Kennis. Ervaring. Opleiding Inhoud: - Nieuwe evoluties bij de diagnose van het multipel myeloma - Doelgerichte behandelingen van kanker

Ervaring

RO .BE

Opleiding

W.V V

België-Belgique P.B. 1740 Ternat 2/1637

Tijdschrift

Kennis

WW

Driemaandelijks tijdschrift - P209718 - 26e jaargang - april - mei - juni 2009 - nummer 2

Oncologisch

Afgiftekantoor 1740 Ternat

Inhoud: - Nieuwe evoluties bij de diagnose van het multipel myeloma - Doelgerichte behandelingen van kanker

COLOFON

VERENIGING VOOR VERPLEEGKUNDIGEN RADIOTHERAPIE EN ONCOLOGIE

V.V.R.O.

Doelstellingen 1. Organiseert wetenschappelijke bijscholingen en voordrachten. 2. Bevordert de groei en de belangstelling van de oncologieverpleging. 3. Organiseert de naschoolse opleidingen van verpleegkundigen die werkzaam zijn in de oncologie. 4. Bevordert de uitwisseling van kennis, zowel nationaal als internationaal, betreffende optimale verpleging van kankerpatiënten. 5. Bevordert de erkenning van dit specialisme. 6. Geeft 4x per jaar het oncologisch tijdschrift uit. 7. Werkt internationaal samen met de E.O.N.S. Bestuur Voorzitter: Sven D’haese Penningmeester: Danny Verstraete

ONCOLOGISCH TIJDSCHRIFT Driemaandelijks tijdschrift Zesentwintigste Jaargang Juni 2009 - Nummer 2 Eindredakteur Linda Simons ZNA Middelheim Redaktie Sabine Goethals Marie-Thérèse Bate Geert Pustjens Linda Simons Myriam Spinnoy Verantwoordelijke uitgever VVRO Radiotherapie Vrije Universiteit Brussel 1090 Brussel Lay-out en typografie Orga-Med Congress Office Opalfeneweg 3, 1740 Ternat [email protected] De redaktie is niet verantwoordelijk voor de inhoud van de onder auteursnaam opgenomen artikels. Bovendien is het overnemen van de artikels alleen toegestaan na schriftelijke toestemming van de verantwoordelijke uitgever. Dit tijdschrift wordt geïndexeerd in INVERT

Bestuursleden Marie-Thérèse Bate (Gent) Veerle Braspenning (Turnhout) Gerrit Ponnet (Brussel) Geert Pustjens (Antwerpen) Linda Simons (Antwerpen) Danny Verstraete (Gent) Secretariaat Anne Maes UZ Brussel, Dienst 34, Laarbeeklaan 101, 1090 Brussel Tel.: 02/477 83 87 Fax: 02/477 83 86 E-mail: [email protected] Maandag en donderdag: 9:00 - 12:00 en 13:00 - 16:00 Werkgroepen Werkgroep Radiotherapie: Paul Bijdekerke Werkgroep Chemotherapie: Jan Van Gaver Werkgroep Kinderoncologie: Johan De Porre Werkgroep Vlaamse Borstverpleegkundigen: Rita De Coninck Werkgroep Website: Mark Vos Voortgezette opleidingen in de Oncologieverpleging: Guy Vandevelde Nationaal Vlaamse Verpleegunie (VVU) Internationaal European Oncology Nursing Society (EONS) - Sven D’Haese European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO): Radiotherapy Technologist’s (RTT) Committee - Guy Vandevelde

1

INHOUD 3

Editoriaal

4

Nieuwe evoluties bij de diagnose van het multipel myeloma H. Demuynck

20

Verenigingsnieuws

32

Doelgerichte behandelingen van kanker J. De Grève

40

2

Internationale congresagenda

EDITORIAAL

Linda Simons Beste collega’s Hopelijk is het jullie allemaal opgevallen dat onze cover een ‘nieuwe, modernere look’ heeft gekregen met een mooie foto-collage die regelmatig zal veranderen, dus telkens iets nieuw om naar uit te kijken. Verder twee boeiende artikels “Multipel myeloma : nieuwe evoluties” en “Doelgerichte behandeling van kanker “, zeker het lezen waard. Graag zou ik ook langs deze weg een oproep willen doen aan alle pediatrisch verpleegkundigen om interessante artikels, weetjes, nieuwigheden op de werkvloer mee te delen om zo de uitwisseling van kennis te bevorderen. Voorlopig slagen we er niet zo goed in om informatie voor deze doelgroep te bemachtigen. VVRO heeft altijd opleiding van verpleegkundigen, werkzaam in de onco-hematologie, radiotherapie, palliatieve zeer belangrijk gevonden. Nu de beroepstitel een feit is, doen we nog meer ons best. Leden uit verschillende werkgroepen hebben meegewerkt aan een update van het basisboek voor opleidingen, een waar titanenwerk. Het resultaat mag gezien worden. Onze voorzitter Sven geeft hierover graag meer info verder in dit tijdschrift.. Dit was weer ons laatste nummer voor de grote vakantie. Onze 4 webmasters blijven jullie echter verder op de hoogte houden. Ga gerust regelmatig eens kijken op de website : www.vvro.be. Het is juni. Voor velen weer volop examentijd en stress, anderen beginnen stilaan al te dromen van het komende jaarlijkse verlof. Wij zijn er terug in september. Voor iedereen een fijne, zonnige, deugddoende vakantie. Namens de redaktieraad Linda Simons

3

ARTIKEL Inleiding

NIEUWE EVOLUTIES BIJ DE DIAGNOSE VAN HET MULTIPEL MYELOMA H. Demuynck Hematologie, H. Hart ziekenhuis, Roeselare

Recent zijn er enkele wijzigingen in de middelen die we ter onze beschikking hebben voor de diagnose van het multipel myeloma of ziekte van Kahler, voor de bepaling van het ziektestadium (stagering) en voor de opvolging na behandeling. Hierbij gaan we wat dieper in op recente evoluties binnen het laboratoriumonderzoek (bepaling van vrije lichte ketens, beenmergonderzoek) en beeldvormingstechnieken. De bepaling van vrije lichte ketens is een belangrijk element geworden in de diagnose en opvolging bij bepaalde patiënten. De terminologie die vaak gebruikt wordt, is Free Light Chain (vrije lichte keten) of afgekort FLC. Ook bij het beenmergonderzoek is er verdere evolutie in het onderzoek naar de chromosomen, vooral door het gebruik van FISH (of fluorescentie in situ hybridisatie). Deze techniek laat toe om bepaalde afwijkingen in de chromosomen van de myelomacellen beter in het licht te stellen. Bepaalde afwijkingen hebben hierbij een duidelijke prognostische betekenis. Beeldvorming is een essentieel onderdeel in de diagnose en behandeling van de ziekte van Kahler. Botletsels met optreden van osteolytische letsels (waarbij botdefecten optreden), botontkalking of osteoporose, soms voorkomen van breuken zijn kenmerkend voor de ziekte van Kahler. De kwaliteit van de huidige beeldvorming is veel beter dan voorheen met beschikbaarheid van scanneronderzoeken, zowel CT scan (CT = computer tomografie) als MRI (synoniem NMR, KST, afkortingen van respectievelijk magnetic resonance imaging, nuclear magnetic resonance en kernspintomografie). Men gaat ook meer beroep doen op PET scan of PET/CT waarbij men beeldvorming met CT gaat vergelijken met nucleaire onderzoeken met opname van suiker in de actieve weefsels.

4

Bepaling van vrije lichte ketens Wat zijn lichte ketens ? Monoclonale plasmacel aandoeningen omvatten een breed spectrum van aandoeningen waaronder MGUS (monoclonal gammopathy of unknown significance of monoclonale gammopathie van onbekende betekenis), het solitair plasmocytoma (één enkel gezwel opgebouwd uit “clonale” plasmocyten (van zelfde origine)), het multiple myeloma (MM) en lichte keten amyloidose. Hierbij zijn MGUS en MM de twee meest frequente plasmacelaandoeningen. Beide zijn ziekten waarbij er een overmatige aanmaak is van clonale plasmacellen. Deze clonale plasmacellen zijn alle afkomstig van 1 moedercel, een plasmacel, die kwaadaardig geworden is. De clonale plasmacellen zijn dan ook allemaal dezelfde. De functie van normale plasmacellen bestaat uit het aanmaken van speciale eiwitten, genaamd immuunglobulines. Deze staan in normale omstandigheden in voor bescherming tegen infecties. Elke type plasmacel staat hierbij in voor de aanmaak van één enkel type immuunglobuline. Vermits bij een myeloma het allemaal cellen zijn met dezelfde kenmerken, gaan deze clonale plasmacellen allemaal eiwitten aanmaken die alle dezelfde kenmerken hebben. Deze noemt men monoclonale immuunglobulines of M-proteïnes Deze immuunglobulines bestaan uit de combinatie van 2 types eiwitten, die respectievelijk lichte keten en zware keten genoemd worden. Er zijn 5 types van zware ketens. Deze worden aangeduid met een letter, met de afkorting voor immuunglobuline (Ig) voor de letter: IgG, IgA, IgM, IgD en IgE. Er zijn 2 soorten van lichte ketens, die benaamd worden als κ of λ lichte ketens. Elke plasmacel maakt maar 1 type van zware keten en 1 type van lichte keten.

De zware en lichte ketens worden apart aangemaakt in de plasmacel en worden dan vervolgens verder geassembleerd tot een volledig immuunglobuline. Wanneer de lichte ketens wordt vastgemaakt aan de zware ketens, spreekt men van gebonden lichte ketens. Wanneer ze evenwel niet gebonden zijn aan zware ketens, zoals in abnormale omstandigheden bij een multipel myeloma kan gebeuren, spreekt men van “vrije lichte ketens” of “free light chains” (FLC). Om onbekende redenen produceren plasmacellen typisch meer lichte ketens dan nodig is voor de aanmaak van een immuunglobuline of een monoclonaal eiwit. Deze overmaat aan lichte ketens komt in het bloed terecht als vrije lichte ketens, dus niet gebonden aan de zware ketens. Dus is er zowel in normale omstandigheden als bij patiënten met een myeloma en monoclonale gammopathie, een overmaat aan lichte ketens. De normale waarden van vrije lichte ketens in het serum, evenals de normale verhouding van kappa vrije ketens ten opzichte van lambda lichte ketens zijn inmiddels gekend. Normale waarden van kappa (κ) vrije ketens zijn tussen 3.3 en 19.4 mg/l. De normale waarden van lambda (λ) lichte ketens bedragen tussen 5.71 en 26.3 mg/dl. De normale verhouding van de κ/λ ratio bedraagt 0.26 – 1.65. Patiënten met een gestimuleerd afweersysteem of met nieraandoeningen, hebben vaak gestegen κ en λ spiegels door gestegen aanmaak of door gedaalde verwijdering via de nieren. In die omstandigheden blijft de verhouding van aantal κ en λ ketens wel normaal. Een duidelijk gestoorde balans kan alleen maar te wijten zijn aan een onevenwichtige aanmaak in het kader van een plasmacel aandoening. Patiënten met een verhouding die groter is dan 1.65 hebben een clonale ziekte met overmatige aanmaak van κ eiwitten en patiënten met een verhouding < 0.26 hebben een overmaat aan λ lichte keten en hebben dus een ziekte met abnormale aanmaak van λ lichte ketens. (Snozek et al, 2008).

5

ARTIKEL Hoe wordt een monoclonaal eiwit normaal opgespoord en gemeten ? Monoclonale eiwitten kunnen worden opgespoord en gemeten zowel in serum als urine. Serum is het vloeibare bestanddeel van het bloed waaruit de cellen zijn verwijderd zodat er alleen heldere vloeistof overblijft. Wanneer er vermoeden is op het bestaan van een multipel myeloma, zullen er testen worden gedaan om een abnormaal monoclonaal eiwit (Mproteïne) op te sporen door middel van een test die eiwit electroforese wordt genoemd. Wanneer de eiwitelectroforese wordt uitgevoerd om serum, spreekt men van een serumeiwit electroforese (serum protein electroforese of SPEP). Wanneer de test wordt uitgevoerd op urine, spreekt men van urine electroforese (urine eiwit electroforese, urine proteïne electroforese of UPEP). Serum en urine electroforese kunnen de hoeveelheid aan M-proteine meten maar kunnen niet bepalen over welk eiwit het gaat. Om dit te weten, wordt een tweede test uitgevoerd die men immuunfixatie electroforese (IFE) noemt. Hiermee komt men te weten over welk type eiwit het gaat, vb IgG… De huidige testen om (monoclonale) immuunglobulines in het serum op te sporen zijn serum electroforese (SPEP), urine electroforese (UPEP), immuunfixatie (IFE) van serum en urine, bepaling van immuunglobuline zware ketens in het serum (bepaling IgG, IgA, IgM).

Deze testen hebben alle hun voordelen en nadelen. Het nadeel van deze testen is dat zij vrij ongevoelig zijn voor het opsporen van vrije lichte ketens. Dit betekent dat het gehalte aan lichte ketens duidelijk moet gestegen zijn om met deze testen te kunnen opgespoord worden. De bepaling van lichte ketens (FLC test) is nu een nieuwe test die meer en meer gebruikt wordt. Deze test laat toe om vrije lichte ketens te meten zonder dat deze duidelijk gestegen zijn. De vrije lichte keten test (free light chain assay of FLC) is heel gevoelig en kan gestegen waarden aan vrije lichte ketens opsporen zelfs wanneer deze waarden bij de klassieke testen (electroforese of immuunfixatie) niet te meten zijn. Dit betekent dat door gebruik te maken van deze test de diagnose sneller kan gesteld worden van een myeloma of in gevallen wanneer maar heel kleine hoeveelheden lichte ketens door het myeloma wordt gemaakt (oligo- of nietsecreterend myeloma). Deze test wordt best uitgevoerd op serum en niet op urine omdat de lichte ketens door de nieren worden gefilterd. Een deel van de normale functie van de nieren is om te verhinderen dat er eiwitten verloren worden via de nier. Hierdoor zal er al een gestegen waarde van een eiwit zoals een M-proteine aanwezig zijn in het serum vooraleer men dit terugvindt in de urine. De bepaling van vrij lichte keten in het serum kan dan ook volledig het 24 uursurine onderzoek voor het opsporen van eiwitten vervangen.

Tabel 1 - voorkomen van abnormale verhouding van vrije lichte ketens in plasmacel aandoeningen Ziekte Symptomatisch myeloma Niet secreterend myeloma Lichte keten myeloma Smoldering myeloma MGUS Amyloidose

6

Aantal 456 28 224 273 1148 262

Patiënten met abnormale verhouding FLC, % 96 68 100 90 33 98

Katzmann en collega’s toonden aan dat gebruik van een combinatie van serum immuunfixatie in combinatie met serum FLC 99.5% van patiënten detecteerde met een positieve urinetest. Zoals elke test heeft ook de bepaling van vrije lichte ketens in het serum zijn voor- en nadelen. De test is zeker gevoeliger dan de gewone electroforese. Een bijkomend voordeel is dat de bepaling geautomatiseerd is en de uitvoering hierdoor minder tijd kost dan een klassieke electroforese. De test kan evenwel geen volledig immuunglobuline detecteren. Sommige myelomapatiënten maken evenwel alleen maar volledige immuunglobulines. Daarom is het best om zowel een klassieke electroforese (die gestegen waarden van een volledig immuunglobuline zal aantonen), evenals een FLC test te doen om lichte ketens te detecteren. In België wordt de test bovendien ook niet terugbetaald door de mutualiteit. De kostprijs bedraagt ± 20 €.

Wanneer kan de bepaling van vrije lichte keten (FLC test) helpen bij diagnose en behandeling ? Momenteel zijn er 3 omstandigheden waarin het gebruik van de FLC test nuttig is: 1. diagnose van plasmacelaandoening 2. bepalen prognose van plasmacel aandoening 3. beoordelen van antwoord (respons) op behandeling

1. Screening naar bestaan van plasmacel aandoeningen FLC test is een heel gevoelige test om vrije kappa (κ) en vrije lambda (λ) op te sporen, en om eveneens de verhouding te bepalen. Vermits myeloma een clonale ziekte is, zullen de plasmacellen ofwel allen κ ofwel alleen λ maken. Patiënten met een κ/λ ratio die groter is dan 1.65 hebben een clonale ziekte met overmatige aanmaak van κ eiwitten en patiënten met een ratio < 0.26 hebben een overmaat aan λ lichte keten en hebben dus een ziekte met abnormale aanmaak van λ lichte ketens (Snozek et al, 2008). Wanneer daarentegen zowel het gehalte van κ als van λ ketens gestegen is,

zodat de verhouding binnen normale limieten blijft, gaat het niet om een myeloma, maar om een andere ziekte zoals gestoorde nierfunctie. Voor het screenen naar het bestaan van een plasmacelaandoening, kan de bepaling van vrije lichte ketens (FLC) ook de bepaling van eiwit in 24 uursurine vervangen. Eens de diagnose van een monoclonale plasmacel aandoening is gesteld, dient er wel nog een 24 uursurinemeting gedaan te worden. Patiënten waarbij (zeer) lage waarden van het Mproteïne worden gemaakt door de plasmacellen, hebben een niet-secreterend of oligosecreterend myeloma. De aanmaak van de lichte ketens wordt bij deze patiënten meestal gemist door middel van de klassieke electroforese omdat deze test niet gevoelig is. Door evenwel gebruik te maken van de FLC test kan bij ongeveer 70-80% van deze patiënten toch lichte ketens worden aangetoond. Het opvolgen van de vrije lichte ketens bij deze patiënten leert ook hoe de ziekte beantwoordt aan de behandeling.

2. Bepalen prognose De waarde van de FLC ratio (verhouding) heeft een prognostische betekenis bij bijna elke plasmacel aandoening (Snozek et al, 2008). a. MGUS Ongeveer 1/3° van de patiënten met een MGUS hebben een abnormale FLC ratio. Dit gaat gepaard met een grotere kans op evolutie naar een klassiek multipel myeloma. Een ratio FLC < 0.25 of > 4 was in een studie beschouwd als abnormaal. Er werd een model ontwikkeld dat het risico moest aangeven op het ontwikkelen van een myeloma. Hierbij werd rekening gehouden met een abnormale FLC ratio, aanwezigheid van een ander paraproteïne dan IgG en gehalte van M-proteïne ≥ 1.5 g/dl. De kans op evolutie op een periode van 20 jaar was voor patiënten met 0, 1, 2 of 3 risicofactoren respectievelijk 5, 21, 37 en 58%. b. Smoldering (asymptomatisch) myeloma Een abnormale verhouding van FLC voorspelt een grotere kans op progressie.

7

ARTIKEL Salmon en Durie. Dit kon de evolutie voorspellen na standaardbehandeling. Sinds het gebruik van hoge dosis therapie en gebruik van de nieuwe producten, is Salmon-Durie staging systeem evenwel minder nuttig en voorspelbaar.

c. Solitair plasmocytoma In één studie was een abnormale FLC ratio aanwezig bij 47% van de patienten. Dit ging gepaard met een grotere kans op evolutie naar een symptomatisch myeloma. Het risico op evolutie naar een myeloma na 5 jaar was 44% bij een abnormale verhouding bij diagnose in vergelijking met 26% bij een normale ratio bij diagnose.

De combinatie van serum β2-microglobuline en albumine, is voorgesteld in een nieuw stageringssyteem, het Internationaal Staging Systeem (ISS). Dit systeem voorspelt beter de evolutie na zowel hoge dosis behandeling als na behandeling met de nieuwere producten, zowel bij jongere als bij oudere patiënten. Het wordt meer en meer gebruikt omdat het systeem gebruikt maakt van 2 eenvoudige labotesten.

d. Immuunglobuline lichte keten amyloidose De waarde van de FLC correleert met hartaantasting en met aantasting door amyloidose van meerdere organen. e. Multipel myeloma Verschillende studies hebben aangetoond dat de FLC verhouding bij patiënten met een nieuwe diagnose van multiple myeloma een idee geeft van de prognose en de overleving. Een hoge FLC wordt vaak aangetroffen samen met andere negatieve prognostische factoren zoals een gestoorde nierfunctie, gestegen LDH, uitgebreide beenmergaantasting, en lichte keten multipel myeloma.

Momenteel wordt een nieuwe prognostische index voorgesteld die gebruikt maakt van de bepaling van het serum β2-microglobuline, serumalbumine en van de FLC ratio. De FLC ratio draagt bij tot de prognostische waarde van het International Staging System (ISS). Hierbij is vastgesteld dat de patiënten met stadium III volgens het ISS staging systeem een 5jaar ziektespecifieke overleving hebben van 52% versus 16% afhankelijk van de ratio FLC.

Het klinisch stageringssysteem dat gebruik maakte van standaard labowaarden, was ontwikkeld door

Tabel 2 -internationale prognostische index IPI group I IPI group II IPI group III

β2-microglobuline < 3.5 mg/l en serum albumine ≥ 3.5 g/dl β2-microglobuline < 3.5 mg/l en serum albumine < 3.5 mg/dl of β2-microglobuline 3.5 – 5.5 mg/l β2-microglobuline ≥ 5.5 mg/l

Tabel 3 N risicofactoren

N

0 1 2 3

73 169 199 135

8

Hazardratio (95% CI)

1.0 (referentie) 1.28 (0.93-1.77) 1.67 (1.22-2.29) 2.26 (1.62-3.15)

Overleving 1 jaar (%) 5 jaar (%) 87.6 86.9 75.8 62.2

41.5 32 24.5 13.4

P-waarde Mediaan (mnd) 51 39 30 22

0.13 0.001 < 0.001

3. Opvolgen respons en herval Beoordeling van het antwoord op de behandeling is een essentieel element in de behandeling. Er zijn standaard criteria ontwikkeld om het antwoord te beoordelen en te rapporteren. Momenteel houdt men hierbij nu ook rekening met de bepaling van FLC in het serum. Een nauwkeurige bepaling van het antwoord is nu belangrijker dan vroeger om er nu meer en meer evidentie is dat het bereiken van een complete respons (CR) gepaard gaat met een verbeterde overleving en dat de nieuwe producten en combinaties van producten in staat zijn om een CR te bereiken bij > 30% van de patiënten. De vrije lichte ketens in het serum worden vrij snel afgebroken of geëlimineerd via de nieren. Veranderingen in het gehalte aan lichte ketens treedt dan ook vrij snel op bij succesvolle behandeling, soms reeds al na enkele dagen. Dit is in tegenstelling tot de daling van gehalte van IgG en IgA omdat deze grote eiwitten veel trager worden afgebroken. Ook op het moment van herval zijn er sneller veranderingen op te merken in de vrije lichte keten test. Momenteel heeft herhaalde bepaling van FLC wel geen toegevoegde waarde bij patiënten met een paraproteine dat kan gemeten worden door middel van standaard electroforese. Zoals reeds gemeld, laat de FLC test ook een opvolging toe bij patiënten die weinig normale eiwitten aanmaken zoals patiënten met een lichte keten amyloidose, oligosecreterend myeloma, en bij ongeveer 2/3 patienten die vroeger als een niet-secreterend myeloma werden bestempeld. Daarnaast zou de bepaling ook moeten uitgevoerd worden bij alle patiënten die een complete remissie bereikt hebben om te beoordelen of zij voldoen aan de strikte definitie van complete remissie. De FLC ratio geeft immers een goed idee of er nog clonale plasmacellen aanwezig zijn. Normalisatie van de serum FLC ratio is een nauwkeuriger teken van het bereiken van een complete repons. CR zou goed kunnen correleren met verlengde responsduur.

Beenmergonderzoek Uitzicht beenmerg De aanwezigheid van clonale plasmacellen in het beenmerg is een tweede belangrijke test om de diagnose van myeloma te stellen. Het aantal plasmacellen in het beenmerg helpt om het onderscheid te maken tussen MGUS en myeloma en smoldering (indolent) myeloma. Bepaalde kenmerken van het uitzicht van de cellen kunnen ook een meer agressieve ziekte suggereren.

Immuuntypering Naast de bepaling van het aantal plasmacellen, is het ook belangrijk om aan te tonen dat de plasmacellen alle van dezelfde herkomst zijn (clonaal van aard). Dit kan men doen door aan te tonen dat de plasmacellen ofwel alle kappa (κ) lichte ketens aanmaken ofwel alleen lambda (λ). Deze test helpt ook om het onderscheid te maken met een gestegen aantal plasmocyten in het beenmerg in het kader van een infectie. Deze test maakt het ook gemakkelijker om kleine aantallen clonale plasmacellen te op te sporen na behandeling.

Chromosomenonderzoek (Cytogenetica) en FISH Bij veel myelomapatiënten zijn er afwijkingen in de chromosomen (erfelijk materiaal) van de myelomacellen. Deze afwijkingen kunnen verder evolueren in de loop van de ziekte. Men weet dat er bij bijna alle patiënten met een myeloma afwijkingen zijn in het erfelijk materiaal. Het is evenwel bij diagnose maar bij 1/3° van de patiënten aan te tonen door middel van klassiek chromosomenonderzoek. Bij herhaald onderzoek neemt dit toe tot bij de helft van de patiënten. Een normale lichaamscel bevat normaal 46 chromosomen, bestaande uit 22 paren (gaande van 1 tot 22, totaal 44 chromosomen), met daarbij 2 geslachtschromosomen, XX bij vrouwen en XY bij mannen (totaal dus 46 chromosomen).

9

ARTIKEL Soms worden er meer chromosomen in de celkern geteld dan normaal (dus meer dan 46, hyperploid karyotype). Ongeveer de helft van de myelomapatiënten hebben een hoog aantal chromosomenaantallen (mediaan = 54) met extra chromosoom 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 en 21. Patiënten met een hyperploidie hebben meestal een betere overleving. Daarnaast is er een groep patiënten waar niet zozeer het aantal chromosomen is veranderd. Er zijn wel stukken van de chromosomen onderling uitgewisseld tussen de verschillende chromosomen. Hierbij is bij voorbeeld vaak een stuk van het 14° chromosoom verplaatst, naar een ander vb chromosoom 4. Men spreekt dan van translocatie t(4;14). Soms ontbreekt een stuk, zoals een stuk van chromosoom 13. Men spreekt dan van deletie 13q. Bepaalde veranderingen zijn opgemerkt die bij veel patiënten terugkomen. Zij kloppen met de klinische evolutie. Wanneer men door middel van standaard chromosomenonderzoek, afwijkingen opmerkt zoals translocatie t(4;14) en t(14;16), volledige of gedeeltelijke afwezigheid van chromosoom 13q en verlies van 17p13 gaat dit gepaard met een slechtere prognose bij patiënten die een hoge dosis behandeling ondergaan. Extra chromosomen (hyperploidie) en translocatie t(11;14) gaan gepaard met een betere overleving. De betekenis van de chromosoom 13q (ontbreken van lange arm van chromosoom 13) is momenteel onduidelijk vermits dit ook is vastgesteld bij patiënten met een MGUS zonder duidelijk verhoogde kans op ontwikkeling naar een myeloma. FISH of fluorescent in situ hybridisatie is een nieuwe techniek waarbij men afwijkingen kan opsporen in cellen die niet groeien op het labo, zoals bij myeloma cellen vaak het geval is. Zo kunnen typische gekende afwijkingen gemakkelijker opgespoord worden Zowel cytogenetica als FISH zouden moeten uitgevoerd bij diagnose om de therapie en om de evolutie op lange termijn te bepalen. De rol van herhaald cytogenetisch onderzoek en

10

FISH op het ogenblik van recidief is onduidelijk. Nochtans is er meer en meer evidentie dat bij verdere evolutie van de ziekte bijkomende genetische afwijkingen kunnen optreden die een slechte overleving kunnen voorspellen. Het is ook mogelijk dat genetische afwijkingen bij de eerste evaluatie nog niet te detecteren zijn en dat een herhaalde evaluatie wel in staat kan zijn om deze veranderingen op te pikken.

Gebruik

van MRI en PET/ CT in de behandeling van multipel myeloma Inleiding Multipel myeloma is de meest voorkomende kwaadaardige ziekte waarbij bot wordt aangetast. Tot 90% van de myelomapatiënten gaat botletsels ontwikkelen. Bij de meerderheid van de patienten zijn de botletsels puur “lytisch” van aard zonder neiging tot heling. Dit betekent dat de letsels enkel bestaan uit botafbraak, terwijl er geen tekens zijn van nieuwe botaanmaak. Tot 60% tot 80% van de patiënten gaat in de loop van de ziekte pathologische fracturen vertonen. Hierbij treden breuken op in gebieden waar botafwijkingen aanwezig zijn met o.a. breuken van de wervels of abnormale, soms spontane breuken van de lange beenderen (Walker, JCO, 2007). Botziekte in het kader van een myeloma verschilt van uitzaaiingen naar het bot veroorzaakt door andere tumoren. In tegenstelling tot deze tumoren, gaat het bij een myeloma vooral om botafbraak. De aanmaak van nieuw bot is sterk onderdrukt ofwel afwezig zodra het aantal myelomacellen op een bepaalde plaats > 50% bedraagt. Botafbraak door myeloma kan elk bot aantasten. De beenderen die het meest frequent aangetast zijn, zijn: de wervelzuil (49%), de schedel (35%), het bekken (34%), ribben (33%), de humeri (bovenarmen) (22%), de femora (dijbeenderen) (13%) en de mandibula (onderkaak) (10%).

De meest voorkomende tekens bij klassieke radiologische opnames bij botaantasting zijn: osteolyse of zones van botafbraak, osteopenie of te kort aan bot of botontkalking, pathologische fracturen (breuk in gebied van abnormaal bot) of een combinatie van deze tekens. Tachtig procent van de patiënten ondervinden botpijnen. Botpijn presenteert zich typisch in de rug of op de borstkas, neemt toe bij beweging en is ’s nachts minder uitgesproken.

gevoeliger dan conventionele radiologie om minder opvallende botaantasting aan te tonen. Weglaten van standaard radiografie en enkel skeletletsels opsporen met MRI zou wel leiden tot onderstaging bij ± 10% van de patiënten.

Beeldvorming van de beenderen bij myeloma

Al deze data suggereren dat een skeletoverzicht nuttig blijft bij de diagnostische oppuntstelling van patiënten met een myeloma. Er is wel twijfel over het nut voor routine follow-up omwille van de gebrekkige reproduceerbaarheid. Vaak wordt wel nog aangeraden om het jaar een overzicht uit te voeren.

1. Standaard radiografie

2. Botscan

Bij patiënten met een myeloma is beeldvorming van de beenderen door middel van RX (“gewone foto’s”) lange tijd de gouden standaard geweest om na te gaan of er botaantasting is en om evolutie van botaantasting op te volgen. Het aantal botletsels wordt mee gebruikt in het klassieke stageringssysteem van Salmon en Durie waarbij afwezigheid van botletsels de patiënten indeelt in categorie I. Aanwezigheid van meerdere botletsels daarentegen deelt patiënten in bij categorie III

Een klassieke botscan (Technetium-99m) is niet geschikt om botaantasting in het kader van een myeloma te evalueren. Een botscan geeft een beeld van botaanmaak en onderschat hierdoor dus de uitgebreidheid van letsels met botafbraak die kenmerkend zijn voor een myeloma.

Een klassiek botoverzicht omvat foto’s van de schedel, wervelkolom, bekken, ribben en lange beenderen (bovenarmen en dijen). Ongeveer 80% van de patiënten met een myeloma heeft op radiologie tekens van skeletaantasting. Hierbij zijn de wervels, ribben, schedel, schouder, bekken en lange beenderen het vaakst aangetast. Nochtans zijn standaard RX foto’s niet erg gevoelig. Standaard beeldvorming toont immers maar laattijdig afwijkingen tijdens het proces van botafbraak, vooral van de wervelzuil. Patiënten hebben soms pas afwijkingen wanneer 50 tot 75% botafbraak is opgetreden (Walker JCO 2007). Een skeletoverzicht is ook niet erg gevoelig om het antwoord op een behandeling op te volgen. Wanneer klassieke radiologie niet duidelijk is of geen afwijkingen vertoont, terwijl er toch een groot vermoeden is op het ontstaan van botziekte, wordt best CT (zonder contrast), PET/CT of MRI gebruikt worden. Deze onderzoeken zijn namelijk

De beperkte reproduceerbaarheid van klassieke botoverzichten en de onmogelijkheid om vroege letsels op te sporen, heeft geleid tot het gebruik van de nieuwere technieken met scanners om de uitgebreidheid van botaantasting bij een myeloma te evalueren. Hierbij kan men beroep doen op MRI, CT (zonder contrast) en PET ± CT scan. MRI laat ook toe om de uitgebreidheid van beenmergaantasting te evalueren.

3. MRI (magnetic resonance imaging; NMR (nuclear magnetic resonanc; KST, kernspintomografie) 3.1. Techniek Nuclear magnetic resonance (NMR) of magnetic resonance imaging (MRI) is gebaseerd op het gedrag van de weefsels binnen een magnetisch veld. Dit is in tegenstelling tot standaard radiografie en ook CT scan en PET-scan die gebruik maken van radioactieve stoffen. Het uitzicht van het beenmerg op MRI hangt af van de aanwezigheid en relatieve verhouding van

11

ARTIKEL losmazig bot, vet en water. Elk van deze onderdelen geeft een verschillend signaal op MRI. Het is de opsomming van deze signalen (via computer) die leidt tot het uiteindelijke MR beeld. Er worden verschillende types van beelden gemaakt (T1, T2, STIR) die alle andere informatie geven. Eventueel wordt ook contrast toegediend. Het contrastmiddel (Gadolinium) dat toegediend wordt bij het uitvoeren van een MRI, is niet zo schadelijk voor de nierfunctie bij myelomapatiënten. Dit is in tegenstelling tot de jodiumhoudende contrastmiddelen die normaal worden toegediend bij het uitvoeren van een CT (en die om deze reden bij myeloma-patiënten niet toegelaten zijn).

3.2. Diagnose MRI is een beter middel om locale letsels te detecteren in vergelijking met standaard beeldvorming (in 74% afwijkingen versus 56%). Een duidelijk hoger aantal patiënten had letsels op MRI in vergelijking met standaard radiografie van de wervelzuil (78% versus 16%), bekken (64% versus 28%), borstbeen (24% versus 3%). Vergelijkbare percentages werden bekomen met beide technieken voor schedel en schouders. Een lager aantal letsels werd gezien op MRI dan met standaard radiologie op de ribben (10% versus 43%) en lange beenderen (bovenarmen en dijbenen; 37% versus 48%). MRI is inderdaad geen goed onderzoek voor beoordeling van het ribbenrooster door de beweging tijdens de ademhaling. Ook worden met MRI normaal geen opnames gemaakt van dijbenen en armen zodat enkel uitvoeren van MRI afwijkingen op deze plaatsen zeker zal missen. Er zijn momenteel wel testen bezig met MRI om het volledige lichaam in beeld te brengen (“whole body MRI”).

3.3. Indicatie Solitair plasmocytoma Ongeveer 2% van de patiënten heeft een solitair plasmocytoma ofwel aantasting op één enkele plaats. De diagnose van een solitair (bot)plasmocytoma vereist dat een biopsie het

12

bewijs levert van aantasting door plasmacellen op één enkele plaats en bij voorbeeld niet door een ander kwaadaardig gezwel. Dit betekent evenzeer dat er geen kwaardaardige plasmacellen voorkomen in beenmerg op afstand en dat er een normaal skelet overzicht zonder botafwijkingen is. De behandeling van het solitair plasmocytoom bestaat uit locale bestraling van ± 45 Gy. Deze dosis is hoger dan de stralingsdosis die gebruikt wordt om bijvoorbeeld pijnlijke letsels bij myelomapatiënten te behandelen. Zelfs al stelt men de diagnose van een solitair plasmocytoma vast, toch zal uiteindelijk op termijn de meerderheid van de patiënten met een solitair plasmocytoma een multipel myeloma ontwikkelen, wellicht doordat er toch al voorafgaandelijke ziekteactiviteit aanwezig was die wel niet werd vastgesteld. MR beeldvorming is het middel bij uitstek en zou moeten deel uitmaken van de initiële beoordeling bij patiënten met een solitair plasmocytoma. MRI geeft een beter idee bij diagnose van de locale uitgebreidheid van de tumor, laat toe om de radiotherapie beter te kunnen plannen en helpt om andere niet-verwachte ziektehaarden beter op te sporen. Omwille van de kost, kan het onderzoek beperkt worden tot de wervelzuil omdat de meeste letsels toch daar voorkomen. MRI is ook het meest geschikt om na behandeling de localisatie het best op te volgen. Multipel myeloma Een goed gekende indicatie voor MRI beeldvorming is het onderzoek bij patiënten met een myeloma met neurologische symptomen zoals krachtverlies in de onderste ledematen, zeer hevige schietende pijnen in de benen, gevoelsstoornissen van de onderste ledematen of de zone rond de aars, plasproblemen, moeilijkheden tot stoelgang. Dit kan namelijk te wijten zijn aan druk op het ruggenmerg door een massa die groeit vanuit een letsel in de wervelzuil. Hierdoor komt de normale werking van het ruggenmerg in het gedrang. Hierbij is het nodig om onmiddellijk in te grijpen om blijvende neurologische beschadiging te vermijden en zo bijvoorbeeld te vermijden dat de patiënten blijvend verlamd blijven.

MRI beelden van de wervelzuil kunnen snel op een heel nauwkeurige manier het niveau aantonen waar het ruggenmerg platgedrukt wordt evenals ook de uitgebreidheid van de zone waar er druk is. Vaak treden er bij myeloompatiënten breuken op van de wervels. Soms zijn deze breuken al aanwezig bij diagnose of doen ze zich voor in de loop van de ziekte. Het verschijnen van nieuwe breuken tijdens of na behandeling voor myeloma, betekent niet noodzakelijk dat de ziekte terug actief is en dat de patiënt aan het hervallen is. Verdwijnen van de tumor leidt namelijk soms tot het verdwijnen van de stevigheid van de wervel waardoor die gaat inzakken. Met gewone radiografie en soms ook met CT scan kan het soms moeilijk zijn om het onderscheid te maken tussen een “pathologische” breuk veroorzaakt door een actief myelomaletsel of een “banale” breuk door o.a. botontkalking. MRI beelvorming is het onderzoek bij uitstek om de oorzaak van de wervelindeuking te achterhalen. Lytische botletsels of botontkalking zijn bij diagnose aanwezig bij meer dan 80% van de patiënten met een multipel myeloma. Veel patiënten hebben geen afwijkingen op standaardfoto’s terwijl er toch afwijkingen zichtbaar zijn op MRI. De range van abnormale MR studies bij patiënten met een multipel myeloma varieert van 50% voor patiënten met een weinig agressieve ziekte in vergelijking met 100% van de patiënten met een symptomatische ziekte. Bij patiënten met een myeloma zijn er verschillende patronen van abnormaal beenmerg vastgesteld bij MRI. Het meest frequent vindt men een plaatselijk letsel (focaal). Dit kan men het vaakst

ook zien op standaard radiografie. Veralgemeende (“diffuse”) beenmergaantasting wordt aangetroffen bij 25% van de patiënten met een myeloma. Hierbij is het volledige beenmerg aangetast door de ziekte. Dit is ook een beeld dat men kan zien bij patiënten met een leukemie. Sommige patiënten hebben een zeer gevarieerd beeld met uit ontelbare kleine ziektehaarden tegen een achtergrond van normaal beenmerg.

3.4. Prognose Ongeveer 15% van de myelomapatiënten zijn klachtenvrij bij diagnose (asymptomatisch myeloma). Vijftig procent van deze patiënten hebben wel tekens van beenmergaantasting bij MRI beelden van de wervelzuil terwijl de normale radiografie geen afwijkingen toont. Soms worden ook al bij patiënten met een MGUS afwijkingen vastgesteld. Deze patiënten hebben een grotere kans om te evolueren naar een myeloma. Het aantal letsels dat men ziet op MRI (of op PET-scan) bepaalt mee de prognose. Walker en collega’s vergeleken MRI met skeletoverzicht bij 611 patiënten behandeld aan de universiteit van Arkansas. Zij kwamen tot de bevinding dat er een slechtere prognose was wanneer men bij middel van MRI meer dan 7 focale letsels bij middel aantrof. Indien beschikbaar, kunnen NMR en/of PET/CT helpen om een onderscheid te maken tussen MGUS, smoldering myeloma en een duidelijk (symptomatisch) myeloma. NMR en PET/CT kunnen helpen om de Salmon en Durie klassificatie verder te verfijnen (Salman en Durie PLUS stagering).

Tabel 4 - Klassificatie volgens Salmon en Durie PLUS stagerings systeem Klassificatie MGUS Stadium IA, smoldering (indolent) myeloma Stadium IB Stadium IIA, B Stadium IIIA, B

Whole body MRI en / of PET scan Geen activiteit Een enkel plasmocytoom en/of beperkte ziekteactiviteit op beeldvorming < 5 focale letsels of milde diffuse ziekte 5 – 20 focale letsels of matige diffuse ziekte > 20 focale letsels of ernstige diffuse ziekte

13

ARTIKEL MRI is ook nuttig gebleken om bij patiënten met een niet-secreterend myeloma de evolutie en het antwoord op de ziekte te beoordelen. Bij deze patiënten kon vroeger het antwoord enkel beoordeeld worden door bij herhaling een beenmergonderzoek te doen. Recent kan men bij een deel van deze patiënten wel ook een beroep doen op de bepaling van de verhouding van FLC en het gehalte aan vrije keten.

3.5. Besluit MRI onderzoek kan dus een waardevolle aanvulling betekenen bij de diagnose en behandeling van myelomapatiënten door: 1. detectie van osteolyses en andere locale letsels die niet zichtbaar zijn op standaard RX 2. onafhankelijke factor voor stagering, met gevolgen voor de prognose 3. kan helpen om een toestand van complete remissie te documenteren wat aanleiding geeft tot een verbeterde algehele overleving, vooral bij patiënten met een hoog aantal FL bij diagnose 4. middel om niet-secreterend myeloma of plasmocytoma op te sporen en op te volgen MRI is dus gevoeliger dan RX om beenmerg aantasting aan te tonen, maar vervangen van standaard RX door MRI van wervelzuil en bekken zou leiden tot missen van botletsels en onderstaging bij 10% van de patiënten. Beide onderzoeken worden dus best gecombineerd.

CT is gevoeliger dan standaard radiografie om kleine lytische letsels op te sporen. CT, is wel niet in staat om evenveel letsels aan te tonen als MRI en leidt tot onderstagering (volgens Salmon en Durie klassificatie). (Andrea Bauer-Melnyk, AJR, 2008). Diffuse aantasting wordt soms ook miskend. Mogelijks is dit omdat diffuse infiltratie niet noodzakelijk gepaard gaat met afbraak van bot. Wanneer diffuse infiltratie verdergaat, kan dit leiden tot osteoporose wat op CT verkeerdelijk kan geïnterpreteerd worden als oudersdoms osteoporose of botontkalking. Indien MRI beschikbaar is, zou dit dan best ook gebruikt worden als eerste lijnsmethode.Wanneer er evenwel aantasting op MRI is aangetoond, worden vervolgens best met CT of standaard radiografie beelden gemaakt om de graad van botafbraak en het risico op breuk beter in te schatten. CT is ook in staat om uitbreiding buiten het bot (extraosseuse uitbreiding) van het myeloma in het licht te stellen. CT is anderzijds wel veel sneller dan MRI met beeldvorming in ongeveer 1 minuut.

5. PET (CT) scan Positron emissie tomografie (PET-scan) kan ook gebruikt worden om botletsels of weke delen letsels te detecteren bij patiënten met een multipel myeloma of met andere kwaadaardige ziekten.

5.1.Techniek

4. CT scan (computer tomografie)

FDG is een product dat lijkt op glucose (glucose). Het is gekoppeld aan een radioactief product (radioisotoop18F) dat positronen uitstraalt wat kan gemeten worden. Actieve cellen nemen FDG op, maar kunnen het wel niet verder verwerken. FDG blijft dan opgeslagen in de cel. De opstapeling van FDG binnenin de cel wordt in beeld gebracht met PET. Een hoge opname wordt gezien in tumorcellen die meer actief zijn dan de normale weefsels.

CT wordt niet routinegewijs gebruikt om patiënten te screenen met een myeloma gezien de grote stralingsbelasting. CT is wel veel sneller dan MRI met beeldvorming in ongeveer 1 minuut.

FDG PET wordt uitgebreid gebruikt om kwaadaardige letsels en uitzaaiingen op te sporen bij patiënten met een lymfoom (klierziekte) of carcinoom (zoals longkanker, darmkanker).

Sommige auteurs raden dan ook aan om elke 6 maanden door middel van een MRI een evaluatie te doen van de letsels die vastgesteld zijn bij diagnose tot verdwijnen van deze letsels met nadien een jaarlijkse controle.

14

5.2. Resultaten

5.3. Besluit

Nanni en medewerkers vergeleken FDG-PET ± CT met standaard RX beeldvorming en MRI bij 28 patiënten bij wie pas de diagnose van een multipel myeloma gesteld was. In 57% toonde PET-CT meer botletsels dan standaard RX. Al de letsels die opgespoord werden met PET-CT, maar niet door RX, waren te om met standaard RX op te sporen. PET/CT blijkt derhalve gevoeliger dan standaard RX. Soms is PET ± CT wel normaal doordat de letsels te klein zijn om op te sporen. Anderzijds kunnen ook vals positieve letsels optreden door inflammatoire letsels, door infectie, door recente chemotherapie of door breuken.

MRI van de wervelzuil en van het bekken blijft de gouden standaard qua beeldvorming voor detectie van beenmergaantasting in myeloma. PET-CT verschaft bijkomende en waardevolle informatie voor de beoordeling van myeloma botziekte in zones die niet bekeken worden door MRI (Fonti Rosa). PET is dan ook nuttig om de uitgebreidheid van de ziekte te beoordelen op het moment van de diagnose en kan bijdragen tot een meer accurate staging.

In 30% van de patiënten, toonde PET-CT van wervelzuil en bekken geen afwijkingen terwijl MRI wel een abnormaal patroon van beenmergaantasting aangaf. Anderzijds laat PET/CT ook toe om zones te onderzoeken die normaal niet met MRI worden nagekeken zoals schedel, ledematen. Bij 35% van de patiënten toonde PET-CT letsels in zones die buiten het bereik waren van MRI. Anderzijds is het soms wel moeilijk om met PET-CT letsels in de schedel aan te tonen omdat er normaal al een hoge opname is van FDG in de hersenen wat beeldvorming en interpretatie bemoeilijkt. Standaard radiografie blijft hier het onderzoek bij uitstek of CT. De combinatie van MRI van bekken en wervelzuil met PET-CT leidde tot de grootste kans om actieve myelomaletsels (binnen en buiten het beenmerg) op te sporen tot 92%. Best wordt een PET onderzoek wel onmiddellijk gecombineerd met CT (PET-CT).

De mogelijkheid van PET om het gehele lichaam te evalueren in 1 enkele procedure en de mogelijkheid om medullaire en extra medullaire letsels in 1 onderzoek te detecteren, biedt grote voordelen ten opzichte van standaard beeldvormingstechnieken zoals MRI, CT of conventionele radiografie. PET is eveneens nuttig om het antwoord op therapie te beoordelen. Vaak blijven de beelden op basis van standaard radiografie, CT of NMR abnormaal terwijl het signaal op PET wel afneemt. PET/CT kan zo ook onverwachte haarden van herval aantonen. (Bredella et al) De PET/CT kan wel nog positief zijn wanneer die wordt uitgevoerd kort na de bestraling. Best wordt een interval van 2 maanden in acht genomen. Studies hebben ook aangetoond dat veralgemeende tekening van het beenmerg kan worden gezien tijdens of binnen maanden na chemotherapie wat ook aanleiding kan geven tot vals positieve resultaten.

De combinatie van beide beelden (door computer geïntegreerd) laat toe kleine of slechts lichte actieve letsels te zien die nauwelijks te onderscheiden zijn van omgevend normaal weefsel op basis van PET alleen. De combinatie PET + CT laat beter toe de juiste localisatie van de hypermetabole letsels te bepalen en beter een onderscheid te maken tussen botletsels en weke delen letsels.

15

ARTIKEL Bibliografie 1.

Andre Baur, Axel Stäbler, Dorothea Nagel et al. Magnetic Resonance Imaging as a supplement for the Clinical Staging System of Durie and Salmon. Cancer, 2002, 95, 1334-1345. 2. Andrea Baur-Melnyk, Sonja Buhmann, Christoph Becker et al. Whole body MRI versus whole Body MDCT for staging of multiple myeloma. American Journal of Radiology (AJR), 2008, 190, 1097-1104. 3. Miriam A. Bredella, Lynne Steinbach, Gary Caputo et al. Value of FDG-PET in the assessment of patient with multiple myeloma. American Journal of Radiology (AJR), 2005, 184, 1199-1204. 4. Sandra Davern, Lian X. Tang, Teresa K. Williams et al. Immunodiagnostic capabilities of antifree immunoglobulin light chain monclonal antibodies. Am J Clin Pathol, 2008, 130, 702711. 5. Dispenzieri A, Zhang L, Katzmann JA et al. Appraisal of immunoglobulin free light chain as a marker of response. Blood, 2008 6. Dispenzieri A, Kyle R, Miguel JS, et al. International Myeloma Working group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia, 2009, 23, 215-224. 7. Durie BG, Kyle RA, Belch A et al. Myeloma management guidelines: a consensus report from the Scientific Advisors of the International Myeloma Foundation. Hematol J, 2003, 4, 379-398. 8. Durie B, Harousseau JL, San Miguel J, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006, 1-7. 9. Rosa Fonti, Barbara Salvatore, Mario Quarantelli et al. 18F-FCG PET/CT, 99mTc-MIBI and MRI in evaluation of patients with multiple myeloma. J Nucl Med, 2008, 49, 195-200. 10. JL Harousseau for the ESMO guidelines working group. Multiple myeloma: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncol, 2007, 18 (suppl 2), ii44-ii46 11. Jerry A.Katzmann, Angela Dispenzieri, Robert

16

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

A Kyle et al. Elimination of the need for urine studies in the screening algorithm for monoclonal gammopathies by using serum immunofixation and free light chain assays. Mayo Clin. Proc. 2006, 81(12), 1575-1578. Lia A. Moulopoulos, Meletios A. Dimopoulos. Magnetic resonance Imaging of the bone marrow in Hematologic malignancies. Blood, 1997, 90 (6), 2127-2147 Nikhil C. Munshi. Investigative tools for diagnosis and management. Haematology, 2008, 298-305. G. David Roodman. Skeletal imaging and management of bone disease. Hematology, 2008, 313-319. Pierre-Yves Saloun, Thomas Castinne, Eric Frampas et al. FDG-positron-emission tomography for staging and therapeutic assessment in patients with plasmacytoma. Haematologica, 2008, 93(8), 1269-1270. San Miguel J, Greipp P, Durie B et al. International staging system for multiple myeloma. Journal Clinical Oncology, 2005, 23, 3412-3420. Snozek CLH, Katzmann JA, Kyle RA et al. Prognostic value of the serum free light chain ratio in newly diagnosed myeloma: proposed incorporation into the international staging system. Leukemia 2008, 22, 1933-1937. Pieter Vermeersch, Lieve Van Hoovels, Michel Delforge et al. Diagnostic performance of serum free light chain measurement in patients suspected of a monoclonal B-cell disorder. British Journal of Haematology, 2008, 143, 496-502. Ronald Walker, Bart Barlogie, Jeffrey Haessler et al. Magnetic Resonance Imaging in multiple myeloma: diagnostic and clinical implications. Journal of clinical Oncology, 2007, 25 (9)0 1121-1128. Elena Zamagni, Christina Nanni, Francesca Priararca et al. A prospective comparison of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography-computed tomography, magnetic resonance imaging and whole-body planar radiographs in the assessment of bone disease in newly diagnosed multiple myeloma. Haematologica, 2007, 92(01), 50-55.

Easypump

£

Elastomeric Infusion Devices

For more information, please contact our Customer Services Tel. 02/725.82.58 [email protected]

At Home or in the Hospital

The Power of Amgen OncologyTM

Attack

We are a pioneer in hematopoietic research, and we helped revolutionize the management of common chemotherapy side effects.

Resp. edit: A. Hubert - AMGEN/2008/2026

We are developing therapeutics that target specific cellular and biomolecular processes to attack cancer.

Defend

Ariane avenue 5, 1200 Brussels Tel: 02/775 27 16 - Fax: 02/775 27 70 e-mail: [email protected] www.amgen.be

Transform We are delivering on the promise of biotechnology by fighting cancer on multiple fronts.

VERENIGINGSNIEUWS

26e V.V.R.O. Jaarcongres 21 november 2009 Leuven (departement onderwijs en navorsing)

PROGRAMMA Oncologie

Hematologie

Radiotherapie

09.00 u. NKO- tumoren Dr. Schrijvers, ZNA Middelheim

09.00 u. Nieuwe molecules in de hematologie (Spreker nog te bepalen)

09.00 u. IMRT of IMRT? Prof. De Meerleer, UZ Gent

09.45 u. Update colo-rectale tumoren (Spreker nog te bepalen)

09.45 u. Anemie Dr. De Muynck, Roeselare

09.45 u. Toekomst in de RT Prof. Verellen, UZ Brussel

11.00 u. Melanoma Prof. Dr. B. Neyns, UZ Brussel

11.00 u. Stollingsstoornissen Dr. A. Vantilborgh, UZ Gent

11.00 u. Bellyboards: gebruik en resultaten Eline Delwiche, UZ Leuven

11.45 u. NSCLC: etiologie, diagnostiek en behandeling Dr. A. Verstraeten, AZ St-Lucas Gent

11.45 u. Immuniteit in de hematologie (Spreker nog te bepalen)

11.30 u. Huidverzorging bij RT (Spreker nog te bepalen)

Algemeen 1

Algemeen 2

Radiotherapie

13.45 u. Beroepstitel Oncologie Sven D’Haese, UZ Brussel

13.45 u. Ouderen en Kanker Prof. Wildiers, UZ Leuven

13.30 u. In-vivo dosimetrie prospectief bekeken: welke fouten komen nog voor en worden nog voorkomen als alles automatisch gaat Dr. Weytjens, AZ St.-Augustinus

14.30 u. Wetgeving ivm wilsbeschikking (Spreker nog te bepalen)

14.30 u. Extravasatie, preventie (Spreker nog te bepalen)

14.15 u. Radiotherapie en sexualiteit Prof. Van Limbergen, UZ Leuven

10.30 u. Pauze

12.30 u. - 13.45 u Middagpauze

15.15 u. 15.15 u. 15.15 u. Zorg voor de zorgenden; Burn-out in de oncologie Aansprakelijkheid voor verpleegkundigen Erfelijk belast:getuigenis van een L. Haesenbrouck, AZ St-Lucas , Gent patiënt Dhr. J. Van de Moortele

Het hiergenoemde programma is een voorlopig programma en kan nog veranderen in de aanloop naar het congres. De sessies kinderoncologie en borstverpleegkundigen volgen nog. Bezoek onze website (www.vvro.be) voor verdere informatie omtrent het congres.

20

V.V.R.O. Jaarcongres 21 november 2009 Leuven (departement onderwijs en navorsing)

Inschrijvingen

Lid VVRO Student Niet-lid

voor 03/11/2009

na 03/11/2009

45 Euro 40 Euro 70 Euro

55 Euro 50 Euro 80 Euro

Inschrijvingsgeld inclusief koffie, lunch, receptie en congrespakket

Inschrijven gebeurt via het secretariaat V.V.R.O of via de V.V.R.O website : www.vvro.be (agenda - online inschrijving) Informatie: Secretariaat VVRO • tel.: 02/477 83 87 • Fax:02/477 83 86 • E-mail: [email protected]

Inschrijfstrook 26ste jaarcongres Terugsturen of faxen naar :

Secretariaat VVRO, Laarbeeklaan 101, 1090 Brussel Tel.: 02/477 83 87 • Fax: 02/477 83 86 • E-mail: [email protected]

Naam:

...........................................................................

Voornaam:

...........................................................................

Lidnummer:

...........................................................................

Adres:

........................................................................... ........................................................................... ...........................................................................

Telefoonnummer: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ziekenhuis:

...........................................................................

Dienst:

...........................................................................

E-mail:

........................................................................... 21

VERENIGINGSNIEUWS Basisboek oncologie voor

WERKGROEP CHEMOTHERAPIE EN RADIOTHERAPIE

verpleegkundigen Basisboek oncologie voor verpleegkundigen leert hoe kanker ontstaat, hoe de diagnose gesteld wordt en welke behandelingen mogelijk zijn. Het geeft uitvoerig evidencebased informatie over mogelijke neveneffecten en hoe ze te voorkomen of behandelen. Met dit boek kunnen verpleegkundigen en andere gezondheidswerkers zich vertrouwd maken met de dagelijkse praktijk in de oncologische zorg. Er wordt gefocust op onderwerpen die tot de standaardpraktijk behoren in de behandeling van en de omgang met kankerpatiënten. Ook nieuwe ontwikkelingen die stilaan ingang vinden in de dagelijkse praktijk komen aan bod. De laatste jaren is de opvatting gegroeid dat de multidisciplinaire benadering van de kankerpatiënt essentieel is voor een optimale behandeling. Vandaar de aandacht voor preventie, screening, de diagnostische fase, de verschillende behandelingen en hun nevenwerkingen, de revalidatiefase en de palliatieve fase. Dit boek is in de eerste plaats bedoeld om verpleegkundigen in opleiding een brede basiskennis aan te reiken. Gespecialiseerde oncologische verpleegkundigen kunnen het ook als basis voor verdere professionele vervolmaking gebruiken. Verder is het ook nuttig voor andere gezondheidwerkers die in aanraking komen met kankerpatiënten.

22

Auteurs

Algemene coördinatie

Thérèse Bate, Universitair Ziekenhuis Gent, hoofdverpleegkundige Dienst Radiotherapie

Sven D’haese, Universitair Ziekenhuis Brussel, administratief medewerker Oncologisch Centrum

Paul Bijdekerke, Universitair Ziekenhuis Brussel, verpleegkundige Dienst Radiotherapie Sven D’haese, Universitair Ziekenhuis Brussel, administratief coördinator Oncologisch Centrum Amber Neefs, Iridium kankernetwerk Sint-Augustinus & Sint-Vincentius Antwerpen, hoofdverpleegkundige Oncologisch Dagziekenhuis Sint-Augustinus Sven Reymenants, Sint-Vincentiusziekenhuis Antwerpen, hoofdverpleegkundige Verpleegafdeling Gastro-enterologie/Oncologie/Algemene interne geneeskunde

Hoe bestellen? Het ‘basisboek oncologie voor verpleegkundigen’ kan besteld worden via de boekhandel of via de Standaard Uitgeverij (http://www.standaarduitgeverij.be/vakliteratuur/list.cfm?m=94). Voor meer informatie kan u ook terecht op het VVRO-secretariaat (02/477 83 87 enkel op maandag en donderdag of [email protected]) of op www.vvro.be

Geert Torney, Iridium kankernetwerk Sint-Augustinus & Sint-Vincentius, hoofdverpleegkundige Verpleegafdeling Oncologie Sint-Augustinus

WERKGROEP RADIOTHERAPIE organiseert: bijscholingsavond Thema: “Gating techniek bij long- en borstbestralingen” Waar: UZ Brussel, Laarbeeklaan 101, 1090 Brussel Wanneer: Op 5 oktober Van 19 uur tot 21 uur

Details betreffende inschrijvingen, sprekers en aula volgen nog!

23

VERENIGINGSNIEUWS Lentemeeting

VERSLAG SEMINARIE VLAAMSE BORSTVERPLEEGKUNDIGEN

borstverpleegkundigen op 25 april te Destelbergen Met toch wel enige trots zagen wij, stuurgroepleden Vlaamse Borstverpleegkundigen, na ons succes vorig jaar te Kobbegem, onze collega ’s arriveren op de tweede lentemeeting: “Borstkanker en zwangerschap.” Na een zalig en deugddoend koffieonthaal, (dat versterkend kan werken na een voor sommigen lange autorit), verwelkomde de voorzitster Rita De Coninck ons en gaf een korte inleiding. Ondervoorzitster Kristien Paridaens en medeoprichtster van het Cedric-Hèle-instituut had het over het doel en de werking van dit Vlaams Instituut voor psychosociale oncologie dat instaat voor opleiding voor professionele hulpverleners. Hierna was het de beurt aan Gerda Verheyden die toelichtte “waar de borstverpleegkundige vandaag staat, twee jaar later” nadat we ons profileerden naar buiten toe. Zo kwam onder meer naar voor dat we momenteel bezig zijn met het uitwerken van een functieprofiel omschrijving van de borstverpleegkundige. Wordt zeker vervolgd! Met een 50-tal borstverpleegkundigen (meer dan vorig jaar!) schoolden we ons daarna bij omtrent de laatste ontwikkelingen op het vlak van “De behandeling van het borstcarcinoom tijdens de zwangerschap” en “Technieken voor het behoud van de fertiliteit”. Prof. Amant en Dr. Verpoest wisten ieder te boeien met hun zeer interessante en erg leerrijke uiteenzetting. Na een korte break werd de groep dan verdeeld over drie workshops naar keuze gedurende drie kwartier. Zo bracht Kristel Mulders, psychotherapeute en seksuologe, een interactief leermoment rond “Seksualiteit bespreekbaar maken”. Haar collega Edel Borre, sociaal werkster, leidde haar workshop “Ouders met kanker praten met hun kinderen” in goede banen. Tot slot hield Els Van Poucke, psychologe, in haar workshop ieder geboeid door het onderwerp ”Ongewenst kinderloos” aan te snijden. Deze drie delicate maar erg actuele onderwerpen bleken zeer gewaardeerd door het publiek, maar werden eerder als maar een soort “voorproefje” ervaren doordat ons helaas korte tijdsbestek roet in het eten kwam strooien. Dit laatste hoefden we gelukkig niet letterlijk te nemen want de walking diner waaraan ieder zich tegoed kon doen zorgde tevens voor een afrondende babbel. Als besluit kunnen we zeggen dat we een aantal items zeker verder zullen uitwerken aangezien elke deelnemer ons door zijn overwegend positieve evaluatieformulier verder sturing geeft. Dankjewel aan elke aanwezige hiervoor en tot volgend jaar?

PS: Voor inzage van meerdere foto ’s zie VVRO website.

24

Multiple lines of defense against the causes and consequences of cancer

There’s more than one way to fight cancer. You can prevent it, treat it, and provide supportive care to improve the lives of people who have it. At GlaxoSmithKline Oncology, we have a heritage of doing all three. For example, it was GSK Nobel Laureates who found a new way to inhibit rapidly dividing cancer cells, which led to breakthrough therapies. We also researched antiemetics to revolutionize cancer care. Today, our researchers are delving deep into cancer’s biology to design drugs that stop its proliferation. And, we are also working on innovative vaccines to harness the power of the immune system in the fight against cancer. The result of these research efforts is a robust pipeline of novel compounds that may provide multiple lines of defense against the causes and consequences of cancer. Learn about where we’ve been…and where we’re going next. Visit www.gsk.com/oncology.

25

AANKONDIGINGEN EN INFORMATIE Welkom aan de

DE VLAAMSE VERPLEEGUNIE INFORMEERT

Revalidatieverpleegkundigen De BVRV, de Belgische Vereniging voor Revalidatie Verpleegkunde sluit aan bij de Vlaamse Verpleegunie. De Belgische Vereniging voor Revalidatie Verpleegkunde richt zich tot alle verpleegkundigen en zorgverstrekkers werkzaam in de revalidatiesector. Hierbij wordt de revalidatiesector in ruime betekenis bekeken en wordt er aandacht geschonken aan alle aspecten. De BVRV wil “de revalidatieverpleegkundige” een duidelijke plaats geven binnen het landschap van de zorgsector. De BVRV heeft de volgende doelstellingen: • • • •

• • • •

Profilering van de verpleegkundigen en paramedici werkzaam in de revalidatiesector Positionering van verpleegkundigen en paramedici werkzaam in de revalidatiesector Professionalisering van verpleegkundigen en paramedici werkzaam in de revalidatiesector Uitwisselen van informatie tussen verpleegkundigen en paramedici werkzaam in de revalidatiesector en dit op nationaal en internationaal vlak Het bevorderen van de opleiding en de bijscholing in revalidatie Het bevorderen van interesse voor deze specialiteit Het organiseren van wetenschappelijke bijeenkomsten Wetenschappelijk onderzoek in dit domein stimuleren en ondersteunen. Tweejaarlijks wordt de ‘prijs voor de revalidatieverpleegkundige’ uitgereikt.

Samen met de Vlaamse Verpleegunie wil de BVRV werken aan de verdere uitbouw van het verpleegkundig beroep en gaan voor een betere erkenning. We wensen hen van harte welkom! Meer informatie over de BVRV: www.bvrv.be

26

Aantrekkelijkheid

van het Verpleegkundig beroep Op 23 maart 2009 stelde Minister Onkelinx haar nieuwe meerjarenplan over de aantrekkelijkheid van het verpleegkundig beroep voor. De volledige tekst is te vinden bij ‘Nieuws’ op de www.vvu.be home page.

Studiedag 24 maart 2009 Verpleegkundigen en ethiek

Bij de aanvang van de studiedag die georganiseerd werd binnen een samenwerkingsverband Vlaamse Verpleegunie - NVKVV, konden we ons verheugen op een meer dan behoorlijke opkomst (meer dan 60 inschrijvingen). De dag was op een evenwichtige wijze ingedeeld: in de voormiddag hebben we om te beginnen het woord gelaten aan twee academici. Prof. Chris Gastmans (KUL) lichtte zijn onderzoek toe dat een diepgaand inzicht beoogt te verwerven in de betrokkenheid, belevingen en opvattingen van verpleegkundigen inzake kunstmatige voedsel- en vochttoediening. Een beter begrip hieromtrent zou kunnen bijdragen tot een optimalisatie van de patiëntenzorg en tot een meer aangepaste ondersteuning van de verpleegkundigen in hun ethisch gevoelige zorgopdracht. Prof. Johan Bilsen (VUB) had het over zijn onderzoek rond de betrokkenheid van verpleegkundigen bij handelingen rond het levenseinde. Dit onderzoek komt tot de vaststelling dat deze betrokkenheid heel groot is, niet alleen wat de voorbereiding betreft, maar ook het daadwerkelijk uitvoeren van bepaalde handelingen. Ten slotte lichtte Julien Libbrecht, Verantwoordelijke Projectwerkgroep Ethiek van de Vlaamse Verpleegunie, de Heracleitos-methodiek toe: Wat zijn de theoretische grondslagen van deze methodiek, hoever staan we hiermee en waar gaan we naar toe?

De namiddag werd ingezet met een gespeelde act: het was de bedoeling om een situatie uit te beelden waarbij de bewoner van de RVT-setting, zijn vriendin en de zorgverstrekkers betrokken waren. Deze situatie, die volledig uit de praktijk was gegrepen, escaleerde voor alle betrokkenen en plaatste de verpleegkundigen en de hoofdverpleegkundige voor een blijkbaar onoverkomelijk dilemma. De Heracleitos-methodiek werd volledig uitgebeeld en ook tot een oplossing gebracht die voor alle betrokkenen in een win-win situatie resulteerde. Daarna werd het geheel door een paar collega’s nogmaals grondig toegelicht aan de hand van een PowerPoint-presentatie. Tot slot gaf Julien Libbrecht nog een korte toelichting bij het traject dat teams onder deskundige begeleiding kunnen doorlopen en dat in zijn geheel drie sessies van elk twee uur omvat. De studiedag werd stipt op tijd afgesloten. Het enthousiasme bij zowel de deelnemers als de organisatoren was heel groot. Wij zijn er allen van overtuigd dat we met Heracleitos een mooie toekomst tegemoet gaan. Wij willen hiermede ook de Vlaamse Overheid bedanken voor de financiële steun zonder dewelke wij dit alles niet hadden kunnen realiseren. Op onze website www.vvu.be vindt u bij ‘Publicaties’ de teksten van de gebruikte documenten en presentaties. Julien Libbrecht Verantwoordelijke Werkgroep Ethiek

Verpleegkundig memorandum aan de Vlaamse politieke partijen Einde maart werd de tekst van het memorandum (die ook op onze www.vvu.be website staat bij ‘Publicaties’) verstuurd naar de politieke partijen en de vakbonden. Tot nu toe komen de reacties met mondjesmaat binnen.

27

D?;KM FEHJ#7#97J> FEM;HF$7$9$ 9Z\gddihiZ`ZjoZVVchnhiZbZc kddgFEM;H^c_ZXi^Zh

FEHJ#7#97J>[dF$7$I$FEHJJ(FEM;HF$7$9$Ioij[c[d KZg`g^_\WVVg^cbZZgYVc(%kZghX]^aaZcYZj^ikdZg^c\Zc

=H?FF;HFBKIFEM;HF$7$9$l[_b_]^[_ZidWWbZ[d

7aVjlZa^_cZcbVg`Zg^c\de]Zi `aZbbZi_Z\ZkZc\ZhX]^`i]Z^Y VVckddgedlZg^c_ZXi^Zh KZg`g^_\WVVgbZid[odcYZg cVVaYadoZXdccZXidg

Smiths Medical Nederland B.V. Postbus 126, 5240 AC Rosmalen T 073-528 50 50 F 073-521 23 36 [email protected]

Smiths Medical Belgium N.V. Excelsiorlaan 13 Bus 6, 1930 Zaventem T 02-704 49 00 F 02-720 44 34 [email protected]

ARTIKEL

D O E LG E R I C H T E BEHANDELINGEN VAN KANKER Jacques De Grève Diensthoofd Medische Oncologie, Oncologisch Centrum UZ Brussel, [email protected]

De basisbehandelingen van kanker zijn: de lokale behandelingen, heelkunde en radiotherapie, en de algemene behandelingen: chemotherapie, hormonale behandelingen (in prostaat en borstkanker) en, sinds een tiental jaren, de zogenaamde doelgerichte behandelingen. De naam zegt het zelf, er zijn twee delen: de doelen en de behandelingen.

De doelen De doelwitten van behandeling kunnen zich in de kankercel bevinden of in de cellen rondom de tumor (het stroma).

Doelen in de kankercel Kanker ontstaat door mutaties in kankergenen: tumor suppressor genen en DNA herstelgenen die uitgeschakeld zijn, oncogenen die overactief worden. Een volledige kwaadaardige omvorming van een cel gebeurt pas als verschillende kankergenen gemuteerd zijn geraakt in één cel. Elk van die kankergenen heeft dan zijn eigen complementaire bijdrage aan het kwaadaardige fenotype (= het geheel van de kenmerken die een kankercel onderscheiden van een normale cel): abnormale celdeling, abnormale celoverleving, invasie en metastasering, de capaciteit om de aanmaak van nieuwe bloedvaten te stimuleren enz.. Eens een kanker bestaat is hij wel afhankelijk van alle mutaties die hem veroorzaakten.

Tumor suppressor genen Uitgeschakelde tumor suppressor genen zouden een aanknopingspunt kunnen zijn voor behandeling indien men de verloren functie van dat gen zou kunnen herstellen, bv door het eiwit dat normaal aangemaakt wordt door het gen terug te plaatsen in de cel. Dit kan bv door middel van gentherapie waarbij defecte virussen gebruikt worden om een normale

30

versie van ontbrekend gen in de kankercel te brengen. In het laboratorium werkt dit met succes, bijvoorbeeld met het p53 gen. Bij de mens zijn er echter nog veel technische vragen op te lossen: efficiëntie waarmee het recombinante virus de kankercellen binnendringt, mogelijkheid om de behandeling algemeen en repetitief toe te dienen enz. De “proof of concept” is bewezen in kleine klinische studies, maar verdere ontwikkeling vraagt nog heel wat onderzoek. Een ander piste is het farmacologisch herstellen van de defecte genfunctie. Ook dat is niet gemakkelijk en vergt nog veel onderzoek.

Oncogenen Wat tot nu toe het best gewerkt heeft is het uitschakelen van geactiveerde oncogenen of, beter, de eiwitten aangemaakt door geactiveerde oncogenen. De drie belangrijkste mechanismen van oncogen activering zijn: genamplificatie die leidt tot de aanmaak van een overmaat aan eiwit; genmutaties die de functie van het aangemaakte eiwit

abnormaal maken; genherschikkingen (bv door chromosomale translocaties) zodat het gen onder controle komt van een sterke vreemde promotor. Men zegt dat deze genomische veranderingen tot een constitutioneel afwijkende eiwitexpressie leiden. Indien de expressie van een kankereiwit in de cel niet het gevolg is van een genomische activatie, dan speelt dat eiwit ook geen rol in het kwaadaardige fenotype en is bijgevolg ook niet relevant als therapeutisch aangrijpingspunt. Voorbeelden van efficiënte doelwitten die nu deel uitmaken van het klinisch armentarium zijn de EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) in longkanker, hoofd en hals kanker en colonkanker, de verwante HER2neu in borstkanker, c-KIT in GIST, bcr-abl in CML (chronische myeloide leukemie), Deze geactiveerde eiwitten maken deel uit van de zogenoemde signaaltransductie paden (“pathways”) die een signaal van bv een groeifactor buiten de cel overbrengen naar een receptor, dan naar een cascade van intracellulaire eiwitten en moleculen om ten slotte te eindigen in de kern waar de expressie van genen wordt beïnvloed, genen die te maken hebben met onder andere celproliferatie en overleving.

Figuur 1 - afbeelding van een cel en signaaltransductiepaden Een cel reageert op signalen (groeifactoren) uit de omgeving die receptoren op het celmembraan “plasma membrane” gaan activeren. In deze afbeelding is de HER familie van receptoren (waartoe de EGFR en HER2-neu behoren) geïllustreerd. Deze geactiveerde receptoren gaan dan op hun beurt stroomafwaartse eiwitten activeren en deze op hun beurt weer andere, wat een cascade oplevert die eindigt in de celkern waar de expressie van genen belangrijk voor oa celdeling en overleving geregeld wordt.

31

ARTIKEL Het essentiële is dat een “pathway” geactiveerd is en minder het specifieke eiwit. Zo kan het voorkomen dat in sommige kankers niet de receptor, maar wel een eiwit meer stroomafwaarts in de signaaltransductie cascade is geactiveerd. Dat heeft belangrijke implicaties. Ten eerste kan zo een stroomafwaarts gelegen geactiveerd eiwit ook een doelwit zijn voor behandeling. Maar nog belangrijker is dat bij een stroomafwaartse activering van de “pathway” behandelingen gericht op een stroomopwaarts gelegen eiwit weinig kans hebben om te werken omdat ze geen invloed meer uitoefenen op de signaaltransductiecascade. Een voorbeeld is: wanneer het K-ras oncogen is gemuteerd, dan is een behandeling op het stroomopwaarts gelegen EGFR futiel (zie bijvoorbeeld cetuximab in colorectale kanker).

Tot nu toe zijn, met uitzondering van bcr-abl in CML, vooral celmembraan receptoren een succesverhaal. Dit ligt aan technisch-wetenschappelijke redenen: het is gemakkelijker om reagentia te ontwikkelen tegen een celmembraanreceptor dan tegen intracellulaire eiwitten. Een belangrijker punt is dat signaaltransductie paden veel kruisen en elkaar beïnvloeden en “hoe dieper men in de cel gaat” hoe groter de kans dat een geactiveerd eiwit niet op één pad, maar op de kruising van verschillende paden ligt. Als men het gaat blokkeren dan zullen dus verschillende paden geblokkeerd worden, ook in de normale cel, wat tot belangrijke toxiciteit kan leiden. Wanneer een oppervlakte receptor wordt getroffen, dan is het effect minder diffuus en zijn de bijwerkingen minder.

Figuur 2 - wanneer Ras is geactiveerd door een mutatie, dan zal een behandeling gericht tegen de stroomopwaarts gelegen receptor, bijvoorbeeld antilichamen tegen EGFR, geen therapeutisch effect hebben.

32

Bovendien, met stroomafwaartse doelwitten in de cel gebeurt het ook dat, als men op een bepaald niveau blokkeert, er feedback mechanismen zijn die het effect van de blokkade kunnen opheffen. Dus, het is allemaal niet zo simpel. Als men een receptor therapeutisch blokkeert en die heeft ook een belangrijke functie in bepaalde normale cellen, dan zal daar toxiciteit optreden. Men noemt dit een mechanisme-gebonden toxiciteit. Dus een bijwerking die veroorzaakt wordt door de specifieke werking van het geneesmiddel. Een voorbeeld is de EGFR in de huid. De middelen die die receptor blokkeren leiden tot een mogelijk belangrijke huidtoxiciteit met veel variaties.

Doelen buiten de kankercel Kankercellen hebben een zeer sterke communicatie over en weer met de omgevende cellen van allerlei aard, stromale cellen genoemd. Het gaat om een tweerichtingsverkeer waarbij signalen uit de kankercellen naar de stromale cellen gaan en omgekeerd.

Voor een deel reflecteert dit de interactie van de normale progenitor cel met de bindweefselcellen, voor een deel is die interactie ook constitutioneel gewijzigd bij de kwaadaardige omvorming. Een voorbeeld is het stimuleren van bloedvatnieuwvorming, noodzakelijk om verdere tumorgroei toe te laten. Vanuit de tumorcellen worden groeifactoren uitgescheiden (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor, en andere) die de groei van endotheelcellen stimuleren. De receptoren voor VEGF bevinden zich op de endotheelcellen, maar in sommige gevallen ook op de tumorcellen zelf. Interessant is dat de verhoogde secretie van VEGF gestuurd wordt door geactiveerde kankergenen. Wanneer de VEGF hypersecretie constitutioneel is, zoals in nierkanker, dan speelt deze groeifactor een belangrijke rol in de biologie van kanker en is een belangrijk doelwit voor behandeling. In de meeste kankers is die activatie van VEGF wel aanwezig maar minder uitgesproken. In die gevallen heeft de “targeting” van die pathway weinig effect op zichzelf en is hoofdzakelijk versterkend voor de

Figuur 3 - Kankercellen stimuleren de bloedvatnieuwvorming via verschillende groeifactoren die aangrijpen op verschillende receptoren in endotheelcellen en andere ondersteunende cellen

33

ARTIKEL chemotherapie: normalisatie van de bloedvaten in de tumor doet de interstitiële druk dalen in de tumor zodat de chemotherapie beter kan doordringen en efficiënter is.

Wat

maakt een doelwit belangrijk? De belangrijkste doelwitten, dit wil zeggen deze die bij inhibitie het grootste therapeutische effect hebben, zijn de doelwitten die constitutioneel geactiveerd zijn door een genomische afwijking: een mutatie of een verhoging van het aantal kopijen van het gen (genamplificatie). Mutatie is algemeen zelfs nog veel krachtiger dan genamplificatie. Een mutatie kan men vaststellen door sequens analyse van het DNA geëxtraheerd uit een tumorbiopt. Een genamplificatie wordt gedetecteerd door een specifieke methode: de FISH (Fluorescent In Situ Hybridization), op weefselcoupes, eveneens afkomstig van het tumorbiopt. Eiwitten die aangemaakt worden door een gen dat niet geactiveerd is, zijn vanuit therapeutisch oogpunt zwak of nutteloos. Bijvoorbeeld in longkanker is de EGFR geactiveerd door mutatie in 5% van de gevallen en door verhoogd aantal kopijen in 20%. In de andere 75% is deze receptor niet geactiveerd. Het uitschakelen van constitutioneel geactiveerde doelwitten daarentegen leidt vaak tot langdurige en zeer belangrijke respons, zelfs complete remissies, maar niet tot een definitieve remissie. Aldus is de levensverwachting van verschillende groepen kankerpatiënten drastisch verbeterd, maar blijft een chronische behandeling noodzakelijk. Zoals voor de chemotherapie treedt ook tegen deze behandelingen resistentie op na verloop van tijd. Twee specifieke resistentiemechanismen werden tot nu toe ontdekt: het optreden van een bijkomende mutatie in het doelwit die de inhibitor inefficiënt maakt en activering van andere “pathways” in de kankercel die maken dat de “behandelde “ pathway minder relevant wordt

34

voor de kankercel, analoog aan het model van Kras zoals hoger vermeld. Experimenteel en klinisch wordt verder onderzocht hoe de doelgerichte behandelingen efficiënter kunnen gemaakt worden. Een van de mogelijkheden is de “multitargeting”, waarbij niet één, maar twee of meer “pathways” worden geblokkeerd. Hiermee kunnen soms grotere therapeutische effecten bekomen worden en zal men misschien naar meer definitieve genezingen kunnen gaan. In dit model hoort ook de combinatie van een doelgerichte behandeling met chemotherapie, waarbij vaak synergie kan vastgesteld worden. Eén van de voorwaarden blijft dat tenminste één van de pathways die geblokkeerd worden constitutioneel geactiveerd is.

De geneesmiddelen Er zijn twee typen geneesmiddelen ontwikkeld en gebruikt in de kliniek om de eiwitproducten van geactiveerde kankergenen te blokkeren: monoklonale antilichamen en kleine moleculen (“small molecules”)

Figuur 4 - de “kleine moleculen” blokkeren de intracellulaire enzymatische activiteit (bijvoorbeeld tyrosine kinase) van receptoren en de monoclonale antilichamen blokkeren het extracellulaire deel van de receptoren.

Monoklonale antilichamen De antilichamen zijn gericht tegen het extracellulaire domein van de receptor en gaan zo de receptor inactiveren of de toegang van de normale ligand blokkeren.. Het zijn volledig of bijna volledig “gehumaniseerde” antilichamen, bestaande uit een menselijke aminozuursequentie dankzij de recombinante DNA technologie. Volledig gehumaniseerde antilichamen worden aangemaakt in transgene muizen waarin de muizen immunoglobuline genen volledig vervangen zijn door menselijke genen. In tegenstelling tot muizen monoklonale antilichamen geven die gehumaniseerde antilichamen geen allergie en kunnen ze dus repetitief en langdurig toegediend worden zonder. Behalve de mechanisme gebonden bijwerkingen, te wijten aan de inhibitie van het doelwit, hebben ze geen noemenswaardige eigen toxiciteit.

Belangrijke voorbeelden hiervan zijn imatinib (Glivec) in de behandeling van Gist tumoren en CML (dus eenzelfde molecule met affiniteit voor twee verschillende doelwitten, c-KIT en bcr-abl, en erlotinib (Tarceva) in longkanker (gericht tegen EGFR). Er zijn kleine moleculen die meerdere doelwitten hebben en blokkeren (bv EGFR en HER2neu) en het is mogelijk dat die in bepaalde gevallen efficiënter kunnen zijn (“multitargeting”). Sommige kleine moleculen binden op een reversiebele wijze aan de receptor, andere meer definitief (covalente binding) en zijn wellicht efficiënter.

Figuur 5 - De signaaltransdcutiecascade wordt geïnitieerd vanuit een geactiveerde receptor door hydrolyse van ATP en fosforylering van stroomafwaartse moleculen (“substrate”).

Bekende monoklonale antilichamen in klinisch gebruik en met grote impact op de behandeling van kanker zijn trastuzumab (Herceptin, tegen HER2-neu) en cetuximab (Erbitux) en panitumumab (Vectibix) (beide tegen EGFR ) en, voor de angiogenese, bevacizumab (Avastin) tegen VEGF.

Kleine moleculen Kleine molecule zijn chemische substanties die binden aan het doelwit en de enzymatische activiteit ervan blokkeren. De biochemische basis van signaaltransductie is een enzymatische activiteit. Het bekendst zijn de tyrosine kinase inhibitoren (TKI). Wanneer een receptor geactiveerd wordt gaat het intracellulaire deel van de receptor ATP binden en stroomafwaartse moleculen in de cel fosforyleren op het aminozuur tyrosine en zo de signaaltransductie cascade in gang zetten. Een kleine molecule zal in de plaats van ATP binden, dit hele proces onmogelijk maken en zo de signaaltransductie blokkeren.

Kosteneffectiviteit en toegang Al deze nieuwe geneesmiddelen kosten enorm veel geld: ze zijn duur en wanneer ze succesvol zijn in een patiënt worden ze vaak levenslang of tenminste tot ziekteprogressie verder gegeven. Het is dus belangrijk dat ze optimaal ingezet worden, dus geraken bij de patiënten die er het

35

ARTIKEL meeste baat bij hebben en dat zijn de patiënten die een tumor hebben waarin het doelwit constitutioneel (genomisch) is geactiveerd. Om de ontwikkeling van die geneesmiddelen sneller en goedkoper te maken dan nu het geval is, zou men naast of in plaats van grote fase III studies deze geneesmiddelen onmiddellijk kunnen uittesten in fase I/II studies in patiënten met een tumor waarin het doelwit constitutioneel is geactiveerd. Eenmaal dat dit gebeurd is, zou men rechtstreeks naar de registratie en terugbetaling kunnen gaan voor die identificeerbare patiëntengroep. Voor de overgrote meerderheid van patiënten waar activering van het doelwit niet is aangetoond, zou men desnoods een grote gerandomiseerde fase III studie kunnen opzetten die nagaat of er toch geen klein voordeel is of occasionele patiënten toch onverwacht geen spectaculaire respons hebben. Wij hebben berekend dat ongeveer de helft van het budget voor die nieuwe geneesmiddelen nu besteed wordt aan patiënten van wie we echt niet weten of ze er baat bij hebben, wat spijtig is als er biomerkers beschikbaar zijn om het beter te doen.

36

De toekomst Een minderheid van de kankerpatiënten kan nu voordeel halen uit een behandeling met doelgerichte geneesmiddelen. In de grote meerderheid kennen we voorlopig de doelwitten (geactiveerde kankergenen) niet. Nieuwe moleculair-biologische “high-throughput” technieken moeten toelaten om in het genoom van kankercellen op zoek te gaan naar nog onbekende, geactiveerde of geïnactiveerde, kankergenen. Opvallend is dat de nieuwe ontdekte doelwitten soms in een heel kleine proportie van de patiënten met een bepaalde kanker voorkomen. Er zullen dus nog heel wat geneesmiddelen ontwikkeld moeten worden om te kunnen komen tot een gepersonaliseerde behandeling van kanker, telkens aangepast aan het specifieke genomische profiel van de kanker in iedere patiënt. Ook nieuwe ontwikkelingen die toelaten om de functie van geïnactiveerde tumor suppressor genen te herstellen zouden een grote impact kunnen krijgen op de behandeling van kanker.

FOR

SAFE PREPARATION AND DELIVERY OF HAZARDOUS MEDICATIONS

THE

The new GENIETM A closed vial access device that minimizes aerosols, leaks or spills and never allows vapors outside the vial. (Pending approval by the U.S. Food and Drug Administration)

ICU Medical, a leader in closed, needlefree technologies has developed a complete line of products for the safe preparation and delivery of hazardous medications. Products include the landmark CLAVE®; the world leader in closed connector technology.

Think INSIDE the Vial

All components of the system follow guidelines proposed by NIOSH, OSHA, ONS, ASHP by adhering to engineering controls and Personal Protective Equipment (PPE). Simple. Safe. Secure.

NEEDLES

hi

951 Calle Amanecer, San Clemente, CA 92673, U.S.A. Tel: +1 949 366 2183 • Fax: +1 949 366 8368 www.icumed.com

The new SPIROSTM

A closed connector for preparation and delivery of hazardous medication.

waarom risico’s nemen?

een volledig gamma naaldloze systemen • Clearlink is een nieuw toedieningssysteem dat een naaldloze toegang tot IV-katheters, toebehoren en infusiesets mogelijk maakt. • Clearlink biedt een veilige toediening, aspiratie en volledige spoelprocedure van bloed en andere viskeuze vloeistoffen zonder het gebruik van naalden. • Clearlink is niet compatibel met naalden, wat volledig overeenstemt met een naaldloze procedure voor toediening.

Eenvoudige veiligheid Inlichtingen : Baxter Belgium Pleinlaan 5 1050 Brussel Tel. : 02-650 18 21 • Fax : 02-650 18 19 E-mail : [email protected] Internet : www.baxter.be

Oplossingen voor het leven Baxter en Clearlink zijn handelsmerken van Baxter International Inc. MD/2005/060

Medication Delivery

INTERNATIONALE CONGRESAGENDA

40

•

2nd European Congress on the Aging Male (ESSAM) 3- 4 September 2009, Budapest, Hungary Info: 2nd European Congress on the Aging Male 1-3 Rue du Chantepoulet, P.O. Box 1726 CH-1211 Geneva 1, Switzerland Tel.. : +41 22 908 04 88 • Fax : +41 22 732 28 50 • Email : [email protected] Web : www.kenes.com/aging-congress

•

ECCO 15 - 34th ESMO Multidisciplinary Congress The joint 15th Congress of the European CanCer Organisation and 34th Congress of the European Society for Medical Oncology 20 - 24 September 2009, Berlin, Germany Info: ECCO the European CanCer Organisation Avenue E. Mounier 83, B-1200 Brussels, Belgium Tel. : +32 2 775 02 01 • Fax : +32 2 775 02 00 • Email : [email protected] Web : www.ecco-org.eu

•

3rd Protein Therapeutics Discovery & Development Summit 24 - 25 September 2009, Boston, USA Info: GTCbio 434 W. Foothill Blvd, Monrovia, CA 91016, USA Fax: 001 626 256 6460 • Web : http://gtcbio.com/conferenceDetails.aspx?id=155

•

EORTC-NCI-ASCO Annual Meeting on “Molecular Markers in Cancer” 15-17 October 2009, Brussels, Belgium Info: ENASCO Secretariat Avenue E. Mounier 83/11, B-1200 Brussels, Belgium Email : [email protected] • Web : www.eortc.be/seminar/ENASCO2009/default.htm

•

EBMT Annual Congress 21-24 March 2010, Vienna, Austria Info: EBMT 2010 Association House, Freie Strasse 90, 4002 Basel, Switzerland Email : [email protected] • Web : www.congrex.ch/ebmt2010/

•

15th Congress of the European Society of Surgical Oncology 15-17 September 2010, Bordeaux, France Info: ESSO 2010 - ECCO the European CanCer Organisation Avenue E. Mounier 83, B-1200 Brussels, Belgium Tel. : +32 2 775 02 05 • Fax: : +32 2 775 02 00 • Email : [email protected] Web : www.ecco-org.eu

•

35th ESMO Multidisciplinary Congress 8 - 12 October 2010, Milan, Italy Info: ESMO Head Office Via Luigi Taddei 4, CH-6962 Viganello - Lugano, Switzerland Tel. : +41 91 973 19 26 • E-mail : [email protected] Web : www.esmo.org/events/milan-2010-congress.html

At Novartis Oncology, we strive to provide a broad range of innovative therapies and practical solutions that change the way patients live with cancer.

ONC-06-09/07-4396

Every day, around the world we are exploring and pioneering new treatments that are likely to transform the way cancer is treated.

www.novartisoncology.com www.novartis.be

WWW.VVRO.BE

Secretariaat UZ Brussel, Afdeling 34 Laarbeeklaan 101 1090 Brussel Tel: 02 / 477 83 87 Fax: 02 / 477 83 86 Email: [email protected] www.vvro.be

VV

RO