Kleine vaten vasculitis Alexandre Voskuyl Afdeling reumatologie VU medisch centrum Amsterdam Utrecht, NVVG, 6 februari 2012
Casus 1. •
Een 38 jarige vrouw heeft sinds 3 weken klachten van algehele malaise, koorts, gewichtsverlies van 3 kg. Zij heeft kleine kinderen die recent ziek zijn geweest. Sinds een aantal dagen heeft zij pijn en zwelling bemerkt aan haar polsen en handgewrichten.
•
Bij lichamelijk onderzoek wordt een zieke vrouw gezien, met normale bloeddruk en ademhalingsfrequentie. Er is sprake van koorts (38.6). Onderzoek van longen toont een licht verlengd spastisch expirium, verder g.b. Aan KNO-gebied, hart en buik geen afwijkingen. Er is een symmetrische artritis van de polsen en handen. Neurologisch onderzoek g.b.
•
1. Wat is uw differentiaal diagnose?
•
2. Indien u denkt aan vasculitis, welke diagnoses komen in aanmerking? Welk aanvullend onderzoek vraagt u aan?
Differentiaal diagnose • Problemen: – Polyartritis, infectie in familie, koorts, gewichtsverlies, malaise,
• DD: – Infectie (bijv. parvo) – Maligniteit – Auto-immuunziekte (bijv. SLE, vasculitis)
Systemische symptomen bij systemische vasculitis Patiënten met een actieve vorm van systemische vasculitis voelen zich doorgaans ziek en worden geconfronteerd met het volgende algemene klachtenpatroon (20-24%): - algemene malaise - febris e.c.i (1-7% kleine vaten vasculitis) - gewichtsverlies - vermoeidheid - verminderde eetlust.
Systemische symptomen en kans op vasculitis Indien de algemene symptomen gepaard gaan met een of meer orgaanspecifieke ziekteverschijnselen dan wordt de waarschijnlijkheid van de diagnose vasculitis groter
Systemische symptomen, aanbeveling Bij onbegrepen vermoeidheidsverschijnselen en/of koortsperiodes van non-infectieuze origine, optredend gedurende ten minste drie weken dient – de behandelende arts bedacht te zijn op het bestaan van een systemische vasculitis – dient altijd een uitgebreide anamnese en lichamelijk onderzoek gericht op interne organen, gewrichten, huid en zenuwstelsel te worden verricht – alsmede laboratorium- en ander aanvullend onderzoek – omdat tezamen met andere symptomen en/of verschijnselen de kans op de aanwezigheid van een andere aandoening, zoals vasculitis, toeneemt.
DD vasculitis •
Laboratoriumdiagnostiek bij verdenking vasculitis Systemische ontsteking
Orgaanbetrokkenheid
Typering vasculitis
BSE CRP Leucocyten+ diff Eosinofielen Urine (incl. proteïnurie, sediment)
Tranaminases Creatinine Liquor (eiwit, pleiocytose)
ANCA Hepatitis B/C Hiv-serologie Cryoglobulines C3 en C4 IgM-RF en anti-CCP ANA Anti-GBM antistoffen
Casus 1. 3. Microscopische danwel macroscopische hematurie zonder proteinurie of gestoorde nierfunctie wijst ……. op bestaan van primaire kleine vaten vasculitis?
4. Presentatie met alleen proteinurie zonder hematurie duidt wel/ niet op het bestaan van een primaire kleine vaten vasculitis?
5. Indien sprake is van nierfunctieverlies en van een actief urine sediment, hoe groot is de kans op de aanwezigheid van vasculitis?
Nierbetrokkenheid, bevindingen Nierbetrokkenheid bij een patiënt die zich presenteert met primaire kleine-vaten vasculitis komt zeer frequent voor en uit zich in (microscopische) hematurie, proteïnurie en/of gestoorde nierfunctie. Deze uitingen zijn in de regel asymptomatisch Bij een patiënt die zich presenteert met enige verdenking op primaire kleine-vaten vasculitis dient ter uitsluiting van renale betrokkenheid altijd 1. onderzoek van urinesediment en tenminste kwalitatieve en bij voorkeur kwantitatieve bepaling van urine-eiwit 2. en bepaling van het serum creatinine ter beoordeling van de nierfunctie te worden verricht
Nierbetrokkenheid en risico op vasculitis Bij een patiënt die zich presenteert met een gestoorde nierfunctie in combinatie met hematurie en proteïnurie, is de kans op het bestaan van een primaire kleine-vaten vasculitis aanzienlijk De kans op het bestaan van een primaire kleine-vaten vasculitis is aanzienlijk groter als er geen acute infectieuze of cardiovasculaire ziekte bestaat die de nierfunctiestoornissen zou kunnen verklaren. Bovendien neemt de prevalentie van primaire kleine-vaten vasculitis toe bij toenemende mate van nierfalen en/of hogere leeftijd van de patiënt
Nierbetrokkenheid, aanbeveling .. Bij een patiënt die zich presenteert met een beeld verdacht voor primaire kleine-vaten-vasculitis en die tekenen heeft van renale betrokkenheid op grond van microscopisch urinesediment, aanwezigheid van proteïnurie en eventueel gestoorde nierfunctie, is een nierbiopsie ter bevestiging van de diagnose en ziekteactiviteit in de nier een goed diagnosticum. Let daarbij op de volgende punten in de overwegingen om een nierbiopsie te doen: • 1. Is de nierbiopsie nodig voor het stellen van de diagnose en het bepalen van de therapie? • 2. Is de benodigde zekerheid over diagnose en/of ziekteactiviteit op een andere minder invasieve manier te krijgen? • 3. Het doen van een nierbiopsie moet niet leiden tot vertraging in de start van de behandeling
Wanneer ANCA bepaling? Glomerulonefritis, vooral snel-progressieve glomerulonefritis Pulmonale hemorragie, vooral pulmonaal-renaal syndroom Cutane vasculitis met systemische kenmerken zoals koorts, gewichtsverlies, myalgia, artralgieën of artritis Multipele longnoduli Chronische, destructieve ziekte van de bovenste luchtwegen gekenmerkt door neusbloedingen of erosieve veranderingen van de nasale mucosa Subglottis tracheale stenose Multipele mononeuropathie of andere perifere neuropathie Retro-orbitale massa, perifere ulceratieve keratitis of necrotiserende scleritis
IF patroon van ANCA
↑ P-ANCA C-ANCA
Target antigens for antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) • ANCA target • PR3
IF pattern on ethanol-fixed neutrophils c-ANCA; rarely p-ANCA
• • • • • • •
MPO ELASTASE CATHEPSIN G AZUROCIDIN LACTOFERRIN LYSOZYME BPI
p-ANCA; rarely c-ANCA p-ANCA p-ANCA p-ANCA p-ANCA p-ANCA; atypical cytoplasm Atypical c-ANCA or p-ANCA
• • •
ANCA = antineutrophil cytoplasmic antibodies. p-ANCA = perinuclear ANCA. c-ANCA = cytoplasmic ANCA.
Casus 1. • 6. Welke type ANCA verwacht u in de ELISA aan te treffen: PR3 of MPO-ANCA?
• 7. Welke andere organen c.q. complicaties kunnen optreden bij deze ziekte?
Klinische symptomen van ANCA vasculitis
Seo P and Stone J; AM J Med 2004;117:39-50
Casus 1. • 8. Welke behandeling start u als er sprake is van een ANCA geassocieerde vasculitis in aanwezigheid van een glomerulonefritis ?
ANCA –vasculitis, inductietherapie • Niet ernstige/ gelocalizeerde vormen: – Antibiotica (alleen bij zeer gelocaliseerde vormen van KNO) – Mtx en prednison (kans op recidief > t.o.v. cyclofosfamide)
• Ernstige vormen – Cyclofosfamide oraal en prednison; – Al dan niet met plasmaferese of Methylprednison
• Refractaire cases Rituximab
ANCA –vasculitis, onderhoudstherapie • Azathioprine • Methotrexaat (open label trials); relapse hoog • Mycophenolaat mofetil (open label trials)
Behandel algorithme ANCA vasculitis BSR
Den Bosch et al JAMA 2007
ANCA vasculitis syndromen prognose/ schade/ recidieven • Prognose: – onbehandeld: mediane survival: 5 maanden – Cyclofosfamide + pred: 5 jaars survival 70-80%
• Permanente schade: – Nierinsufficientie (± 40%), dialyse (10%), gehoorsverlies ( 35%), neusdeformiteit (28%), trachea stenosis (13%)
• Recidieven: – M. Wegener: ongeveer 50% in 5 jaar – PR3 >> MPO:
Randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with ANCA. Doel: • Kan de expositie aan CYC bekort worden bij ptn met recent gediagnostiseerde ANCA geassocieerde vasculitis door vroege introductie van AZA t.t.v. bereiken van remissie ? • Primaire outcome: – Relapse rate Jayne et al NEJM 2003; 349:36-44
Randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with ANCA. • Inclusie - Diagnose M. Wegener, MPA, renale vasculitis - ANCA positiviteit; of ANCA negatief met histologie - Renale betrokkenheid of ander vitaal orgaan (long, hersenen, oog, perifere mot. zenuw, darm) • Exclusie - O.a. hepatitis B, C, kanker - Creatinine > 500 Jayne et al NEJM 2003; 349:36-44
Randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with ANCA. •
Design – Inductie therapie met CYC en pred – Onderhoudsmedicatie na bereiken remissie – Randomisatie na 3 mnd of tussen 3-6 maanden remissie • Switch CYC naar AZA of • Continueren CYC tot maximaal 12 mnd na inclusie, dan start AZA – Duur studie totaal 18 maanden
•
Medicatie – Cyc. 2 mg/kg en prednison (initieel 1 mg/kg, waarna dosisred.), • na 12 weken CYC 25 mg dosisreductie • > 60 jaar 25 mg dosisreductie • Leuco’s < 4 x109l: stop CYC – Onderhoudstherapie • CYC 1.5 mg/kg en pred 10 mg • AZA 2 mg/kg en pred 10 mg
Jayne et al NEJM 2003; 349:36-44
Randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with ANCA, parameters.
• CRP, BSE, NADIR, creat, AST/ALAT, creat., gluocse • Ziekteactiviteit met BVAS (64 items, score 1-9) – Score 0-63 voor nieuwe of toename activiteit – Score 0-36 voor persisterende activiteit
• Cumulatieve schade index, score 0-63 Jayne et al NEJM 2003; 349:36-44 • SF-36
Randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with ANCA, resultaten.
• Karakteristieken: • Remissie, 93 %: – 3 maanden 77 % – 3-6 maanden 16 %
• Overleden en withdrawal – 7 overleden (2 pneumonie; 3 longvasculitis, 2 CVA) – 1 overleden bij onderhoudsbehandeling – 6 withdrawals Jayne et al NEJM 2003; 349:36-44
Randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with ANCA, resultaten.
• Karakteristieken: • Remissie, 93 %: – 3 maanden 77 % – 3-6 maanden 16 %
• Overleden en withdrawal – 7 overleden (2 pneumonie; 3 longvasculitis, 2 CVA) – 1 overleden bij onderhoudsbehandeling – 6 withdrawals Jayne et al NEJM 2003; 349:36-44
Randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with ANCA, resultaten. • Relapse • AZA 11ptn 16%, CYC 10 ptn 14 %; • 5 major beide groepen; • Wegener > MPA 18 vs 8% ; P=0.03
Jayne et al NEJM 2003; 349:36-44
Randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with ANCA, resultaten. • • • • • •
Bijwerkingen Nierfunctie BVAS Cumulatieve schade index SF36 Acute fase respons
) ) ) ) ) )
Geen verschil tussen CYC en AZA
Jayne et al NEJM 2003; 349:36-44
Randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with ANCA, samenvatting • AZA even effectief als CYC als onderhoudstherapie voor ANCA vasculitis, na bereiken van remissie na 3-6 maanden oraal CYC • Behandelen met 3-6 maanden CYC geeft een hoog remissie percentage • 55% van ptn neutropenie ondanks voorzorgsmaatregelen • Van de 33 infecties, 52% geassocieerd met neutropenie Jayne et al NEJM 2003; 349:36-44
Time to remission (Kaplan–Meier curves) for the pulse and daily oral cyclophosphamide groups.Sample sizes are listed for each group; missing data are from patients who were withdrawn or died.
de Groot K et al. Ann Intern Med 2009;150:670-680
Disease manifestations of patients with localised Wegener's granulomatosis at disease onset, beginning of the follow-up period and over the whole course of the follow-up period.
Holle J U et al. Ann Rheum Dis doi:10.1136/ard.2010.130203
Primary treatment of all patients and treatment escalation.
Holle J U et al. Ann Rheum Dis doi:10.1136/ard.2010.130203
Cumulative treatment of all patients, patients remaining in the localised stage and patients with secondary generalisation.
Holle J U et al. Ann Rheum Dis doi:10.1136/ard.2010.130203
Vasculitis damage index items scored as percentage of patients at the beginning and end of the follow-up period.
Holle J U et al. Ann Rheum Dis doi:10.1136/ard.2010.130203
Casus 1. • 9. Welke co-medicatie geeft u hierbij, en waarom? • 10. Hoe monitoort u de behandeling ? • 11.Wanneer staakt u de medicamenteuze behandeling
Co-medicatie • PCP profylaxe • Osteoporose profylaxe • Overweeg co-trimoxazol bij frequente recidieven en stafylococcen neusdrager
Monitoring
Sanders et al Rheumatology 2006
Staken medicatie? Preventie van recidieven bij patienten met PR3ANCA geassocieerde vasculitis, een benadering op maat •
Inductiefase 0-6 mnd – Initieel CYC 2 mg/kg + pred 1 mg/kg, met afbouw dosisschema – MP bij serum creat > 500 of andere ernstige beelden – Plasmaferese bij dialyse of persisterende activiteit na 2-3 wkn
•
Onderhoudstherapie vanaf 3 maanden na remissie – ANCA negatief: AZA initieel 1,5 mg/kg, met afbouw dosisschema, continueren tot 1 jaar na diagnose – ANCA positief: randomiseren • AZA afbouwen met 25 mg/ 3 maanden • AZA continueren tot 4 jaar na diagnose en vervolgens afbouwen met 25 mg/3 maanden
Met dank aan: CBO consensus diagnostiek vasculitis Dr B Thio, dermatoloog en mede- voorzitter Dr. J.J.E. van Everdingen, Mw. M.K. Tuut, epidemioloog (secretarissen CBO) J.G. Bollemeijer, oogarts Dr. C.T. Buiter, KNO-arts Prof. dr. J.W. Cohen Tervaert, internist-klinisch immunoloog Dr. J.G.M.C. Damoiseaux, medisch immunoloog Dr. R. Goldschmeding, patholoog Dr. J.C. Grutters, longarts Dr. A.H.M. Heurkens, reumatoloog Mw. dr. E.M.G.J. de Jong, dermatoloog, Dr. J.J. Kolkman, MDL-arts, neuroloog Prof. dr. P.M.T. Pattynama, radioloog Mw. dr. A. van Royen-Kerkhof, kinderarts-immunoloog Dr. C.A. Stegeman, internist-nefroloog
Casus 2 •
Een 35 jarige man, schilder van beroep, meldt zich op de polikliniek vanwege sinds enkele weken bestaande hemoptoë en sinds enkele dagen petechiëen op zijn benen.
•
Bij navraag heeft hij ook sinds enkele maanden gewrichtsklachten in handen en voeten, gepaard gaande met pijn en zwelling. Tevens heeft hij tintelingen in zijn linker voet. Hij is 4 kg afgevallen, en rookt 15 sigaretten per dag. Zijn voorgeschiedenis is blanco, en hij gebruikt ibuprofen vanwege zijn gewrichtsklachten.
•
Bij lichamelijk onderzoek is sprake van artritis in handen en gewrichten, en mogelijk ook een verminderde sensibiliteit van de voeten.
• •
1. Wat is uw differentiaal diagnose, en wat is de meest waarschijnlijke diagnose ? 2. Welk aanvullend laboratorium onderzoek laat u verrichten, en waarom ?
• •
3. Welk aanvullend(e) onderzoek(en) verricht u, en waarom ? 4. Op grond van welk onderzoeksuitslagen stelt u de waarschijnlijkheidsdiagnose ?
Casus 2 5. Heeft u een weefselbiopt nodig voor de diagnose en waarom ja/ nee? 6. Hoe gebruikt u de aanvullende gegevens bij de besluitvorming tot het nemen van een weefselbiopt? 7. Indien er sprake is van microscopische hematurie, geringe proteinurie en nierfunctieverlies - Is er een indicatie voor een nierbiopt? Waarom wel/ niet? - Beïnvloedt de uitslag van de ANCA test uw beslissing tot het nemen van een nierbiopt, en op welke wijze? 8. Indien er geen sprake is van hematurie/proteinurie/nierfunctieverlies, neemt u dan naast een biopt van de huid ook een ander orgaanbiopt? Zo ja , wat zijn de theoretische opties in het algemeen en bij deze casus in het bijzonder?
Casus 2
9. Wat zijn de therapie opties voor uw diagnose, en voor welke kiest u in dit geval?
10.Welke parameters gebruikt u om het effect van de therapie te monitoren ?
