment of irritable bowel syndrome: a prospective, randomised trial. J Gastroenterol 1997; 32: 765–8. 33. Hills JM, Aaronson PI. The mechanism of action of peppermint oil on gastrointestinal smooth muscle. An analysis using patch clamp electrophysiology and isolated tissue pharmacology in rabbit and guinea pig. Gastroenterology 1991; 101: 55–65. 34. Pittler MH, Ernst E. Peppermint oil for irritable bowel syndrome: a critical review and metaanalysis. Am J Gastroenterol 1998; 93: 1131–5. 35. Benninger J, Schneider HT, Schuppan D, Kirchner T, Hahn EG. Acute hepatitis induced by greater celandine (Chelidonium majus). Gastroenterology 1999; 117: 1234–7. 36. Kane JA, Kane SP, Jain S. Hepatitis induced by traditional Chinese herbs. Gut 1995; 36: 146–7.
37. Delvaux M, Louvel D, Mamet JP, Campos-Oriola R, Frexinos J. Effect of alosetron on responses to colonic distension in patients with irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 849–55. 38. Jones RH, Holtmann G, Rodrigo L, et al. Alosetron relieves pain and improves bowel function compared with mebeverine in female nonconstipated irritable bowel syndrome patients. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 1419–27.
¨¨..
