Kerncommissie Ethiek Medisch Onderzoek (KEMO)

Kerncommissie Ethiek Medisch Onderzoek (KEMO) 1993-1999

Voorwoord

Dit is het derde en laatste verslag van de Kerncommissie Ethiek Medisch Onderzoek (KEMO). Het eerste verslag kwam uit in 1991 en omvatte de jaren 1989 en 1990, het tweede verscheen in 1993 en had betrekking op de jaren 1991 en 1992. Dit eindverslag beschrijft de activiteiten van de KEMO in de jaren 1993 tot en met 1999, het jaar waarin de KEMO is opgeheven. Het eindverslag kon pas in 2004 verschijnen, omdat de beperkte secretariële ondersteuning voor de KEMO in de jaren na 1993 volledig is ingezet voor de eigenlijke adviestaak van de KEMO, en er na 1999 nauwelijks middelen beschikbaar waren om tot een afronding van dit rapport te komen. Voorts is de secretaris van de KEMO vanaf 1997 actief betrokken geweest bij de voorbereiding van de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO), de opvolger van de KEMO. De KEMO was gehuisvest bij de Gezondheidsraad. De Gezondheidsraad voorzag in het voorzitterschap en secretariaat van de KEMO. Dit is niet langer het geval bij de CCMO; als zelfstandig bestuursorgaan heeft de CCMO een eigen, onafhankelijk secretariaat. De voorzitter en leden van de CCMO worden door de Kroon benoemd.

In april 1999 is de CCMO geïnstalleerd door de minister van Welzijn, Volksgezondheid en Sport, de KEMO is per 1 december 1999 opgeheven. De KEMO heeft daarmee ruim tien jaar bestaan en dit was veel langer dan bij haar instelling was voorzien. Dat heeft de leden van de KEMO er niet van weerhouden gedurende deze gehele periode hun onmisbare bijdragen te blijven leveren, ook als wegbereiders van de CCMO. Den Haag, september 2004

Prof. dr JA Knottnerus, voorzitter KEMO voorzitter Gezondheidsraad


aan: de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport No 2004/K01, Den Haag, september 2004

U kunt het advies downloaden van www.gr.nl. Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald: Gezondheidsraad. Kerncommissie Ethiek Medisch Onderzoek (KEMO) 1993-1999. Den Haag: Gezondheidsraad, 2004; publicatie no 2004/K01 auteursrecht voorbehouden

Inhoud

1 1.1 1.2 1.3

De Kerncommissie Ethiek Medisch Onderzoek 9 Taak 9 Samenstelling 9 Aantal adviesverzoeken en vergaderingen 10

2 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6

In 1993 getoetste onderzoeksvoorstellen 11 Medicamenteuze primaire preventie van borstkanker 11 Somatische gentherapie met ADA-gen 13 Autologe beenmergtransplantatie met genetisch gemodificeerde beenmergcellen 16 Groeihormoon bij kinderen 18 Nieuwe adviesverzoeken 21 Overige activiteiten 22

3 3.1 3.2 3.3 3.4

In 1994 getoetste onderzoeksvoorstellen 23 Heroverweging onderzoek naar primaire preventie van borstkanker 23 Intracytoplasmatische sperma injectie (ICSI) 26 Re-implantatie genetische diagnostiek 30 Niet-therapeutisch onderzoek bij jonge, in beginsel gezonde, kinderen 34

4 4.1 4.2

KEMO-activiteiten in 1995 39 Discussie naar aanleiding van onderzoeksvoorstellen over gentherapie 39 Overige activiteiten 40

Inhoud

7

5 5.1 5.2

KEMO-activiteiten in 1996 41 Onderzoek naar Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) 41 Overige activiteiten 45

6 6.1 6.2 6.3 6.4

In 1997 getoetste onderzoeksvoorstellen 47 Heroïne op medisch voorschrift 47 Idiopathische trombose 52 Gentherapie bij glioblastoom 54 Overige activiteiten 57

7 7.1 7.2

In 1998 getoetste onderzoeksvoorstellen 59 Gentherapie bij darmkanker 59 Overige activiteiten 61

8 8.1 8.2 8.3 8.4

8.6 8.7 8.8

In 1999 getoetste onderzoeksvoorstellen 63 Geneesmiddel bij de ziekte van Alzheimer (Exelon) 63 Onderzoek naar gentherapie bij nierkanker 66 Gentherapie bij leukemiepatiënten 69 Gentherapie bij patiënten met een stabiele inspanningsgebonden angina pectoris die niet in aanmerking komen voor een dotterbehandeling of een by-pass-operatie 71 Gentherapie bij patiënten met een stabiele inspanningsgebonden angina pectoris die niet in aanmerking komen voor een dotterbehandeling of een by-pass-operatie, waarbij toediening van het DNA in de hartspier via een katheter plaatsvindt 73 Gentherapie bij diabetespatiënten met een ernstige doorbloedingsstoornis van het been 75 Gentherapie bij patiënten met prostaatkanker 76 Overige activiteiten 79

9 9.1

Eindevaluatie 81 Taakstelling 81

A B C D

Bijlagen 87 Instellingsbesluit KEMO 89 Samenstelling KEMO 93 Wijziging Besluit instelling Kerncommissie ethiek medisch onderzoek 95 Intrekking regeling tot instelling Kerncommissie ethiek medisch onderzoek 97

8

Over de invloed van geluid op de slaap en de gezondheid

8.5

Hoofdstuk

1.1

1 De Kerncommissie Ethiek Medisch Onderzoek

Taak De KEMO heeft op verzoek of uit eigen beweging onderzoeksvoorstellen beoordeeld op het gebied van de medische wetenschap waaraan bijzondere ethische, juridische en maatschappelijke problemen verbonden waren. Zij ontving adviesaanvragen van medisch-ethische toetsingscommissies, van directies van gezondheidszorginstellingen en van subsidiegevers van medisch-wetenschappelijk onderzoek. De KEMO was niet verplicht tot adviseren. De adviezen waren niet bindend. (Het instellingsbesluit van de KEMO vindt u in bijlage A.)

1.2

Samenstelling In de verslagjaren 1993, 1994 en 1995 is de samenstelling van de KEMO nauwelijks gewijzigd (zie bijlage B). De leden werden herbenoemd voor vier jaar. In augustus 1994 verliet dr E Borst-Eilers de Gezondheidsraad en KEMO in verband met haar benoeming tot minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport. Het vice-voorzitterschap van de Gezondheidsraad en daarmee ook het voorzitterschap van de KEMO werd tijdelijk waargenomen door prof dr A Struyvenberg. Per 1 juli 1995 ging mr JGM Aartsen, secretaris van de KEMO, met zwangerschapsen bevallingsverlof. Ad interim werd dr WJ Dondorp benoemd als secretaris. Dr NAJ Mul verliet per juli 1995 het secretariaat van de Gezondheidsraad en daarmee ook het secretariaat van de KEMO.

De Kerncommissie Ethiek Medisch Onderzoek

9

In de verslagjaren 1996, 1997, 1998 en 1999 onderging de samenstelling van de KEMO meer wijzigingen (zie bijlage B). Dr ThCJ Beemer verliet de KEMO op eigen verzoek officieel in april 1996. In zijn plaats werd dr RLP Berghmans, ethicus bij de Universiteit Maastricht, benoemd. Met de benoeming in 1996 van prof dr A Knottnerus als vicevoorzitter van de Gezondheidsraad kreeg ook de KEMO een nieuwe voorzitter. Op de valreep, per juli 1999, nam dr MJH Kenter, algemeen secretaris van de CCMO, het secretariaat van de KEMO over van mr JGM Aartsen. Ter ondersteuning van de adviesprocedures voor onderzoeksvoorstellen op het terrein van gentherapie waren prof dr AJM Berns, moleculair geneticus en dr RC Hoeben, moleculair bioloog, vanaf 1996 vaste adviseurs van de KEMO. Bij ministerieel besluit van 7 mei 1997 besloot de minister van VWS het instellingsbesluit van de KEMO te wijzigen op het punt van de benoemingsregeling (Staatscourant 1997, nr 90, p.11). Met deze wijziging werd het mogelijk de zittende leden van de KEMO opnieuw te benoemen voor de korte periode dat de KEMO nog zou bestaan. Men ging er toen vanuit dat de wet op het medisch onderzoek in 1998 in werking zou treden. Daarmee zou de KEMO in de CCMO haar opvolger krijgen. (De intrekking van het KEMO-instellingsbesluit vindt u in bijlage C.) 1.3

Aantal adviesverzoeken en vergaderingen • • •

• •

• •

10

In 1993 is acht keer vergaderd naar aanleiding van vier adviesverzoeken. Twee daarvan betroffen onderzoeksvoorstellen op het gebied van somatische gentherapie. In 1994 is zes keer vergaderd naar aanleiding van vier adviesverzoeken. In 1995 is slechts één keer vergaderd, dit naar aanleiding van een briefwisseling tussen een lokale medisch-ethische toetsingscommissie en de minister van Volksgezondheid. Onderwerp was de toetsing van onderzoeksvoorstellen op het gebied van somatische gentherapie. In 1996 is drie maal vergaderd naar aanleiding van een adviesverzoek. In 1997 is vijf maal vergaderd naar aanleiding van vijf adviesverzoeken, waarvan er twee in dat jaar zijn afgehandeld. Over de drie andere, alle betrekking hebbend op gentherapie, werd in het jaar erop advies uitgebracht. In 1998 is vijf maal vergaderd naar aanleiding van de genoemde drie adviesverzoeken en daar kwam er dat jaar nog een bij. In 1999 is twee keer vergaderd. Op 29 november 1999 werd de KEMO opgeheven. (zie bijlage D).


Hoofdstuk

2.1

2 In 1993 getoetste onderzoeksvoorstellen

Medicamenteuze primaire preventie van borstkanker In het verslag over de jaren 1991/1992 is vermeld dat de KEMO in november 1992 een adviesverzoek ontving van een lokale medisch-ethische toetsingscommissie over een voorgenomen onderzoek in het kader van primaire preventie van borstkanker. Hieronder wordt de procedure rond dit verzoek geschetst en het uiteindelijke advies weergegeven. Procedure In november 1992 ontving de KEMO een verzoek om advies van een lokale medischethische toetsingscommissie. Het ging om een voorgenomen onderzoek naar de preventie van borstkanker bij vrouwen met een verhoogd risico op deze aandoening. De onderzoeker heeft het onderzoeksprotocol in een vergadering van de KEMO toegelicht. De KEMO verdiepte zich in de medisch-wetenschappelijke literatuur over de materie. Ook heeft de KEMO de Britse Medical Research Council, die betrokken was bij de beoordeling van het overkoepelende onderzoek waarvan het Nederlandse deel zou uitmaken, om een oordeel gevraagd over een aantal specifieke onderdelen van het protocol. Begin mei 1993 bracht de KEMO haar advies uit. Daarna vond nog enige briefwisseling plaats met de onderzoeker.

In 1993 getoetste onderzoeksvoorstellen

11

Vraagstelling en opzet Het onderzoeksvoorstel had als hoofdvraagstelling of het mogelijk is om borstkanker te voorkomen bij vrouwen met een verhoogd risico op deze aandoening door hen met tamoxifen te behandelen. Dit geneesmiddel werd al jaren gebruikt bij de reguliere behandeling van borstkanker: als palliatieve behandeling bij uitgezaaide borstkanker en als aanvullende (adjuvante) behandeling na chirurgische verwijdering van aangedaan weefsel. In het onderzoek zou tamoxifen gebruikt gaan worden als middel voor primaire preventie bij in beginsel gezonde vrouwen met een verhoogde kans op borstkanker. De eventuele preventieve werking van tamoxifen zou onderzocht worden via gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij een grote groep vrouwen in de leeftijd van 35 tot 65 jaar die gedurende vijf jaar dagelijks het middel of de placebo zouden moeten gebruiken. In het adviesverzoek gaf de betrokken lokale medisch-ethische commissie aan dat zij aarzelingen had over de aanvaardbaarheid van het onderzoek. Het ging daarbij vooral om onzekerheden over de effecten op lange termijn van het gebruik van tamoxifen bij gezonde vrouwen en de bijkomende negatieve effecten van een dergelijk onderzoek bij een grote groep gezonde proefpersonen zoals het risico van medicalisering en het veroorzaken van onnodige ongerustheid. Visie KEMO De vraagstelling van het voorgenomen onderzoek werd door de KEMO zonder meer als relevant gezien, omdat tot dusver alleen secundaire preventie beschikbaar was in de vorm van mammografie bij vrouwen van 50 jaar en ouder. Terecht echter had de medisch-ethische commissie gewezen op de onzekerheden rond de effecten van de voorgestelde behandeling op de lange termijn. Daar kwam nog bij dat in de Verenigde Staten en Canada reeds een onderzoek met dezelfde vraagstelling bij een soortgelijke risicogroep gaande was. De KEMO vroeg zich daarom af of het voorgenomen Nederlandse onderzoek voldoende zou toevoegen aan de gegevens die toch al verzameld werden, om de grote belasting voor de betrokken Nederlandse vrouwen te rechtvaardigen. De bijwerkingen van tamoxifen, een geneesmiddel met anti-oestrogene werking, waren voornamelijk bekend uit toediening van het middel aan vrouwen in de postmenopauzale fase. Onvoldoende gegevens waren voorhanden om een goed oordeel te kunnen vormen over de te verwachten bijwerkingen bij vrouwen die nog voor de overgang zaten. Op langere termijn zou tamoxifen een verhoogde kans op endometriumcarcinoom kunnen geven. Deze vorm van kanker kent over het algemeen een goede prognose. Een symptoom van deze ziekte in de fase na de overgang is namelijk vaginaal bloedverlies. Door dit symptoom wordt de ziekte doorgaans tijdig ontdekt. Het zou niet ondenkbaar

12


zijn dat dit symptoom bij deelname aan het onderzoek anders geduid zou worden. Dit zou de vroege ontdekking van endometriumcarcinoom en daardoor de prognose ongunstig beïnvloeden. Voorts bleek uit informatie van de Medical Research Council in Engeland dat ratten door het gebruik van tamoxifen levertumoren kregen en dat de Council om deze reden had besloten nader onderzoek te doen naar het metabolisme van het middel. De Council achtte een terughoudende opstelling jegens het gebruik van tamoxifen bij gezonde proefpersonen gerechtvaardigd. Op grond van de onzekerheden over de mogelijke negatieve effecten van het middel en de aanzienlijke belasting die het onderzoek met zich mee zou brengen voor een grote groep gezonde vrouwen in relatie tot de mogelijk zeer beperkte baten voor een klein aantal vrouwen, meende de KEMO dat het totaal aantal vrouwen dat in een proefopzet tamoxifen als primair preventief middel zou moeten gebruiken zo laag mogelijk gehouden diende te worden. Het Nederlandse onderzoeksvoorstel achtte ze op dat moment vooral niet aanvaardbaar omdat er reeds een groot onderzoek in het buitenland gaande was en de resultaten daarvan zouden kunnen worden afgewacht. Het argument dat een tweede onderzoek nodig zou zijn vanwege de grote verschillen in leefgewoonten tussen Amerikaanse en Europese vrouwen vond de KEMO onvoldoende onderbouwd. 2.2

Somatische gentherapie met ADA-gen In het verslag over 1991/1992 is vermeld dat de KEMO in 1992 te maken kreeg met een onderzoeksvoorstel op het gebied van somatische gentherapie. Voor zover de KEMO bekend, zou dit het eerste onderzoeksvoorstel op het gebied van gentherapie in Nederland zijn. Over de toetsing van dit protocol heeft een scherpe discussie plaatsgevonden tussen de KEMO en de medisch-ethische toetsingscommissie van de betreffende instelling. In 1993 is deze discussie tot een einde gekomen en heeft de KEMO een advies uitgebracht. Procedure In mei 1992 ontving de KEMO een schrijven van de Raad van Bestuur van een ziekenhuis waarin zij in kennis werd gesteld van een onderzoeksprotocol op het gebied van somatische gentherapie. Er werd nadrukkelijk geen advies aan de KEMO gevraagd. Het protocol zou inmiddels getoetst zijn door de lokale medisch-ethische toetsingscommissie en de directie van het ziekenhuis had ook al toestemming gegeven voor de uitvoering ervan. De KEMO heeft hierop in juli 1992 schriftelijk gereageerd door te wijzen op een brief (d.d. 1 november 1991) van de minister van VROM en de staatssecretaris van WVC van aan de Tweede Kamer. Daarin stelden de bewindslieden dat – vanuit het oog-


13

punt van bescherming van mens en milieu – onderzoeksvoorstellen op het gebied van somatische gentherapie een vergunning behoefden van de minister van VROM. Bovendien zouden ze niet alleen aan de lokale medisch-ethische commissie, maar ook aan de KEMO moeten worden voorgelegd voor een beoordeling van de ethische aspecten. De bewindslieden schreven: ‘In de toekomst zal op grond van de wettelijke regeling inzake medische experimenten onderzoek op het terrein van de somatische gentherapie aan de (bij die wet in te stellen) centrale commissie moeten worden voorgelegd. Voor de uiteindelijke uitvoering van het onderhavige onderzoeksproject zal het oordeel van de KEMO doorslaggevend moeten zijn.’

Op grond van deze ministeriële brief antwoordde de KEMO aan de ziekenhuisdirectie dat zij een expliciet adviesverzoek verwachtte en dat zij zich in de tussentijd zou onthouden van een oordeel over het betreffende protocol. Zij merkte bovendien op dat uit de bijgevoegde informatie bleek dat de onderzoekers bekend waren met de toetsingsprocedure bij de KEMO en er geen enkel bezwaar tegen hadden. In de reactie die de KEMO hierop in december 1992 van de lokale medisch-ethische toetsingscommissie ontving, werd een gezamenlijk beraad voorgesteld. In februari 1993 hebben de onderzoekers het protocol in een KEMO-vergadering toegelicht. Het gezamenlijk beraad van lokale commissie en KEMO vond plaats in maart 1993. Daarop volgde de nodige (mondelinge en schriftelijke) discussie over de status van het beraad en de verslaglegging daarvan. De lokale commissie bleef erbij dat zij de noodzaak van een adviesprocedure bij de KEMO niet inzag omdat zij zelf in staat was tot een adequate en zorgvuldige beoordeling. De KEMO meende dat zij slechts de wens van de overheid uitvoerde. Zij heeft daartoe in mei 1993 een schriftelijk advies over het protocol opgesteld en dit aan het betreffende instellingsmanagement doen toekomen. Vraagstelling In het voorgenomen onderzoek zou gentherapie plaatsvinden bij kinderen met een vorm van het zeldzame ziektebeeld SCID (Severe Combined Immunodeficiency Disease). SCID-ADA is een ernstige vorm van een immunologische afweerstoornis. De afweerstoornis is het gevolg van het (nagenoeg) ontbreken van de werking van een enzym, adenosine-deaminase (ADA). Hierdoor gaan de lymfocyten, in het bijzonder de Tlymfocyten die verantwoordelijk zijn voor de specifieke cellulaire immunologische afweer, vroegtijdig te gronde. SCID-ADA is een autosomaal recessief overerfbare aandoening die levensbedreigend is vanaf de geboorte. Zonder behandeling overlijden negen van de tien zieke kinderen voor het eerste levensjaar. De beschikbare behandelingen, beenmergtransplantatie of levenslange wekelijkse inspuiting met een ADA-enzym-

14


preparaat, zijn verre van ideaal vanwege de belasting en geringe succeskans. Het voorgestelde onderzoek richtte zich – in navolging van het advies van de lokale medisch-ethische toetsingscommissie – alleen op kinderen bij wie een transplantatie met beenmerg van broer of zus niet tot de mogelijkheden zou behoren. In de Verenigde Staten werden reeds vergelijkbare onderzoeksprotocollen uitgevoerd. Dit Nederlandse protocol onderscheidde zich op de volgende punten: • de aard van de te modificeren cel (beenmergstamcel in plaats van rijpe lymfocyt); • de wijze waarop de modificatie bewerkstelligd zou worden (gezamenlijke incubatie van beenmergstamcellen en virusproducerende muizencellen); • de voor-medicatie (voorbehandeling met patiënten met cyclosfosfamide). Concreet zou het onderzoek een geheel nieuwe vorm van autologe beenmergtransplantatie behelzen. Bij het kind zouden onder narcose beenmergcellen worden afgenomen. De beenmergstamcellen zouden in het laboratorium gekweekt worden in aanwezigheid van virusproducerende muizencellen. De virussen zouden zorgen voor de overdracht van een functioneel ADA-gen naar de beenmergcellen. De verwachting was dat de beenmergcellen na de genoverdracht het enzym ADA zouden gaan produceren. Deze beenmergcellen zouden bij het kind ingebracht worden, wat zou resulteren in functionele Tlymfocyten en een werkend afweersysteem. Visie KEMO De KEMO sloot zich in haar advies in hoge mate aan bij de lokale medisch-ethische toetsingscommissie. Somatische gentherapie als zodanig achtte zij, in navolging van het advies Erfelijkheid, wetenschap en maatschappij van de Gezondheidsraad, aanvaardbaar. Ten aanzien van het concrete protocol overwoog zij dat de risico’s van de behandeling voor een groot deel overeen zouden komen met die van een autologe beenmergtransplantatie (zoals het niet aanslaan van het transplantaat). Het extra risico zou gelegen zijn in het mutagene effect van de ‘inbouw’ van het gen. De KEMO stelde vast dat de VCOGEM (voorlopige commissie genetische modificatie; een commissie die de minister van VROM adviseerde bij de vergunningverlening) de kans klein achtte dat de modificatie voor de patiënt een schadelijk effect zou hebben. Voorts zou het virale uitgangsmateriaal door derden onderzocht zijn en tot dan toe vrij gebleken zijn van contaminatie met intact helpervirus. De belasting voor de patiëntjes zou groot zijn, maar vergelijkbaar met die van een ‘gewone’ beenmergtransplantatie. Gezien de ernst van de aandoening en de bestaande zeer geringe en weinig succesvolle behandelingsmogelijkheden enerzijds en de, mede in het licht van het geringe levensperspectief, toelaatbare risico’s en belasting anderzijds, oordeelde de KEMO positief over het protocol. Voor-


15

waarde was wel dat het informatieformulier aangepast zou worden zodat het voor de gemiddelde leek begrijpelijk zou zijn. 2.3

Autologe beenmergtransplantatie met genetisch gemodificeerde beenmergcellen Procedure In maart 1993 ontving de KEMO een adviesverzoek van een lokale medisch-ethische toetsingscommissie over een onderzoeksvoorstel op het gebied van somatische gentherapie. De lokale commissie had het protocol getoetst en was daarbij op een aantal vragen van principiële aard gestuit waarover zij het oordeel van de KEMO vroeg. De KEMO nam het verzoek in behandeling en in april vond een gesprek met de onderzoekers en een vertegenwoordiging van de lokale medisch-ethische toetsingscommissie plaats. Ten tijde van de KEMO-procedure waren de procedure van de vergunningverlening door de minister van VROM en de adviesprocedure van de VCOGEM nog niet afgerond. In juli 1993 bracht de KEMO haar advies uit. Vraagstelling Het voorgestelde onderzoek had een tweeledige doelstelling. Enerzijds zou het bijdragen aan de verbetering van genoverdracht bij somatische gentherapie, anderzijds beoogden de onderzoekers verder te komen bij de behandeling van leukemie via bestraling en beenmergtransplantatie. De proefpersonen zouden gezocht worden in de groep patiënten met leukemie die een autologe beenmergtransplantatie zouden ondergaan. In beginsel waren dit volwassenen en kinderen vanaf vijftien jaar. Anders dan bij een ‘gewone’ beenmergtransplantatie zou in het kader van het onderzoek in het te transplanteren beenmerg (meer specifiek: in de beenmergstamcellen) een gen (marker-gen) aangebracht worden, waardoor de getransplanteerde cellen na de transplantatie in het lichaam van de patiënt herkend konden worden. Het zou daartoe nodig zijn wat extra beenmerg af te nemen, hetgeen ongeveer twintig minuten extra tijd zou kosten boven de gewone beenmergafname voor transplantatie. Behalve naar kennis over genoverdracht in stamcellen, streefden de onderzoekers naar een antwoord op de vraag welke cellen verantwoordelijk zijn voor het terugkomen van leukemie. Zijn dat in het beenmergtransplantaat achtergebleven leukemische cellen (vanwege onvoldoende bestraling) of zijn er tumorcellen bij de patiënt achtergebleven?

16


Visie KEMO Met de lokale medisch-ethische toetsingscommissie stelde de KEMO vast dat het onderzoek een niet-therapeutisch doel had. De betrokken patiënten zouden geen verhoogde kans op succes hebben bij het ‘extra’ van het marker-gen bij de autologe beenmergtransplantatie. Mogelijk zou de groep leukemiepatiënten, evenals andere patiënten voor wie gentherapie aan de orde zou zijn, in de toekomst baat kunnen hebben bij de resultaten van het onderzoek. De KEMO zag geen principiële bezwaren tegen onderzoek in het kader van de ontwikkeling van somatische gentherapie. Belangrijke vraag was of bij een concreet onderzoeksvoorstel de stap naar de mens gerechtvaardigd is. In dit geval meende de KEMO dat er voldoende dierexperimenteel onderzoek was verricht. Voorts stond zij stil bij de algemene risico’s van genetische modificatie, te weten het risico van een schadelijk mutageen effect en het risico van virusinfectie. Het eerstgenoemde risico werd klein geacht, hoewel het nooit uitgesloten kan worden. Het risico van virusinfectie werd ook klein geacht op grond van een aantal overwegingen. Het retrovirus dat gebruikt zou worden voor de genoverdracht naar de beenmergstamcellen was al eerder in onderzoek bij proefpersonen toegepast zonder negatieve effecten. Het genetisch gemodificeerde beenmerg zou uitvoerig onderzocht zijn op de afwezigheid van intact virus. De kans dat intact retrovirus in de patiënt zou ontstaan door recombinatie van het vector met bij de patiënt aanwezige virussen, werd als uiterst gering geacht. Overigens ging de KEMO er vanuit dat voor het gebruik van het desbetreffende virus in het onderzoek een milieuvergunning van de minister van VROM verkregen zou worden. Over de risico’s van het voorgestelde onderzoek stelde de KEMO dat de in aanmerking komende patiënten ook door een ‘gewone’ autologe beenmergtransplantatie, de standaardbehandeling, blootgesteld zouden worden aan aanmerkelijke risico's van bestraling en cytostatica. In de afweging van het belang van het onderzoek tegen de risico’s en de belasting, oordeelde de KEMO positief over het protocol. Zij adviseerde voor het onderzoek uitsluitend patiënten vanaf achttien jaar in aanmerking te laten komen, om discussie over de toelaatbaarheid van niet-therapeutisch onderzoek bij juridisch wilsonbekwamen te vermijden. Het karakter van het onderzoek zou expliciet in de schriftelijke informatie vermeld moeten worden. De KEMO benadrukte de wenselijkheid van duidelijke afspraken tussen de lokale medisch-ethische toetsingscommissie en de onderzoekers over het melden van eventuele onverwachte schadelijke effecten. Ten slotte meende de KEMO dat een tussentijdse evaluatie na toepassing bij vijftien patiënten wenselijk was. Het onderzoek voorzag namelijk niet in een maximum aantal deelnemers, maar hanteerde als eindpunt een bepaald percentage transductie van het marker-gen. Dit zou tot een lange – onbepaalde – looptijd kunnen leiden.


17

2.4

Groeihormoon bij kinderen Procedure In maart 1993 ontving de KEMO een adviesverzoek van een lokale medisch-ethische toetsingscommissie over een onderzoeksvoorstel op het gebied van groeihormoon. Het betrof een complex onderzoek naar de toepassing van groeihormoon bij een specifieke groep kinderen. Bij de adviesvoorbereiding zijn twee deskundigen betrokken geweest: prof. dr GBA Stoelinga, kinderarts-endocrinoloog, en prof. dr WHG Wolters, kinderpsycholoog. Het onderzoeksprotocol is in een vergadering van de KEMO, in bijzijn van een vertegenwoordiging van de lokale toetsingscommissie, toegelicht door de verantwoordelijke onderzoekers. De KEMO bracht haar vertrouwelijke advies aan de lokale toetsingscommissie uit in november 1993. Vraagstelling en opzet Het onderzoeksvoorstel betrof een gerandomiseerd onderzoek bij geadopteerde jonge kinderen uit Colombia, Zuid-Korea, India en Indonesië, met vroege puberteitsverschijnselen en daaraan gerelateerde verwachte groeiproblemen. De betrokken kinderen vertoonden op relatief jonge leeftijd (de meisjes rond 8 à 9 jaar, de jongens rond 9 à 10 jaar) fysieke puberteitsverschijnselen. De artsen-onderzoekers kwalificeerden deze als ‘vroege puberteitsverschijnselen’ omdat de puberteit bij Nederlandse kinderen en ook bij kinderen in de genoemde herkomstlanden bij meisjes gemiddeld begint op 10,5 jaar en bij jongens op 11,3 jaar. De artsen achtten bij de betrokken groep kinderen niet de diagnose pubertas praecox op zijn plaats, omdat van deze aandoening alleen sprake is als de puberteit nog voor het achtste (bij meisjes) of negende (bij jongens) levensjaar optreedt. De vroege puberteitsverschijnselen vormden een probleem bij de betreffende groep kinderen. Daarbij kwam dat de vroege puberteit tot de verwachting leidde dat de kinderen in hun eindlengte sterk zouden achterblijven bij de lengte die ze zouden bereiken als zij zouden doorgroeien volgens de groeicurve die ze tot dan toe volgden. Afwijkende eindlengte wilde hier zeggen: afwijkend van de Nederlandse maatstaven. De onderzoekers meenden deze te kunnen hanteren bij de geadopteerde kinderen, omdat de kinderen na adoptie inhaalgroei vertoonden en daarna de Nederlandse groeicurves volgden. De betreffende kinderen konden niet ziek genoemd worden. Er was geen aantoonbare somatische oorzaak voor de vroege puberteit en de verwachte beperkte eindlengte. De kwalificatie ‘gezond’ werd echter ook niet op zijn plaats geacht, gezien de vroege puberteitsverschijnselen.

18


Het onderzoek was er in hoofdzaak op gericht de eindlengte van de betrokken kinderen positief, dat wil zeggen met enkele centimeters, te bevorderen. Daarnaast zou het onderzoek ook van belang kunnen zijn voor groepen jonge patiënten bij wie een afwijkend beperkte lengte gecompliceerd wordt door vroege puberteitsontwikkeling, bijvoorbeeld kinderen met chronische nierinsufficiëntie of groeiretardatie na behandeling tegen kanker. Ook hadden de onderzoekers een meer algemeen belang voor ogen, namelijk om vast te stellen of groeihormoon bij in beginsel ‘gezonde’ kinderen het beoogde effect heeft. Als het tegendeel zou blijken, zou het onderzoek kunnen bijdragen aan het voorkomen van ongefundeerde toediening van groeihormoon aan ‘gezonde’ kinderen die soms in de praktijk viel waar te nemen. De opzet van het onderzoek was een randomisatie van drie armen die gelijkwaardig geacht werden: 1 een onderzoeksgroep die uitsluitend behandeld zou worden met een hormoon dat de puberteit remt; 2 een onderzoeksgroep die behandeld zou worden met de puberteitsremmer en met groeihormoon; 3 een onderzoeksgroep die geen van beide middelen krijgt (de controlegroep). Visie KEMO De KEMO bediscussieerde uitvoerig de vraag of het een medisch probleem is wanneer kinderen veel kleiner blijven dan gemiddeld, of dat dit alleen zo is als de beperkte lengte zijn oorzaak vindt in een somatische groei-aandoening (bijvoorbeeld in het syndroom van Turner of bij groeihormoondeficiëntie). De KEMO constateerde dat algemeen aanvaard is dat (verwachte) groeiproblemen waaraan aandoeningen ten grondslag liggen, behandeld worden en onderwerp van onderzoek zijn. Daarentegen is behandeling van en onderzoek naar de behandeling van kinderen die ‘gewoon’ te klein zijn of lijken te worden (idiopathisch kleine gestalte) omstreden. Een andere vraag van principiële aard waarvoor de KEMO zich gesteld zag was: wat is klein? Wordt de lengtemaat niet te sterk bepaald door de maatschappelijke norm? Moet de oplossing van de problematiek van kleine mensen niet gevonden worden in het bijstellen van maatschappelijke normen: het bestrijden van intolerantie ten opzichte van het ‘afwijkende’ en het meer weerbaar maken van degenen die ‘afwijkend’ zijn? In hoeverre is hier sprake van een medisch probleem? De KEMO meende uit te moeten gaan van een ruime definitie van het begrip gezondheid. Het is dan algemeen geaccepteerd om psychosociale problemen te scharen onder de kwalificatie ‘niet-gezond’. De betrokken kinderen hadden evident psychosociale problemen in verband met hun vroege puberteitsverschijnselen; voorts waren nadere psychosociale problemen in de toekomst te verwachten in verband met hun mogelijk


19

zeer afwijkende eindlengten. De KEMO concludeerde op basis hiervan dat onderzoek naar medische behandeling van deze kinderen niet bij voorbaat als onaanvaardbaar beschouwd moest worden. Dat het onderzoek belastend zou zijn voor de kinderen die de medicamenten zouden ontvangen, stond vast. Zij zouden regelmatig pijnlijke injecties moeten krijgen en gedurende enige jaren door artsen gecontroleerd moeten worden. Er waren geen grote risico's verbonden aan het gebruik van de medicamenten. De bekende schadelijke bijwerkingen waren niet groot. De afweging tussen belang en belasting werd gecompliceerd door het punt dat het onzeker was of, en in hoeverre, de kinderen zouden uitgroeien tot zeer afwijkend kleine gestalte, in hoeverre zij daardoor psychosociale problemen zouden ondervinden, hoe ernstig deze zouden zijn, en of de problemen niet vervroegd geëxpliciteerd zouden worden. Voorts speelde de overweging mee dat niet uitgesloten was – vooral bij de kinderen die de puberteitsremmer zouden krijgen – dat de eindlengte uiteindelijk zelfs minder zou worden dan zonder behandeling. De puberteitsremmer zou namelijk ook een verminderde groeihormoonuitscheiding tot gevolg kunnen hebben. Over de informed consent-procedure was de KEMO van mening dat afgezien van de ouders ook de kinderen zelf, ondanks hun jonge leeftijd, adequaat geïnformeerd zouden moeten worden en dat zij zelf blijk zouden moeten geven van hun expliciete instemming. De KEMO onderkende dat de bijzondere relatie tussen ouders en adoptiekinderen een hoge mate van zorgvuldigheid bij de toestemmingsprocedure vereiste. Door hetgeen ze hebben meegemaakt, verkeren de kinderen veelal in een ‘achterstandssituatie’. De ouders voelen zich meer dan gemiddeld verantwoordelijk voor het welbevinden van hun kind en zullen trachten ieder risico van nog meer leed weg te nemen. Niet onwaarschijnlijk is dat ouders in zo’n situatie (te) snel bereid zijn om toestemming te geven voor een therapeutisch onderzoek. Het leek de KEMO dan ook van belang dat zowel de ouders als het kind zich bewust zijn van hun beweegredenen om in te stemmen met een dergelijk onderzoek. Ook de methodologie van het onderzoek leidde tot veel discussie. De KEMO plaatste vooral kanttekeningen bij de samenstelling en de selectie van de onderzoeksgroepen. De onderzoekers hebben toegelicht waarom bij het onderzoek uitsluitend buitenlandse adoptiekinderen betrokken zouden worden. Juist bij deze kinderen zou zich de complexe combinatie van vroege puberteit en ernstig afwijkend klein blijven voordoen. Bij Nederlandse kinderen die bijvoorbeeld lijden aan kanker en door de behandeling daartegen vroege puberteitsverschijnselen vertonen, komt genoemde combinatie van problemen ook wel voor maar deze groep kinderen is veel minder geschikt voor onderzoek naar deze problematiek vanwege de heterogeniteit van de groep. Gezien het belang van de homogeniteit van de onderzoekspopulatie, achtte de KEMO een aanscherping van de inclusiecriteria nodig. Om bias zoveel mogelijk te beperken, bepleitte de KEMO een inperking van de onderzoeksgroepen tot die kinderen die voor hun eerste levensjaar

20


geadopteerd zouden zijn. (Dit zou de bias van verwaarlozing na de geboorte met groeiachterstand tot gevolg, zoveel mogelijk beperken.) De KEMO uitte haar bezwaren tegen de gekozen methode van werving via bladen van ouderverenigingen van adoptiekinderen. Voorts had zij twijfel over de statistische onderbouwing van het onderzoek. Een zwaar punt van kritiek voor de KEMO was het ontbreken van een onderzoekseindpunt op psychosociaal vlak. Niet onderzocht zou worden of de mogelijke lengtewinst bijdroeg aan het welbevinden van het kind. Ook zou het onderzoek niet voorzien in een psychosociaal onderzoek van het kind en het gezin, als onderdeel van de inclusiecriteria. Adequate psychosociale begeleiding tijdens het onderzoek ontbrak in het protocol. De KEMO is uiteindelijk niet tot een eensluidend oordeel gekomen. Duidelijk was wel dat het onderzoeksvoorstel de nodige bezwaren ontmoette en dat er geen basis was voor een positief eindoordeel. De verschillende leden van de KEMO legden verschillende accenten in hun visies. Voor de een waren de bezwaren van methodologische aard doorslaggevend, voor de ander lag het hoofdbezwaar bij de meer principiële vragen in combinatie met de belasting en de onzekerheden over de effecten op de groei. 2.5

Nieuwe adviesverzoeken Zoals aangegeven in paragraaf 2.1 bracht de KEMO een negatief advies uit over het onderzoeksvoorstel inzake het gebruik van tamoxifen als preventief middel tegen borstkanker. Dit leidde in september 1993 tot een briefwisseling met de onderzoeker, die inging op de overwegingen van de KEMO. In november 1993 vroeg de lokale medischethische toetsingscommissie de KEMO om heroverweging van het in mei uitgebrachte advies. De KEMO heeft daarop in december een gesprek gehad met een vertegenwoordiging van die commissie en heeft het verzoek tot heroverweging zeer serieus in behandeling genomen gezien het belang van de vraagstelling en omdat er andere accenten leken te ontstaan bij de aanvankelijke overwegingen. In 1994 bracht de KEMO opnieuw een advies uit over het onderzoeksvoorstel. Een weergave daarvan volgt in hoofdstuk 3 van dit eindverslag. Eveneens in november 1993 ontving de KEMO een verzoek om advies van een lokale medisch-ethische toetsingscommissie over een onderzoeksvoorstel met betrekking tot een nieuwe methode van kunstmatige bevruchting, genaamd intracytoplasmatische sperma injectie (bekend onder de afkorting: ICSI). Ook dit verzoek is in behandeling genomen vanwege de – het lokale niveau overstijgende – wetenschappelijke en maatschappelijke implicaties. In een KEMO-vergadering in december 1993 is het protocol toegelicht door de onderzoekers in bijzijn van een vertegenwoordiging van de lokale medisch-ethische commissie. Het advies is uitgebracht in april 1994. De inhoud daarvan komt aan de orde in het volgende hoofdstuk van dit verslag.


21

2.6

Overige activiteiten In juni 1993 vond een gesprek plaats tussen de voorzitter en de secretaris van de KEMO en de voorzitter en de secretaris van de VCOGEM in verband met de dreigende overlap van advieswerkzaamheden van beide commissies. Afgesproken werd dat er regelmatige afstemming op het niveau van secretariaat zou plaatsvinden. In oktober 1993 verscheen het KEMO-Jaarverslag 1991/1992.

22


Hoofdstuk

3.1


Heroverweging onderzoek naar primaire preventie van borstkanker Procedure In november 1993 ontving de KEMO het verzoek om heroverweging van het advies dat zij in mei 1993 had uitgebracht over een onderzoeksvoorstel betreffende de primaire preventie van borstkanker. Aan het verzoek was enige correspondentie voorafgegaan tussen de hoofdonderzoeker en de KEMO. Omdat de lokale medisch-ethische toetsingscommissie in haar verzoek tot heroverweging een aantal specifieke vraagpunten voorlegde en daarbij enige gewijzigde inzichten ten aanzien van het aanvankelijke onderzoeksprotocol naar voren bracht, heeft de KEMO het verzoek in behandeling genomen. Daarbij kwam dat in de periode eind 1993 en begin 1994 relevante wetenschappelijke publicaties verschenen over het Amerikaanse tamoxifen-onderzoek, over het mogelijke risico op endometriumkanker na gebruik van tamoxifen en over eventuele screening op erfelijke borstkanker. In december vond een gesprek plaats tussen een vertegenwoordiging van de lokale medisch-ethische commissie en de KEMO. Dit leidde tot een hernieuwde discussie binnen de KEMO, waarbij als externe adviseurs betrokken waren dr CJ Cornelisse en dr P Devilee, beiden werkzaam op het pathologisch laboratorium van het Academisch Ziekenhuis Leiden en deskundig op het gebied van erfelijke borstkanker, en dr JWW Coebergh, epidemioloog en deskundig op het gebied van bevolkingsonderzoek naar kanker. In mei 1994 bracht de KEMO haar vertrouwelijke advies naar aanleiding van het verzoek om heroverweging uit.


23

Gewijzigde vraagstelling In haar verzoek om heroverweging bracht de lokale medisch-ethische toetsingscommissie naar voren dat zij het belang van het onderzoek vooral zag voor de groep oudere vrouwen (45 - 65 jaar), vooral ook omdat de afweging van de voor- en nadelen voor deze groep gunstiger zou uitvallen dan voor de groep jonge vrouwen (jonger dan 45 jaar). Ook meende de commissie dat de risico's op lange termijn van tamoxifen op grond van nieuwe informatie minder ernstig bleken te zijn dan de KEMO in haar advies van mei 1993 had ingeschat. Voorts vroeg de commissie om een reactie van de KEMO op het argument dat er wildgroei dreigde in het gebruik van tamoxifen als er in Nederland geen preventief onderzoek naast de al lopende buitenlandse onderzoeken zou plaatsvinden. Visie KEMO Net als in haar eerdere advies stelde de KEMO dat het onderzoeksvoorstel een belangrijk doel diende, namelijk duidelijkheid verkrijgen over de mogelijkheid van primaire preventie van borstkanker. De incidentie van en de sterfte aan borstkanker zijn in Nederland hoog. Werkzame preventieve maatregelen ontbreken vooralsnog. Met het middel tamoxifen worden goede resultaten geboekt in het kader van adjuvante behandeling. Er zouden dus redenen zijn om te onderzoeken of het middel ook werkt als primaire preventie. Op grond van wetenschappelijke literatuur die verschenen was na haar eerdere advies, meende de KEMO dat het in het kader van de heroverwegingsprocedure nodig was zich allereerst te verdiepen in de plaats van het onderhavige onderzoeksvoorstel ten opzichte van andere wetenschappelijke ontwikkelingen met betrekking tot borstkanker. Het ging de KEMO daarbij vooral om de betekenis van de ontdekking van het gen dat predisponeert voor borstkanker bij vrouwen van 45 jaar of jonger. De exacte plaats en structuur van het gen waren nog niet bekend, maar men verwachtte dat daar op korte termijn verandering in zou komen. Door deze ontwikkelingen zou het mogelijk worden om leden van families met erfelijke borstkanker via een DNA-test met grote zekerheid uitsluitsel te geven over het genetisch risico. Wanneer een vrouw drager is van het betreffende gemuteerde gen, dan heeft zij een kans van ongeveer 80 procent om borstkanker te krijgen. Het zou in Nederland om een grote groep draagsters gaan: ruim tienduizend. Verder zou ook screening op bevolkingsniveau mogelijk kunnen worden. De KEMO overwoog dat het aannemelijk was dat deze ontwikkelingen om een nieuw beleid vroegen voor het onderzoek in de belaste families en voor de gangbare preventie- en behandelmogelijkheden. Voor geïdentificeerde gendraagsters zou de meest radicale preventie, verwijdering van beide borsten, dan niet meer buiten beschouwing blijven. Voor de niet-gendraagsters zou een langdurig experiment met een middel als

24


tamoxifen zeer discutabel worden. De KEMO meende dat deze ontwikkelingen betrokken moesten worden bij de ethische beoordeling van het onderzoeksvoorstel. Zij onderscheidde daarbij (nadrukkelijker dan in haar eerdere advies en in antwoord op een hoofdaspect van het verzoek om heroverweging) de vrouwen jonger dan 45 jaar en de vrouwen van 45 tot 65 jaar. De in het onderzoek betrokken gezonde premenopauzale vrouwen zouden een relatief hoog borstkankerrisico hebben, onder andere vanwege familiaire belasting. Op het eerste gezicht zouden vooral deze vrouwen belang kunnen hebben bij het onderzoek naar de mogelijke preventieve werking van tamoxifen. Probleem was evenwel dat bij deze groep vrouwen niets bekend was over deze werking van tamoxifen en dat er vooral negatieve signalen waren over de bijwerkingen op de lange termijn. De KEMO achtte dit laatste punt nog steeds aan de orde. Zij onderschreef het mildere standpunt van de lokale medisch-ethische commissie op dit punt niet. De ontwikkelingen rond het borstkankergen zouden, zo meende de KEMO, het belang van het onderzoek voor de groep jongere vrouwen discutabel maken. De groep jongere vrouwen waarop het onderzoek zich richtte, zou immers voor een groot deel samenvallen met die van draagsters van mutaties in het borstkankergen. Het draagsterschap zou binnen vijf jaar (de minimale looptijd van het onderzoek) bij de meeste van deze vrouwen kunnen worden vastgesteld. Ten minste een deel van de draagsters zou niet meer geïnteresseerd zijn in het gerandomiseerde onderzoek waarbinnen sommige deelneemsters een placebo-behandeling zouden moeten ondergaan. En zelfs als tamoxifen zou blijken te werken, zou het mogelijk slechts een reductie van het risico betekenen van 30 à 50 procent. Voor de draagsters van het gen zou er dan nog een risico van 40 procent overblijven. Het was te voorzien, zo stelde de KEMO, dat draagsters van het gen zich noodgedwongen zouden wenden tot drastischer preventiemaatregelen, zoals het preventief laten verwijderen van beide borsten. De KEMO concludeerde dat zij het ethisch onaanvaardbaar vond het onderzoek aan te bieden aan de groep jongere vrouwen, vanwege de onzekerheden over de bijwerkingen van tamoxifen bij deze populatie en vanwege het discutabele belang van het onderzoek voor juist deze groep vrouwen. De in het onderzoek betrokken gezonde menopauzale vrouwen zouden een minder hoog relatief risico hebben dan de groep premenopauzale vrouwen. De erfelijke vorm van borstkanker zou hier niet of nauwelijks aan de orde zijn. Minder vrouwen in deze groep zouden dan ook borstkanker krijgen en zij zouden dus ook minder belang hebben bij het onderzoek. Over de risico’s van het gebruik van tamoxifen bij deze groep vrouwen was meer bekend vanwege de onderzoeken met tamoxifen als adjuvans. Gegevens over de effecten op lange termijn waren evenwel ook nog beperkt. De KEMO achtte aandacht daarvoor op zijn plaats in verband met wetenschappelijke publicaties die destijds verschenen over een mogelijk verhoogde kans op endometriumkanker door het gebruik van tamoxifen. De KEMO stelde dat zij overwogen had om te adviseren de


25

deelname aan het onderzoek te beperken tot deze groep oudere vrouwen. Echter, in de afweging van belang en risico’s handhaafde zij haar eerdere visie dat zij het onaanvaardbaar vond een grotere groep vrouwen aan tamoxifen bloot te stellen dan strikt genomen nodig zou zijn om een antwoord op de kernvraag van het onderzoek te krijgen. Ervan uitgaande dat de lopende onderzoeken buiten Nederland voldoende statistisch onderscheidingsvermogen zouden hebben, vond de KEMO het niet verdedigbaar om in het kader van een vergelijkbare Nederlandse pilotstudy vrouwen tamoxifen preventief aan te bieden. Samengevat: de KEMO oordeelde in het kader van het verzoek om heroverweging opnieuw negatief over het op dat moment uitvoeren van het voorgestelde onderzoek. Zij voegde er in haar advies aan toe dat zij redenen zag om de epidemiologische validiteit van het Nederlandse onderzoek opnieuw te laten onderzoeken. In reactie op de concrete vraagstelling van de lokale medisch-ethische commissie bracht zij naar voren dat het argument om wildgroei te voorkomen niet zou mogen opwegen tegen het bezwaar van onaanvaardbare belasting of risico’s voor de betrokken proefpersonen. 3.2

Intracytoplasmatische sperma injectie (ICSI) Procedure In november 1993 ontving de KEMO een verzoek om advies van een lokale medischethische toetsingscommissie inzake een onderzoeksvoorstel over een nieuwe methode van kunstmatige bevruchting: intracytoplasmatische sperma injectie (ICSI). In december 1993 werd het protocol in een KEMO-vergadering toegelicht door de onderzoekers in bijzijn van een vertegenwoordiging van de lokale medisch-ethische toetsingscommissie. De KEMO stelde zich op de hoogte van het toonaangevende onderzoek dat tot dan toe op dit gebied buiten Nederland had plaatsgevonden. Zij had in dat verband contact met de Britse vergunningverlenende instantie voor dit type onderzoek: de Human Fertilisation Embryology Authority. In april 1994 is het advies uitgebracht aan de lokale commissie. Voorts is het advies, voorzover dit betrekking had op de algemene aspecten van de ontwikkeling van ICSI, ter informatie toegezonden aan alle (vergunninghoudende) IVF-centra in Nederland. Vraagstelling De doelstelling van het onderzoek was het verhogen van de kans op bevruchting bij een IVF-behandeling van patiënten met een verminderde mannelijke vruchtbaarheid. In de eerste fase van het onderzoek zou, bij een additionele IVF-behandeling, de bevruchtingskans van eicellen via ICSI vergeleken worden met de bevruchtingskans via klas-

26


sieke IVF. In een tweede fase zou onderzocht worden of een IVF-behandeling in combinatie met ICSI een reële mogelijkheid zou zijn voor patiënten die niet voor een gewone IVF-behandeling in aanmerking zouden komen in verband met de slechte spermakwaliteit. Visie KEMO De KEMO oriënteerde zich op de stand van zaken op het terrein van kunstmatige voortplanting en op dat van ICSI in het bijzonder. Zij stelde vast dat de ontwikkelingen op het gebied van kunstmatige voortplanting zeer snel gaan. Anno 1994 richtten de schijnwerpers zich op technieken om de bevruchtingskans bij een IVF-behandeling te verbeteren wanneer er sprake zou zijn van met name mannelijke infertiliteit (of subfertiliteit). Deze technieken zouden een alternatief bieden voor kunstmatige donorinseminatie (KID). In de literatuur werden de volgende technieken onderscheiden: • zona-opening: een opening aanbrengen in de eischil om het binnendringen van zaadcellen te vergemakkelijken. Hier zijn twee technieken mogelijk: • zona-drilling: de opening in de eischil (zona) wordt gemaakt via een chemische stof die een stukje eischil week maakt; • partiële zona-dissectie (PZD): de opening in de eischil wordt langs mechanische weg bewerkstelligd; een laatste ontwikkeling op dit gebied is het gebruik van een laserstraal; • subzonale inseminatie (SUZI): de bevruchtingskans wordt bevorderd door de zaadcellen te brengen in de ruimte tussen de zona en de eicelmembraan; het gebruik van meerdere zaadcellen bevordert de bevruchtingskans maar verhoogt ook de kans op polyspermie; • intracytoplasmatische sperma injectie (ICSI): de bevruchtingskans wordt verhoogd door een zaadcel te injecteren in het cytoplasma van de eicel; men kan stellen dat van de genoemde technieken deze ICSI-methode de meest invasieve is, omdat alleen bij deze methode de zaadcel in het binnenste van de eicel wordt gebracht. De KEMO constateerde dat vanaf 1989 in de wetenschappelijke literatuur melding gemaakt werd van de ontwikkeling van genoemde technieken. Daarbij vervulden Amerikaanse en Belgische onderzoeksgroepen een voortrekkersrol. In Nederland was het klinisch toegepaste onderzoek op dit gebied nog zeer beperkt. In 1994 werd ICSI door wetenschappers de meest veelbelovende van de genoemde technieken geacht. Men baseerde zich daarbij op ervaringen van Amerikaanse onderzoeksgroepen en van een Belgische onderzoeksgroep. In het ziekenhuis van de Vrije Universiteit te Brussel werd ICSI sinds eind 1993 toegepast als reguliere behandeling. De Brusselse onderzoeksgroep publiceerde vanaf 1992 haar resultaten. Anno 1994 werd daar geconcludeerd dat


27

ICSI hoge succespercentages geeft en vooralsnog een veilige methode zou zijn. Ongeveer achthonderd behandelingscycli hadden geresulteerd in ruim tweehonderd zwangerschappen. Na de geboorte van ongeveer honderdvijftig kinderen werden vier ernstige congenitale misvormingen vastgesteld. Dit aantal achtte men niet onaanvaardbaar hoog. Wel onderkende men de betrekkelijkheid van deze conclusie vanwege de nog relatief lage aantallen geboorten na toepassing van ICSI. Vanwege de voortrekkersrol die Engelse onderzoekers vervulden bij de ontwikkeling van pre-implantatie diagnostiek, oriënteerde de KEMO zich ook op de stand van zaken ten aanzien van ICSI in Engeland. De Britse vergunningverlenende instantie voor onderzoek op het gebied van kunstmatige voortplanting is de Human Fertilisation Embryology Authority (HFEA). Deze maakte vrij uitvoerig melding van het onderzoek op het gebied van ICSI in haar tweede jaarverslag over de periode november 1991 tot november 1992. Er werd onder meer meegedeeld dat een centrum toestemming had gekregen voor een onderzoeksproject op het gebied van ICSI en dat twee centra de methode inmiddels in de kliniek toepasten. Toen vanuit de KEMO navraag gedaan werd bij de HFEA, bleek dat de centra aan strenge voorwaarden moesten voldoen voordat een vergunning voor onderzoek of toepassing in het kader van behandeling zou worden afgegeven. Daarbij ging het om voorafgaand dierexperimenteel onderzoek, deskundigheid van de betreffende onderzoekers en om een zeer zorgvuldige informed consent-procedure in verband met de onzekerheden over de risico's voor de toekomstige kinderen. De HFEA discussieerde nog over de vraag of een registratiesysteem dat mogelijkheid zou bieden tot monitoring op lange termijn en of een zekere schaalgrootte als voorwaarden gesteld zouden moeten worden. Feit was dat diverse Britse centra van plan waren ICSI als behandeling te gaan toepassen. Er was overleg gaande tussen de HFEA en de British Association of Clinical Embryologists over een protocol waarin de randvoorwaarden geformuleerd zouden worden voor wetenschappelijk onderzoek op het gebied van ICSI. De KEMO zag zich voor de volgende hoofdvragen gesteld: 1 zijn er a priori ethische bezwaren tegen het ontwikkelen van de ICSI-methode of de klinische toepassing ervan; 2 is het onderzoeksvoorstel als zodanig wetenschappelijk verantwoord; 3 is het onderzoeksvoorstel ethisch verantwoord? De eerste vraag beantwoordde de KEMO ontkennend. Zij stelde vast dat de ICSImethode van belang zou kunnen worden voor paren die geconfronteerd worden met onvruchtbaarheidsproblematiek, in het bijzonder mannelijke subfertiliteit. Het zou een alternatief kunnen worden voor KID. De destijds bekende gegevens over klinische toepassing in de VS en België waren veelbelovend wat betreft de succeskansen en wat

28


betreft de veiligheid voor de na ICSI verwekte kinderen. Het voorliggende concrete onderzoeksvoorstel had alleen betrekking op de bevruchtingsfase: de experimentele handelingen zouden plaatsvinden op eicellen die beschikbaar zouden komen in het kader van een IVF-behandeling. Voor de beantwoording van de tweede vraag stelde de KEMO eerst vast dat de nieuwe methode onderzocht zou worden in het kader van de reguliere IVF-behandeling. Met andere woorden: als door ICSI bevruchting tot stand zou komen, zouden de bevruchte eicellen beoordeeld worden op kwaliteit zoals te doen gebruikelijk bij de IVFbehandeling en, indien goed bevonden, bij de vrouw geïmplanteerd. De KEMO kon de wetenschappelijke deugdelijkheid van het onderzoeksvoorstel slechts marginaal toetsen. Het protocol was op zijn wetenschappelijke merites beoordeeld door de wetenschapscommissie van de desbetreffende vakgroep. De KEMO concludeerde dat het onderzoek actueel was en zou aansluiten bij onderzoek dat in het buitenland reeds plaatsvond en dat een positief beeld liet zien. De onderzoekers hadden inzicht gegeven in de dierproeven die aan het formuleren van het klinische onderzoeksvoorstel vooraf waren gegaan. De dierproeven waren vooral nodig om voldoende technische vaardigheid te krijgen. Het diermodel is voor wat betreft problemen met de mannelijke fertiliteit geen goed model voor vergelijking met de mens, omdat mannelijke fertiliteitsproblemen nauwelijks voorkomen bij dieren. Aspecten als effectiviteit en veiligheid zouden – volgens de onderzoekers – daarom helaas slechts heel beperkt bij proefdieren onderzocht kunnen worden. De KEMO achtte het op grond van deze informatie begrijpelijk dat het onderzoek zich richtte op experimentele toepassing van de techniek bij paren met bepaalde fertiliteitsproblemen. Zij zag geen reden de wetenschappelijke deugdelijkheid van het onderzoeksvoorstel in twijfel te trekken. In het kader van de derde vraag stond de KEMO uitgebreid stil bij de risico's van het onderzoek voor de kinderen die verwekt zouden worden via de nieuwe bevruchtingsmethode. In theorie zouden de mogelijke risico’s verband houden met het invasieve karakter van de techniek en met het mogelijk gebruik van morfologisch afwijkende zaadcellen. Wat dit laatste punt betrof, stelde de KEMO met instemming vast dat in het onderhavige onderzoeksvoorstel geen morfologisch afwijkende zaadcellen gebruikt zouden worden. Over de risico’s van de techniek die verband zouden houden met het invasieve karakter ervan kon volgens de KEMO alleen duidelijkheid verkregen worden door toepassing bij mensen. Wel meende zij dat het, uit oogpunt van uiterste zorgvuldigheid die bij iedere eerste toepassing van een experimentele methode geboden is, noodzakelijk was om te voorzien in het aanbod van diverse vormen van prenataal onderzoek. Ook meende de KEMO met nadruk aandacht te moeten vragen voor monitoring van de na ICSI geboren kinderen. Een follow up-onderzoek zou alleen gerealiseerd kunnen worden door een adequate, langlopende en de juiste gegevens omvattende registratie van alle kinderen die geboren werden na een IVF-behandeling. De kinderen die geboren


29

werden na ICSI zouden hierbij apart onderscheiden moeten kunnen worden. Deelname van de onderzoeksgroep aan zo’n registratie achtte de KEMO een conditio sine qua non voor de ethische aanvaardbaarheid van het beoogde onderzoek. Ten slotte oordeelde de KEMO dat, gezien de vele onzekerheden waarmee de nieuwe methode omgeven was, de afweging van de nadelen ten opzichte van de voordelen uiteindelijk alleen gemaakt zou kunnen worden door de individuele paren die voor het onderzoek in aanmerking zouden komen. Hieruit volgde dat hoge eisen gesteld werden aan de informed consent-procedure. 3.3

Re-implantatie genetische diagnostiek Procedure In maart 1994 ontving de KEMO een verzoek om advies van een lokale medisch-ethische toetsingscommissie, mede namens de Raad van Bestuur van het betreffende ziekenhuis, over een onderzoeksvoorstel op het gebied van pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD). Dit voorstel was een vervolg op een eerder onderzoeksvoorstel waarover de KEMO in maart 1991 had geadviseerd. Bij de beantwoording van dit adviesverzoek heeft prof. dr MF Niermeijer, klinisch-geneticus, de KEMO ondersteund. De onderzoeker heeft het protocol in een KEMO-vergadering in april 1994 nader toegelicht in bijzijn van een vertegenwoordiger van de lokale medisch-ethische toetsingscommissie. In juli 1994 ontving de KEMO een bijgestelde versie van het onderzoeksprotocol met een aantal concrete vragen van de lokale commissie. In november 1994 bracht de KEMO haar advies uit. Vraagstelling en opzet Het onderzoeksvoorstel betrof een onderzoek naar de eerste experimentele klinische toepassing van PGD in Nederland. Het zou aansluiten bij onderzoek dat al in het buitenland werd gedaan, en met name in het Hammersmith Hospital in Londen, een toonaangevende kliniek voor de ontwikkeling van PGD. De voorgestelde methode van PGD zou de volgende stappen met zich meebrengen. Eerst zou bij paren die voor het onderzoek in aanmerking (wilden) komen, begonnen worden met een IVF-behandeling. Daarbij zou de vrouw een hormoonbehandeling moeten ondergaan om eicellen te aspireren. De eicellen zouden in vitro bevrucht worden, waardoor embryo’s ontstaan. Dan zou worden afgeweken van de ‘gewone’ stappen van een IVF-behandeling en zouden de extra stappen die PGD met zich meebrengt worden toegevoegd. Van de embryo’s die in het viertot achtcellige stadium van ontwikkeling zouden verkeren, zouden één of twee cellen worden afgenomen (de zogenoemde 'vroege-biopsiemethode'). Op deze cellen zou de

30


diagnostiek plaatsvinden. In het voorliggende onderzoeksvoorstel zou de diagnostiek bestaan uit geslachtsbepaling voor geslachtsgebonden aandoeningen, en uit single-cell diagnostiek voor bepaalde genetische aandoeningen (spierdystrofie van Duchenne, het fragiele X-syndroom en cystische fibrose). Vervolgens zouden alleen die embryo’s worden geïmplanteerd bij de vrouw die vrij waren van de genoemde aandoeningen. Het onderzoeksvoorstel concentreerde zich op de betrouwbaarheid van de diagnostiek, de veiligheid van de methode (met name op het punt van de biopsie van de embryo’s), de effectiviteit van de gehele procedure en de vraag in hoeverre PGD een goed alternatief zou vormen voor prenatale diagnostiek. Het protocol had de opzet van een aanvraag voor de Commissie Ontwikkelingsgeneeskunde van de Ziekenfondsraad. Om die reden was een kosten-effectiviteitsanalyse er een onderdeel van. De wetenschapscommissie van het desbetreffende ziekenhuis had het onderzoeksvoorstel goedgekeurd. Visie KEMO De KEMO formuleerde eerst haar beoordelingskader en uitgangspunten. Het onderhavige voorstel was een vervolg op een eerder onderzoeksplan van dezelfde onderzoeksgroep. Toen betrof het een onderzoeksvoorstel met betrekking tot het preklinische stadium van PGD. Het onderzoek beperkte zich toen tot de fasen van bioptering en gendiagnostiek bij muizenembryo’s en menselijke pre-embyro’s die overbleven na IVF-behandelingen. Doel was toen het ontwikkelen van technische vaardigheden. De KEMO was in haar advies over dit eerdere protocol in maart 1991 positief over de algemene doelstelling van het onderzoek, te weten de ontwikkeling van PGD, gezien het mogelijke belang van de methode voor paren die een hoge kans hebben op het krijgen van kinderen met een ernstige erfelijke aandoening en die daar een uitweg voor zoeken. Ook erkende de KEMO in haar advies in 1991 dat de ontwikkeling van PGD controversieel is, omdat het onontkoombaar is dat daarbij menselijke embryo’s voor onderzoeksdoeleinden gebruikt worden en dan teloor gaan. Omdat de KEMO embryo’s niet absoluut beschermwaardig achtte, zag zij daarin niet bij voorbaat een absolute belemmering voor onderzoek ter ontwikkeling van PGD. Wel meende de KEMO dat de eerste klinische onderzoeken voor PGD voorlopig beperkt zouden moeten blijven tot ernstige onbehandelbare erfelijke aandoeningen, vanwege de belasting van de methode en de vele onzekerheden waarmee de methode omgeven was. De KEMO zag het onderhavige onderzoeksvoorstel als een vervolg op het eerdere voorstel: een volgende stap in de ontwikkeling van PGD, niet meer en niet minder. Zij beraadde zich opnieuw over de vraag in hoeverre PGD een alternatief zou kunnen worden voor prenatale diagnostiek. Zij kwam tot de conclusie dat tussen beide methoden, PGD en prenatale diagnostiek, belangrijke verschillen bestonden die een vergelijking,


31

zoals voorgesteld in het onderzoeksprotocol, bemoeilijkten. PGD gaat vooraf aan een eventuele zwangerschap, het zwanger worden gaat gepaard met IVF hetgeen implicaties heeft voor de kans op zwangerschap en de methode is omgeven met ethische en juridische vragen rond embryo-onderzoek. Prenatale diagnostiek daarentegen vooronderstelt een zwangerschap en is omgeven met ethische en juridische vragen rond de mogelijke beëindiging van een zwangerschap. De belasting van PGD voor de vrouw of het paar zal duidelijk verschillen van die van prenatale diagnostiek. Hetzelfde geldt voor de beleving van betrokkenen. De KEMO realiseerde zich dat de doelen van beide methoden wel overeenkomen, namelijk het ter wereld brengen van een gezond kind, maar aangezien de wegen daarheen zo uiteenlopen, meende de KEMO dat PGD als een op zichzelf staande (en vooralsnog experimentele) methode moest worden beoordeeld. Dit uitgangspunt had repercussies voor het deel van het onderzoek dat de kosteneffectiviteitsanalyse betrof. Een ander uitgangspunt voor de KEMO was het experimentele karakter van PGD. Zij gaf kort de stand van wetenschap weer. Inmiddels waren wereldwijd ongeveer honderdtwintig terugplaatsingen gedaan van embryo’s na PGD, waarna ongeveer vijfentwintig zwangerschappen waren ontstaan. De betrouwbaarheid van de diagnostiek, vooral die op het niveau van een enkele cel, was een van de grootste problemen. De bioptering van het embryo leek op grond van (dier)experimenteel onderzoek geen schadelijke effecten te hebben. Uitspraken over de veiligheid van PGD konden nog niet gedaan worden vanwege het geringe aantal geboren kinderen. Het was duidelijk dat aan PGD nog vele onzekerheden kleefden en dat het experimentele karakter van de methode onloochenbaar was. De KEMO handhaafde dan ook haar visie uit 1991, te weten dat de eerste klinische onderzoeken voorlopig nog betrekking zouden moeten hebben op ernstige onbehandelbare erfelijke aandoeningen. Een volgende belangrijke kwestie was die van de aanvaardbaarheid van het gebruik van menselijke embryo’s voor onderzoeksdoeleinden. Ook in onderhavig protocol was dit gebruik onontkoombaar. De KEMO handhaafde haar eerdere visie dat grote terughoudendheid bij het gebruik van menselijke embryo’s voor onderzoek uitgangspunt moet zijn, maar dat dergelijke gebruik aanvaardbaar zou kunnen zijn met het oog op het mogelijk belang van het concrete voorgestelde onderzoek. Zij achtte het gebruik van menselijke embryo’s voor het onderhavige onderzoek aanvaardbaar. Bij een aantal concrete onderdelen van het onderzoeksprotocol plaatste de KEMO kanttekeningen. Afgezien van het informed consent-formulier, betroffen deze het terugplaatsbeleid, logistieke aspecten en de inclusiecriteria. Zo was de KEMO van mening dat bij PGD stringentere normen voor het aantal terug te plaatsen embryo’s gehanteerd zouden moeten worden dan bij gewone IVF. De paren die in het kader van dit onderzoek in aanmerking zouden komen voor PGD, hadden immers geen fertiliteitsprobleem en de kans op een meerlingzwangerschap zou zoveel mogelijk vermeden moeten worden. De

32


KEMO miste in de vraagstelling van het protocol het aspect van de haalbaarheid van de methode. Mede onderzocht zou moeten worden of in de praktijk voldaan zou kunnen worden aan de logistieke en organisatorische voorwaarden, zoals samenwerking met andere klinische genetische centra en IVF-centra, die nodig zijn voor een verantwoorde klinische toepassing van PGD. Ook de psychologische aspecten zouden in het protocol meer aandacht verdienen. Voorts achtte de KEMO een specifieke registratie van de uitkomsten van de zwangerschappen en van de kinderen geboren na PGD noodzakelijk, onder meer met het oog op de noodzakelijke pediatrische follow up. Op het punt van de inclusiecriteria voorzag het protocol in een procedure waarbij per ouderpaar dat in aanmerking zou willen komen voor het onderzoek beoordeeld zou worden of de betreffende aandoening als ernstig te beschouwen was. De KEMO achtte een dergelijke casus-toetsing vooraf niet gewenst. Zij ging er vanuit dat de inclusiecriteria over het algemeen goed toepasbaar zouden zijn op de paren die zouden opteren voor het onderzoek. In specifieke situaties zou uiteraard overleg kunnen plaatsvinden tussen de verschillende betrokken deskundigen. Ten slotte signaleerde de KEMO dat aan de toepassing van PGD het complexe vraagstuk van selectie van dragerschap verbonden is. Het gaat om de vraag of het toelaatbaar is de menselijke vrucht niet te laten uitgroeien indien deze drager is van een recessieve genmutatie en hierdoor de aandoening kan overdragen op het nageslacht maar zelf niet is aangedaan. De KEMO doelde hier op het type dragerschap bij geslachtsgebonden aandoeningen zoals de spierdystrofie van Duchenne. De problematiek heeft vooral betrekking op de keuzeproblemen die zich bij voortplanting van generatie op generatie voordoen: de keuze voor al dan niet eigen kinderen die mogelijk een bepaalde ziekte zullen hebben dan wel zullen doorgeven. Niet alleen het hebben van een aandoening, maar ook dragerschap, kan met leed gepaard gaan en het is begrijpelijk dat men het doorgeven van dragerschap zou willen voorkomen. De methode van PGD zou daartoe kunnen bijdragen. Het is inherent aan PGD dat er selectie plaatsvindt op embryo’s, te weten selectie op kwaliteit voor wat betreft de IVF-procedure en selectie op de genmutatie in kwestie. Men weet dan welke embryo’s de desbetreffende genmutatie vertonen, welke deze mutatie niet dragen, en welke eventueel vrouwelijke draagsters zijn. Vervolgens moet worden beslist welke embryo's teruggeplaatst gaan worden en kan men er dus voor kiezen draagsters niet terug te plaatsen. De KEMO zag zich voor de vraag gesteld of dit wenselijk is of wellicht zelfs verplicht zou moeten zijn. Vanuit het streven leed te voorkomen, zou men immers kunnen bepleiten om de keuzemogelijkheid te benutten en draagsters indien mogelijk niet terug te plaatsen. Anderzijds kan men stellen dat dragerschap een onvoldoende onderscheidend criterium is voor selectie, aangezien vrijwel iedereen drager is van één of meer genmutaties. De KEMO beraadde zich op het vraagstuk, maar achtte zich niet in staat om tot een afgewogen visie te komen. Zij pleitte voor nadere bestudering van het vraagstuk, hetzij


33

in het kader van de ethische vragen rond het protocol, hetzij in een later stadium als over de betrouwbaarheid en veiligheid van PGD meer bekend zou zijn*. 3.4

Niet-therapeutisch onderzoek bij jonge, in beginsel gezonde, kinderen Procedure In januari 1994 ontving de KEMO een verzoek om advies van een lokale medisch-ethische toetsingscommissie over een onderzoeksvoorstel bij jonge, in beginsel gezonde, kinderen. Omdat hier een principiële vraag in het geding was, te weten: ‘is het geoorloofd bij jonge, gezonde kinderen een niet-therapeutisch onderzoek te doen?’, heeft de KEMO het verzoek in behandeling genomen. In maart hebben de onderzoekers het protocol in een KEMO-vergadering toegelicht in bijzijn van een vertegenwoordiging van de lokale medisch-ethische toetsingscommissie. In december 1994 bracht de KEMO haar advies uit**. Vraagstelling en opzet Het onderzoek zou deel uitmaken van een onderzoekslijn ten aanzien van stofwisselingsziekten, in het bijzonder de ziekte tyrosinaemie type I. Deze zeldzame ziekte leidt tot ernstig leveren nierfalen door een enzymtekort. Kinderen met de acute vorm van deze ziekte zullen kort na de geboorte overlijden. Voor kinderen met de chronische vorm van de ziekte bestonden destijds nauwelijks behandelmogelijkheden. In het betreffende ziekenhuis had men veel ervaring met de prenatale diagnostiek rond de aandoening en de betreffende onderzoeksgroep deed veel onderzoek in verband met de ziekte. Aan het voorliggende onderzoeksvoorstel was het nodige onderzoek voorafgegaan. Daaruit was de hypothese ontstaan dat een belangrijke oorzaak van de aandoening gelegen zou zijn in een verminderd gluthation-conjugatiesysteem. Dit is een belangrijk uitscheidingssysteem van lichaamseigen en lichaamsvreemde stoffen. De hypothese was al onderzocht in een tweetal onderzoeken: • onderzoek naar normaalwaarden voor de gluthation-conjugatie bij volwassenen door toediening van een medicament, broomisoval. Dit is een geregistreerd kalmeringsmiddel, dat destijds niet meer voorgeschreven werd omdat er effectievere mid-

* **

In het advies IVF: afrondende advisering van de Gezondheidsraad (1998/08) is een uitvoerige beschouwing gewijd aan het vraagstuk van selectie op dragerschap. Dit onderzoek is als casus met toestemming van de onderzoekers opgenomen in het Advies inzake regeling van medischwetenschappelijk onderzoek met minderjarigen en meerderjarige wilsonbekwamen dat de Commissie-Meijers in mei 1995 uitbracht aan de minister van WVC.

34


•

delen gekomen waren. Het middel kon als onschuldig beschouwd worden, in die zin dat er nooit onvoorziene bijwerkingen geregistreerd waren; onderzoek naar de gluthation-conjugatie bij kinderen met de desbetreffende aandoening. Het ging daarbij om drie jonge kinderen: een autochtoon en twee allochtonen.

Bij beide onderzoeken werd de urine onderzocht. Bij de drie kinderen met de aandoening was een sterk verlaagde gluthation-conjugatie gevonden ten opzichte van de volwassen normaalwaarde. Er bestond daarom behoefte aan een onderzoek naar de normaalwaarden bij jonge, in beginsel gezonde kinderen om te bezien of het uit genoemde onderzoeken gebleken verschil gerelateerd was aan leeftijd, aan de ziekte of aan etniciteit. Daarbij was het de bedoeling om zes gezonde kinderen tussen de twee en vijf jaar broomisoval toe te dienen via het eten en de urine gedurende een etmaal op te vangen. De kinderen zouden gerecruteerd worden uit kinderen die voor een operatie opgenomen zouden worden in het ziekenhuis. Het onderzoek zou voor de operatie plaatsvinden. Aanvankelijk was het de bedoeling de urine bij de niet-zindelijke kinderen op te vangen via een katheter, maar daar is van afgezien in verband met de belasting en de kans op infectie. Gekozen is voor een onschuldige methode, namelijk het gebruik van een plaszak. Visie KEMO Aan de KEMO was expliciet gevraagd om een oordeel over de principiële vraag of een niet-therapeutisch onderzoek bij jonge kinderen geoorloofd is. Alvorens de vraag te beantwoorden, stelde de KEMO vast dat over dit vraagstuk al geruime tijd discussie gaande was. Op dat moment concentreerde de discussie zich op de formuleringen in het wetsvoorstel Medische experimenten met mensen*. Het wetsvoorstel stelde dat niet-therapeutisch onderzoek bij wilsonbekwamen slechts zou mogen geschieden wanneer ‘het experiment gericht is op uitkomsten die in het bijzonder aan personen met dezelfde hoedanigheid ten goede komen en de aan het experiment verbonden risico’s en bezwaren voor de proefpersoon gering zijn’. De discussie over deze formulering concentreerde zich op de vraag in hoeverre er strijdigheid zou zijn met het Verdrag van de Verenigde Naties inzake Burgerrechten en Politieke rechten (het zogenoemde BUPO-verdrag). De discussie was nieuw leven ingeblazen door een groot aantal organisaties en wetenschappelijke verenigingen. Zij hadden gezamenlijk een document opgesteld over de proble-

*

Dit wetsvoorstel heeft een naamswijziging ondergaan naar aanleiding van het eerdergenoemde advies van de CommissieMeijers. De nieuwe naam werd: Wetsvoorstel medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen. Het wetsvoorstel is in 1997 door het parlement aanvaard en in februari 1998 verscheen de wet in het Staatsblad (Stb 98, 161). In 1999 treedt de wet fasegewijs in werking.


35

matiek van niet-therapeutische experimenten met wilsonbekwamen*. In dat document werd onderscheid gemaakt tussen observationeel onderzoek en interventie-onderzoek. Geconcludeerd werd dat voor de beoordeling van de ethische aanvaardbaarheid van een onderzoek de belasting en risicio's de doorslaggevende factoren zijn en dat deze factoren per concreet onderzoek afgewogen moeten worden. Gepleit werd voor een ruimere normstelling in het wetsvoorstel voor het onderzoek naar niet-therapeutische experimenten bij wilsonbekwamen. De KEMO kon zich goed vinden in het document en heeft het als referentiekader voor de beoordeling van het onderhavige protocol gehanteerd. Ter beantwoording van de principiële vraag naar de geoorloofdheid van niet-therapeutische experimenten bij jonge kinderen, meende de KEMO dat ‘nee-tenzij’ het algemene uitgangspunt moet zijn. Het zou niet mogelijk moeten zijn het onderzoek te verrichten bij oudere kinderen of volwassenen die er zelf over zouden kunnen (mee)beslissen en het zou in ieder geval niet tégen het belang van het kind mogen zijn. Daarbij zou ook rekening gehouden moeten worden met de medische, emotionele en sociale implicaties voor het kind op korte en langere termijn. Als het kind evident hoge risico's zou lopen, zou het onderzoek ontoelaatbaar zijn. Om ‘gebruik’ of zelfs misbruik van kinderen te voorkomen, zou het onderzoek slechts minimale risico's en een minimale belasting met zich mee mogen brengen. Binnen deze algemene uitgangspunten zou telkens van geval tot geval bezien moeten worden of het concrete onderzoek aanvaardbaar was, gezien in het licht van het belang ervan. In haar oordeelsvorming over het voorliggende onderzoeksvoorstel stond de KEMO stil bij een aantal specifieke aspecten. Het betrof een onderzoek naar normaalwaarden. De KEMO onderschreef het belang van het onderzoek nu gebleken was dat de resultaten van het voorafgaande onderzoek naar de normaalwaarden bij volwassenen respectievelijk bij zieke kinderen onvoldoende bruikbaar waren om de verschillen in uitkomsten van de beide voorafgaande onderzoeken te verklaren. Aangezien in het onderhavige onderzoek ook gezocht zou worden naar een mogelijke verklaring met betrekking tot de etniciteit van de in het voorafgaande onderzoek betrokken zieke kinderen, meende de KEMO dat het wenselijk was geweest om ook nog voorafgaand onderzoek te verrichten naar de normaalwaarden bij volwassenen van de desbetreffende etnische groep. Een ander specifiek aspect betrof de interpretatie van minimaal risico en minimale belasting. Het opvangen van urine lijkt op het eerste gezicht een voorbeeld van een minimale belasting. Echter: de wijze waarop de urine wordt opgevangen bepaalt de mate van belasting en risico's. Een katheter is meer dan minimaal belastend, zeker bij jonge kinderen, en brengt het risico van infecties met zich mee. Een plaszak of luier kon naar

*

Voorstel tot aanpassing van het Wetsvoorstel Regelen inzake medische experimenten, in het bijzonder betreffende niet-therapeutisch medisch wetenschappelijk onderzoek met wilsonbekwame patiënten. December 1993.

36


de mening van de KEMO wel als een minimaal belastende en minimaal risicovolle methode beschouwd worden. Voorts ging de KEMO in op de belasting door de toediening van een geneesmiddel. Volgens het voorstel zou de toediening via het eten plaatsvinden. Deze manier achtte de KEMO zonder meer minimaal belastend. Over de risico’s van een geneesmiddel kon de KEMO moeilijk komen tot algemene kwalificaties als ‘minimaal’ of ‘meer dan minimaal’. Ook hier zou dat per geval bezien moeten worden en ervaringen met het middel op het punt van bijwerkingen zouden daarbij leidraad kunnen zijn. Het medicament waarvan in het onderzoeksvoorstel sprake was, werd – gezien de lange ervaring ermee – algemeen beschouwd als een betrekkelijk onschuldig middel. De KEMO achtte het toelaatbaar het middel in het onderzoek te gebruiken bij jonge kinderen. In de afweging van het belang van het onderzoek tegen de risico’s en de belasting meende de KEMO dat het onderzoeksvoorstel toelaatbaar was. Er diende uiteraard een zorgvuldige informed consent-procedure plaats te vinden. Voorts wees de KEMO er op dat het onderzoek geen implicaties zou mogen hebben voor het pre-operatieve onderzoek en de operatie waarvoor de opname van het kind in het ziekenhuis nodig was.


37

38


Hoofdstuk

4.1

4 KEMO-activiteiten in 1995

Discussie naar aanleiding van onderzoeksvoorstellen over gentherapie In augustus 1995 ontving de KEMO van een lokale medisch-ethische toetsingscommissie ter kennisneming een onderzoeksvoorstel op het gebied van gentherapie bij patiënten met een hersentumor (glioblastoom). De lokale commissie had inmiddels positief geadviseerd over het protocol en zag geen reden om de KEMO om advies te vragen. In oktober 1995 ontving de KEMO van dezelfde lokale medisch-ethische toetsingscommissie, en eveneens ter kennisneming, een onderzoeksvoorstel op het gebied van gentherapie bij solide tumoren. Ook over dit protocol had de lokale commissie reeds positief geadviseerd. De KEMO heeft over deze beide protocollen geen advies uitgebracht omdat haar daarom niet was gevraagd. Het werd in 1995 in toenemende mate duidelijk dat de taak die de minister aan de KEMO toekende, namelijk die van centraal toetsende instantie voor onderzoek op het gebied van gentherapie bij de mens (tot uitdrukking komend in de kamerstukken bij de behandeling van het Wetsvoorstel Medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen en in de VROM-vergunningen voor gentherapieprotocollen), op weerstand stuitte bij de lokale medisch-ethische toetsingscommissies. Dit heeft ertoe geleid dat de toenmalige voorzitter van de KEMO, prof. dr A Struyvenberg, op 26 juli 1995, een brief zond aan de minister van VWS waarin hij signaleerde dat de KEMO niet over alle gentherapie-onderzoeken verzocht werd te adviseren door de lokale medisch-

KEMO-activiteiten in 1995

39

ethische toetsingscommissies of door directies van ziekenhuizen. Wel werden onderzoeksvoorstellen gemeld, maar geheel op basis van vrijwilligheid en er was derhalve geen enkele garantie voor volledigheid. De voorzitter adviseerde de minister om de ziekenhuizen met klem te verzoeken alle gentherapie-onderzoeken bij de KEMO te melden, teneinde de KEMO in de gelegenheid te stellen de minister op dit vlak adequaat te kunnen informeren. Een en ander heeft geleid tot een circulaire, gedateerd 10 januari 1997, van de minister van VWS aan alle ziekenhuizen waarin zij verzocht om vooruitlopend op de Wet Medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen de protocollen voor gentherapie-onderzoek ter toetsing voor te leggen aan de KEMO. Het oordeel van de KEMO zal doorslaggevend zijn – zo stelde de minister in de circulaire – voor de vraag of het betreffende onderzoek daadwerkelijk zal worden uitgevoerd binnen de instelling. 4.2

Overige activiteiten In oktober 1995 ontving de KEMO een verzoek om advies over een kankeronderzoek dat in Polen uitgevoerd zou worden. Dit verzoek is niet in behandeling genomen omdat het rechtstreeks afkomstig was van de onderzoekers. Het reglement van de KEMO voorziet niet in rechtstreekse toegang van onderzoekers tot de KEMO.

40


Hoofdstuk

5.1

5 KEMO-activiteiten in 1996

Onderzoek naar Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) In Jaarverslag 1993-1995 stond al dat de KEMO in december 1995 te maken kreeg met een bijzondere adviesprocedure. Het was gebruikelijk dat de KEMO adviesverzoeken ontving van lokale medisch-ethische toetsingscommissies of directies van instellingen. In dit geval ontving de KEMO een adviesverzoek van de voorzitter van de Gezondheidsraad en deze had het verzoek op zijn beurt doorgekregen van de minister van Volksgezondheid. Het reglement van de KEMO voorzag in deze bijzondere procedure die bij wijze van uitzondering kon worden toegepast. Met dit verzoek werd voor de eerste maal van deze mogelijkheid gebruik gemaakt. Begin 1996 is het verzoek om advies ter hand genomen en heeft de KEMO over het onderzoeksvoorstel een advies uitgebracht. Procedure Het onderzoeksvoorstel betrof een Europees samenwerkingsproject dat gefinancierd zou worden vanuit een BIOMED-programma. De hoofdonderzoeker was een Duitse arts. Het patiëntgebonden onderzoek had betrekking op een bijzondere vorm van radiotherapie en zou onder meer plaatsvinden in het Kernreactorcentrum in Petten. Omdat radiotherapie een vorm van medische behandeling is waarop een Planningsbesluit ex artikel 18 van de Wet Ziekenhuisvoorzieningen van toepassing was, was voor de uitvoering van het onderzoek in Nederland een vergunning van de minister van WVC nodig. In het


41

kader van deze vergunningsprocedure had de minister behoefte aan een onafhankelijk oordeel over de wetenschappelijke deugdelijkheid van het onderzoeksvoorstel, en tevens hechtte zij zeer aan onafhankelijke medisch-ethische toetsing. NWO werd gevraagd de wetenschappelijke beoordeling ter hand te nemen en omdat aanvankelijk geen sprake was van een uitgewerkte relatie met een Nederlands ziekenhuis bij het onderzoek werd de KEMO benaderd voor de medisch-ethische toetsing. Ter voorbereiding van haar advies vergaderde de KEMO drie maal. Zij heeft daarbij de verantwoordelijke, uit het buitenland afkomstige, onderzoekers gehoord. De KEMO heeft zich bij haar beraadslagingen laten bijstaan door een aantal Nederlandse deskundigen: prof. dr GMM Bartelink (radiotherapeut Antonie van Leeuwenhoek ziekenhuis), prof. dr D González González (radiotherapeut AMC), prof. dr AJ van der Kogen (radiobioloog Radboud ziekenhuis Nijmegen), prof. dr DA Bosch (neurochirurg AMC), prof. dr JJ Heimans (neuroloog VU ziekenhuis) en dr JG Wolbers (neurochirurg VU ziekenhuis). Deze deskundigen leverden een wezenlijke bijdrage aan het verhelderen van de complexe materie. De KEMO begon haar adviesvoorbereidingen nadat zij kennis had genomen van het advies van NWO. Dit kwam in januari 1996. Naar de mening van de KEMO en van de door haar ingeschakelde deskundigen was het NWO-advies niet geheel toereikend; er restten diverse vragen waarvan de beantwoording nodig was voor de medisch-ethische beoordeling. De KEMO zag zich dan ook genoopt zich vergaand te verdiepen in de wetenschappelijke aspecten van het onderzoeksvoorstel om het protocol op zijn ethische aanvaardbaarheid te kunnen beoordelen. In de periode van adviesvoorbereiding heeft de KEMO de EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) gevraagd naar haar visie op het protocol. De 'Steering Committee of the EORTC Radiotherapy Cooperative Group' liet weten de beoordeling van het protocol niet zelf ter hand te kunnen nemen en adviseerde een aparte BNCT Task Force in het leven te roepen. Dit advies is opgevolgd. De wetenschappelijke beoordeling door de Task Force en door de EORTC Protocol Review Committee was ten tijde van het uitbrengen van het KEMO-advies nog niet afgerond. Op 4 juni 1996 bracht de KEMO haar advies aan de minister uit, via de voorzitter van de Gezondheidsraad. Op 20 juni zond zij haar advies in een in het Engels vertaalde versie naar de Duitse hoofdonderzoeker. Vraagstelling en opzet Het onderzoeksvoorstel betrof een fase I studie bij patiënten met een bepaalde hersentumor, een glioblastoom. Deze aandoening is ongeneeslijk. De huidige, palliatieve, behandeling is – indien mogelijk – chirurgische verwijdering van het grootste deel van de tumor en radiotherapie ter bestrijding van de resterende tumorcellen. Dit laatste zal niet

42


geheel lukken en het is dan ook zeker dat er recidief optreedt. Met deze behandeling kan de mediane levensduur van de patiënt met een aantal maanden verlengd worden (van ongeveer drie maanden tot zes à twaalf maanden). Met het voorgestelde onderzoek hoopte men bij te dragen aan de ontwikkeling van een nieuwe behandeling. Deze zou inhouden dat na chirurgische verwijdering van de tumor op vier verschillende dagen een bepaalde boriumverbinding (BSH) per infuus zou worden toegediend. Deze stof zou in het bloed en in de resterende tumorcellen worden opgenomen. Ongeveer achttien uur na het infuus zou de patiënt bestraald worden met een bijzondere soort bestraling (epithermale neutronenbestraling) van de hoge-fluxreactor van het Kernreactorcentrum in Petten. Doordat er een reactie zou optreden tussen de neutronen en het borium in de cellen (door de bestraling valt de boriumkern uiteen waardoor er een vernietigende werking op de tumorcellen wordt uitgeoefend), hoopte men de tumorcellen selectief te kunnen bestrijden en zo weinig mogelijk van het omliggende gezonde weefsel te beschadigen. De patiënten zouden uit diverse Europese landen komen: Duitsland, Frankrijk, Italië, Zwitserland en Oostenrijk. Aanvankelijk niet uit Nederland, maar tijdens de beoordelingsprocedure door de KEMO hebben Nederlandse onderzoekers van een Nederlands academisch ziekenhuis zich alsnog aangesloten bij de onderzoeksgroep en zouden ook Nederlandse patiënten voor het onderzoek in aanmerking kunnen komen. De BSH-toediening zou plaatsvinden in een Nederlands ziekenhuis, de bestraling in Petten, de nazorg en controle in een ziekenhuis in het land van herkomst van de patiënt. Er zou hier sprake zijn van een bijzondere vorm van bestraling die slechts op drie plaatsen ter wereld mogelijk was: in Petten, in Brookhaven (VS) en in Massachusetts (VS). Naar de diverse onderdelen van het onderzoek, de effecten van de toegediende stof BSH en de effecten van de neutronenbestraling, was vooronderzoek bij dieren en mensen verricht. In het onderhavige onderzoek zouden genoemde onderdelen voor het eerst in Europa in gecombineerde vorm bij patiënten worden beproefd. Er was dan ook sprake van een fase I onderzoek dat ten doel had de hoogste nog veilige stralingsdosis te bepalen. Boven deze dosis zouden toxische effecten optreden met als gevolg bepaalde (o.a. neurologische) schade. De patiënten zouden in vier groepen van tien personen behandeld worden. De eerste groep zou een begindosis krijgen die bepaald zou worden aan de hand van de resultaten van het dierexperimentele onderzoek. Als bij geen enkele patiënt behandelingsschade zou optreden in de zes maanden daarna, zou de tweede groep de behandeling ondergaan met een 10 procent hogere dosis. Hetzelfde procédé zou gelden voor de derde en de vierde groep. Als bij twee patiënten uit een groep ernstige effecten zouden optreden, zou de studie stopgezet worden. Het protocol voorzag in een procedure als bij één patiënt van een groep bepaalde schade zou optreden. Algemeen eindpunt was het optreden van de met BSH gecombineerde stralingsmorbiditeit. Het onderzoeksvoorstel had ook fase II elementen in zich. Zo zou er ook gekeken wor-


43

den naar de positieve effecten op de tumor en de eventueel gemiddeld langere overleving. Visie KEMO Allereerst verdiepte de KEMO zich in de wetenschappelijke achtergrond van BNCT. Zij constateerde dat BNCT al in de jaren vijftig beproefd was als experimentele behandeling bij kankerpatiënten. Die proeven waren niet succesvol en BNCT verdween naar de achtergrond. Met het voortschrijden van de technische mogelijkheden is de behandeling opnieuw in de belangstelling gekomen, met name in Japan en in de VS. Men ontwikkelde diverse boriumverbindingen (BSH, BPA, BOPP) en de relatie met de bijzondere epithermale neutronenbestraling werd gelegd. Decennia lang bestond er geen wetenschappelijke vooruitgang in de behandeling van glioblastoompatiënten. De hernieuwde belangstelling voor BNCT was dan ook met hoge verwachtingen omgeven. De KEMO wees er op dat relativering van de hoge verwachtingen op zijn plaats was: de kans dat BNCT tot genezing van de tumoren zou leiden, was vrijwel nihil gezien de aard van de hersentumoren en de verspreiding van de tumorcellen in het hersenweefsel. Het belang van BNCT zou voorlopig liggen bij levensverlenging van nog onbekende duur. In Brookhaven (VS) was reeds een op veel punten vergelijkbaar onderzoek gestart. Belangrijk verschil met het voorliggende Europese voorstel was dat in het Amerikaanse onderzoek de bestraling in één keer gegeven zou worden, terwijl in het voorliggende onderzoeksvoorstel de bestraling gefractioneerd zou worden gegeven waardoor de totale dosis van de boriumverbinding vier maal hoger zou worden dan in het Amerikaanse onderzoek. De KEMO stond stil bij de vraag of er voldoende vooronderzoek had plaatsgevonden die de stap naar de fase I bij de mens voldoende zou rechtvaardigen. De KEMO stelde vast dat in het protocol slechts een beperkte onderbouwing gegeven werd van de keus voor de boriumverbinding BSH. In het gesprek met de onderzoekers kwam op dit punt relevante informatie naar voren die opname in het protocol zou verdienen. Voorts achtte de KEMO het vooronderzoek naar de mogelijke effecten van de viermaal toediening van een bepaalde dosis BSH bij patiënten onvoldoende met het oog op de kans op leveren nierschade bij hogere dosering. Het vooronderzoek beperkte zich tot twee- of driemaal toediening bij zeer kleine aantallen patiënten. Ten aanzien van de schadelijke effecten van de bestraling was dierexperimenteel onderzoek verricht bij 42 honden. Daarbij ging men uit van bestraling in een keer. Bij een bepaalde dosis bleek neurologische schade op te treden. In het voorliggende protocol werd voorgesteld de begindosis voor het onderzoek bij patiënten te stellen op 80 procent van de dosis die bij 50 procent van de honden tot neurologische schade leidde. De KEMO vond dit voorstel onvoldoende onderbouwd vanuit de optiek van een fase I stu-

44


die waarbij het argument van de veiligheid boven het argument van het mogelijke therapeutisch effect gaat. De KEMO opteerde voor een 10 procent lagere begindosis. Deze dosis zou dichter in de buurt liggen bij de begindosis van de Amerikaanse studie. Het vooronderzoek op het punt van de fractionering van de bestraling achtte de KEMO zeer mager: dit bleek bij slechts vijf honden uitgetest te zijn. Niettemin achtte de KEMO de keus voor fractioneren voldoende onderbouwd op grond van de argumenten die liggen in de sfeer van wat algemeen bekend is in de radiotherapie, te weten dat fractionering kan leiden tot een zeker herstel van schade van het gezonde weefsel hetgeen een hogere stralingsdosis mogelijk zou maken. De KEMO zag zich voor een principiële vraag gesteld met het oog op de patiëntengroep die men wilde selecteren voor het onderzoek. Het zouden de patiënten zijn die met de standaardtherapie een levensverwachting van negen tot twaalf maanden zouden hebben. Van de groep patiënten met glioblastoom zouden dit niet de slechtste patiënten zijn; zij zouden niet beschouwd worden als ‘uitbehandeld’. Is het toelaatbaar om in deze fase I studie niet volledig uitbehandelde patiënten te betrekken? De KEMO meende van wel, omdat dit onderzoek niet uitvoerbaar zou zijn bij de slechtste groep patiënten. De mogelijke schadelijke effecten zouden pas na enige tijd optreden en enige maanden levensduur zijn nodig om de metingen te kunnen verrichten. Op het punt van de informatie en toestemming meende de KEMO dat patiënten met afasie niet in aanmerking zouden moeten komen voor het onderzoek. Naar de mening van de KEMO verdiende het protocol verbetering op het punt van logistiek (regelingen voor het vervoer van de patiënten) en follow up (wie is waarvoor verantwoordelijk). Concluderend stelde de KEMO dat er sprake was van een complex onderzoeksvoorstel, zowel wat betreft de wetenschappelijke onderbouwing als wat betreft de logistieke aspecten. Zij meende dat het protocol aan hoge maatstaven van kwaliteit en zorgvuldigheid zou moeten voldoen, hetgeen thans nog niet op alle onderdelen het geval was. Een wezenlijk punt voor de KEMO was de keus van de begindosis. Omdat het onderzoek voor een belangrijk deel op Nederlands grondgebied zou plaatsvinden, achtte de KEMO een begeleidingscommissie van Nederlandse deskundigen een noodzakelijke voorwaarde. Alles overwegende onthield de KEMO zich van een positief oordeel over het voorliggende protocol. 5.2

Overige activiteiten In januari 1996 ontving de KEMO ter kennisneming een gentherapieprotocol op het gebied van hersentumoren van de Raad van Bestuur van een ziekenhuis. Het protocol kwam overeen met het protocol dat de KEMO in augustus 1995 ter kennisneming ontving van een lokale medisch-ethische toetsingscommissie van een ander ziekenhuis. De KEMO achtte het niet opportuun te bezien of het onderzoeksprotocol aanleiding zou


45

geven tot kanttekeningen, omdat zij in afwachting was van een antwoord van de minister op een brief die de KEMO in oktober 1995 zond en waarin zij de minister had gevraagd duidelijkheid te scheppen over de rol van de KEMO in het kader van de medisch-ethische toetsing van onderzoeksvoorstellen op het gebied van gentherapie. In februari 1996 ontving de KEMO een verzoek om advies van de Raad van Bestuur van een ziekenhuis over een onderzoeksvoorstel op het gebied van postmenopauzale osteoporose. De KEMO heeft het verzoek niet in behandeling genomen omdat zij constateerde dat het onderzoeksvoorstel gekarakteriseerd moest worden als een wetenschappelijk bevolkingsonderzoek in de zin van de Wet op het Bevolkingsonderzoek en een vergunning behoefde van de minister van VWS. In november 1996 ontving de KEMO een verzoek om advies over een huisartsgeneeskundig onderzoek. Dit verzoek heeft de KEMO niet in behandeling genomen omdat het werd ingediend door de onderzoeksinstantie. Het reglement van de KEMO laat niet toe een adviesverzoek rechtstreeks van de onderzoeker in behandeling te nemen.

46


Hoofdstuk

6.1


Heroïne op medisch voorschrift Procedure In mei 1997 ontving de KEMO, opnieuw via de voorzitter van de Gezondheidsraad, een verzoek om advies van de minister van VWS over een onderzoeksvoorstel. Dit voorstel had betrekking op het medisch voorschrijven van heroïne in het kader van de behandeling van een bepaalde groep langdurig verslaafden aan heroïne. Aanleiding tot dit heroene-experiment vormde het advies Het voorschrijven van heroïne aan verslaafden aan heroïne dat de Gezondheidsraad in 1995 had uitbracht. De Tweede Kamer stemde in met de voorbereiding van dit experiment. De minister gaf de Centrale Commissie Behandeling Heroïneverslaafden (CCBH) in juli 1996 de opdracht het wetenschappelijk onderzoek uit te werken. De KEMO heeft het verzoek in behandeling genomen. Er zijn drie vergaderingen nodig geweest om tot een advies te komen. Voorts heeft een hoorzitting met een vertegenwoordiging van de CCBH plaatsgevonden. De KEMO is in haar adviesvoorbereiding bijgestaan door de volgende deskundigen: dr AW Hoes, klinisch epidemioloog; dr HGM Rooijmans, psychiater; ds H Visser, predikant; dr L Wigersma, huisarts en verslavingsdeskundige; dr FA de Wolff, humaan toxicoloog. Het advies is in juli 1997 uitgebracht. De minister stuurde het KEMO-advies in augustus 1997 naar de Tweede Kamer als bijlage bij haar beleidsstandpunt inzake het heroïne-onderzoek (brief van 18 augustus 1997, GVM/Vz/974199).


47

Vraagstelling en opzet Centraal in het onderzoek stond het – in een medisch kader – tijdelijk verstrekken van heroïne aan een specifieke groep van ernstig verslaafden aan heroïne. De primaire onderzoeksvraag gold de aard en de omvang van het effect van deze verstrekking op de lichamelijke en geestelijke gesteldheid en op het sociaal functioneren van de deelnemers. Bijkomende doelen waren: het meten van het effect op het illegale gebruik van heroïne en op het bijgebruik van onder meer cocaïne. Er was gekozen voor een gerandomiseerde, prospectieve, multicenter onderzoeksopzet waarin de effecten (in termen van effectiviteit en schadelijkheid) van de standaardbehandeling (verstrekking van uitsluitend methadon) vergeleken zouden worden met die van de nieuwe experimentele behandeling bestaande uit de gecombineerde verstrekking van methadon en heroïne. De deelnemers aan het onderzoek zouden door middel van loting in drie groepen verdeeld worden. Groep A zou de controlegroep zijn: personen in deze groep zouden gedurende twaalf maanden alleen methadon krijgen. De personen in groep B zouden gedurende twaalf maanden naast methadon heroïne ontvangen. De personen in groep C zouden de eerste zes maanden alleen met methadon behandeld worden en de daarop volgende zes maanden met de combinatie van methadon en heroïne. Na het verstrijken van de onderzoeksperiode van twaalf maanden zou de algemene heroïneverstrekking in de groepen B en C vervallen. Alleen in individuele gevallen zou de behandelend arts de mogelijkheid hebben om, binnen zekere voorwaarden, de experimentele behandeling met heroïne voort te zetten. Op grond van rechtvaardigheidsoverwegingen zou aan de deelnemers van groep A, die twaalf maanden lang alleen methadon gekregen zouden hebben, de mogelijkheid geboden worden om na die periode, gedurende zes maanden, de experimentele behandeling met heroïne en methadon te ondergaan. Hierbij zou uitdrukkelijk rekening gehouden worden met alle informatie, dus ook met de informatie over eventuele nadelige effecten van de experimentele behandeling die uit de eerdere fases in het onderzoek naar voren zouden zijn gekomen. Zo zouden de deelnemers van groep A niet de mogelijkheid krijgen om de behandeling met heroïne te ondergaan als uit de onderzoeksperiode van twaalf maanden bij de groepen B en C nadelige gevolgen van de behandeling zouden blijken. De deelnemers aan het onderzoek zouden streng geselecteerd worden. Zij dienden chronisch verslaafd te zijn aan heroïne en herhaaldelijk en zonder succes geparticipeerd te hebben in methadonprogramma’s. Ook moesten zij opgenomen zijn in de registraties van de bestaande methadonprogramma’s. De methadondosering zou per deelnemer op individuele indicatie en gericht op gebruik van eenmaal per dag vastgesteld worden door een arts, met inachtneming van een in het protocol vastgelegd maximum. Hetzelfde zou gelden voor de heroïnedosering, met dien verstande dat deze gericht zou zijn op gebruik

48


driemaal daags. Voor de toediening van de heroïne hanteerde het onderzoeksvoorstel twee opties: intraveneus injecteerbare of inhaleerbare heroïne (rook). Voor beide toedieningsvormen waren, overigens gelijkluidende, protocollen opgesteld. Een arts zou bepalen voor welke toedieningsvorm een deelnemer in aanmerking zou komen. De heroene diende onder supervisie in het behandelcentrum gebruikt te worden. Van alle deelnemers zou een keer per week een urinemonster afgenomen worden waarop analyses zouden plaatsvinden. De vrouwelijke deelnemers moesten iedere maand een zwangerschapstest ondergaan. Een keer in de twee maanden zou elke deelnemer geïnterviewd worden en moesten gestandaardiseerde vragenlijsten ingevuld worden. De belangrijkste meetmomenten zouden zijn: het begin van het onderzoek, na zes maanden en na twaalf maanden; op deze momenten zouden alle deelnemers een medisch onderzoek ondergaan. Per deelnemer zou heroïneverstrekking als effectief beschouwd worden als zou blijken dat er minimaal 20 procent verbetering zou zijn van de medische gesteldheid en er geen aangetoonde (20 procent of meer) toename van het illegale druggebruik zou zijn, en/of er sprake zou zijn van ten minste 20 procent verbetering in sociaal functioneren gepaard gaand met niet meer dan 10 procent verslechtering van de medische en sociale situatie ten opzichte van die van de uitgangspositie. Om te kunnen vaststellen of er verslechtering zou zijn opgetreden, zouden de metingen enige tijd na de onderzoeksperiode van twaalf maanden worden voortgezet. In de groepen B en C zouden nog om de twee weken gedurende twee maanden metingen verricht worden. In groep A zou dit na achttien maanden gebeuren, zijnde de periode van twaalf maanden van alleen methadonbehandeling plus de zes maanden die daarop zouden volgen waarin – onder voorwaarden – de mogelijkheid geboden zou worden om de experimentele behandeling met heroïne en methadon te ondergaan. Om een voldoende groot statistisch onderscheidingsvermogen te verkrijgen, zouden 750 proefpersonen nodig zijn. Een helft daarvan zou participeren in het onderzoek waarin de toediening van de heroïne intraveneus zou plaatsvinden, de andere helft in het onderzoek met inhaleerbare heroïne. Vanwege de omvang van de groep deelnemers was het nodig de uitvoering van het onderzoek te verdelen over ongeveer tien behandeleenheden. Onder meer het het oog op de beheersbaarheid van het onderzoek en de generaliseerbaarheid van de bevindingen, zou deelname van verschillende steden wenselijk zijn. De CCBH en haar Directie Onderzoek zouden voorlopig optreden als het projectteam dat verantwoordelijk zou zijn voor de planning en uitvoering van het onderzoek, totdat de onderzoeksteams in de deelnemende gemeenten definitief gevormd zouden zijn. Visie KEMO In eerste instantie ging de KEMO uit van een Engelse versie van het onderzoeksprotocol, gedateerd 17 maart 1997. Daarbij hoorde een ‘referentiedocument’, gedateerd 14


49

april 1997. Later beschikte de KEMO over de commentaren van de internationale wetenschappelijke adviseurs, over concepten van de informatie- en toestemmingsformulieren en over het voorgestelde vooronderzoek op het gebied van de toediening van inhaleerbare heroïne, het zogenaamde rookheroïne-protocol. De KEMO heeft dit laatste protocol voor kennisgeving aangenomen. De KEMO maakte een aantal kanttekeningen bij het hoofdonderzoek in de versie die haar was voorgelegd en bracht deze in kennis van de opstellers ervan. De CCBH bleek zich te kunnen verenigen met de visie van de KEMO en besloot het onderzoeksvoorstel aan te passen. De KEMO kon zich vinden in de uiteindelijke versie van het onderzoeksvoorstel. In haar advies gaf zij de kanttekeningen op het aanvankelijke voorstel weer. Uitgangspunt bij de besprekingen van de KEMO was het eerdergenoemde advies van de Gezondheidsraad uit 1995. Het belang van een onderzoek, te weten het verkrijgen van inzicht in het effect van het verstrekken van heroïne in het kader van een medisch-wetenschappelijk experiment, stond niet ter discussie. Evenmin als de uitgangspunten van het onderzoek, te weten dat het verstrekken van heroïne beschouwd moest worden als een experimentele medische behandeling en verslaafden als patiënten. Op het punt van de onderzoeksopzet noemde de KEMO de discussie over de zogenoemde prerandomisatieprocedure. In de wetenschappelijke literatuur was discussie ontstaan over een dergelijke opzet voor het heroïne-experiment. Uiteindelijk is door de CCBH niet gekozen voor die opzet en dus kon de KEMO de discussie over de aanvaardbaarheid van die opzet laten rusten. De KEMO heeft gediscussieerd over de derde groep, groep C die slechts gedurende zes in plaats van twaalf maanden de experimentele behandeling met heroïne en methadon zou krijgen. Zij vond de onderbouwing van deze groep in de eerste opzet te mager, maar kon zich vinden in de argumenten in het uiteindelijke protocol. In de aanvankelijke opzet zou de experimentele heroïnevertrekking na twaalf maanden volledig stopgezet worden in de groepen B en C. De KEMO had hier bezwaar tegen. Zij achtte dit strijdig met de taak van de hulpverlener die verantwoordelijk is voor de consequenties van het verlenen van medische (experimentele) zorg, zeker als die zorg positieve gevolgen zou blijken te hebben. De CCBH kon zich in deze bezwaren vinden en heeft het protocol aangepast. De mogelijkheid werd open gehouden dat na de onderzoeksperioden van twaalf maanden de experimentele behandeling met heroïne zou worden stopgezet bij de deelnemers die positieve effecten zouden laten zien en bij wie kort na het stoppen van de verstrekking verslechtering zou optreden. Wel benadrukte de KEMO dat het er hier om zou gaan de betrokken artsen een behandeloptie te geven in het kader van de individuele hulpverlening aan de patiënten voor wie men verantwoordelijkheid draagt, niet om vrije verstrekking van heroïne. In aansluiting op het voorgaande uitte de KEMO ook haar bezwaren tegen het aanvankelijke voornemen de controlegroep (groep A) zonder voorbehoud de experimentele

50


behandeling met heroïne voor zes maanden aan te bieden nadat de onderzoeksperiode van twaalf maanden afgerond zou zijn. De KEMO was van mening dat ook deze groep uit oogpunt van rechtvaardigheid de experimentele behandeling met heroïne aangeboden zou kunnen krijgen na de onderzoeksperiode van twaalf maanden, echter onder de voorwaarde dat gunstige effecten naar voren zouden zijn gekomen en bovendien zonder overwegend nadelige effecten. Ook op dit punt onderschreef de CCBH de visie van de KEMO en is het onderzoeksvoorstel aangepast. Een expliciete vraag aan de KEMO was of een financiële vergoeding aan de deelnemers van het onderzoek acceptabel zou zijn. De KEMO zag geen reden om de deelnemers aan dit onderzoek in een andere positie te plaatsen dan deelnemers aan andere medisch-wetenschappelijke onderzoeken. Aangezien het niet ongebruikelijk is een financiële tegemoetkoming te geven aan deelnemers van onderzoek voor hun inspanningen en in dit onderzoek bepaalde inspanningen van de deelnemers worden gevergd, achtte de KEMO een financiële vergoeding volgens normale, redelijke maatstaven, op haar plaats. Een belangrijk discussiepunt van methodologische aard was het aantal deelnemers aan het onderzoek. Dit punt stond in relatie tot de keus voor de primaire effectmaat. Een te kleine omvang van de onderzoeksgroep zou de beantwoording van de onderzoeksvragen onmogelijk maken en daarmee tot het oordeel leiden dat het onderzoek wetenschappelijk en derhalve ook ethisch niet verantwoord zou zijn. In het onderzoek was gekozen voor een samengestelde dichotome primaire effectmaat: daarin zouden de meetuitkomsten over de medische situatie van de deelnemers, hun sociaal functioneren en hun illegale druggebruik weergegeven worden, rekening houdend met het onderlinge verband tussen deze drie domeinen. Nadat de keus voor deze effectmaat in termen van klinische relevantie nader onderbouwd was in het protocol kon de KEMO ermee instemmen. Nadat de KEMO zich ook had verdiept in de gekozen methodiek voor de berekening van de omvang van de onderzoeksgroep en in de argumentatie voor twee aparte controlegroepen, een voor het onderzoek naar de rookheroïne en een voor het onderzoek naar de intraveneuze heroïne, was de KEMO overtuigd dat de onderzoeksgroep in totaal uit 750 deelnemers zou moeten bestaan. Apart aandacht besteedde de KEMO aan de laboratoriumbepalingen. De KEMO hechtte zeer aan optimale waarborgen voor de kwaliteit van de urine-analyses gezien het belang daarvan voor de waarde van het gehele onderzoek. Het ging daarbij mede om het meten van het gebruik van illegaal verkregen heroïne en van bijgebruik van onder meer cocaïne en benzodiazepines. Het uiteindelijke protocol was op dit punt aanzienlijk aangescherpt ten opzichte van de eerste versie waar de KEMO van uitging. Er zou gewerkt worden volgens Good Laboratory Practice en er zou een apart protocol gemaakt worden voor de laboratoriumprocedures en -analyses in overleg met deskundigen op het gebied van de laboratoriumdiagnostiek en de klinische farmacokinetiek.


51

Ten slotte constateerde de KEMO dat aan haar opmerkingen over de informatie- en toestemmingsformulieren in de laatste versies daarvan tegemoet gekomen was. De eindconclusie van de KEMO luidde dat zij het onderzoeksvoorstel in de versie van juni 1997 deugdelijk vond. 6.2

Idiopathische trombose Procedure In juni 1997 ontving de KEMO een adviesverzoek van een lokale medisch-ethische toetsingscommissie over een onderzoeksvoorstel op het gebied van idiopathische trombose. De adviesvraag concentreerde zich op de aanvaardbaarheid van het prerandomisatie design voor dat concrete onderzoek. Vanwege de algemene implicaties van dit vraagstuk nam de KEMO het verzoek in behandeling. Zij kreeg een toelichting op het protocol van de verantwoordelijke onderzoekers en nam kennis van het voorlopige standpunt van de lokale toetsingscommissie. In september 1997 bracht de KEMO haar advies uit. Vraagstelling en opzet De vraagstelling van het onderzoeksvoorstel had betrekking op de effectiviteit van vroege opsporing van kanker bij patiënten met idiopathische trombose. Zou vroege opsporing winst opleveren in de zin van effectievere behandelingsmogelijkheden en verbetering van overlevingskansen? Uit voorstudies was gebleken dat patiënten met onbegrepen trombose een duidelijk verhoogd risico – een kans van 10 procent – hadden op het manifest worden van een vorm van kanker binnen één à anderhalf jaar na de diagnose van trombose. Dit risico was aanzienlijk hoger dan bij patiënten met een verklaarde trombose want deze laatste groep had een risico dat vergelijkbaar was met dat van de algehele populatie. De indruk bestond dat vroege opsporing van kanker bij patiënten met onbegrepen trombose winst zou kunnen opleveren in de zin van behandelingsmogelijkheden. Gebleken was dat de betreffende vormen van kanker vaak adenocarcinomen zijn. Afhankelijk van het stadium en van hun lokalisatie werd het nut van vroege behandeling aannemelijk geacht. Voor de opzet van het onderzoek werd niet de klassieke randomisatieprocedure gevolgd, maar een vorm van prerandomisatie. Dat wilde zeggen dat de loting tussen de beide armen van het onderzoek zou plaatsvinden voordat de betreffende patiënten geïnformeerd zouden worden en toestemming hadden kunnen geven. Via loting zouden twee groepen ontstaan: de patiënten in de interventie-arm zouden geïnformeerd worden over het onderzoek en zouden dan toestemming kunnen geven of onthouden, de patiënten in de controle-arm zouden niet geïnformeerd worden over het onderzoek en zouden de

52


standaardbehandeling en gebruikelijke follow up bij idiopathische trombose krijgen. De patiënten in de interventie-arm die zouden instemmen met het onderzoek, zouden diverse diagnostische tests op het gebied van kanker moeten ondergaan in een tijdsbestek van vier weken. Bij aanwijzingen die zouden duiden op kanker zouden de patiënten doorverwezen worden naar een specialist. Alle patiënten, uit beide groepen, zouden follow up-onderzoek krijgen na drie, zes, twaalf en vierentwintig maanden. Visie KEMO De KEMO heeft zich in haar advies gericht op de kernvraag over de aanvaardbaarheid van het gekozen prerandomisatie design. De beweegredenen van de onderzoekers voor deze keus waren de volgende: 1 Men vond het problematisch alle patiënten te belasten met de informatie van een verhoogde kans op kanker. Door te kiezen voor het prerandomisatie design, zou slechts een deel van de patiënten met deze informatie worden belast, namelijk alleen de deelnemers van de interventiegroep aan wie vervolgens ook een aantal diagnostische tests zou worden aangeboden. Voorkomen zou worden dat de controlegroep met de informatie werd belast zonder dat nadere diagnostiek werd verricht. 2 Men verwachtte dat bij de gewone randomisatieprocedure het probleem zou optreden dat deelnemers die zouden loten voor de controlegroep tijdens het onderzoek zouden ‘overstappen’ naar de interventiegroep. In dat geval zou de interne validiteit van het onderzoek in het geding komen. De KEMO onderkende de belasting van de informatie over het verhoogde risico op kanker. Dergelijke informatie zou een uitvoerige uitleg vereisen over de implicaties van een verhoogd risico op een ernstige ziekte als kanker. Slechts bij een deel van de patiënten zal zich daadwerkelijk kanker ontwikkelen. Een moeilijk punt is ook de onzekerheid over het nut van de vroege opsporing voor de individuele personen. Eventuele verlenging van levensverwachting of verbetering van kwaliteit van leven zou immers afhankelijk zijn van de voor hen in aanmerking komende individuele behandelingsmogelijkheden. Dat de informatie belastend was en een zeer zorgvuldige benadering en uitvoerige uitleg van de onderzoekers zou vergen, rechtvaardigde naar de mening van de KEMO evenwel niet dat een deel van de in het onderzoek betrokken personen, namelijk de personen uit de controlegroep, de informatie bewust onthouden zou worden. Gezien de mate van het verhoogde risico en de aard van de betreffende aandoening achtte de KEMO het noodzakelijk dat alle patiënten met onbegrepen trombose op de hoogte zouden worden gebracht over het feit dat zij een reëel risico liepen dat zich binnen zekere tijd kanker zou openbaren. De KEMO zag dit als een principieel recht op informatie dat de patiënten in het kader van het onderzoek niet onthouden zou mogen worden. Het


53

gegeven dat er mogelijk slechts beperkte behandelingsopties zouden zijn, deed daar naar de mening van de KEMO niets aan af. Het tweede argument over de interne validiteit van het onderzoek achtte de KEMO een relevant punt in het kader van de discussie over de aanvaardbaarheid van het prerandomisatie design. De KEMO meende op basis van recente wetenschappelijke literatuur* dat het prerandomisatie design niet a priori geheel afgewezen zou moeten worden. Zij sloot niet uit dat er onderzoekssituaties en designvarianten zouden zijn waarin het prerandomisatie design als enig mogelijke optie verdedigbaar zou zijn en de KEMO kon zich voorstellen dat het argument van de interne validiteit daarbij een rol van betekenis zou spelen. Voor het betreffende onderzoeksvoorstel vond de KEMO het probleem van het overstappen van patiënten van controlegroep naar interventiegroep niet overtuigend. De KEMO meende dat dit mogelijke probleem bij dit onderzoek niet anders zou liggen dan bij andere onderzoeken met betrekking tot de opsporing van kanker waarbij informed consent voor randomisatie gebruikelijk is. Zij oordeelde dat het op basis van een zeer zorgvuldige informatie- en begeleidingsprocedure mogelijk zou moeten zijn om twee onderzoeksarmen in stand te houden en de interne validiteit van het onderzoek voldoende te waarborgen. De onderzoekers zouden zich ervan moeten vergewissen dat de deelnemers aan het onderzoek zouden begrijpen dat niet vaststond dat het vroeg opsporen van kanker bij deze patiëntengroepen nuttig was en dat daar nu juist het onderzoek over zou gaan. Daarbij zou ook de patiënten in de controlegroep een nauwgezette follow up kunnen worden aangeboden. Deelnemers die zouden loten voor de controlegroep zouden dan niet het gevoel hoeven hebben dat hen ten onrechte een ‘behandeling’ onthouden zou worden en zouden dan ook niet of nauwelijks behoefte hebben om ‘over te lopen’ naar de belastende interventie-arm. 6.3

Gentherapie bij glioblastoom Procedure Begin september 1997 ontving de KEMO een verzoek om advies van een lokale medisch-ethische toetsingscommissie over een onderzoeksvoorstel op het gebied van gentherapie. De KEMO heeft dit verzoek in behandeling genomen. Drie deskundigen ondersteunden de KEMO hierbij: prof. dr AJM Berns, moleculair geneticus; dr RC Hoeben, moleculair bioloog; prof. dr JJ Heimans, neuroloog. In een vergadering is het protocol toegelicht door de verantwoordelijke onderzoekers uit twee ziekenhuizen en door een vertegenwoordiging van de sponsor. De vergadering werd verder bijgewoond door

*

British Medical Journal 1997; 314: 1059-60, 1477-1483

54


een vertegenwoordiging van de lokale toetsingscommissie. Er was reeds in mei 1996 milieuvergunning verleend door de minister van VROM op basis van een advies van de COGEM (Commissie Genetische Modificatie). In december 1997 bracht de KEMO haar advies uit. Vraagstelling en opzet Het onderzoeksvoorstel betrof een multicenter, fase I onderzoek waarbij een dosis-escalatie zou worden uitgevoerd bij maximaal vijftien patiënten met een recidief glioblastoom, een specifiek type hersentumor. De bedoeling van het onderzoek was primair het bepalen van de veiligheid. Daarnaast wilde men de werkzaamheid van de procedure evalueren. Aan het onderzoek konden patiënten meedoen met een recidief glioblastoom die voor een tweede operatieve verwijdering van de tumor in aanmerking kwamen. Er werd gebruik gemaakt van het gen voor thymidine kinase, dat het geneesmiddel ganciclovir kan omzetten in een stof die kan interfereren met de celdeling. Deze stof is daarom cytotoxisch voor sneldelende tumorcellen. Het gen zou in de tumorcellen gebracht worden door middel van een vector die afgeleid was van het adenovirus waarbij delen verwijderd waren die nodig waren voor de vermenigvuldiging van het virus (het virus was kreupel gemaakt, replicatie-defectief). Het injecteren van de vector (ongeveer vijftig injecties) met een bepaalde dosis zou plaatsvinden in de open wond in dat tumorweefsel dat zou resteren na chirurgische verwijdering van de tumor. Bij dit type hersentumor, een vertakte tumor, is het niet mogelijk de tumor in zijn geheel te verwijderen. Binnen enkele dagen na de operatie zou begonnen worden met intraveneuze toediening van het geneesmiddel ganciclovir. Verwacht werd dat het gen voor thymidine kinase, dat zich inmiddels zou bevinden in de resterende tumorcellen, deze cellen aangezet zou hebben tot het maken van thymidine kinase. Men hoopte dat als daar vervolgens ganciclovir bij zou komen, dat zou resulteren in cytotoxische stoffen in de tumorcellen waardoor deze zichzelf zouden vernietigen. Het onderzoek richtte zich op de veiligheid: er zouden vier opeenvolgende cohorten van drie patiënten geïnjecteerd worden met oplopende doses van vectordeeltjes. De eerste dagen na de operatie zouden de patiënten in isolatie verpleegd moeten worden. Het eerste evaluatiemoment zou na vier weken zijn. Daarna zouden de proefpersonen gedurende de rest van hun leven (naar verwachting enkele maanden) gevolgd worden door middel van een tweemaandelijkse follow up. Visie KEMO De KEMO onderschreef het belang van het onderzoek. Voor patiënten met dit type hersentumor, een terugkerend glioblastoom, bestond geen standaardbehandeling. Hun prog-


55

nose zou ongunstig zijn. De kerngedachte achter het onderzoek, de mogelijkheid van een gunstig effect van het thymidine kinase/ganciclovir systeem bij metastases, achtte de KEMO plausibel. Uit proefdieronderzoek was een dergelijk effect gebleken terwijl de eventuele bijwerkingen in de vorm van immuunreacties beperkt leken. De KEMO had kennis genomen van het feit dat tezelfdertijd een onderzoek in de VS plaatsvond dat voor een deel vergelijkbaar was met het voorliggende onderzoeksprotocol. Het Amerikaanse onderzoek verschilde op het punt van de wijze waarop de vector overgebracht zou worden: naast een groep patiënten die de vector bij de operatie geïnjecteerd zou krijgen, zou er ook een groep patiënten zijn die de vector stereotactisch geïnfecteerd zou krijgen zonder dat er een operatie had plaatsgevonden. Er waren nog geen publicaties verschenen over het Amerikaanse onderzoek. De KEMO maakte een onderscheid tussen de risico's van de operatie enerzijds en de risico's van het gebruik van de vector anderzijds. Daarbij werd overwogen dat het gebruik van ganciclovir tot bijwerkingen zou kunnen leiden. De KEMO constateerde dat er geen extra operatierisico’s zouden ontstaan doordat de experimentele gentherapieprocedure bij de re-operatie zou worden toegepast. De deelnemers aan het onderzoek zouden reeds in aanmerking komen voor operatieve verwijdering van de tumor en hadden daar reeds mee ingestemd. Aan het gebruik van de vector, de wijze waarop en de mate waarin, zouden wel onbekende risico’s kleven. Het gebruik van adenovirale vectoren is betrekkelijk veilig, zo mocht geconcludeerd worden uit proefdieronderzoek en uit eerdere gentherapie-onderzoeken bij patiënten in het buitenland. De gekozen helper-cellijn, cellijn 293, was aanvaard door de FDA. In hoeverre de wijze van toediening, in vivo, en de gekozen doses veilig zouden zijn, waren de kernvragen van het onderzoek. De gekozen doses waren afgeleid uit de gegevens van proefdieronderzoek. Daarbij was men aan de veilige kant gebleven. Op het punt van de belasting meende de KEMO dat de gentherapie zou impliceren dat de narcose bij de re-operatie langer zou moeten duren. Voorts zou de toediening van ganciclovir belastend zijn, evenals het gegeven dat de patiënten na de experimentele behandeling enige tijd in isolatie verpleegd zouden moeten worden. De psychosociale belasting die dit laatste met zich mee zou brengen, moest volgens de KEMO niet gebagatelliseerd worden. De afweging tussen het belang van de vraagstelling van het onderzoek enerzijds en de risico’s en belasting anderzijds leidde voor de KEMO tot het oordeel dat het onderzoek in beginsel aanvaardbaar werd geacht. Hoewel de potentiële deelnemers aan het onderzoek niet zouden behoren tot de groep glioblastoompatiënten met de slechtste prognose, achtte de KEMO het te rechtvaardigen dat deze patiëntengroep in de fase I studie betrokken was. Een essentiële overweging voor de KEMO hierbij was het feit dat de prognose van deze groep onmiskenbaar ongunstig was en dat nog alleen palliatieve behandeling mogelijk zou zijn. Dat de betrokken deelnemers goed in staat moesten zijn

56


tot eigen oordeelsvorming, was reeds een wezenlijk punt van de inclusiecriteria. De KEMO onderschreef dit punt met nadruk. 6.4

Overige activiteiten In september 1997 ontving de KEMO een verzoek om advies van een lokale medischethische toetsingscommissie over een onderzoeksvoorstel op het gebied van gentherapie voor patiënten met nierkanker. De KEMO heeft dit verzoek in behandeling genomen. In november 1997 lichtten de onderzoekers het protocol toe in een vergadering van de KEMO. Omdat toen bleek dat de stukken niet compleet waren en er onzekerheden waren over de virusproductie, heeft de KEMO haar adviesprocedure opgeschort. In 1999 is de advisering opnieuw ter hand genomen.


57

58


Hoofdstuk

7.1


Gentherapie bij darmkanker Procedure In december 1997 ontving de KEMO een verzoek om advies van de directie van een ziekenhuis over een onderzoeksvoorstel op het gebied van gentherapie bij patiënten met darmkanker. Bij de adviesvoorbereiding werd de KEMO bijgestaan door de volgende deskundigen: prof. dr AJM Berns, moleculair geneticus; dr RC Hoeben, moleculair bioloog; dr CW Taat, oncologisch chirurg; dr CJ van Groeningen, oncoloog. Tijdens een KEMO-vergadering hebben de onderzoekers hun onderzoeksvoorstel toegelicht. Nadere schriftelijke informatie over de virusfactoren is verkregen van de sponsor van het onderzoek. Voorts heeft de KEMO overlegd met het Bureau GGO en de COGEM om beide procedures zo goed mogelijk op elkaar af te stemmen. In juli 1998 heeft de KEMO haar advies uitgebracht. Vraagstelling en opzet Het onderzoeksvoorstel betrof een fase I/II studie bij patiënten met uitgezaaide darmkanker en bij patiënten bij wie sprake was van een niet-operabele tumor in de darmen waarvoor geen standaardbehandeling voorhanden was. Het onderzoek was gericht op het activeren van het immuunsysteem tegen de tumorcellen. Daarbij zou het p53-gen een rol van betekenis spelen. Dit gen codeert voor een eiwit dat in alle lichaamscellen


59

aanwezig is en dat er normaliter voor zorgt dat beschadigde cellen niet door kunnen groeien tot kwaadaardige cellen. Bij patiënten met kanker werkt dit gen in de tumorcellen niet (goed) meer. Het p53-gen is een indicator voor kanker doordat het in veel tumoren een abnormaal gedrag vertoont met overexpressie op de celmembranen. In het onderzoeksvoorstel zou men het activeren van het imuunsysteem willen bereiken door de patiënt te vaccineren met een recombinant kanariepokkenvirus waarin het mens-identieke p53-gen ingebouwd zou zijn. Het virus zou zich niet bij de mens vermenigvuldigen, maar de ingebouwde genen zouden wel tot expressie komen. Als het p53-eiwit gevormd zou worden, zouden cytotoxische T-cellen geactiveerd worden die vervolgens tumorcellen kunnen vernietigen. Het primaire doel van het onderzoek was: het vinden van een veilige dosis van het vaccin. Daarnaast zou onderzocht worden of er een afweerreactie (tumorrespons) zou ontstaan. Aan het onderzoek zouden maximaal vijftien patiënten mee kunnen doen. Bij cohorten van vijf patiënten zou het vaccin intraveneus toegediend worden via een infuus in de arm. Iedere toediening zou een ziekenhuisverblijf van minimaal een etmaal vereisen. De toegediende dosis zou per cohort oplopen. In ieder cohort zouden drie infusen gegeven worden met een tussenpoos van drie weken. De derde groep patiënten zou bovendien tweemaal een leukoferese ondergaan. Bij alle patiënten zou regelmatig bloedonderzoek plaatsvinden. Visie KEMO De KEMO onderschreef het belang van het onderzoek. De kerngedachte achter het onderzoek, het activeren van het eigen immuunsysteem van de patiënt tegen tumorcellen, werd breed gesteund. Ook de rol van het p53-gen daarbij stond niet ter discussie, zo was gebleken uit dierexperimenteel onderzoek. Op het punt van de risico’s van deze vorm van gentherapie stelde de KEMO vast dat daarover niets met zekerheid gezegd kon worden. Wel was gebleken uit eerder onderzoek met het gerecombineerde kanariepokkenvirus bij dieren en mensen dat er geen ernstige toxische effecten waren opgetreden. De KEMO beraadde zich over de risico’s van de wijze van toediening van het vaccin. Bij de eerdere onderzoeken werd het vaccin niet intraveneus toegediend, zoals voorgesteld in onderhavig onderzoek. Toch kon de KEMO zich vinden in de intraveneuze toedieningwijze, omdat deze bij apen onderzocht was met bovendien een tien maal hogere dosis dan voorgesteld in het onderhavige onderzoek en er waren geen ernstige nadelige effecten gebleken. De gekozen doses achtte de KEMO aan de veilige kant. Ook de belasting van het onderzoek achtte de KEMO niet onoverkomelijk.

60


De KEMO concludeerde dat zij het onderzoeksvoorstel aanvaardbaar vond. Bovendien merkte zij op dat het protocol er overzichtelijk en compleet uitzag. De KEMO maakte slechts een enkele kanttekening, onder meer op het punt van de inclusiecriteria en op het punt van de verhouding tussen de onderzoekers en de sponsor. 7.2

Overige activiteiten In 1998 ontving de KEMO van een academische onderzoeker een verzoek om advies over een gentherapeutische toepassing bij leukemie. De beoordeling van dit protocol wordt later in dit verslag besproken. In augustus 1998 ontving de KEMO een verzoek om advies van een lokale medischethische toetsingscommissie over de toepassing van een geneesmiddel bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Het advies is in februari 1999 uitgebracht. In het volgende hoofdstuk wordt over de adviesprocedure en inhoud verslag gedaan. In 1998 werd de KEMO een aantal malen in kennis gesteld van amendementen ten aanzien van het onderzoeksvoorstel Onderzoek naar heroïne op medisch voorschrift waarover de KEMO in 1997 adviseerde (zie vorig hoofdstuk). Dit rapporteren kwam voort uit het feit dat het onderzoek volgens de ICH-GCP richtlijn* zou worden uitgevoerd.

*

ICH-GCP richtlijn staat voor: International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human use.


61

62


Hoofdstuk

8.1


Geneesmiddel bij de ziekte van Alzheimer (Exelon) Procedure Eind augustus 1998 ontving de KEMO een verzoek om advies van een lokale medischethische toetsingscommissie over een onderzoeksvoorstel, geïnitieerd door een farmaceutisch bedrijf, dat betrekking had op het voorschrijven van een bepaald geneesmiddel bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. De lokale commissie was al enige tijd in discussie met de onderzoekers over de opzet van de studie en de commissie had behoefte aan een second opinion. De KEMO nam het verzoek in behandeling. In september 1998 vond een hoorzitting plaats met de onderzoekers, een vertegenwoordiger van het farmaceutisch bedrijf en een vertegenwoordiging van de lokale commissie. De KEMO werd in haar advisering ondersteund door twee externe adviseurs: dr WA van Gool, neuroloog en dr CM v Duijn, epidemioloog. In februari 1999 bracht de KEMO haar advies uit. Vraagstelling en opzet Het onderzoeksvoorstel betrof een multicenter, fase III geneesmiddelenonderzoek waarbij meer dan tien Nederlandse centra betrokken zouden zijn. Bovendien zou het onderzoek deel uitmaken van een internationale studie. Het hoofddoel was het bepalen van de effectiviteit en veiligheid van het geneesmiddel Exelon (rivastigmine) bij patiënten met lichte tot matig ernstige dementie die waar-


63

schijnlijk het gevolg was van de ziekte van Alzheimer. Het middel zou vooral tegen geheugenstoornissen werken. Secundair doel was het bepalen van de effectiviteit van het middel bij een subgroep van Alzheimerpatiënten met een bepaalde genetische factor, namelijk patiënten met tenminste één zogenaamd APOE-e4 allel. Deze DNA-bepaling zou plaatsvinden na bloedafname. De deelnemers moesten tenminste vijftig jaar oud zijn en zelfstandig wonen. Ze zouden geselecteerd worden volgens gebruikelijke diagnostische criteria voor de ziekte van Alzheimer. Alle deelnemers zouden een MRI en APOE-E genotypering ondergaan. Het streven was per centrum twaalf tot vijftien deelnemers in het onderzoek op te nemen. Het totaal aantal Nederlandse deelnemers zou vermoedelijk 156 zijn. De studie zou zes maanden duren. Gedurende die tijd zouden de deelnemers het middel Exelon krijgen via een titratieschema dat individueel zou worden afgestemd. Na drie en na zes maanden zou het resultaat gemeten worden, voornamelijk via de score op de ADAS-Cog-schaal (cognitieve subschaal van de Alzheimer’s Disease Assessment Scale). Deze (gevalideerde) methode is de standaard voor het meten van de cognitieve en gedragsfuncties van Alzheimerpatiënten. Visie KEMO Voordat de KEMO haar opmerkingen formuleerde over het onderzoeksprotocol, ging zij in op de situatie rond de registratie van het geneesmiddel Exelon. De KEMO stelde vast dat het middel volgens de Europese procedure geregistreerd was kort voordat het adviesverzoek bij de KEMO ontvangen werd, maar dat het behandelen van Alzheimerpatiënten met het middel niet onomstreden was. Het middel zou werkzaam zijn, maar vooral bij betrekkelijk hoge dosering gedurende beperkte tijd. De werkzaamheid zou zich vooral in psychometrische maatstaven laten uitdrukken. Dat wil zeggen dat een aantal patiënten een verbetering met enkele punten zou laten zien op de ADAS-Cogschaal. Deze verbetering zou relatief gering zijn en de klinische relevantie werd zeer betrekkelijk geacht. De KEMO constateerde dat de beroepsgroepen na een consensusbijeenkomst tot de conclusie waren gekomen dat Exelon vooralsnog uitsluitend in het kader van wetenschappelijk onderzoek en onder goed gecontroleerde omstandigheden met betrekking tot diagnostiek en evaluatie toegepast zou moeten worden. Ook de Ziekenfondsraad stelde zich op het standpunt dat Exelon weliswaar in aanmerking zou kunnen komen voor opname in het verstrekkingenpakket, maar alleen als het voorschrijven gekoppeld zou zijn aan een door de beroepsgroepen gedragen behandelprotocol, de betrokken artsen verbonden zouden zijn aan daartoe aangewezen gespecialiseerde centra en het toepassen van het middel gekoppeld zou zijn aan de uitvoering van nader onderzoek.

64


De KEMO wees erop dat zij de advisering over het onderzoeksvoorstel ter hand genomen had, ervan uitgaande dat het voorstel op het eerste gezicht niet zou conflicteren met bovengenoemde uitgangspunten van beroepsgroep en Ziekenfondsraad. De visie van de minister van VWS op het advies van de Ziekenfondsraad was niet bekend bij het opstellen van het KEMO-advies. De KEMO onderschreef het belang van onderzoek op het terrein van de ziekte van Alzheimer. Onderzoek naar geneesmiddelen ter ‘behandeling’ van deze ernstige aandoening zou terrein winnen en werd door de KEMO op zichzelf belangwekkend beschouwd. Het onderzoeksprotocol dateerde van maart 1998. Toen was Exelon nog niet geregistreerd. Dit verklaarde de primaire doelstelling, te weten het bepalen van de effectiviteit. In mei 1998 is het middel geregistreerd. Daarna verscheen de publicatie van het enige gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid van Exelon. Daarin leek enige effectiviteit aangetoond. Het feit van registratie en genoemd onderzoek riepen de vraag op of het hoofddoel van het onderzoek nog voldoende relevantie had. De KEMO meende dat uit de literatuur niet geconcludeerd kon worden dat een relevante klinische meerwaarde van Exelon was aangetoond. Ook de Ziekenfondsraad zat op deze lijn. Het reeds verrichte onderzoek was beperkt, had betrekking op een korte tijdsperiode en de controlegroepen vertoonden grote verschillen. De KEMO achtte nader onderzoek naar de effectiviteit van Exelon in de klinische praktijk van belang. Ook de secundaire doelstelling van het onderzoek achtte de KEMO op zichzelf relevant. Indien immers zou blijken dat Exelon werkzamer zou zijn bij Alzheimerpatiënten met een bepaalde genetische factor, dan zou een meer gerichte en doelmatiger toepassing van het middel in beeld komen. Vervolgens beraadde de KEMO zich over de gekozen studieopzet. Zij meende dat het gekozen design niet zou kunnen leiden tot een onderbouwd antwoord op de primaire vraag van de effectiviteit en veiligheid van het onderzoek. Om daadwerkelijk de mogelijke meerwaarde op het gebied van de klinische effectiviteit te kunnen onderzoeken, had gekozen moeten worden voor een gerandomiseerde opzet om bias zoveel mogelijk uit te sluiten. Voor een onderzoek naar veiligheid is de onderzoekspopulatie te klein en de follow up te kort. Ook de secundaire vraagstelling zou naar de mening van de KEMO niet goed beantwoord kunnen worden met het gekozen design. Het belangrijkste probleem was dat men binnen de subgroepen met en zonder het APOE-e4 allel niet zou randomiseren wat betreft het wel of niet verstrekken van Exelon. Ook als subgroep-analyse in relatie tot de beantwoording van de primaire vraagstelling zou deze evaluatie in de gekozen opzet niet mogelijk zijn. De vraag in hoeverre APOE-e4 een effectmodificerende variabele is, zou derhalve niet goed beantwoord kunnen worden. In de onderzoeksopzet werd voorts belang gehecht aan informatie over meerdere parameters: al dan niet APOE-e4 drager-


65

schap, mate van mediale temporale atrofie en verschillende doseringen. Gekozen was voor univariate analyse om conclusies te kunnen trekken over de parameters die mogelijk zouden leiden tot een sterkere respons op Exelon. De KEMO zag ook hier een wezenlijk probleem van methodologische aard. Met een univariate analyse zou niet gecorrigeerd kunnen worden voor mogelijke verschillen in prognostische factoren en klinische kenmerken tussen de APOE-e4 dragers en de niet-APOE-e4 dragers. Als zou blijken dat de APOE-e4 dragers een betere prognose te zien gaven, dan zou niet duidelijk zijn of die respons aan Exelon toegeschreven zou kunnen worden. Een eventuele betere respons van APOE-e4 dragers zou ook het resultaat kunnen zijn van een a priori reeds gunstiger prognostisch profiel, bijvoorbeeld doordat APOE-e4 dragers gemiddeld wat jonger zouden kunnen zijn. Afgezien van de negatieve kanttekeningen van methodologische aard, zette de KEMO vraagtekens bij de selectiecriteria voor wilsbekwaamheid en wilsonbekwaamheid, en vond de KEMO het informatieformulier niet voldoen aan de eisen van volledigheid, helderheid en actualiteit. Ook riep het protocol bij de KEMO vragen op over de onafhankelijkheid van de onderzoekers ten opzichte van de sponsor, het farmaceutisch bedrijf. De eindconclusie van de KEMO was dat het onderzoeksvoorstel niet aanvaardbaar was, met name vanwege de genoemde bezwaren van methodologische aard. 8.2

Onderzoek naar gentherapie bij nierkanker Procedure Op 26 september 1997 ontving de KEMO een verzoek tot advisering van een medischethische toetsingscommissie van een academisch ziekenhuis over een onderzoeksvoorstel op het gebied van patiënten met nierkanker. Op 10 november 1997 heeft de KEMO een hoorzitting gehouden met de primair verantwoordelijke onderzoekers en een lid van de medisch-ethische toetsingscommissie. Tevens waren bij de hoorzitting de vaste gentherapie-adviseurs prof. dr AJM Berns (Nederlands Kanker Instituut) en dr RC Hoeben (Sylvius Laboratorium/LUMC) en – voor dit specifieke protocol – de klinisch deskundige prof. dr J Wagstaff aanwezig. Tussen 1997 en 1999 was er incidenteel telefonisch contact tussen de hoofdonderzoeker en de secretaris van de KEMO, met name over de productie van de retrovirale vector. Aanvankelijke koos men voor de productie van de retrovirale vector in het eigen laboratorium. Later zag men hiervan af en besloot men de productie uit te besteden aan een gespecialiseerd buitenlands biotechnologisch bedrijf. De wijziging van de productie van de retrovirale vector leidde tot een aangepast onderzoeksprotocol dat de KEMO in maart 1999 ontving. Dit werd voorgelegd aan de vaste gentherapie-adviseurs van de KEMO. Tevens werd advies gevraagd aan deskundi-

66


gen op het gebied van de immunologie. De advisering door de deskundigen leidde tot een aantal vragen die de onderzoekers is voorgelegd. Daarop hebben de onderzoekers aanvullende informatie verstrekt. Op 11 november 1999 vond een gesprek plaats met de onderzoekers en de voorzitter en de secretaris van de KEMO. Tijdens dat gesprek hebben de onderzoekers opnieuw informatie over het onderzoeksvoorstel gegeven. Een belangrijk onderdeel daarbij had betrekking op de doelmatigheid en specificiteit van de genetisch gemodificeerde T-cellen. Gezien het belang van deze informatie zijn deze gegevens opnieuw voorgelegd aan de immunologische deskundigen. Gegeven de korte tijd die nog restte, waren de reacties van de deskundigen niet volledig beschikbaar ten tijde van de laatste KEMO-vergadering op 24 november 1999. Ook de Standard Operating Procedures (SOP’s) en de validatiegegevens van de veiligheidstesten betreffende het retrovirus waren niet voorgelegd aan de KEMO. De KEMO heeft de toetsing van dit protocol dan ook niet kunnen afronden. In overleg met de onderzoekers is besloten dat de KEMO een pre-advies zou uitbrengen op basis van de bekende gegevens*. Vraagstelling en opzet Het protocol beoogde de afweer tegen nierkankercellen te activeren door een bepaald type witte bloedcellen (de zogenaamde cytotoxische T-lymfocyten) van een patiënt buiten het lichaam te voorzien van een receptor die gericht is op de nierkankercellen. Wanneer deze cellen weer teruggegeven worden aan de patiënten zouden zij de nierkankercellen middels de receptor moeten herkennen en vernietigen. Het inbrengen van de receptor geschiedt via een ‘omweg’. Niet de receptor zelf wordt ingebracht, maar het gen dat zorgt voor de fabricage van deze receptor in de Tlymfocyt. Voor het inbrengen van het gen wordt een zogenaamde retrovirale vector gebruikt. Aan het onderzoeksvoorstel was geen proefdierstudie voorafgegaan. Naar de mening van de onderzoekers zou er geen goed proefdiermodel voor nierkanker bestaan zodat het pre-klinisch onderzoek alleen bestond uit in vitro testen. Het primaire doel van het voorstel was het vaststellen van de veiligheid van de methode. Secundaire doelstellingen waren: het volgen van de tegen de tumorcellen gerichte cytotoxische T-lymfocyten en het bepalen van een mogelijk effect op de tumorgroei. Patiënten dienden tussen de achttien en zeventig jaar oud te zijn en een redelijke conditie (Karnofsky-score 80 of hoger) te hebben. Uitsluitingscriteria waren onder andere zwangerschap, ernstige infecties, immuunziekte en corticosteroïdebehandeling. Van de patiënten zou bloed afgenomen worden voor de isolatie van de T-lymfocyten. *

De onderzoekers hebben in 2000 het protocol opnieuw ter beoordeling ingediend bij de opvolger van de KEMO, te weten de CCMO.


67

Deze cellen zouden in het laboratorium voorzien worden van het bovengenoemde gen middels een retrovirale vector. De efficiëntie van de genoverdracht met behulp van de retrovirale vector is beperkt. Circa 15 tot 30 procent van de cytotoxische T-lymfocyten zou uiteindelijk het gewenste gen bevatten. De niet-getransduceerde T-cellen zouden niet gescheiden worden van de getransduceerde T-cellen. De toediening van de cytotoxische T-lymfocyten aan de patiënt zou geschieden in oplopende dosis. Volgens het protocol zouden de cytotoxische T-lymfocyten niet getest worden op de afwezigheid van zogenaamd helpervirus voordat de cellen aan de patiënten gegeven worden. Visie KEMO De belasting van de patiënten zou voortkomen uit de bloedafname voor het verkrijgen van de lymfocyten, het geven van bloed voor extra onderzoeken en de infusies (intraveneus) met de geactiveerde cellen. De risico’s van deze gentherapie werden op theoretische gronden niet als hoog ingeschat, mits voldaan werd aan de veiligheidstesten. Een opmerking hierbij: de retrovirale vector was afgeleid van een virus dat bij muizen leukemie veroorzaakt. Daarnaast ontstonden bij een gentherapiestudie met rhesusapen waarbij gebruik gemaakt is van een vergelijkbare vector, bij drie van de tien apen lymfomen. Deze apen overleden binnen tweehonderd dagen. Bij deze studie bleek in de vectorbatch een grote hoeveelheid helpervirus aanwezig te zijn. Het controleren op de afwezigheid van het helpervirus door middel van een gevalideerde en gevoelige veiligheidstest werd dan door de KEMO ook als zeer belangrijk ervaren. Het belang van het onderzoek zou liggen in de mogelijkheid dat op deze wijze het immuunsysteem gericht kon worden op gemetastaseerde nierkankercellen. Vergelijkbaar onderzoek werd verricht in de VS waarbij receptoren tegen borstkanker, ovariumkanker en darmkanker ontwikkeld werden. De receptor tegen darmkankereiwitten werd ten tijde van de KEMO-besprekingen getest in een fase I/II klinische studie. De eerste resultaten van deze studies lieten zien dat de getransduceerde cytotoxische T-lymfocyten slechts korte tijd overleven in de patiënt. Als mogelijke reden voor het relatief snelle verdwijnen van de getransduceerde cytotoxische T-lymfocyten werd een immunologische reactie tegen de lichaamsvreemde receptor genoemd. Een dergelijke reactie zou ook bij deze studie kunnen plaatsvinden. Het nauwkeurig monitoren van het optreden van een immunologische reactie tegen de geïnfundeerde T-lymfocyten zou daarom belangrijk zijn bij het voorgenomen onderzoek. De afweging tussen het belang van de vraagstelling van het onderzoek enerzijds en de risico’s en de belasting anderzijds, leidde voor de KEMO tot het oordeel dat het onderzoek onder voorwaarden acceptabel was. Wanneer de behandeling zou plaatsvinden met patiënten die in het laatste stadium van de ziekte verkeren en voor wie andere therapeutische opties uitgeput zijn, dan is de voorgestelde aanpak verdedigbaar.

68


De effectiviteit van de getransduceerde cytotoxische T-lymfocyten zoals gemeten in de in vitro testen in het laboratorium werd als laag ervaren. De KEMO adviseerde de onderzoekers de effectiviteit en specificiteit van de getransduceerde T-lymfocyten verder te optimaliseren. Zij erkende dat een dergelijke optimalisatie geen sinecure is voor het gebruikte type receptor en virale vector. Waarschijnlijk kan dit slechts door veelvuldige trial-and-error laboratoriumexperimenten plaatsvinden. De KEMO was van mening dat het onderzoek nog in een zeer vroeg en experimenteel stadium verkeerde. Niet eerder werd een dergelijke aanpak onderzocht bij nierkankerpatiënten. De commissie achtte het dan ook van groot belang dat de aanpak zorgvuldig werd gemonitord en geëvalueerd aan de hand van objectieve en informatieve parameters. De KEMO was voorts van mening dat de veiligheidstesten van de getransduceerde T-lymfocyten uitgevoerd dienen te zijn voordat deze cellen aan de patiënten gegeven worden. Op 1 december 1999 waren de SOP’s van de veiligheidstesten alsmede de validatiemethode niet beschikbaar voor een beoordeling door de KEMO. Zij adviseerde de onderzoekers deze te laten beoordelen door de CCMO. 8.3

Gentherapie bij leukemiepatiënten Procedure Op 13 maart 1998 ontving de KEMO een verzoek om advies van onderzoekers van een academisch ziekenhuis over een onderzoeksvoorstel op het gebied van gentherapie bij patiënten met leukemie. Het onderzoeksprotocol dateerde uit 1997 en was reeds goedgekeurd door de medisch-ethische toetsingscommissie van de instelling. Bij de adviesvoorbereiding werd de KEMO bijgestaan door de volgende deskundigen: prof. dr AJM Berns, moleculair geneticus; dr RC Hoeben, moleculair bioloog; prof. dr TJM de Witte, hematoloog. Tijdens de hoorzitting van 2 mei 1998 hebben de onderzoekers het protocol toegelicht. Naar aanleiding van de hoorzitting ontvingen de onderzoekers bij schrijven van 8 oktober 1998 aanvullende bevindingen van de KEMO. Op 25 februari 1999 werd een tweede bijeenkomst gehouden met de onderzoekers in samenwerking met Bureau GGO en de COGEM. De KEMO werd bij deze bespreking bijgestaan door de heren Berns en Hoeben. Bij de bespreking was ook een vertegenwoordiger van de buitenlandse producent van de retrovirale vector aanwezig. Een belangrijk discussiepunt was de productie van de retrovirale vector en de validatie van de veiligheidstesten. Ook ontbraken nog Standard Operating Procedures (SOP’s) voor de productie en de veiligheidstesten. Deze gegevens waren in november 1999 nog niet beschikbaar waardoor de KEMO de beoordeling van dit protocol niet heeft kunnen afronden.*

*

De onderzoekers hebben het protocol in 2000 opnieuw ingediend bij de opvolger van de KEMO, te weten de CCMO.


69

Vraagstelling en opzet Het onderzoeksvoorstel betrof een studie naar een nieuwe methode om een Graft versus Host Disease (GvHD) na beenmergtransplantatie bij patiënten met Chronische Myeloïde Leukemie (CML) te onderdrukken. Bij de GvHD richten T-lymfocyten van de donor zich op de gezonde cellen en weefsels van de ontvanger. De gevolgen kunnen zeer ernstig zijn. Aangezien de donor-T-lymfocyten ook een immuunreactie kunnen geven op de tumorcellen, worden de donor-T-lymfocyten bij een beenmergtransplantatie niet verwijderd. Hier ligt de basis van het onderzoek. Enerzijds is het transplanteren van beenmerg mét de donor-T-lymfocyten wenselijk vanwege het anti-tumor effect. Anderzijds verhoogt het toedienen de kans op een GvHD. Onderzocht zou worden of het mogelijk is het anti-tumor-effect van de donor-Tlymfocyten te behouden en tevens een eventueel optredende GvHD te onderdrukken. Hiertoe zou een deel van de donor-T-lymfocyten voorzien worden van een gen dat de genetische informatie bevat voor de productie van een enzym in de T-lymfocyt. Het enzym kan het geneesmiddel ganciclovir omzetten in een toxisch product. Door het gen alleen in de donor-T-lymfocyten in te brengen, kunnen deze cellen selectief door middel van een behandeling met ganciclovir vernietigd worden. Andere cellen worden niet aangetast door het geneesmiddel. Wanneer bij de patiënt na transplantatie een GvHD optreedt, zou toediening van ganciclovir donor-T-lymfocyten vernietigen waardoor de GvHD onderdrukt zou kunnen worden. Voor het inbrengen van het gen zouden eerst de T-lymfocyten bij de donor worden geoogst. Vervolgens zou in het laboratorium met behulp van de retroviralvector het gen in de T-lymfocyten gebracht worden. Voorts worden de getransduceerde T-lymfocten gescheiden van de T-lymfocyten waarbij de genoverdracht niet plaatsvond. Ten slotte zouden de patiënten een vooraf bepaalde dosis getransduceerde en niet-getransudeerde T-lymfocyten ontvangen. Visie KEMO Belangrijke discussiepunten binnen de KEMO waren de productie en veiligheidstesten van de retrovirale vector en het gebruik van ganciclovir. De KEMO heeft dan ook veel aandacht besteed aan de informatie over de productiewijze van de buitenlandse producent. Veel informatie ontbrak en de buitenlandse producent bleek tijdens de bijeenkomst op 25 februari 1999 nog geen ervaring te hebben met de productie van retrovirale vectoren voor klinische toepassing volgens de internationale richtlijnen. SOP’s ontbraken en de veiligheidstesten dienden nog opgezet te worden. Ook wilde de KEMO overtuigd worden dat de producent op reproduceerbare wijze retrovirale vector batch kon produceren voor klinisch onderzoek. Andere aandachtspunten waren de patiënteninformatie en

70


de verzekering. Gezien het ontbreken van diverse essentiële stukken adviseerde de KEMO de onderzoekers het protocol in te dienen bij de CCMO. 8.4

Gentherapie bij patiënten met een stabiele inspanningsgebonden angina pectoris die niet in aanmerking komen voor een dotterbehandeling of een by-pass-operatie Procedure Op 19 april 1999 ontving de KEMO het verzoek om advies van de Raad van Bestuur van een academisch ziekenhuis over een onderzoeksvoorstel op het gebied van gentherapie bij patiënten met een stabiele inspanningsgebonden angina pectoris die niet in aanmerking komen voor een dotterbehandeling of een by-pass-operatie. Na overleg met de onderzoekers bleek dat in totaal drie vergelijkbare onderzoeksvoorstellen door dit centrum naar de KEMO gestuurd zouden worden. In overleg met de onderzoekers werd besloten om de drie gentherapieprotocollen in één hoorzitting met de KEMO te bespreken. Deze hoorzitting werd gehouden op 30 september 1999. Ter voorbereiding van de hoorzitting is het protocol voorgelegd aan de vaste gentherapie-adviseurs van de KEMO, prof. dr AJM Berns (Nederlands Kanker Instituut) en dr RC Hoeben (LUMC/Sylvius laboratorium). Dit leidde tot een aantal vragen aan de onderzoekers. Tijdens de hoorzitting van 30 september waren de primair verantwoordelijke onderzoekers en twee leden van de medisch-ethische toetsingscommissie van de betreffende instelling aanwezig. Tevens waren aanwezig prof. dr AJM Berns, de klinische deskundigen dr JD Banga (AZU) en dr WJ van der Giessen (AZR/Dijkzigt) en prof. dr HKA Visser, voorzitter van de CCMO. Voorts was aanwezig dr F van Poelwijk van het Bureau GGO (VROM) voor de onderlinge afstemming van de toetsingsprocedure van de KEMO en VROM/COGEM. De vragen die naar aanleiding van de hoorzitting gesteld zijn, werden voorgelegd aan de onderzoekers. Voorts is er diverse malen contact geweest tussen het secretariaat en de onderzoekers. Een deel van de antwoorden ontving de KEMO tijdig en werd besproken tijdens de laatste KEMO-vergadering van 24 november 1999. Een ander deel van de aanvullende gegevens ontving de KEMO niet tijdig, met name het contract met de sponsor over de publicatievrijheid. Daarnaast was het antwoord van de onderzoekers op een aantal vragen niet bevredigend, waardoor de toetsing door de KEMO niet kon worden afgerond. De onderzoekers zijn hiervan op 17 december 1999 schriftelijk op de hoogte gesteld. De KEMO heeft besloten een pre-advies uit te brengen met als doel de adviesvrager te informeren over de stand van zaken rond de toetsing van dit protocol.*

*

De onderzoekers hebben het onderzoeksvoorstel ter finale beoordeling ingediend bij de opvolger van de KEMO, de CCMO.


71

Vraagstelling en opzet Het doel van het onderzoeksvoorstel was om vast te stellen of de gentherapeutische behandeling veilig is, de bloedstroom naar het hart verbetert, en of de angineuze klachten verminderen. Het betrof een fase II onderzoek dat zowel in de VS als in Nederland zou plaatsvinden. In totaal zouden dertig patiënten behandeld worden. Het Nederlandse aandeel zou drie tot vijf patiënten betreffen. Zij zouden onder narcose in de hartspier een injectie krijgen met zogenaamd naakt DNA dat codeert voor het eiwit Vascular Endothelial Growth Factor-2 (VEGF-2). Van dit eiwit is bekend dat het één van de eiwitten is die betrokken zijn bij het proces dat leidt tot de vorming van bloedvaten. De patiënten zouden verdeeld worden in drie groepen van tien patiënten. Elke groep zou een andere dosis ontvangen. De patiënten uit de eerste groep zouden de laagste dosering toegediend krijgen, die uit de laatste groep de hoogste. In totaal zouden vier injecties gegeven worden. Om de plaats van DNA-injectie te kunnen bepalen, is een operatie noodzakelijk. De onderzoekers kozen niet voor DNA-toediening via een katheter, omdat er meer ervaring is met de operatiemethode dan met de kathetertechniek. Na de toediening zou de patiënt worden opgenomen op de intensive care afdeling. Verwacht werd dat de patiënt na circa één week het ziekenhuis zou kunnen verlaten. Het onderzoek zou gesponsord worden door een Amerikaanse firma. Dit bedrijf zou tevens de vector produceren. Visie KEMO De KEMO onderschreef het belang van het onderzoeksvoorstel. Het onderzoek zou kunnen resulteren in een nieuwe behandelingsvorm voor patiënten met angina pectoris die ondanks optimale medicamenteuze behandeling klachten houden en die niet in aanmerking komen voor een dotterhandeling of een by-pass-operatie. Voor deze groep patiënten bestond nog geen geaccepteerde behandeling. Hoewel het belang van het onderzoek onderkend werd, was de KEMO van mening dat het onderzoek nog in een experimenteel stadium verkeerde en bij de patiënten geen hoge verwachtingen gewekt mochten worden van het therapeutisch effect. De KEMO voorzag een aanzienlijke belasting voor de proefpersonen. De patiënt zou een operatie moeten ondergaan waarbij het DNA in de hartspier werd gespoten, gevolgd door opname op de intensive care afdeling. Naar verwachting zou de patiënt circa één week in het ziekenhuis verblijven. Daarnaast zou de patiënt in zeven poliklinische bezoeken aan het ziekenhuis diverse onderzoeken ondergaan: hartkatheterisatie; hartscan; slokdarmecho; transthoracaal echodiogram; inspanningsonderzoek; bloedonderzoek. Bij deze gentherapiestudie zou geen gebruik gemaakt worden van virale vectoren, maar van zogenaamd naakt plasmide-DNA. De risico’s voor bijwerkingen van de

72


DNA-injectie in de hartspiercellen werden klein geacht, mits gewerkt zou worden met zuiver DNA-materiaal dat geschikt is voor toediening aan de mens. Hoewel het op theoretische gronden niet volledig was uit te sluiten dat het plasmide DNA zou integreren in het genetische materiaal van de kiembaan, werd deze kans als bijzonder klein ingeschat. Ten slotte waren er volgens de KEMO risico’s verbonden aan de operatie en hartkatheterisatie. De afweging tussen het belang van het onderzoek enerzijds en de risico’s en de belasting anderzijds leidde voor de KEMO tot het oordeel dat het onderzoek in beginsel aanvaardbaar was. De KEMO onderkende dat er nog een lange weg te gaan was voordat de gekozen aanpak zou kunnen leiden tot een therapeutische behandeling. De efficiëntie van DNA-overdracht in hartspiercellen via de gekozen aanpak is namelijk laag en de expressie van het ingebrachte VEGF-gen kortstonding. Bovendien spelen bij bloedvatvorming (angiogenese) naast VEGF ook nog vele andere factoren een rol. De KEMO oordeelde dat er een Safety Committee diende te worden ingesteld waarin tevens personen werden opgenomen van buiten de instelling. Voorts had de KEMO commentaar op het patiënteninformatieformulier, onder meer over de toonzetting en de leesbaarheid. 8.5

Gentherapie bij patiënten met een stabiele inspanningsgebonden angina pectoris die niet in aanmerking komen voor een dotterbehandeling of een by-pass-operatie, waarbij toediening van het DNA in de hartspier via een katheter plaatsvindt Procedure Op 12 juli 1999 ontving de KEMO het tweede verzoek om advies van de hierboven genoemde Raad van Bestuur van een academisch ziekenhuis. Nu betrof het een onderzoeksvoorstel op het gebied van angiogenese. Bij dit tweede onderzoeksvoorstel zouden patiënten met een stabiele inspanningsgebonden angina pectoris die niet in aanmerking kwamen voor een dotterbehandeling of voor een by-pass-operatie, via een katheter DNA in de hartspier gebracht krijgen. Vraagstelling en opzet Het doel van het voorgenomen onderzoek was vast te stellen of de gentherapeutische behandeling veilig is, de bloedstroom naar het hart verbetert, en of de angina pectoris klachten verminderen. Het betrof een fase III placebo-gecontroleerd onderzoek waarbij in totaal dertig patiënten behandeld zouden worden. Vijftien patiënten zouden door middel van een katheter via de lies tien injecties met plasmide DNA in het hartspierweefsel krijgen. De overige patiënten zouden een placebo ontvangen. Het DNA codeert voor het


73

VEGF-1 (VEGF165) eiwit, waarvan bekend is dat het één van de eiwitten is die betrokken zijn bij de vorming van bloedvaten. Na de toediening zou de patiënt twee tot drie dagen in het ziekenhuis doorbrengen. Het DNA dat voor deze studie gebruikt zou worden, wordt geproduceerd door het Gene Therapy Center van het Huddinge ziekenhuis in Zweden. Visie KEMO Ook van dit tweede voorgenomen onderzoek zag de KEMO het belang in, om dezelfde redenen als onder 8.4 al genoemd zijn. Maar ook hier was de KEMO van mening dat er bij de patiënten geen hoge verwachtingen gewekt mochten worden van het klinisch effect. De KEMO vond de risico’s en belasting van een injectie in de hartspier via een lieskatheter niet verwaarloosbaar. Tijdens de behandeling kan een harttamponade ontstaan. Na de behandeling zou de patiënt enige dagen in het ziekenhuis verblijven, en na ontslag nog circa vijf maal het ziekenhuis dienen te bezoeken voor nader onderzoek. Tijdens het laatste bezoek zou onder meer een hartkatheterisatie plaatsvinden. Ook bij deze gentherapiestudie zou geen gebruik gemaakt worden van virale vectoren, maar van naakt DNA. De KEMO voorzag hier dezelfde geringe risico’s als bij het onder 8.4 besproken onderzoeksplan. De afweging tussen het belang van de vraagstelling van het onderzoek enerzijds en de risico’s en de belasting anderzijds leidde voor de KEMO tot het oordeel dat het onderzoek in beginsel aanvaardbaar was. Ook hier onderkende de KEMO dat er nog een lange weg te gaan was voordat de gekozen aanpak zou kunnen leiden tot een therapeutische behandeling. De efficiëntie van DNA-overdracht in de hartspiercellen middels de gekozen aanpak is namelijk laag en de expressie van het ingebrachte VEGF-gen kortstondig. Bovendien spelen bij bloedvatvorming (angiogenese) naast VEGF ook nog vele andere factoren een rol. De KEMO vond het discutabel dat de onderzoeksmethode in een fase III trial getest zou worden, waarbij vijftien patiënten een placebobehandeling zouden ondergaan. Bovendien was de injectiemethode via een katheter een zeer recent ontwikkelde methode waarvan de trefzekerheid nog te wensen overliet. De KEMO heeft de onderzoekers in overweging gegeven om de studie in kleinere opzet uit te voeren, bijvoorbeeld in een fase II trial met circa tien patiënten en zonder placebogroep. De KEMO oordeelde dat er een Safety Committee ingesteld zou moeten worden waarin ook deskundigen van buiten de instelling worden opgenomen. Het patiënteninformatieformulier diende qua inhoud en qua leesbaarheid verbeterd te worden.

74


8.6

Gentherapie bij diabetespatiënten met een ernstige doorbloedingsstoornis van het been Procedure Op 12 juli 1999 ontving de KEMO het derde verzoek om advies van de onder 8.4 genoemde Raad van Bestuur van een academisch ziekenhuis. Ook nu ging het om een onderzoeksvoorstel op het gebied van angiogenese door gentherapie. Het onderzoek bij dit derde voorstel zou worden uitgevoerd bij diabetespatiënten met een ernstige doorbloedingsstoornis van het been. Vraagstelling en opzet Het doel van het onderzoeksvoorstel was het induceren van nieuwe bloedvaten bij diabetespatiënten met een ernstige doorbloedingsstoornis in het been. Het betrof een dubbelblinde gerandomiseerde placebogecontroleerde fase III studie. De patiënten zouden vier injecties ontvangen in de kuitspier met zogenaamd naakt DNA dat codeert voor het eiwit Vascular Endothelial Growth Factor 165 (VEGF165). Van dit eiwit is bekend dat het (samen met andere factoren) de vorming van bloedvaten kan induceren. In totaal zouden zestig patiënten participeren in dit onderzoek. Anno 1999 waren circa zeventig patiënten in het buitenland behandeld met deze vorm van gentherapie in fase I en II trials. Voor zover bekend waren er nog geen fase III trials verricht met een dergelijke methode bij diabetespatiënten. In het onderhavige onderzoeksvoorstel was gekozen voor diabetespatiënten omdat dit een relatief homogene groep patiënten is. Het DNA dat voor deze studie gebruikt zou worden, zou geproduceerd worden door het Gene Therapy Center van het Huddinge ziekenhuis in Zweden. Visie KEMO De KEMO onderschreef het belang van het onderzoek. Anno 1999 bestond er geen standaardbehandeling met medicijnen voor patiënten met een ernstige doorbloedingsstoornis van de benen waarbij chirurgische revascularisatie niet mogelijk is. In een aantal gevallen leidde dit tot amputatie. Hoewel het belang van het onderzoek onderkend werd, was de KEMO van mening dat er bij de patiënten die zouden deelnemen aan dit onderzoek geen verwachtingen gewekt mochten worden van een eventueel therapeutisch effect. Bij de gentherapeutische behandeling van diabetespatiënten met VEGF-DNA kunnen vaatnieuwvormingen in de retina als gevolg van de behandeling niet worden uitge-


75

sloten. De patiënten in het voorgenomen onderzoek zouden dan ook herhaaldelijk onderworpen worden aan een oogheelkundig onderzoek. Ook bij dit onderzoeksvoorstel zou geen gebruik gemaakt worden van virale vectoren, maar van naakt plasmide DNA. De risico’s voor bijwerkingen van de DNA-injectie in de spiercellen werden klein geacht, mits gewerkt zou worden met zuiver DNA-materiaal dat geschikt is voor toediening aan mensen. Hoewel het op theoretische gronden niet volledig was uit te sluiten dat het plasmide DNA zou integreren in het genetische materiaal van de kiembaan, werd deze kans als bijzonder klein ingeschat. De afweging tussen het belang van de vraagstelling van het onderzoek enerzijds en de risico’s en de belasting anderzijds leidde voor de KEMO tot het oordeel dat het onderzoek in beginsel aanvaardbaar was. Het voorgestelde fase III onderzoek zou antwoord kunnen geven op de vraag of DNA-injectie met een gen coderend voor VEGF een therapeutisch effect zou hebben. Een antwoord op deze vraag is van belang. De eerste buitenlandse studies met deze aanpak lieten bemoedigende resultaten zien, maar later is het enthousiasme voor deze methode aanmerkelijk getemperd. Het onderzoek naar angiogenese via een gentherapeutische benadering is geen sinecure. De efficiëntie van DNA-overdracht van plasmide DNA in de spiercellen is laag en de expressie van het ingebrachte VEGF-gen kortstondig. Bovendien spelen bij bloedvatvorming (angiogenese) naast VEGF ook nog vele andere factoren een rol. De KEMO was van mening dat er een Safety Committee ingesteld zou moeten worden waarin tevens personen van buiten de instelling worden opgenomen. Ten slotte plaatste de KEMO kanttekeningen van methodologische aard. 8.7

Gentherapie bij patiënten met prostaatkanker Procedure Op 3 september 1999 ontving de KEMO het verzoek tot advisering van een medischethische toetsingscommissie van een academisch ziekenhuis over een onderzoeksvoorstel op het gebied van gentherapie bij patiënten met prostaatkanker. Op 25 november 1999 heeft de KEMO een hoorzitting gehouden, waarbij de onderzoekers om aanvullende informatie is gevraagd. Tijdens deze hoorzitting waren de primair verantwoordelijke onderzoekers en twee leden van de METC aanwezig. Tevens waren bij deze hoorzitting de vaste gentherapieadviseurs prof. dr AJM Berns (Nederlands Kanker Instituut) en dr RC Hoeben (LUMC/ Sylvius laboratorium) en de klinische deskundigen prof. dr DWW Newling (Academisch Ziekenhuis VU) en dr P Mulders (Academisch Ziekenhuis Nijmegen). Voorts was aanwezig prof. dr HKA Visser, de voorzitter van de CCMO. Een aantal vragen werd tijdens de hoorzitting direct bevredigend beantwoord, doch voor enkele onderdelen werd

76


aanvullende informatie gevraagd. De hoofdonderzoeker werd hiervan door de KEMO op 30 november 1999 schriftelijk op de hoogte gesteld. Op 1 december 1999 is de KEMO opgeheven. Aangezien op dat moment nog niet alle essentiële gegevens bij de KEMO bekend waren, heeft de KEMO de toetsing van dit protocol niet kunnen afronden. Zij heeft besloten een pre-advies uit te brengen om de adviesvrager te informeren over de stand van zaken rond de toetsing van dit protocol.* Vraagstelling en opzet Het doel van het onderzoeksvoorstel was het doden van tumorcellen in de prostaat. Het betrof een fase I trial met acht patiënten bij wie na chirurgische verwijdering van de tumor een verhoogd risico aanwezig was op terugkeer van de tumor. Er zou gebruik gemaakt worden van het gen dat codeert voor het enzym thymidine kinase. Het gen zou door middel van een vector die afgeleid is van het adenovirus in de tumorcellen worden gebracht. In de tumorcellen zou vervolgens het thymidine kinase geproduceerd worden dat het geneesmiddel ganciclovir kan omzetten in een stof die interfereert met de celdeling. Deze stof is daarom toxisch voor de cellen die het thymidine kinase gen tot expressie brengen en zal deze cellen doden. De adenovirusvector is kreupel gemaakt zodat het virus slechts eenmalig cellen kan infecteren (het virus is replicatie-defectief). Het injecteren van de vector zou in vier kwadranten plaatsvinden. Hiermee week het onderzoeksvoorstel af van een vergelijkbaar gentherapieprotocol van een onderzoekcentrum in de VS. Bij deze studie zou de vector door middel van één injectie in de tumor geïnjecteerd worden. De Nederlandse onderzoekers werkten nauw samen met de Amerikaanse collega’s die reeds ervaring hadden opgebouwd met een fase I trial. De resultaten van deze fase I trial waren gepubliceerd en rechtvaardigden verder onderzoek met deze experimentele aanpak. Naast het directe toxische effect kon theoretisch een tweede anti-tumor effect bereikt worden doordat een immunologische respons tegen tumorcellen zou kunnen worden opgewekt. Mocht de immunologische reactie effectief blijken, dan kan de voorgestelde behandeling in de toekomst mogelijk tevens een bijdrage leveren bij de bestrijding van uitzaaiingen van de prostaattumor. Zonder een dergelijke immuunrespons zou de behandeling slechts zinvol zijn bij niet uitgezaaide prostaattumoren. De vector zou geproduceerd worden door het onderzoekscentrum in de VS. Ook de veiligheidstesten zouden daar worden verricht. De eerste vier patiënten zouden een lagere vectordosis krijgen dan de tweede groep.

*

De onderzoekers hebben voorts het protocol ter beoordeling ingediend bij de opvolger van de MEMO, de CCMO.


77

Visie KEMO De KEMO onderschreef het belang van het onderzoek. Voor patiënten met een terugkerende prostaatkanker bestaan weinig effectieve behandelingsvormen. De kerngedachte achter het onderzoek, het doden van tumorcellen door de omzetting van ganciclovir naar een toxisch product in de tumorcellen, achtte de KEMO plausibel. De meerwaarde van het Nederlandse onderzoek ten opzichte van het Amerikaanse protocol achtte de KEMO evenwel gering. De KEMO oordeelde daarom dat het analyseren van een eventueel optredende immuunrespons tegen de prostaatkankercellen een voorwaarde was. Zo’n analyse zou expliciet aan het protocol toegevoegd moeten worden. Een dergelijke immuunrespons was niet onderzocht in de Amerikaanse studie en zou een behandelingsmodaliteit kunnen opleveren tegen uitgezaaide prostaatkankercellen. De KEMO was voorts van mening dat er bij de patiënten geen hoge verwachtingen gewekt mochten worden wat betreft het therapeutisch effect. De nadruk diende te liggen op het bepalen van de veiligheid en het verkrijgen van nieuwe wetenschappelijke kennis. Wat betreft de risico’s van het voorgestelde onderzoek voor de deelnemers kon onderscheid gemaakt worden tussen de risico’s van de operatie en die van het gebruik en de wijze van toediening van de virale vector. Tevens kon het gebruik van het geneesmiddel ganciclovir tot bijwerkingen leiden. Er ontstonden in beginsel geen extra operatierisico’s doordat de experimentele gentherapieprocedure voor de operatie zou worden toegepast. De deelnemers aan het onderzoek kwamen reeds in aanmerking voor operatieve verwijdering van de tumor. Aan het gebruik van de virale vector kleefden deels bekende, deels onbekende risico’s. Adenovirussen zijn toxisch voor de lever. Niet uitgesloten kon worden dat adenovirussen in de lever terecht zouden komen. Gezien de voorgestelde dosis leek echter de kans klein dat dit zou leiden tot ongewenste bijwerkingen. Overigens was bekend dat het gelijktijdig gebruik van adenovirusvectoren en ganciclovir bij proefdieren kon leiden tot een verhoogd toxisch effect. Daarnaast kende het geregistreerde geneesmiddel ganciclovir diverse bijwerkingen. Voorts bevatte de vector een stuk zalm DNA. Dit DNA is abusievelijk tijdens de constructie in het genetisch materiaal van de vector terechtgekomen. Het was echter niet waarschijnlijk dat dit zou leiden tot ongewenste bijwerkingen. De vector is in de VS door de FDA goedgekeurd voor klinische studies en er is daar ruime ervaring opgedaan met deze vector bij de gentherapeutische onderzoek met patiënten. De virale vector integreert in beginsel niet in het erfelijk materiaal van de proefpersoon, waardoor er geen risico’s zijn voor nazaten. Tevens was het niet waarschijnlijk dat het virus via de patiënt andere personen zou infecteren. De medische en psychosociale belasting voor de patiënten zou niet gering zijn. De patiënt die in aanmerking zou komen voor de behandeling zou horen dat hij een verhoogde kans heeft op terugkeer van de tumor. Wanneer tijdens de operatie mocht blijken dat de tumor is uitgezaaid, dan zou de gentherapeutische ingreep nagenoeg zinloos

78


geweest zijn. De patiënt zou vier injecties in de prostaat toegediend krijgen via het rectum. Voorafgaand hieraan zou de patiënt een antibioticabehandeling krijgen om eventuele bacteriële infecties te voorkomen dan wel vroegtijdig te kunnen bestrijden. Na de toediening van de vector zou de patiënt twee weken lang twee maal per dag via een infuus ganciclovir ontvangen. Deze toediening zou per keer circa één uur in beslag nemen. De afweging tussen het belang van de vraagstelling van het onderzoek enerzijds en de risico’s en de belasting anderzijds leidde voor de KEMO tot het oordeel dat het onderzoek in beginsel aanvaardbaar was. Zij plaatste evenwel kanttekeningen bij de beschrijving van de test voor de zogenaamde replicatiecompetente adenovirussen (RCA-tests), bij de standard operating procedure (SOP), bij de toxische effecten van het gebruik van adenovirusvectoren met en zonder toediening van ganciclovir, en bij de publicatievrijheid van de onderzoekers. Voorts zou het onderzoeksprogramma dienen te worden uitgebreid met een analyse van de cytotoxische immuunrespons en zou er een onafhankelijke arts beschikbaar moeten zijn voor de patiënten. Ook adviseerde de KEMO een Safety Committee in te stellen met daarin tenminste één deskundige van buiten de instelling. Ten slotte diende het patiënteninformatieformulier verbeterd te worden. 8.8

Overige activiteiten In maart 1999 ontving de KEMO een verzoek om advies van een lokale medisch-ethische toetsingscommissie over een onderzoeksvoorstel voor een fase I studie naar een monoklonaal antilichaam dat bij gezonde proefpersonen zou worden uitgetest. De adviesvrager legde de KEMO de principiële vraag voor of het aanvaardbaar was dat gezonde proefpersonen bij dit onderzoek betrokken zouden zijn. De KEMO heeft het verzoek in behandeling genomen. Er werd een gesprek georganiseerd waarbij de onderzoekers uit het ziekenhuis en uit het instituut dat de proefpersonen zou werven een toelichting op het protocol zouden geven. De KEMO had twee deskundigen bereid gevonden om ondersteuning te geven voor deze adviesprocedure. Een dag voor de vergadering werd door het instituut bericht dat het onderzoek was ingetrokken, omdat het elders al was gedaan en men opteerde om direct te starten met het vervolgonderzoek. Zowel voor de KEMO als voor de lokale medisch-ethische commissie, de adviesvrager, was dit een opmerkelijke gang van zaken. De adviesvrager zag zich evenwel genoodzaakt het verzoek aan de KEMO in te trekken. Dit is bij brief van 31 mei 1999 gebeurd.


79

80


Hoofdstuk

9.1

9 Eindevaluatie

Taakstelling De KEMO is tot stand gekomen als antwoord vanuit de overheid op een vraag uit het veld. Bij medisch-ethische toetsingscommissies bestond behoefte aan een deskundig, onafhankelijk orgaan ‘op afstand’, dat een second opinion zou kunnen geven bij de toetsing van medisch-wetenschappelijke onderzoeksvoorstellen waaraan bijzondere ethische, juridische en maatschappelijke vraagpunten verbonden waren. Toen de KEMO in 1989 werd ingesteld, was het voorontwerp van de huidige Wet Medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen reeds bekend. Daarin was voorzien in een centrale commissie, thans de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO). Al snel werd in de kamerstukken over genoemd wetsvoorstel duidelijk dat de KEMO moest worden beschouwd als de voorloper van de centrale commissie en dat de KEMO zou ophouden te bestaan bij de totstandkoming van deze commissie. Dit werd uiteindelijk 1999. De KEMO heeft daarmee tien jaar bestaan, aanzienlijk langer dan bij de instelling bedoeld was. In die tien jaar heeft de KEMO in totaal 27 adviezen uitgebracht over uiteenlopende onderwerpen die alle gekenmerkt werden door complexe ethische, wetenschappelijke en maatschappelijke aspecten. De conclusie lijkt gewettigd dat de KEMO in de behoefte van het veld heeft voorzien. Ook de minister van Volksgezondheid heeft het zinvol gevonden om de KEMO om advies te vragen via de voorzitter van de Gezondheidsraad. Van deze bijzondere procedure heeft de minister tweemaal gebruik gemaakt: voor het onderzoek naar Boron Neutron Capture Therapy en voor het onderzoek naar heroïne op

Eindevaluatie

81

medisch voorschrift. Deze beide onderzoeksvoorstellen waren zeer complex en hebben van de KEMO bijzondere inspanning gevraagd. Noch de second opinion-taak van de KEMO, noch de genoemde bijzondere procedure waarbij de minister de KEMO raadpleegde, is toebedacht aan de CCMO. De taken van de CCMO zijn in de wet omschreven en nader ingevuld bij algemene maatregel van bestuur (AmvB). Anders dan de KEMO, dient de CCMO niet te adviseren maar te oordelen over bepaalde voorstellen van medisch-wetenschappelijk onderzoek. Daarnaast heeft de CCMO – ook in afwijking van de KEMO – de taak lokale toetsingscommissies te erkennen, kan zij optreden als beroepsinstantie en heeft zij registrerende en administratief-organisatorische taken. Samenstelling De samenstelling van de KEMO is zeer stabiel geweest. De wisselingen in het voorzitterschap waren beperkt. Het secretariaat is – op enkele maanden na – gedurende het tienjarig bestaan van de KEMO in handen van dezelfde persoon geweest. De commissie deed haar naam eer aan: wat samenstelling betrof was zij een kerncommissie die zich bij bijna alle adviesprocedures liet bijstaan door ad hoc adviseurs, deskundigen op de desbetreffende onderzoeksterreinen. De laatste jaren ontving de KEMO regelmatig adviesverzoeken op het gebied van gentherapie; twee vaste deskundigen op dat terrein ondersteunden de KEMO de laatste drie jaar. Werkwijze De laatste jaren ontwikkelde de KEMO een werkwijze waarbij zij de onderzoekers en een vertegenwoordiging van de lokale medisch-ethische toetsingscommissie ter vergadering uitnodigde om een mondelinge toelichting te krijgen op het onderzoeksvoorstel en op het adviesverzoek. Deze werkwijze bleek zeer effectief en plezierig voor alle betrokkenen. Bij de adviesverzoeken op het gebied van gentherapie overlegde de KEMO met het Bureau GGO en de COGEM om de procedures op elkaar af te stemmen die voortvloeiden uit wetgeving op het gebied van medisch-ethische toetsing enerzijds en uit wetgeving op het gebied van milieubescherming anderzijds. Terugkerende aandachtspunten Opvallend was dat bepaalde aandachtspunten bij bijna alle adviesverzoeken aan de orde kwamen. Het ging daarbij om: reikwijdte van de toetsing; informatie voor patiënten; relatie tussen de onderzoekers en de sponsor.

82


Regelmatig stuitte de KEMO op vragen van wetenschappelijke aard, zoals de gekozen methodologie van het onderzoek. De KEMO heeft haar toetsingstaak altijd ruim opgevat, dat wil zeggen dat een onderzoeksvoorstel zowel wetenschappelijk deugdelijk als ethisch aanvaardbaar moest worden geacht. Een onderzoeksvoorstel dat wetenschappelijk niet deugdelijk is, is hierdoor ook ethisch niet aanvaardbaar. Deze ruime toetsingstaak is vastgelegd voor alle toetsingscommissies in de Wet Medischwetenschappelijk onderzoek met mensen. Het patiënteninformatieformulier bleek zelden te voldoen aan de maatstaven van voldoende informatie, juiste informatie, begrijpelijke en neutrale formulering (niet wervend). De KEMO besefte dat het niet gemakkelijk is om een adequaat patiënteninformatieformulier te maken; er bestaat ook geen standaard voor. Toch meende de KEMO dat er meer aandacht van de klinisch onderzoekers verwacht mag worden voor de patiënteninformatie. Dit mede in het licht van de eisen die de Wet Medisch-wetenschappelijk onderzoek bij mensen aan de patiënteninformatie stelt. Van belang is ook dat bij onderzoeksprotocollen die afkomstig zijn van een sponsor (veelal een farmaceutisch bedrijf) door de klinisch onderzoekers zelf patiënteninformatieformulieren worden opgesteld. Zij kunnen zich het beste inleven in de betrokken patiënten en zij kennen de lokale situatie. In diverse adviesprocedures stuitte de KEMO op de relatief grote invloed van een sponsor. De onafhankelijkheid van de onderzoekers dreigde soms in het geding te komen. Daarbij ging het vooral om de publicatievrijheid van de onderzoekers en om de toegang tot de onderzoeksgegevens. De KEMO bepleit dat ook de CCMO en de lokale commissies waken over de onafhankelijkheid van onderzoekers. Wellicht zouden richtlijnen van de CCMO hier op hun plaats zijn. Somatische gentherapie In de loop van haar bestaan heeft de KEMO over 10 onderzoeksvoorstellen op het gebied van somatische gentherapie geadviseerd. Er is veel discussie geweest over de betrokkenheid van de KEMO bij toetsing van onderzoek op dit specifieke gebied. Een en ander blijkt ook uit dit eindverslag. Die discussie, en het gegeven dat de CCMO op dit gebied het werk van de KEMO volledig overneemt, is reden om in deze eindevaluatie uitvoerig op het onderwerp in te gaan. De betrokkenheid van de KEMO bij gentherapie stamt uit 1991. Toen bracht de Voorlopige Commissie Genetische Modificatie (VCOGEM) de ministers van VROM en WVC op de hoogte van de komst van het eerste onderzoeksvoorstel in Nederland op het gebied van gentherapie bij mensen. De ministers lichtten vervolgens de Tweede Kamer in door middel van een uitvoerige brief waarin zij aangaven dat voor dit onderzoeksvoorstel het oordeel van de KEMO nodig was, naast dat van de lokale toetsingscommis-

Eindevaluatie

83

sie. Bovendien zou voor de uiteindelijke uitvoering van het onderzoek het oordeel van de KEMO doorslaggevend moeten zijn. Voorts verwezen de bewindslieden naar de aankomende Wet Medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen op grond waarvan gentherapie door de centrale commissie beoordeeld zou moeten worden.* De KEMO is inderdaad betrokken geweest bij de toetsing van het bovenbedoelde onderzoeksvoorstel, maar de procedure is gepaard gegaan met veel discussie vanuit de lokale toetsingscommissie. Men zag de noodzaak van de toetsing door de KEMO niet in en twijfelde aan de eventuele meerwaarde. In de jaren na 1991 wees de minister van VROM in zijn vergunningen voor gentherapie op de procedure bij de KEMO, maar dat had niet het door de politiek gewenste effect. De KEMO heeft in de jaren tussen 1991 en 1997 zeer weinig gentherapie-onderzoeksvoorstellen voor toetsing voorgelegd gekregen. In 1995 meldde de voorzitter van de Gezondheidsraad dit bij de minister van Volksgezondheid. De voorzitter was op de hoogte van de stand van zaken in Nederland rond gentherapie, omdat er inmiddels een commissie bij de Gezondheidsraad in het leven geroepen was om te adviseren over gentherapie. Ook de voorzitter van de KEMO heeft zich per brief tot de minister gewend om haar op de hoogte te brengen van de onduidelijkheid die in het veld van de toetsingscommissies werd gevoeld over hun positie ten opzichte van die van de KEMO waar het ging om de toetsing van gentherapie-onderzoek. Het antwoord van de minister hierop was een circulaire aan alle ziekenhuizen waarin zij de ziekenhuizen opriep voorstellen voor gentherapeutisch medisch-wetenschappelijk onderzoek te laten toetsen door de KEMO en deze toetsing doorslaggevend te laten zijn bij het geven van toestemming voor dit soort onderzoek binnen de instelling. De minister bepleitte centrale toetsing van gentherapie-onderzoek vanwege het feit dat gentherapie een nieuwe tak van wetenschap betrof en er in Nederland relatief weinig deskundigheid op dat gebied was, dit alles mede in het licht van de risico’s van gentherapie voor de proefpersoon. De circulaire had tot gevolg dat vanaf 1997 geregeld protocollen op het gebied van gentherapie aan de KEMO voor advies zijn voorgelegd. De KEMO had reeds de werkwijze ontwikkeld om zich bij elke toetsing door deskundigen op het specifieke vakgebied te laten bijstaan. Voor het complexe gebied van gentherapie besloot de KEMO zich te laten ondersteunen door twee experts op het gebied van gentherapie, naast de deskundigen op het betreffende klinische gebied. Ook intensiveerde zij het overleg met het Bureau Genetisch Gemodificeerde Organismen (GGO) en met de Commissie Genetische Modificatie (COGEM) om de procedures zoveel mogelijk op elkaar af te stemmen. De KEMO is stellig van mening geraakt dat deze, in de loop der jaren ontwikkelde, procedure deskundig en zorgvuldig is. Naar haar mening is toetsing van onderzoek op dit complexe gebied op centraal niveau zonder meer aangewezen. *

Brief van 1 november 1991, DG Vgz/ZZT /MEO-912344

84


In zijn algemeenheid kan gesteld worden dat de KEMO bij gentherapie-onderzoek de maatstaven voor de veiligheid van de betreffende vector voor de proefpersonen aangescherpt heeft. Met name het ontbreken van gevalideerde veiligheidstesten vastgelegd in Standard Operating Procedures voor (retrovirale)virale vectoren heeft geleid tot veel vragen aan de onderzoekers en vertraging bij de beoordeling van gentherapiestudies. De KEMO heeft de adviesprocedures voor een aantal onderzoeksvoorstellen op het gebied van de gentherapie niet kunnen afronden*.

*

De CCMO heeft de beoordeling van al deze protocollen overgenomen.

Eindevaluatie

85

86


A

Instellingsbesluit KEMO

B

Samenstelling KEMO

C

Wijziging Besluit instelling Kerncommissie ethiek medisch onderzoek

D

Intrekking regeling tot instelling Kerncommissie ethiek medisch onderzoek

Bijlagen

87

88


Bijlage

A Instellingsbesluit KEMO

26 januari 1989/Nr 518581 Dir.-gen. van de Volksgezondheid De minister van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur, Overwegende dat in de kring van commissies en anderen die zich bezig houden met toetsing van medische experimenten waarbij proefpersonen of embryo’s of foetussen zijn betrokken, behoefte bestaat aan ondersteuning en advisering door een onafhankelijke en deskundige instantie terzake van algemene vragen die zich bij die toetsing voordoen: Besluit: Artikel 1 Er is een commissie van advies inzake ethische, juridische en maatschappelijke aspecten van wetenschappelijk onderzoek op het gebied van de geneeskunst, waarvan deel uitmaakt het onderwerpen van personen aan handelingen of het aan personen opleggen van gedragsregels of het gebruik maken van embryo’s of foetussen, (te noemen Kerncommissie ethiek medisch onderzoek) hierna te noemen: de commissie. Artikel 2 De commissie heeft tot taak advies uit te brengen over ethische, juridische en maatschappelijke vragen van algemene aard, die verband houden met nieuwe ontwikkelingen in het wetenschappelijk onderzoek op het terrein van de geneeskunst.


89

Artikel 3 1

De commissie brengt desgevaagd of uit eigen beweging advies uit aan de ethische commissies zoals die functioneren krachtens het Besluit Eisen voor erkenning van ziekenhuizen (Stcrt. 1984, 234) en aan anderen voorzover in overeenstemming met het reglement van de commissie.

2

De commissie kan andere belanghebbende commissies, instanties of personen op de hoogte stellen van de inhoud van het advies, mits degene die het advies heeft gevraagd daartoe toestemming verleent.

Artikel 4 1

De voorzitter van de commissie is de vice-voorzitter van de Gezondheidsraad.

2

De secretaris van de commissie is de secretaris van de Gezondheidsraad.

3

De voorzitter van de commissie benoemt de overige leden van de commissie voor een tijdvak van vier jaren.

4

De leden zijn eenmaal herbenoembaar.

5

Anderen dan leden kunnen op verzoek van de commissie de vergaderingen bijwonen als adviseur.

Artikel 5 1

De leden van de commissie zijn verplicht tot geheimhouding van gegevens waarover de commissie bij de uitoefening van haar taak de beschikking krijgt.

2

De geheimhouding kan door de voorzitter worden opgeheven voorzover degene die het advies heeft gevraagd daartoe toestemming verleent.

Artikel 6 1 2

De commissie stelt tot nadere regeling van haar werkzaamheden een reglement vast. In het reglement wordt tenminste aangegeven volgens welke procedure een verzoek om advies moet worden ingediend en wie een dergelijk verzoek om advies in kan dienen.

Artikel 7 Dit besluit treedt in werking met ingang van de dag na die van publicatie in de Staatscourant. Rijswijk, 26 januari 1989. De minister van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur, IC Brinkman Toelichting In de praktijk van toetsing van medische experimenten door zogenaamde ethische commissies, zoals die zich gedurende het afgelopen decennium heeft ontwikkeld en naar verwachting binnenkort in een wetsvoorstel zal worden vastgelegd, tekent zich sinds geruime tijd de behoefte af aan ondersteuning en advisering vanuit een centraal punt. Deze behoefte blijkt ondermeer uit verzoeken van die strekking aan de Gezond-

90


heidsraad, met name aan de Beraadsgroep gezondheidsethiek en gezondheidsrecht van die raad. De behoefte aan ondersteuning en advies zal zich vooral doen gevoelen als een ethische commissie wordt geconfronteerd met een geheel nieuwe ontwikkeling in de medische wetenschap. De ethische toelaatbaarheid van een onderzoek op een dergelijk nieuw terrein wordt namelijk niet alleen bepaald door de specifieke omstandigheiden van dat bepaalde onderzoek, maar tevens door het antwoord op de vraag of de nieuwe ontwikkeling in beginsel toelaatbaar is. Dit probleem heeft zich bijvoorbeeld voorgedaan bij een voorstel voor onderzoek ten behoeve waarvan menselijke embryo’s tot stand gebracht zouden moeten worden. Aan specifieke aan het onderzoek gebonden vragen, zoals bijvoorbeeld wie er wel of niet als proefpersoon mag worden benaderd of welke bijzondere eisen er aan de informed-consentprocedure moeten worden gesteld, ging duidelijk de principiële vraag vooraf of het tot stand brengen van embryo’s voor wetenschappelijke doeleinden als toelaatbaar mag worden beschouwd. Ten behoeve van de beantwoording van dergelijke principiële vragen acht ik het wenselijk aan de ethische commissies de mogelijkheid te bieden advies in te winnen bij een instantie die over de mogelijkheid en deskundigheid beschikt om de betekenis van een bepaalde nieuwe ontwikkeling voor de gehele samenleving te doorgronden. Het voorzien in deze wenselijkheid zou kunnen worden overgelaten aan de Gezondheidsraad

– die immers

voor dergelijke vragen als adviseur van de regering optreedt –, ware het niet dat deze Raad op grond van de Gezondheidswet zijn voorlichtende taak slechts uitoefent ten opzichte van de minister. Om de beoogde advisering en steunverlening aan het veld vanuit de sfeer van de Gezondheidsraad toch mogelijk te maken is in het onderhavige besluit aansluiting gezocht bij de organisatie van de raad: de voorzitter en de secretaris van de bij dit besluit ingestelde commissie zijn de vice-voorzitter en de secretaris van de Gezondheidsraad; de leden worden door de voorzitter van de commissie benoemd, al dan niet uit de leden van de raad; ook het aantal leden van de commissie staat ter beslissing van de voorzitter. Een commissie als bedoeld in artikel 27 van de Gezondheidswet is de commissie - zoals uit het voorgaande blijkt - echter niet. De onderhavige beschikking voorziet in de instelling van een commissie die advies kan uitbrengen aan de medisch-ethische commissies in den lande. Ook in verschillende andere Europese landen is reeds voor de uitoefening van een dergelijke taak een centraal functionerende commissie in het leven geroepen. De commissie voorziet in haar eigen reglement, waarin tenminste is aangegeven volgens welke procedure de indiening van een verzoek om advies moet verlopen en wie een verzoek om advies in kan dienen. De commissie heeft tot taak een advies uit te brengen indien een ethische commissie of een andere belanghebbende hierom verzoekt en het voldoen aan dit verzoek past in het reglement. De aanleiding voor een dergelijk verzoek kan gelegen zijn in de behoefte aan advies over een onderzoeksvoorstel dat aan die commissie is voorgelegd, of over een vraag die bij haar werkzaamheden is gerezen, die niet direct verbonden is met een bepaald onderzoeksvoorstel. Het dient hierbij te gaan om vragen van algemene aard, die gerezen zijn doordat zich in de wetenschap een nieuwe ontwikkeling voordoet, ten aanzien waarvan met betrekking tot de ethische toelaatbaarheid nog weinig gedachtenvorming heeft plaats gehad. Het moet gaan om, zoals in artikel 1 is aangegeven, wetenschappelijk onderzoek, waarvoor het nodig is


91

gebruik te maken van proefpersonen of embryo’s of foetussen. Het gaat bij dit laatste om menselijke vruchten in utero, foetussen die door abortus spontaneus of provocatus beschikbaar komen en embryo’s in vitro. Met de huidige stand van de wetenschap zijn de mogelijkheden om gebruik te maken van embryo’s en foetussen groter geworden; te denken valt bijvoorbeeld aan de ontwikkeling van de in vitro fertilisatie en de mogelijkheid embryo’s gedurende enkele dagen in een kweekmedium in leven te houden. De commissie stelt, eventueel aan de hand van een onderzoeksvoorstel, uitgaande van de stand van de wetenschap een advies op over de ethische aspecten van het onderzoeksvoorstel. Zij zal bij haar overwegingen tevens de juridische en maatschappelijke gevolgen moeten betrekken. In beginsel brengt de commissie het advies alleen uit aan degene die het verzoek heeft gedaan. Naar alle waarschijnlijkheid zal het echter nogal eens voorkomen dat ook andere ethische commissies of instanties er belang bij hebben de inhoud van het advies te vernemen. Indien de aanvrager tegen verspreiding van het advies geen bezwaar heeft – het belang van geheimhouding van onderzoeksgegevens zou er zich tegen kunnen verzetten –, kan de commissie anderen op de hoogte stellen van de inhoud van het advies. De commissie kan ook uit eigen beweging, dus zonder dat een verzoek daartoe aanleiding vormt, adviezen uitbrengen aan ethische commissies of andere instanties, wanneer naar het oordeel van de commissie het belang van dergelijke instanties wordt gediend met een dergelijk advies. De Beraadsgroep gezondheidsethiek en gezondheidsrecht van de Gezondheidsraad kan ten behoeve van de totstandkoming van deze laatste adviezen een signalerende rol spelen. Het is niet de bedoeling dat lichtvaardig een beroep wordt gedaan op de commissie. Wanneer in een ethische commissie een bepaalde discipline-gebonden deskundigheid ontbreekt, omdat bijvoorbeeld wetenschappelijke experimenten in een dergelijke discipline zelden worden verricht, is een beroep op de bij dit besluit ingestelde commissie niet de aangewezen weg om daarin te voorzien. Het verdient aanbeveling dat het reglement van de ethische commissies voorziet in een procedure voor het inroepen van extra deskundigheid. Met betrekking tot de vergoeding voor de leden kan worden opgemerkt dat zij overeenkomstig het vacatiegeldenbesluit 1988 in aanmerking komen voor toekenning van vacatiegeld, tenzij van de daargenoemde uitsluiting sprake is. De Gezondheidsraad betaalt al de kosten die met het functioneren van de commissie zijn gemoeid zonder dat het huidige budget van de Gezondheidsraad daartoe wordt verhoogd.

92


Bijlage

B Samenstelling KEMO

Commissiesamenstelling van 1993 tot en met 1995 Voorzitter: • prof. dr E Borst-Eilers, vice-voorzitter Gezondheidsraad (tot augustus 1994) • prof. dr A Struyvenberg, vice-voorzitter Gezondheidsraad (vanaf augustus 1994) Leden: • prof. dr ID de Beaufort, ethicus; Erasmus Universiteit Rotterdam • drs ThCJ Beemer, ethicus; Katholieke Universiteit Nijmegen • prof. dr J Bennebroek Gravenhorst, vrouwenarts; Academisch Ziekenhuis Leiden • mr JMJ Goedhard, jurist; Academisch Ziekenhuis Groningen • mr dr WR Kastelein, jurist; Koninklijke Nederlandsche Maatschappij tot bevordering der Geneeskunst, Utrecht • dr CCE Koning, radiotherapeut; Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam • prof. dr E Schroten, ethicus; Universiteit Utrecht • mr B Verschuren, advocaat; Amsterdam, lekenlid

Samenstelling KEMO

93

Secretariaat: • mr JGM Aartsen, secretaris bij de Gezondheidsraad • dr NAJ Mul, secretaris bij de Gezondheidsraad(tot juli 1995) • dr W Dondorp, secretaris bij de Gezondheidsraad (ad interim secretaris KEMO van juli 1995 tot november 1995) Commissiesamenstelling van 1996 tot en met 1999 Voorzitter: • prof. dr A Struyvenberg, vice-voorzitter Gezondheidsraad (tot 1996) • prof. dr JA Knottnerus, vice-voorzitter Gezondheidsraad ( vanaf 1996 tot 1999) Leden: • prof. dr ID de Beaufort, ethicus; Erasmus Universiteit Rotterdam • prof. dr J Bennebroek Gravenhorst; vrouwenarts; Academisch Ziekenhuis Leiden • dr RLP Berghmans, ethicus; Universiteit Maastricht • mr JMJ Goedhard, jurist; Academisch Ziekenhuis Groningen • mr dr WR Kastelein, advocaat te Utrecht • dr CCE Koning, radiotherapeut; Westeinde Ziekenhuis Den Haag • prof. dr E Schroten, ethicus; Universiteit Utrecht • mr B Verschuren, advocaat te Amsterdam; lekenlid Secretariaat • mr JGM Aartsen, secretaris bij de Gezondheidsraad (tot 1 juli 1999) • dr M Kenter, secretaris CCMO (vanaf 1 juli 1999 tot 1 december 1999) Vaste adviseurs: • prof. dr AJM Berns, moleculair geneticus; Nederlands Kanker Instituut (vanaf 1997 tot 1 december 1999) • dr RC Hoeben, moleculair bioloog; Sylvius laboratorium / Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden (vanaf 1997 tot 1 december 1999)

94


Bijlage

C Wijziging Besluit instelling Kerncommissie ethiek medisch onderzoek

7 mei 1997/nr CSZ/ME-976698 De Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Besluit: Artikel 4, vierde lid, van het besluit van de Minister van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur van 26 januari 1989, nr 518581, tot instelling van de Kerncommissie ethiek medisch onderzoek, Stcrt. 25, vervalt vanaf 1 januari 1997. Deze regeling zal met de toelichting in de Staatscourant worden geplaatst. De Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, E Borst-Eilers Toelichting Bij de Tweede Kamer der Staten-Generaal is aanhanging het wetsvoorstel medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (Tweede Kamer, vergaderjaar 1991-1992, 22 588, nrs 1-2). Op 23 juli 1996 heb ik aan de Kamer de nota naar aanleiding van het eindverslag inzake dat wetsvoorstel toegezonden. In het wetsvoorstel is voorzien in de instelling van een centrale commissie voor medisch-wetenschappelijk onderzoek. Deze commissie zal gehuisvest worden bij de Gezondheidsraad.

Wijziging Besluit instelling Kern-commissie ethiek medisch onderzoek

95

De Kerncommissie ethiek medisch onderzoek (KEMO), die eveneens bij de Gezondheidsraad gehuisvest is en wier taken voor een aanmerkelijk deel overeenkomen met de taken die voor de centrale commissie zijn voorzien, zal worden opgeheven op het moment van inwerkingtreden van de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen. Een belangrijk element daarbij is dat de in de KEMO samengebrachte knowhow alsdan kan worden geïncorporeerd in de in te stellen centrale commissie. In verband met laatstgemeld aspect heb ik besloten artikel 4, vierde lid, van het beslit tot instelling van de KEMO bestaat, mogelijk te maken.

96


Bijlage

D Intrekking regeling tot instelling Kerncommissie ethiek medisch onderzoek

29 november 1999/CSZ/ME-2022378 De Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, Besluit: Artikel 1 De regeling van 26 januari 1989, Stcrt. 25, tot instelling van een commissie van advies inzake ethische aspecten van medische experimenten wordt ingetrokken Artikel 2 Deze regeling treedt in werking met ingang van de tweede dag na de dagtekening van de Staatscourant waarin zij wordt geplaatst en werkt terug tot en met 1 december 1999. Deze regeling zal in de Staatscourant worden geplaatst. De Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, E Borst-Eilers.

Intrekking regeling tot instelling Kern-commissie ethiek medisch onderzoek

97

98


Kerncommissie Ethiek Medisch Onderzoek (KEMO)

Recommend Documents