Kapitoly z fyzikální chemie KFC/KFCH V. Teoretická chemie Karel Berka Univerzita Palackého v Olomouci Katedra Fyzikální chemie
[email protected]
Metody teoretické chemie in silico Kvantová chemie Molekulové modelování Drug design QSAR
28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
2
Motto • A theory is something nobody believes, except the person who made it • An experiment is something everybody believes, except the person who made it
28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
3
Kvantová chemie • Přesný matematický popis chování systému elektronů a jader, a tedy i chemických stavů a procesů • Mechanika, která bere v úvahu vlnovou povahu mikročástic http://ursula.chem.yale.edu/~batista/vvv/index.html
28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
4
Vlnově-částicový dualismus • L. de Broglie (1924)
E = hν =
hc
λ
E = mc = 2
h λ= mc 28.4.2010
hc
λ
de Broglieho vlnová délka
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
5
Historie ... • W. Heisenberg (1925) maticová mechanika • a přichází I. Schrödinger (1926) – vlnová m. – inspirace de Broglieho vlnami – zavedení vlnové rovnice (na ETH u Debyeho)
∂Ψ HΨ = ih ∂t 28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
6
... částice jsou jen pěnou na hřebenech vln ... I. Schrödinger
Relace neurčitosti • W. Heisenberg 1927 • nelze současně měřit polohu a hybnost částice – střední kvadratická odchylka souřadnice a impulsu se nemohou současně rovnat nule – důsledek: např. ohyb světla na štěrbině
∆x ∆p ≥ 2
2 x
h
2
4
podobně: energie a čas (důsledek např. tunelový jev) 28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
7
Schrödingerovy rovnice • Časová Sch. rce
• Stacionární Sch. rce
28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
8
Interpretace vlnové funkce • stav elektronu popisuje – vlnová funkce
Ψ ( x, y , z )
hustota pravděpodobnosti nalezení částice v místě xi, yi, zi – Born (1926)
(
)
∗
p ( xi , yi , zi ) = Ψ xi , yi , zi = Ψ Ψ 2
28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
9
Interpretace vlnové funkce dx
Ψ
hustota pravděpodobnosti
2
Ψ dx 2
pravděpodobnost v bodě
... a někde prostě je (normovací podmínka) ∞ ∞ ∞
∫ ∫ ∫ Ψ (x, y, z )dxdydz = 1 2
− ∞− ∞− ∞ 28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
10
Elektronový obal • elektronové sféry – atomové orbitaly
Ψnlms (r , φ , θ , s ) = Rnl (r )Υlm (φ , θ )ss
stavy elektronů popisují kvantová čísla n – hlavní: 1, 2, 3, 4 ... velikost l – vedlejší: 0, 1, ..., n–1 (s, p, d, f, g ...) tvar m – magnetické: –l, ..., 0, ... l s – spinové: –½h, ½h počet orbitalů ve slupce je n2
28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
11
Hledejte elektron ...
pravděpodobnost
objemový element dV
P = ∫ψ ∗ψ (r ,θ ,φ )dV ∞ π 2π
n=1
= ∫ ∫ ∫ ψ ψ r sin θ dϕ dθ dr ∗
2
0 0 0
Ψ10
l=0
pro sféricky symetrické ψ ∞
P = 4π ∫ψ ∗ψ r 2 dr
s orbital
0
28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
12
Kvalita metod Chemická přesnost 1 kcal/mol (4.128 kJ/mol) Zaváděním aproximací – znepřesňujeme Zaváděním empirických parametrů - zpřesňujeme (jen) pro dané systémy
Perdew, et al. J. Chem. Theory Comput., 2009, 5 (4), pp 902–908 28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
13
Molekulová mechanika celková energie je funkcí vzájemné pozice atomů
E = f (R ) = Eb + Ea + Et + Ec + Evdw
28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
14
Silová pole (
)
(
)
2 kr Eb = r − r0 2 2 k Ea = θ θ − θ 0 2
(
(
kθ 1 + cos nφ − φ0 2 1 qi q j Ec = 4πε 0 ε r rij
Et =
Evdw 28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
r = −2ε ij r ij
* ij
6
r + ε ij r ij
* ij
15
))
12
MM vs. QM • použitelnost MM – rovnovážné geometrie, dostupnost parametrů • výhody MM – možnost studovat obrovské systémy např. proteiny, NK, atp. 28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
MM
QM
16
Drug Design – Usual Procedure • Structure + library of compounds • Virtual screening • Biological screening • 3D structure + library design 28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
17
Virtual Screening • Computational equivalent of biological screening:
Which compounds to test? Which compounds to buy or sythetise? How to modify your compounds?
Often used a combination of different methods
28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
18
Virtual Screening • Several classes of methods:
• 1) Single active known – similarity search
• 2) Number of actives and inactives known •
– train a neural network -
• 3) 3D structure of the target is known •
- docking 28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
19
Structure Based Virtual Screening • Protein-ligand docking • Two stages: 1) Suggest structures (sampling – geometry, predict xyz)
2) Score or rank the structures and compounds (scoring energy, predict ∆Gbind) 28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
– 20
Energetics of Binding
Equilibrium constant is measured Ki = [Complex] / [Host] [Guest]
Equilibrium constant reflects free energy change ∆G = -RT lnKi
Free energy is a combination of entropy and ethalpy ∆G = ∆H – T∆S
28.4.2010
'Window of activity' is very small KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
21
Docking • Flexibility – Ligand − − −
−
Protein − −
28.4.2010
Generate ensable of ligand conformations Vary ligand conformation as the docking proceeds Several search algorithms (Monte Carlo, Genetic algorithms, etc.) Usually rigid within the docking Use more protein structures
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
22
Tvorba komplexu ∆Gg
P
+
L
↔
(P…L)
↓ Gw(L)
↓ Gw (PL)
gas phase
↓ Gw(P) hydration
∆Gw
Pw
+
Lw
↔
(P…L)w
water
∆Gw =∆Gg + Gw(PL) - Gw(P) - Gw(L)
∆Gw =∆H- T∆S – (∆Gw(L) + ∆EDEF(L)) 28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
23
Scoring functions • Physico-chemical (binding affinities estimated by summing noncovalent interactions between all atoms of P and L; solvent is considered)
• Empirical (based on counting the number of various types of interactions like hydrophobic or hydrophilic between P and L; no. of ligands and receptor atoms or ∆SASA)
• Knowledge-based (based on statistical observations of intermolecular close contacts in databases) 28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
24
Scoring Functions 1) 2) 3) •
Score the poses as the docking calculation proceeds Once the docking is complete, to identify the lowest free energy pose Order the binding free energies of different ligands It is not necessary to use one function for all the phases
28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
25
Scoring • 1) Free energy methods: FEP, TI, • Too time consuming for virtual screening
• 2) Scoring functions: Force field functions, Empirical functions
28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
26
Force Field Scoring Functions • Use components of standard force fields for scoring
Van der Waals Coulombic
Some terms to describe conformation strein of ligand Solvation/desolvation
Distance dependence dieletric
28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
27
Force Field Scoring Functions • Problems Parameters derived for molecular simulation, not for single point estimates 'Hard potentials' – electrostatics Over-emphasise binding to large molecules Difficulty in capturing desolvation effects Entropy? 28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
28
Empirical Scoring Functions
Decompose the binding free energies into chemicaly defensible terms
Capture specific interactions Ussualy low cost short range potencials
Linear terms ∆Gbind = ∆Gsolv+ ∆Gconf+ ∆Gint+ ∆Gvib+ ∆Grot +…
−
28.4.2010
Individual terms complicated – many parameters Parameterized on binding free energies for number of known komplexes KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
29
Empirical Scoring Functions • Problems Training set dependency
Missing some interaction terms (eg. metal ion) Parameterised on succes
28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
30
Quantum-mechanical semiempirical PM6-DH2 method (J.Chem.Theory Comput. 2009, 5, 1749; 2010, 6, 344)
i) ii) iii) iv) v)
Covers quantum effects Parametrized for 80 elements Linear scaling Implicit water Properly describes H-bonding and dispersion energy (via additional empirical terms)
28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
31
Scoring function based on PM6-DH2 A- binding enthalpy, B- deformation and desolvation energy of ligand added, C- entropy term added,
28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
32
HIV PR – Atazanavir Complex
28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
33
QSAR • Quantitative structure-activity relationship • Aktivita = f (fyzchem vlastností molekul a jejich struktur) • Deskriptor – vlastnost – počet arom. kruhů, počet atomů COHNS, větvení, strukturní motiv
• Aplikace – rozpustnost, bod tání, pKa, reaktivita, druglikeness 28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
34
ADMET • Absorption – Jak to dostat do krve
• Distribution – Jak to dostat do orgánů
• Metabolism – Jak to působí (cytochrome P450)
• Excretion – Jak to dostat z těla ven
• Toxicity – Co to může udělat jinak 28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
35
Drug Likeness
Toxicity (very difficult; remove toxic groups)
Compoud should not only bind, but must:
Reach the target Stay in the body long enough but not too long Neither it, nor its metabolites, should kill the patient
28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
36
Lipinskiho pravidlo pěti • Ústně podávané léčivo • max 1 porušení z pravidel: – Max 5 donorů vodíkových vazeb (NH, OH) – Max. 10 akceptorů vodíkových vazeb (N, O) – MW < 500 – octanol-voda rozdělovací koeficient - log P < 5
28.4.2010
KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie
37
