Carfilzomib nieuwe aanwinst bij relapsed multipel myeloom

Februari 2016 / vol. 10 / nr. 1

www.medidact.com/hematologie

Carfilzomib nieuwe aanwinst bij relapsed multipel myeloom Sinds eind september 2015 is carfilzomib, in combinatie met lenalidomide en dexamethason, geregistreerd voor de behandeling van patiënten met relapsed multipel myeloom. Studies met combinaties met de nieuwe proteaseremmer laten goede resultaten zien. “Dit is weer een nieuw middel waarmee we patiënten met recidief myeloom kunnen helpen”, aldus dr. N.W.C.J. (Niels) van de Donk (VUmc, Amsterdam). Het afgelopen jaar toonden verschillende studies met combinatiebehandelingen met carfilzomib positieve resultaten. Op basis van deze gunstige uitkomsten is het medicijn door de Europese registratie-autoriteit EMA recent goedgekeurd voor behandeling van relapsed multipel myeloom, in combinatie met lenalidomide en dexamethason. Een van de studies waarin goede resultaten met een carfilzomib-bevattend schema werden gezien, was de ASPIRE-studie.1 Dit onderzoek toonde een niet eerder waargenomen progressievrije overleving van meer dan 26 maanden bij relapsed patiënten, ten opzichte van 17,6 maanden in de controlegroep. In deze studie werd de toevoeging van carfilzomib aan lenalidomide/dexamethason onderzocht en dat leverde duidelijke winst op. “Bij de triplet-combinatie waren er veel diepere responsen dan bij de combinatie met lenalidomide/ dexamethason”, vertelt Niels van de Donk. “Dat vertaalde zich uiteindelijk in een significant betere progressievrije overleving en ook een betere totale overleving, met een

Flowcytometrisch onderzoek als aanbevolen techniek voor diagnose MDS

PACE-studie: meer effect ponatinib bij minder eerder ontvangen TKI’s Van detectie en selectie naar actie; intensieve zorg voor de patiënt

Dr. N.W.C.J. van de Donk, internist-hematoloog VUmc te Amsterdam

21 22 23

CML schaadt kwaliteit van leven behoorlijk

24

Standaardbehandeling oudere AML-patiënten onveranderd

25

Nieuwe middelen bij acute lymfatische leukemie

Redactioneel

25

Bevooroordeeld Al vele jaren ga ik eigenlijk weinig naar sym-

is. Sterker nog, in mijn botheid heb ik een

Het sociale programma was ook prima, veel

posia en congressen in Nederland moet ik

van de leden van de programmacommissie

contacten met collega’s zijn weer aange-

toegeven. De internistendagen zijn eens in de

zelfs beledigd, door mijn visie van tevoren

haald. Hoogtepunt was ongetwijfeld het

vijf jaar een verplicht nummer, eigenlijk vooral

al telefonisch te geven. Hierbij wil ik mijn

optreden van Herman Finkers. De DHC was

vanuit herregistratie-overwegingen. Het pro-

excuses maken, ik was bevooroordeeld. De

ook vergevingsgezind, want waar anders dan

gramma is in mijn ogen vaak niet veel soeps.

10e Dutch Hematology Congress was letter-

hier kun je aan het einde van de avond op de

Wanneer je denkt je een keer algemeen na

lijk en figuurlijk een feest!

dansvloer eindigen, met diezelfde persoon,

te scholen in laten we zeggen de Nefrologie,

die ik kort daarvoor over de wetenschappe-

krijg je een verhaal over een aantal zeldzame

Met name het wetenschappelijke gedeelte

lijke inhoud van de DHC had beledigd.

postzegels te horen. Eén ding is dan zeker, dit

was van hoog niveau, met uitstekende ver-

ga je niet onthouden, nooit tegenkomen en

halen, state of the art-overzichten en wer-

A. Beeker, hoofdredacteur

nimmer gebruiken.

kelijk prachtige keynote lectures. Opvallend

Medidact Oncologie/Hematologie

Veel nieuwe middelen voor behandeling multipel myeloom

26

CML-zorg moet gecentraliseerd worden

27

Meer duidelijk over nieuwe behandelingen bij CLL

was ook de interactie met de farmaceutische Zo ging ik ook heel onregelmatig naar de

industrie, waarbij gedurende drie dagen

DHC, vermoedelijk ook eenmaal per vijf

nieuwe studieprotocollen werden besproken,

jaar. Dat ik dit nu schrijf is een risico reali-

named patiënt programma’s zijn geboren

seer ik mij, aangezien mijn herregistratie

en er veel nuttige discussie was over onder

Hematologie op dit moment in behandeling

andere het prijsbeleid.

27

MEDIDACT | Hematologie 19

Carfilzomib bij MM 24-maanden totale overleving van 73 vs. 65% (p = 0,04).”

Krachtigere proteaseremmer Daarnaast werden tijdens het afgelopen ASHcongres de resultaten van de ENDEAVORstudie bekendgemaakt en gelijktijdig gepubliceerd in The Lancet Oncology.2 In dit onderzoek is de combinatie carfilzomib/dexamethason vergeleken met bortezomib/dexamethason. “Dit is de eerste studie waarin twee proteasoomremmers head-to-head met elkaar vergeleken zijn in een fase III-studie; dat is best gedurfd”, aldus Van de Donk. “Hier kwam uit dat de carfilzomib/dexamethason-arm een veel betere progressievrije overleving had dan de bortezomib/dexamethason-arm. De mediane progressievrije overleving was 18,7 maanden in de carfilzomib- en 9,4 maanden in de bortezomib-groep. Dat is een indrukwekkend verschil dat duidelijk aangeeft dat carfilzomib een krachtigere proteasoomremmer is dan bortezomib.” “Als je kijkt naar het toxiciteitsprofiel wordt carfilzomib verder goed verdragen”, ver-

dexamethaseon (CRd) een transplantatiebehandeling is toegevoegd. Daarmee wordt CRd geïncorporeerd in bestaande modaliteiten en in verschillende fases van de behandeling. De eerste resultaten van deze strategie waren bijzonder goed, met ook het behalen van MRD-negativiteit. Dus ook in de newly diagnosed-setting lijkt CRd heel interessant en veelbelovend.”

Carthadex-studie Ook in Nederland is carfilzomib onderzocht bij patiënten met een recidief (zie kader) en bij nieuw-gediagnosticeerde patienten. Zo is in de Carthadex-studie bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten carfilzomib gecombineerd met thalidomide en dexamethason. Momenteel loopt nog een extensiefase van het onderzoek, maar de inclusie is bijna afgerond. Van de Donk: “Patiënten kregen vier kuren carfilzomib/thalidomide/dexamethason (CTd), gevolgd door een autologe transplantatie, gevolgd door vier kuren consolidatie-CTd. Hierbij werd gekeken naar oplopende doseringen carfilzomib in verschillende cohorten.”

Er is gekozen voor thalidomide omdat dit in Nederland bijna niets kost volgt Van de Donk. “Zo gaat carfilzomib met name nauwelijks gepaard met polyneuro pathie, wat voor patiënten heel invaliderend is. Daarentegen is dit wel geassocieerd met andere bijwerkingen zoals hypertensie, cardiale toxiciteit en vochtretentie. Er zijn dus wel weer andere dingen waar je als dokter op moet letten. De cardiale events bij carfilzomib lijken verder met name te worden gezien bij mensen die al cardiaal belast zijn, dus die moet je goed in de gaten houden.” Dat neuropathie minder voorkomt bij behandeling met carfilzomib was onverwacht. Van de Donk: “Het lag in de verwachting dat de neuropathie een klasse-effect was, maar dat is dus niet zo. Bij de epoxyketonderivaten zoals carfilzomib zien we dit nauwelijks, maar bij de boronzuurderivaten zoals bortezomib wel.” Waarschijnlijk zijn ook de verschillen in effectiviteit een gevolg van de verschillende structuur van de medicijnen. Zo is carfilzomib een irreversibele remmer van het proteasoom terwijl bortezomib een reversibele remmer is. Van de Donk: “Een ander belangrijk aspect is dat mensen bij behandeling met carfilzomib twee keer per week naar het ziekenhuis moeten komen. In de ENDEAVOR-studie vonden behandelingen bijvoorbeeld plaats op dag 1, 2, 8, 9, 15 en 16 in een cyclus van 28 dagen. Dat is relatief patiëntonvriendelijk, omdat patiënten vaker moeten komen dan bij behandeling met bortezomib. Wel zijn er momenteel allerlei studies gaande om te kijken of toediening eens per week even goed is als het huidige schema.”

Newly diagnosed setting Door de goede resultaten bij patiënten met relapsed multipel myeloom wordt ook gekeken wat de waarde van carfilzomib- bevattende schema’s is bij niet eerder behandelde patiënten. Een van deze studies is al in 2012 gepubliceerd en was succesvol, weet Van de Donk.3 “De eerste resultaten hiervan waren positief. Daarnaast is er recent ook een studie gestart waarbij aan carfilzomib/lenalidomide/

20

MEDIDACT | Hematologie

“De eerste resultaten hiervan, recent verschenen in Blood, laten zien dat deze combinatie hele goede responsen induceert.4 Daarbij werd het behandelregime goed verdragen. Belangrijk is ook dat in dit onderzoek gekozen is voor thalidomide omdat dit in Nederland bijna niets kost. Farmaco-economisch gezien is thalidomide hierdoor zeer geschikt als middel om mee te combineren. Dit gaat echter wel ten koste van het verhoogd voorkomen van neuropathie.”

Agressief behandelschema plasmacelleukemie Bij de meest agressieve variant van myeloom, primaire plasmacelleukemie, wordt in de HOVON 129-studie eveneens CRd bij niet

Twee nieuwe middelen in HOVON 114 Recent is in Nederland de HOVON 114-studie geopend. Hierin wordt aan mensen die zijn behandeld met lenalidomide en bortezomib in de HOVON 95 bij een eerste recidief een behandeling aangeboden met carfilzomib/pomalidomide/dexamethason. Van de Donk: “Deze twee hele nieuwe middelen, een nieuwe proteasoomremmer en een nieuwe IMiD, zijn beide effectief als mensen niet meer reageren op behandeling met respectievelijk bortezomib of lenalidomide. Dit is ook een hele interessante studie waar ook weer carfilzomib in is opgenomen.”

eerder behandelde patiënten onderzocht. Deze studie, met Van de Donk als principal investigator, is in Nederland sinds kort open in Amsterdam (VUmc), Utrecht, Rotterdam en Groningen, maar loopt ook in verschillende andere Europese landen. Van de Donk: “Primaire plasmacelleukemie is de meest agressieve variant van de plasmaceldyscrasieën. Bij een dergelijke agressieve ziekte wil je ook een krachtig behandelschema inzetten en daarom hebben we gekozen voor CRd. Voor deze studie geven we bij de oudere patiënten (> 66) 8 kuren CRd, gevolgd door CR-onderhoud. Bij jongere patiënten (18-65 jaar) geven we CRd-inductie, maar ook een autologe en allogene stamcelceltransplantatie als er een donor in de familie of donorbank is, en daarna ook weer consolidatie (2x CRd) en onderhoudsbehandeling met CR. In deze studie hebben we in Nederland nu 4 patiënten geïncludeerd, overigens met tot op heden hele goede resultaten.”

Moeilijkere keuzes Dat carfilzomib een belangrijke plaats zal krijgen in de behandeling van multipel myeloom lijkt duidelijk, maar met de vele ontwikkelingen op dit gebied is nog moeilijk te voorspellen wat de precieze plaats zal zijn. Van de Donk: “Carfilzomib is echt een aanwinst. Het is een nieuw middel waarmee we voor patiënten met recidief myeloom weer meer kunnen betekenen. Ik verwacht ook dat door het beschikbaar worden hiervan de overleving van patiënten weer verder zal verbeteren.” Anderzijds zullen voor multipel myeloom de komende tijd waarschijnlijk verschillende

andere nieuwe combinatiebehandelingen beschikbaar worden, bijvoorbeeld met nieuwe antistoffen en orale proteasoomremmers. Van de Donk: “Wat dat betreft wordt het wel moeilijker om een keuze te gaan maken. Dit zal afhankelijk zijn van de studieresultaten, maar ook van de ervaringen met de middelen, comorbiditeit van de patiënt en het type tumor. Allerlei factoren spelen een rol bij het nemen van deze beslissing. Maar uiteindelijk kunnen we hierdoor patiënten een veel meer gepersonaliseerde behandeling aanbieden en daar worden zij alleen maar beter van.”

Referenties 1. Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;372:142-52. 2. Dimopoulos MA, Moreau P, Palumbo A, et al. Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): a randomised, phase 3, open-label, multicentre study. Lancet Oncol. 2016;17:27-38 3. Jakubowiak AJ, Dytfeld D, Griffith KA, et al. A phase 1/2 study of carfilzomib in combination with lenalidomide and low-dose dexamethasone as a frontline treatment for multiple myeloma. Blood. 2012;120:1801-9. 4. Sonneveld P, Asselbergs E, Zweegman S, et al. Phase 2 study of carfilzomib, thalidomide and dexamethasone as induction/consolidation therapy for newly diagnosed multiple myeloma. Blood. 2014 November 14. [Epub ahead of print]

Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist

TASIGNA® 150 mg en 200 mg capsules. Samenstelling: Capsules met 150 mg of 200 mg nilotinib. Indicaties: 150 mg en 200 mg capsules: Behandeling van volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase. 200 mg capsules: Behandeling van volwassenen met Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase of acceleratiefase die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen waaronder imatinib. Gegevens op het gebied van de werkzaamheid bij patiënten met CML in blastaire crisis zijn niet beschikbaar. Dosering: 300 mg tweemaal daags voor nieuw gediagnosticeerde patiënten met CML in de chronische fase. 400 mg tweemaal daags voor patiënten met CML in de chronische fase of acceleratiefase die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen. Tasigna moet tweemaal daags worden ingenomen met een tussenpoos van ongeveer 12 uur. Capsules in hun geheel doorslikken met water. Geen voedsel nuttigen 2 uur vóór inname van de dosis en ten minste 1 uur daarna. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Trombocytopenie, neutropenie en anemie kunnen optreden en zijn in het algemeen omkeerbaar en goed behandelbaar door dosisverlaging of tijdelijk staken van Tasigna. Compleet bloedbeeld moet elke twee weken worden bepaald in de eerste 2 maanden en vervolgens iedere maand of op klinische indicatie. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met QT-interval verlenging of significant risico op ontwikkeling ervan (bijv. patiënten met congenitale QT-verlenging; met ongecontroleerde of significante hartaandoening zoals recent myocardinfarct, hartfalen, instabiele angina pectoris of klinisch significante bradycardie; of patiënten die antiarrhythmica krijgen of andere geneesmiddelen die leiden tot QT-verlenging). Controle van effecten op QT(c) interval is wenselijk, een ECG uitgangswaarde is aanbevolen vóór behandeling met Tasigna en indien klinisch geïndiceerd. Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie corrigeren vóór Tasigna toediening, en spiegels periodiek controleren tijdens de therapie. Gevallen van plotselinge dood zijn soms (0,1 tot 1%) gemeld bij met Tasigna behandelde patiënten met een medisch verleden van hartaandoeningen of met significante cardiale risicofactoren. Ernstige vormen van vochtretentie, zoals pleurale effusie, pulmonair oedeem en pericardiale effusie werden soms gezien. Een onverwachte snelle gewichtstoename moet zorgvuldig worden onderzocht. Cardiovasculaire bijwerkingen, waaronder graad 3-4 perifere arteriële occlusieve ziekte, ischemische hartziekte en ischemische cerebrovasculaire voorvallen, werden gemeld. Bij klachten van cardiovasculaire bijwerkingen moeten patiënten direct medische hulp zoeken. Cardiovasculaire risicofactoren moeten behandeld worden tijdens therapie. Verhoogde bloedglucosespiegels en verhoging van totaal cholesterol (mogelijk ernstig tot levensbedreigend) zijn beschreven. Controle van de lipidenprofielen voorafgaand aan behandeling met Tasigna, 3 en 6 maanden na start van de behandeling, en ten minste jaarlijks gedurende chronische behandeling wordt aanbevolen. Controle van bloedglucosespiegels wordt aanbevolen voorafgaand aan behandeling met Tasigna en gedurende de behandeling indien klinisch geïndiceerd. Tasigna mag niet samen met voedsel worden ingenomen. Vermijd grapefruitsap en ander voedsel waarvan bekend is dat het CYP3A4 remt. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met leverfunctiestoornissen of met een voorgeschiedenis van pancreatitis. Overweeg om patiënten met een totale gastrectromie vaker te controleren, omdat de biologische beschikbaarheid van nilotinib verminderd zou kunnen zijn. Vanwege het mogelijk voorkomen van tumorlysissyndroom (TLS) worden correctie van klinisch significante dehydratie en behandeling van hoge urinezuurwaarden aanbevolen vóór behandeling met Tasigna gestart wordt. Tasigna capsules bevatten lactose en dienen niet gebruikt te worden door patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie. Tasigna dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Vruchtbare vrouwen moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens behandeling met Tasigna. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven tijdens behandeling met Tasigna. Interacties: Nilotinib niet gelijktijdig gebruiken met krachtige of matige CYP3A4 remmers of CYP3A4 inductoren. Tasigna kan gelijktijdig met warfarine worden gebruikt, maar de controle van farmacodynamische markers van warfarine (INR of PT) na de start van nilotinib therapie wordt aanbevolen. Voorzichtigheid is geboden met substraten van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 en UGT1A1, met een nauwe therapeutische index. Geschikte controle en dosisaanpassing van CYP3A4 substraten met een nauwe therapeutische index kan nodig zijn. Nilotinib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met antiarrhythmica of andere geneesmiddelen die kunnen leiden tot QT-interval verlenging. Bijwerkingen: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen: hoofdpijn, misselijkheid, pijn in de bovenbuik, rash, pruritus, alopecia, myalgie, vermoeidheid, trombocytopenie, neutropenie, hypofosfatemie, hyperbilirubinemie, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd lipase, verhoogd cholesterol-lipoproteïne (zowel lage- als hoge dichtheid), verhoogd totaal cholesterol, verhoogde bloedtriglyceriden. Vaak voorkomende bijwerkingen: obstipatie, diarree, braken, buikpijn, dyspepsie, droge huid, erytheem, spierspasmen, artralgie, botpijn, pijn in extremiteiten, asthenie, perifeer oedeem, folliculitis, infectie van de bovenste luchtwegen, huidpapilloom, leukopenie, anemie, eosinofilie, febriele neutropenie, pancytopenie, lymfopenie, verstoorde elektrolytenbalans, diabetes mellitus, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypertriglyceridemie, hyperglykemie, verminderde eetlust, depressie, slapeloosheid, angst, duizeligheid, perifere neuropathie, hypo-esthesie, paresthesie, oogbloeding, periorbitaal oedeem, oog pruritus, conjunctivitis, droge ogen, vertigo, angina pectoris, aritmie, palpitaties, verlengd QT-interval, myocardinfarct, hypertensie, stenose van perifere arterie, flushing, (inspannings) dyspnoe, neusbloeding, hoest, dysfonie, pancreatitis, buikklachten, opgezette buik, dysgeusie, flatulentie, leverfunctieafwijking, nachtelijk zweten, eczeem, urticaria, hyperhidrose, kneuzing, acne, dermatitis, skeletspierpijn (op de borst), rugpijn, pijn in de flank, nekpijn, spierzwakte, pollakisurie, pijn op de borst, pijn, pyrexie, last van de borstkas, malaise, verlaagd hemoglobine, verhoogd bloedamylase, verhoogd bloedalkalinefosfatase, verhoogd gamma-glutamyltransferase, verhoogd bloedcreatininefosfokinase, afname of toename in gewicht, verhoogd bloedinsuline, verlaagde globulinen. Soms voorkomende bijwerkingen: pneumonie, urineweginfectie, gastro-enteritis, bronchitis, herpesvirusinfectie, candidiasis, trombocytemie, leukocytose, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie, dehydratie, toegenomen eetlust, jicht, dyslipidemie, intracraniële bloeding, ischemische beroerte, ‘transient ischaemic attack’, herseninfarct, migraine, bewustzijnsverlies, tremor, aandachtsstoornis, hyperesthesie, visusstoornis, troebel zien, conjunctivale bloeding, vermindering in scherp zien, ooglidoedeem, fotopsie, hyperemie, oogirritatie, hartfalen, coronaire vaatziekten, hartgeruis, pericardiale effusie, cyanose, hypertensieve crisis, perifere arteriële occlusieve ziekte, claudicatio intermittens, arteriële stenose in een ledemaat, hematomen, arteriosclerose, pulmonaal oedeem, pleurale effusie, interstitiële longziekte, pleurapijn, pleuritis, faryngolaryngeale pijn, irritatie van de keel, maagdarmbloedingen, melaena, mondzweren, gastro-oesofagale reflux, stomatitis, oesofaguspijn, droge mond, gastritis, verhoogde gevoeligheid van de tanden, hepatotoxiciteit, toxische hepatitis, geelzucht, exfoliatieve rash, geneesmiddeleneruptie, pijn aan de huid, ecchymose, zwelling in het gelaat, stijfheid van de skeletspieren, zwelling van de gewrichten, dysurie, mictiedrang, nycturie, borstpijn, gynaecomastie, erectiele disfunctie, gelaatsoedeem, gravitatie oedeem, griepachtige verschijnselen, koude rillingen, gevoel van verandering van lichaamstemperatuur, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verlaagd bloedglucose, verhoogd bloedureum. Afleverstatus: U.R. Verpakking en prijs: Zie Z-Index. Vergoeding: Financiering verloopt via add-on. Datering verkorte SmPC: Oktober 2015. De uitgebreide en meest recente productinformatie is te verkrijgen via telefoonnummer 026-3782555 of via www.novartisoncology.nl. Referentie: 1. SmPC Tasigna, september 2015. *Claim t.o.v. Glivec®. #Betreft een fictieve patiënt

Tas 182 SmPC_Sanne_192x55_Okt15.indd 1 Verkorte Product Informatie Nexavar® 200 mg filmomhulde tabletten. Samenstelling: Werkzame bestanddeel: 200 mg sorafenib (als tosylaat) Hulpstoffen: croscarmellosenatrium, microkristallijne cellulose, hypromellose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat, macrogol (3350), titaandioxide (E 171), rood ijzeroxide (E 172). Indicatie: 1. Behandeling van hepatocellulaircarcinoom. 2. Behandeling van patiënten met gevorderd niercelcarcinoom, bij wie eerdere therapie gebaseerd op interferon-alfa of interleukine-2 faalde of die ongeschikt geacht worden voor deze therapie. 3. Behandeling van patiënten met progressief, lokaal gevorderd of gemetastaseerd, gedifferentieerd (papillair/folliculair/Hürthle-cel) voor radioactief jodium refractair schildkliercarcinoom. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor sorafenib of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Hand-voethuidreactie en uitslag, gewoonlijk Common Toxicity Criteria graad 1 of 2. Een verhoogde incidentie van arteriële hypertensie werd waargenomen (gewoonlijk mild tot matig ernstig, vroeg in de behandelperiode). Bloeddruk dient regelmatig gecontroleerd en op gepaste wijze behandeld te worden. Verhoogde kans op bloedingen. Verhoogde incidentie van hartischemie/-infarct. Het QT/QTc-interval kan verlengd worden. Gastro-intestinale perforatie kan soms voorkomen (≤ 1%). De sorafenibspiegel kan bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen verhoogd zijn. Zeldzame bloedingen of verhoging van INR zijn gerapporteerd bij sommige patiënten die gelijktijdig warfarine gebruikten. Patiënten met een dergelijke behandeling dienen gecontroleerd te worden. Afhankelijk van de ernst van de waargenomen bijwerkingen kan worden overwogen de behandeling tijdelijk te onderbreken en/of de dosis aan te passen of de behandeling stop te zetten. Er zijn geen formele studies gedaan naar genezing van wonden. Aanbevolen wordt Nexavar behandeling tijdelijk te onderbreken wanneer de patiënt een ingrijpende operatie zal ondergaan. Gevallen van nierfalen zijn gemeld. Patiënten met hoog risico volgens de Memorial Sloan Kettering Cancer Center-indeling in prognostische groepen werden niet in de fase III-studie bij niercelcarcinoom opgenomen en bij deze patiënten is de risk-benefit niet beoordeeld. Voorzichtigheid is aanbevolen bij toediening van Nexavar samen met stoffen die voornamelijk gemetaboliseerd/geëlimineerd worden via de UGT1A1-route (bijv. irinotecan) of de UGT1A9-route. Bij gelijktijdige toediening van sorafenib en docetaxel is voorzichtigheid geboden. Het risico van verlaagde plasmaconcentratie van sorafenib moet worden overwogen voordat een behandeling met antibiotica wordt gestart. Hogere mortaliteit is gemeld bij patiënten met plaveiselcelcarcinoom van de long die werden behandeld met sorafenib in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie. Vanwege het potentiële risico op bloedingen dienen tracheale, bronchiale en oesofageale infiltratie met lokale therapie te worden behandeld voordat sorafenib wordt toegediend aan patiënten met DTC. Wanneer sorafenib wordt gebruikt bij patiënten met DTC, wordt aanbevolen om de bloedcalciumspiegel nauwlettend te controleren. Ernstige hypocalciëmie dient te worden gecorrigeerd om complicaties zoals QT-tijdverlenging of torsade de pointes te voorkomen. Wanneer sorafenib wordt gebruikt bij patiënten met DTC

04-02-2016 11:11 wordt aanbevolen om de TSH-spiegels nauwlettend te controleren. Bijwerkingen: Zeer vaak: infectie, lymfopenie, anorexie, hypofosfatiëmie, bloedingen (incl. maagdarmstelsel, ademhalingsstelsel en hersenbloedingen), hypertensie, diarree, misselijkheid, braken, obstipatie, droge huid, huiduitslag, alopecia, hand-voethuidreactie (palmar plantar erythrodysaesthesia syndrome), erytheem, pruritus, artralgie, vermoeidheid, pijn (inclusief mond-, buik-, bot-, tumoren hoofdpijn), koorts, gewichtsafname, verhoogd amylase en lipase. Vaak: haarfollikelontsteking, leukopenie, neutropenie, anemie, trombocytopenie, hypothyreoïdie, hypocalciëmie, hypokaliëmie, hyponatriëmie, depressie, perifeer sensorische neuropathie, dysgeusie, tinnitus, congestief hartfalen, myocardischemie en -infarct, blozen, rinorroe, dysfonie, stomatitis (inclusief droge mond en glossodynie), dyspepsie, dysfagie, gastro-oesofageale refluxziekte, keratoacanthoom/plaveiselcelcarcinoom van de huid, exfoliatieve dermatitis, acne, schilferige huid, hyperkeratose, myalgie, spierspasmen, nierfalen, proteïnurie, erectiele disfunctie, astenie, influenza-achtige ziekte, ontsteking van de slijmvliezen, voorbijgaande verhoging van transaminasen. Soms: overgevoeligheidsreacties (inclusief huidreacties en urticaria), anafylactische reactie, hyperthyreoïdie, uitdroging, reversibele posterieure leukoencefalopathie, hypertensieve crisis, interstitiële longziekte-achtige aandoeningen (pneumonitis, radiatiepneumonitis, ARDS, etc.), pancreatitis, gastritis, gastro-intestinale perforaties, verhoogd bilirubine, geelzucht, cholecystitis, cholangitis, eczeem, erythema multiforme, gynaecomastie, voorbijgaande verhoging van alkalische fosfatase, abnormale INR, abnormale protrombinewaarden. Zelden: angio-oedeem, QT-verlenging, door geneesmiddelen veroorzaakte hepatitis, radiation-recall-dermatitis, Stevens-Johnsonsyndroom, leukocytoclastische vasculitis, toxische epidermale necrolyse, rabdomyolyse, nefrotisch syndroom. Niet bekend: encefalopathie. Handelsvorm: Doosje met 112 (4 strips à 28) tabletten. Nummer van de vergunning: EU/1/06/342/001. Vergunninghouder: Bayer Pharma AG, 13342 Berlijn, Duitsland. Verdere informatie beschikbaar bij: Bayer B.V., Energieweg 1, 3641 RT Mijdrecht, tel. 0297 280 666. Afleveringsstatus: U.R. Datum goedkeuring/herziening van de SmPC: 11/2014 Versie: December 2014. Uitgebreide informatie (SmPC) is op aanvraag beschikbaar. Referenties: 1. Eichelberg C, et al.; Eur Urol. 2015;68(5):837-847. 2. Escudier B, et al.; N Engl J Med. 2007;256(2):125-134. 3. Escudier B, et al.; J Clin Oncol. 2009; 27(20): 3312-3318. 4. Llovet JM, et al.; N Engl J Med. 2008;359(4):378-390. 5. Cheng A-L, et al.; Lancet Oncol. 2009;10(1):25-34.

L.NL.MKT.SM.10.2015.1001

Flowcytometrie bij MDS

Flowcytometrie bij diagnose, prognose en de behandeling van patiënten met MDS In de nieuwe versie van de WHO-classificatie voor MDS zal flowcytometrisch onderzoek worden opgenomen als aanbevolen techniek voor de diagnostiek van patiënten met MDS. Het onderzoek van Canan Alhan en leden van de onderzoeksgroep van de afdeling Hematologie van VUmc heeft geleid tot een proefschrift dat de brug vormt tussen laboratorium en kliniek. Uit het onderzoek komt naar voren dat de uitkomsten van flowcytometrisch onderzoek van belang zijn voor de diagnose, het inschatten van de prognose en kans op succesvolle behandeling van patiënten met MDS. Het myelodysplastisch syndroom (MDS) wordt gekenmerkt door dysplastische hematopoiese resulterend in anemie, trombocytopenie en leukopenie. Ongeveer 30% van de patiënten met MDS zal een acute myeloïde leukemie ontwikkelen. De gouden standaard voor het stellen van de diagnose MDS is met behulp van morfologie. Het stellen van de diagnose kan een uitdaging zijn bij minimale dysplastische veranderingen in het beenmerg en/ of afwezigheid van cytogenetische afwijkingen. Uit onderzoek van de leden van de Nederlandse en Europese werkgroep (IMDSflow) is gebleken dat het mogelijk is om afwijkingen in de hematopoiese van de myeloïde en erytroïde cellen te detecteren met behulp van de flowcytometer die niet zichtbaar zijn bij morfologisch onderzoek.1,2 Binnen de Nederlandse werkgroep voor flowcytometrie in MDS is onderzocht of de implementatie en standaardisatie van flowcytometrie in MDS haalbaar was voor deelnemende laboratoria. Als leidraad hiervoor zijn de richtlijnen gebruikt die geformuleerd zijn door de internationale werkgroep.3,4 Toepassing van de techniek is haalbaar gebleken en met toename van de ervaring en uitwisseling van informatie steeg de mate van concordantie in de groep.5 Om laboratoria die flowcytometrische analyse willen toepassen voor beenmergonderzoek van patiënten met (een verdenking op) MDS te faciliteren is een artikel gewijd aan technische aandachtspunten en valkuilen.6

Verbetering van inschatting van de prognose De IPSS-R wordt gebruikt om een inschatting te maken van de prognose en dient als leidraad voor het maken van een keuze voor behandeling. MDS-flowscore (MFS) bestaat uit drie flowcytometrische variabelen en is voorspellend voor de overleving. Een verlaagde zijwaartse lichtverstrooiing (SSC) en verhoogde CD117-expressie van myeloïde voorlopercellen is geassocieerd met een slechte prognose van patiënten met MDS. Een verlaagde expressie van CD13 op monocyten is juist weer geassocieerd met een betere overleving. Iedere

Verkorte Productinformatie Zydelig® ▼ SAMENSTELLING: 150 of 100 mg idelalisib Hulpstof met bekend effect: de 100 mg tablet bevat 0,1 mg zonnegeel FCF (E110) FARMACEUTISCHE VORM: filmomhulde tabletten INDICATIES EN DOSERING: In combinatie met rituximab: behandeling volwassen patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) die ten minste één eerdere behandeling hebben gekregen, of als eerstelijnsbehandeling bij aanwezigheid van 17p‑deletie of TP53‑mutatie bij patiënten die niet geschikt zijn voor chemo‑immunotherapie. Monotherapie: behandeling volwassen patiënten met folliculair lymfoom (FL) dat refractair is voor twee eerdere therapie‑ lijnen. Ouderen: ≥ 65 jaar geen specifieke dosisaanpassing noodzakelijk. Nierfunctiestoornis: Bij patiënten met een lichte, matig‑ernstige of ernstige nierfunctiestoornis is geen dosisaan‑ passing noodzakelijk. Leverfunctiestoornis: Bij start van de behandeling met Zydelig bij pati‑ enten met een lichte of matig‑ernstige leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing noodza‑ kelijk, maar een intensievere controle van bijwerkingen wordt aanbevolen.Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om dosisaanbevelingen te doen voor patiënten met een ernstige lever‑ functiestoornis. Daarom is voorzichtigheid geboden bij toediening van Zydelig aan deze pati‑ enten en wordt een intensievere controle van bijwerkingen aanbevolen. Pediatrische patiën‑ ten: De veiligheid en werkzaamheid van Zydelig bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vast‑ gesteld. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Ver‑ hoogde transaminasewaarden: In klinisch onderzoek met idelalisib zijn verhoogde ALAT‑ en ASAT‑waarden van graad 3 en 4 (> 5 x ULN) waargenomen. Over het algemeen werden deze laboratoriumbevindingen waargenomen in de eerste 12 weken van behandeling; ze waren doorgaans asymptomatisch en waren omkeerbaar bij onderbreking van de toediening. De meeste patiënten hervatten de behandeling met een lagere dosis zonder recidief. Bij alle pati‑ enten moeten de waarden voor ALAT, ASAT en totaal bilirubine gedurende de eerste 3 maan‑ den van behandeling elke twee weken worden gecontroleerd, daarna zoals klinisch aangewe‑ zen. Als gestegen ALAT‑ en/of ASAT‑waarden van graad 2 of hoger worden waargenomen, moeten patiënten wekelijks worden gecontroleerd tot de waarden weer graad 1 of lager zijn. Diarree/colitis: Gevallen van ernstige geneesmiddelgerelateerde colitis kwamen relatief laat (maanden) na aanvang van de behandeling voor, soms met snelle verergering, maar verdwe‑ nen binnen een paar weken door onderbreking van de toediening en aanvullende symptoma‑ tische behandeling (bijv. anti‑inflammatoire middelen, zoals maagsapresistent budesonide). Er is zeer beperkte ervaring opgedaan met de behandeling van patiënten met een voorge‑ schiedenis van inflammatoire darmziekten. Pneumonitis: In klinisch onderzoek met idelalisib

2016-02-12 Zydelig bijsluiter 192x55mm.indd 1

afwijkende variabele scoort één punt tot een maximale score van drie. De MFS is van toegevoegde waarde naast het huidige gereviseerde ‘International Prognostic Scoring System’ (IPSS-R). De MFS is in staat gebleken prognostische subgroepen te onderscheiden binnen de IPSS-R-laagrisicocategorie en de IPSS-R-cytogenetica laagrisicogroep. Patiënten met MDS die volgens de IPSS-R als laag risico worden ingedeeld, maar met een hoge MFS-score hebben een slechtere prognose dan ingeschat volgens de IPSS-R en vergeleken met IPSS-R-laagrisicopatiënten met een lage MFS-score. Tot nu toe is brede toepassing, zowel in het laboratorium als in de kliniek, uitgebleven mede als gevolg van de bewerkelijkheid van de beschikbare analysemethoden. De MFS-score maakt een brede toepassing nu mogelijk door simplificatie van de methode.

Voorspellen van respons op therapie Bij patiënten met een lager risico MDS die in aanmerking komen voor behandeling met EPO en/of G-CSF kan de score van Hellström et al. helpen om te voorspellen of een patiënt zal reageren op deze therapie.7 De aanwezigheid van afwijkende myeloïde progenitoren samen met endogene EPO-spiegel voorspelt de kans op therapie waarbij de transfusiebehoefte vanwege subjectiviteit is verwijderd. Zo heeft een patiënt met MDS afwijkende myeloïde progenitoren en een hoge EPOspiegel slechts 11% kans om te responderen op groeifactorbehandeling ten opzichte van een patiënt zonder afwijkende myeloïde progenitoren en lage EPO-spiegel.8 De aanwezigheid van afwijkende myeloïde progenitoren is ook van voorspellende waarde gebleken bij hoger risicopatiënten met MDS die behandeld werden met azacitidine.

Conclusie Het onderzoek, zoals beschreven in het proefschrift van Alhan vormt een brug tussen laboratorium en kliniek en kan als handvat dienen voor analisten, klinisch chemici en clinici die deze techniek willen implementeren in het onderzoek van patiënten met MDS.

zijn gevallen van pneumonitis gemeld. Patiënten die ernstige longklachten vertonen die niet reageren op de gebruikelijke antimicrobiële therapie, moeten worden beoordeeld op pneu‑ monitis ten gevolge van het geneesmiddel. Bij vermoeden van pneumonitis moet idelalisib worden onderbroken en moet de patiënt dienovereenkomstig worden behandeld. De behan‑ deling moet worden stopgezet voor matig‑ernstige of ernstige symptomatische pneumonitis. CYP3A‑inductoren: Blootstelling aan idelalisib kan verminderd zijn bij gelijktijdige toediening met CYP3A‑inductoren, zoals rifampicine, fenytoïne, St. Janskruid (Hypericum perforatum) of carbamazepine. Aangezien een daling van de plasmaconcentraties van idelalisib kan resulte‑ ren in verminderde werkzaamheid dient gelijktijdige toediening van Zydelig met matig‑sterke of krachtige CYP3A‑inductoren te worden vermeden. CYP3A‑substraten: De belangrijkste metaboliet van idelalisib, GS‑563117, is een krachtige CYP3A4‑remmer. Bijgevolg kan idelalisib een interactie vertonen met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A, wat kan leiden tot verhoogde serumconcentraties van het andere product. Wanneer idelalisib gelijktijdig met andere geneesmiddelen wordt toegediend, moet de SmPC van het andere product worden geraadpleegd voor de aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toedie‑ ning met CYP3A4‑remmers. Gelijktijdige behandeling met idelalisib en CYP3A‑substraten met ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen (bijv. alfuzosine, amiodaron, cisapride, pimo‑ zide, kinidine, ergotamine, dihydro‑ergotamine, quetiapine, lovastatine, simvastatine, sildena‑ fil, midazolam, triazolam) dient te worden vermeden en indien mogelijk moeten alternatieve geneesmiddelen worden gebruikt die minder gevoelig zijn voor de remmende werking van CYP3A4. Leverfunctiestoornis: Een intensievere controle van bijwerkingen wordt aanbevolen bij patiënten met een leverfunctiestoornis aangezien de blootstelling bij deze patiënten naar verwachting verhoogd is, in het bijzonder bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. In klinisch onderzoek met idelalisib werden geen patiënten met een ernstige leverfunc‑ tiestoornis opgenomen. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Zydelig aan deze pati‑ enten.Chronische hepatitis: Idelalisib is niet onderzocht bij patiënten met chronische, actieve hepatitis, inclusief virale hepatitis. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Zydelig aan patiënten met actieve hepatitis. INTERACTIES: Zie SmPC VRUCHTBAARHEID, ZWANGERSCHAP EN BORSTVOEDING: Vrouwen die zwanger kunnen worden: Afgaande op bevindin‑ gen bij dieren kan idelalisib schadelijk zijn voor de foetus. Vrouwen moeten vermijden zwan‑ ger te worden tijdens gebruik van Zydelig en gedurende maximaal 1 maand na beëindiging van de behandeling. Het is op dit moment niet bekend of idelalisib de doeltreffendheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen en daarom moeten vrouwen die hormonale anti‑ conceptiva gebruiken, een barrièremethode als tweede vorm van anticonceptie toevoegen.

C. Alhan promoveerde op 18 december 2015 aan de VU op het proefschrift getiteld ‘Flow cytometry in myelodysplastic syndromes: evolving from laboratory practice to clinical implementation’.

Referenties 1. Wells DA, et al. Myeloid and monocytic dyspoiesis as determined by flow cytometric scoring in myelodysplastic syndromes correlates with the IPSS and with outcome after hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2003;102:394-403. 2. Van de Loosdrecht AA, et al. Identification of distinct prognostic subgroups in low- and intermediate-1-risk myelodysplastic syndromes by flow cytometry. Blood. 2008;111:1067-77. 3. Van de Loosdrecht AA, et al. Standardization of flow cytometry in myelodysplastic syndromes: report from the first European LeukemiaNet working conference on flow cytometry in myelodysplastic syndromes. Haematologica. 2009;94:1124-34. 4. Westers TM, et al. Standardization of flow cytometry in myelodysplastic syndromes: a report from an international consortium and the European LeukemiaNet Working Group. Leukemia. 2012;26:1730-41. 5. Westers TM, et al. Implementation of flow cytometry in the diagnostic work-up of myelodysplastic syndromes in a multicenter approach: report from the Dutch Working Party on Flow Cytometry in MDS. Leuk Res. 2012;36:422-30. 6. Alhan C, et al. Application of flow cytometry for myelodysplastic syndromes: pitfalls and technical considerations. Cytometry B Clinical Cytometry 2015; in press. 7. Hellstrom-Lindberg E, et al. Erythroid response to treatment with G-CSF plus erythropoietin for the anaemia of patients with myelodysplastic syndromes: proposal for a predictive model. Br J Haematol. 1997;99:344-51. 8. Westers TM, et al. Aberrant immunophenotype of blasts in myelodysplastic syndromes is a clinically relevant biomarker in predicting response to growth factor treatment. Blood. 2010;115:1779-84.

Mw. dr. C. Alhan

Zwangerschap: Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van idelalisib bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken. Zydelig wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Borstvoeding: Het is niet bekend of idelal‑ isib en zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/ zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behan‑ deling met Zydelig. Vruchtbaarheid: Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van idelalisib op de vruchtbaarheid bij mensen. Dieronderzoek duidt op mogelijke schadelijke effecten van idelalisib op de vruchtbaarheid en foetale ontwikkeling. BIJWERKINGEN: Infec‑ ties en parasitaire aandoeningen: Infecties: zeer vaak (alle gradaties), zeer vaak (graad ≥ 3). Bloed‑ en lymfestelselaandoeningen: Neutropenie: zeer vaak (alle gradaties), zeer vaak (graad ≥ 3). Ademhalingsstelsel‑, borstkas‑ en mediastinumaandoeningen: Pneumonitis: vaak (alle gradaties), vaak (graad ≥ 3). Maagdarmstelselaandoeningen: Diarree/colitis: zeer vaak (alle gradaties), zeer vaak (graad ≥ 3). Lever‑ en galaandoeningen: Verhoogde transaminasen: zeer vaak (alle gradaties), zeer vaak (graad ≥ 3). Huid‑ en onderhuidaandoeningen: Huiduitslag: zeer vaak (alle gradaties), vaak (graad ≥ 3). Algemene aandoeningen en toedieningsplaats‑ stoornissen: Pyrexie: zeer vaak (alle gradaties), vaak (graad ≥ 3). Onderzoeken: Verhoogde triglyceriden: zeer vaak (alle gradaties), vaak (graad ≥ 3). FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP: Antineoplastische middelen, andere antineoplastische middelen, ATC‑code: L01XX47 AFLEVERSTATUS: U.R. PRIJS: Zie Z‑index VERGOEDING: Op verstrekking van dit geneesmid‑ del bestaat aanspraak krachtens en onder de voorwaarden van de Nederlandse Zorgverzeke‑ ringswet en begeleidende uitvoeringswetgeving. VERGUNNING: EU/1/14/938/001‑002 REGISTRATIEHOUDER: Gilead Sciences International Ltd., Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: Gilead Sciences Netherlands B.V., Claude Debussylaan 22, 1082 MD Amsterdam DATUM: deze tekst is het laatst herzien in januari 2016. Voor de volledige product‑ informatie zie de geregisteerde Samenvatting van de Productkenmerken. ▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende moni‑ toring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezond‑ heidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: www.lareb.nl of Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: 020‑718‑3698 e‑mail: [email protected]

Korte berichten Functieanalyse bloedplaatjes Functieanalyse van bloedplaatjes bij vaatpatiënten, met als doel het samenstellen en monitoren van plaatjesremmende therapie, zal in de toekomst belangrijk zijn voor het bereiken van een optimale balans tussen atherotrombose en hemostase. Tot die conclusie komt Peter Paul Wisman in zijn proefschrift. Hij ontwikkelde een reactiviteitstest voor uitgebreid bloedplaatjes-functieonderzoek, het analyseren van de prognostische waarde van de plaatjesfunctie en het identificeren van mogelijke doelen voor verbeterde plaatjesremmende therapie. Hij concludeert onder meer dat leeftijd, diabetes mellitus, eerdere vasculaire interventies en kritieke ischemie van een ledemaat onafhankelijke voorspellers zijn van lange termijn cardiovasculaire morbiditeit en algehele mortaliteit na perifere bypasschirurgie. Universiteit Utrecht, 21 januari 2016

Europese subsidie voor kankeronderzoekers VUmc Hematologen van het VUmc Cancer Center Amsterdam hebben een Horizon 2020-beurs van 6 miljoen euro gekregen voor onderzoek naar een vaccin tegen acute myeloïde leukemie (AML). Het onderzoek staat onder leiding van prof. dr. Arjan van de Loosdrecht en wordt uitgevoerd samen met onderzoekers van het in immuuntherapie gespecialiseerde bedrijf DC Prime. Ook wordt samengewerkt met ziekenhuizen in Duitsland, Zweden, Finland en Noorwegen. De wetenschappers gaan een op dendritische cellen gebaseerde therapie testen op patiënten met AML, bij wie de kanker na chemotherapie is teruggekeerd. Horizon 2020 is het programma van de Europese Commissie om Europees onderzoek en innovatie te stimuleren. VUmc, 28 januari 2016

Hormoontherapie en anticoagulantia Internationaal onderzoek, recentelijk gepubliceerd in Blood, toont als eerste aan dat vrouwen die anticoagulantia gebruiken oestrogeenbevattende anticonceptie of hormoonvervangende therapie kunnen innemen zonder een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie (VTE) of bloedingen in de baarmoeder. De onderzoekers vergeleken de incidentie van recidiverende VTE en abnormale baarmoederbloedingen met en zonder gelijktijdige hormonale therapie bij 1.888 vrouwen < 60 jaar die rivaroxaban of enoxaparine voor bevestigde VTE kregen. Hormonale therapie bleek niet geassocieerd met een verhoogd risico op recidiverende VTE bij vrouwen die VKA’s gebruikten. De onderzoekers vonden echter wel een verhoogd risico op abnormale baarmoederbloedingen bij behandeling met rivaroxaban. Dit moet verder worden uitgezocht, aldus de auteurs. Blood, 23 december 2015

12-02-16 17:24


PACE-studie

Profylactische behandeling hemofilie Annelies Nijdam richtte zich in haar promotieonderzoek op twee cruciale punten in de profylactische behandeling van hemofilie: de start van profylaxe in de vroege kinderjaren en het stoppen ervan bij jongvolwassenen. Hoewel het aantal patiënt-gerapporteerde bloedingen en functionele beperkingen vergelijkbaar laag waren bij patiënten die profylaxe stopten dan wel continueerden, was op objectieve uitkomstmaten meer gewrichtsschade te zien bij patiënten die stopten. Daarnaast concludeert ze dat het aantal bloedingen voor de start van profylaxe gewrichtsschade op latere leeftijd beter voorspelt dan leeftijd van starten. Om gewrichtsschade te voorkomen moet bij kinderen de preventieve behandeling vóór de tweede gewrichtsbloeding worden gestart en bij de meerderheid van de volwassen patiënten worden voortgezet. UU, 26 januari 2016

Waarde FDG-PET bij lymfoom beperkt Hugo Adams concludeert in zijn promotieonderzoek dat het nut van FDG-PETscans bij lymfoompatiënten beperkt is. Een scan voor aanvang van de behandeling kan de omvang van het lymfoom niet goed bepalen, aangezien de tumor vaak verder is uitgezaaid dan zichtbaar is. Tijdens de behandeling kan geen duidelijk onderscheid worden gemaakt tussen patiënten die al dan niet goed reageren op de behandeling. Daarnaast kan een scan na de behandeling de aanwezigheid van overgebleven tumorweefsel niet uitsluiten. Kennis van de beperkingen van FDG-PET is van groot belang, omdat de resultaten ervan worden gebruikt bij patiëntenvoorlichting en bij het selecteren van het behandeltraject. UU, 15 december 2015

PACE-studie: meer effect ponatinib bij minder eerder ontvangen TKI’s Na 4 jaar follow-up laat ponatinib nog steeds voordeel zien bij patiënten met chronische fase chronische myeloïde leukemie (CP-CML). Dat blijkt uit de op de ASH gepresenteerde 4-jaarsresultaten van de fase II PACE-studie. Bij patiënten die minder TKI’s ontvingen voorafgaand aan de studie bleek de behandeling met ponatinib bovendien effectiever en veiliger. Ongeveer de helft van de patiënten met CP-CML die na het falen van een behandeling met imatinib een tweedegeneratie tyrosinekinaseremmer (TKI) ontvangen, staakt deze behandeling vanwege of ziekteprogressie of bijwerkingen.1-3 Ook is de prognose van patiënten die na het falen van een eerdere tweedegeneratie TKI een andere tweedegeneratie TKI ontvangen op lange termijn doorgaans slecht.4

van ponatinib bij een startdosering van 45 mg eenmaal daags bij patiënten met CML

PACE- studie

of Ph+ ALL, die resistent of intolerant waren voor dasatinib of nilotinib of die een BCR-ABL T315I-mutatie hadden.

Er zijn 270 CP-CML-patiënten geïncludeerd in de PACE-studie. De percentages cytogenetische

Bijwerkingenprofiel

1 TKI (n = 19) 79

2 TKI’s (n = 97)

79

3 TKI’s (n = 142)

71

4 TKI’s (n = 12)

65 58

60

58

49

45

40

42 33

37

37 32

8

24 24

8

0 MCyR

CCYR

MMR

MR4

Opvallend was dat de incidentie van ≥ graad 3-bijwerkingen bleek toe te nemen met het aantal eerder ontvangen TKI’s (respectievelijk 68, 86, 89 en 100% voor 1, 2, 3, of 4 eerdere TKI’s). ≥ Graad 3-bijwerkingen die bij ≥ 10% van de deelnemers optraden waren: neutropenie (17%), hoge bloeddruk (13%), verhoogd lipase (12%) en buikpijn (10%). Een vergelijkbaar patroon werd waargenomen voor ernstige bijwerkingen, die optraden bij 58, 53, 62 en 92% van de patiënten die eerder respectievelijk 1, 2, 3 en 4 TKI’s ontvingen. Ernstige bijwerkingen die bij ≥ 5% van de deelnemende patiënten optraden waren: pancreatitis (7%), angina pectoris (5%) en pneumonie (5%). De frequentie van arteriële occlusieve ziekte was respectievelijk 32% (6/19), 26% (25/98), 28% (39/141) en 42% (5/12) voor toenemend aantal eerder ontvangen TKI’s.

MR4.5

Referenties 1. Shah NP, Guilhot F, Cortes JE, et al. Long-term outcome with dasatinib after imatinib failure in chronic-phase chronic myeloid leukemia: follow-up of a phase 3 study. Blood. 2014;123:2317-24.

Figuur 1. Respons op ponatinib voor CP-CML naar aantal eerdere TKI’s (n = 270)

2. Giles FJ, le Coutre PD, Pinilla-Ibarz J, et al. Nilotinib in imatinib-resistant or imatinib-intolerant patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: 48-month follow-up results of a phase II study. Leukemia. 2013;27:107-12.

100

Waarschijnlijkheid van responsbehoud (%)

90 80 70 Responders

Verdwenen MCyR

Blijvende MCyR na 3 jaar

60 50 40 30

1 TKI

20

2 TKI’s

1 TKI

15

3

76%

2 TKI’s

69

7

88%

3 TKI’s

70

9

86%

4 TKI’s

7

4

25%

3 TKI’s

10

4 TKI’s

0 0

12

3. Gambacorti-Passerini C, Brümmendorf TH, Kim DW, et al. Bosutinib efficacy and safety in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib resistance or intolerance: minimum 24-month follow-up. Am J Hematol. 2014;89:732-42. 4. Lipton JH, Bryden P, Sidhu MK, et al. Comparative efficacy of tyrosine kinase inhibitor treatments in the third-line setting, for chronic-phase chronic myelogenous leukemia after failure of second-generation tyrosine kinase inhibitors. Leuk Res. 2015;39:58-64. 5. Hochhaus A, Cortes JE, Kim D-W, et al. Efficacy and safety of ponatinib in CP-CML patients by number of prior tyrosine kinase Inhibitors: 4-year follow-up of the phase 2 PACE trial. ASH 2015 Poster Presentation (Abstract #4025).

Mw. drs. M. Bedaf, wetenschapsjournalist 24

0

48

60

Figuur 2. Duur van MCyR ten opzichte van het aantal eerdere TKI’s (n = 161)


26

8

Tijd (maanden)

22

27

20

Daratumumab bij multipel myeloom In The Lancet zijn de resultaten van fase II-onderzoek gepubliceerd die hebben geleid tot versnelde goedkeuring van daratumumab in de VS voor patiënten met multipel myeloom die ten minste drie eerdere behandelingen kregen. Bij 29,2% van de 106 uitbehandelde patiënten werd een respons gerapporteerd. Een opvallend hoog percentage voor een ‘single agent’, zeker bij een dergelijke populatie. De mediane tijd tot een eerste respons was 1,0 maanden, de mediane duur van de respons 7,4 maanden en de PFS 3,7 maanden. Na 12 maanden was de OS 64,8%. Daratumumab werd goed verdragen; vermoeidheid (40%) en anemie (33%) waren de meest gerapporteerde bijwerkingen. Zoals in het bijgaande commentaar wordt gesuggereerd, kan daratumumab waarschijnlijk worden gecombineerd met triple therapie, waardoor de activiteit ervan mogelijk verder zal stijgen. Lonial S, et al. Lancet. 2016 Jan 6.

4-jaars PACE-resultaten bij CP-CMLpatiënten

populatie, 88% van de patiënten in de derde lijn behield een MCyR na 3 jaar, zie figuur 2. Bij patiënten behandeld met ponatinib welke met 3 TKI’s waren voorbehandeld, waren de resultaten als volgt: CCyR 45%, MMR 37% en 86% van de patiënten behield een MCyR na 3 jaar.

100

80

en moleculaire responsen op ponatinib bleken hoger bij minder voorafgaande TKI’s.5 De responsen en duur van de responsen per aantal voorbehandelingen staan weergegeven in figuur 1 en 2. Opvallend waren de hoge CCyR en MMR, 65% respectievelijk 42%, bij patiënten die waren voorbehandeld met 2 TKI’s. De respons bleek ook duurzaam bij deze

De langetermijnprognose van CP-CMLpatiënten met sequentiële behandeling van tweedegeneratie TKI’s is doorgaans slecht

Ponatinib is een krachtige orale TKI die inmiddels is goedgekeurd voor behandeling van volwassen patiënten met refractaire CML of philadelphiachromosoom-positieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL), of die de T315I-mutatie hebben. De fase II PACE-studie evalueerde de werkzaamheid en veiligheid

Patiënten (%)

Korte berichten

Dit verslag is mede mogelijk gemaakt door Ariad Pharmaceuticals Benelux B.V.

Zorg voor de hematologiepatiënt

Van detectie en selectie naar actie; intensieve zorg voor de hematologiepatiënt

Klinische richtlijnen benadrukken het onmiddellijk starten met empirische breed-spectrum antibacteriële therapie als onderdeel van de sepsis-resuscitatiebundels bij neutropene patiënten met koorts. In de neutropene fase na een hoge dosis chemotherapie is koorts het belangrijkste en veelal enige teken van infectie. Wij beschreven een pilot waarbij gekeken werd naar de haalbaarheid en betrouwbaarheid van continue non-invasieve lichaamstemperatuurmeting vergeleken met de traditionele axillaire methode, bij 33 patiënten die een allogene hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT) ondergingen. We vonden een goede correlatie tussen de waarden van beide methoden, waarbij dankzij de continue temperatuurmetingen een snellere detectie van koorts plaatsvond en de empirische antibacteriële therapie 2,5 uur eerder kon worden gestart. Vervolgens onderzochten we of er sprake was van vertraging bij het starten van een behandeling met antibiotica. Hieruit bleek dat de fysieke afwezigheid van een arts op de afdeling, met name in de avond en nacht, de grootste vertragende factor is. Omdat deze vereist was voor het voorschrijven van de antibiotica, werd een gedelegeerde opdracht voor het starten met antibacteriële behandeling door verpleegkundigen bij het signaleren van koorts ontwikkeld, geïmplementeerd en geëvalueerd. Er werd aangetoond dat het starten met empirische antibacteriële behandeling door verpleegkundigen veilig en effec-

de vitale functies vast te leggen; de Modified Early Warning Score (MEWS). De adem halingsfrequentie, zuurstofverzadiging in het bloed, hartslag, bloeddruk, het bewustzijn en de lichaamstemperatuur krijgen een score tussen 0 en 3 punten waarbij 0 staat voor een normale waarde en meer punten worden gegeven naarmate de lichaamsfunctie meer afwijkend is. In ons onderzoek vergeleken we de waarde van de MEWS met de klassieke tekenen van infectie. We concludeerden dat de MEWS geschikt is om veranderingen in de vitale lichaamsfuncties te objectiveren tijdens de behandeling van een hematologische ziekte.

Adequate en tijdige actie Verslechtering van de klinische toestand kan aanleiding zijn om een patiënt over te plaatsten naar de afdeling intensive care. Van patiënten die behandeld worden voor kanker werd echter lange tijd gedacht dat ze geen voordeel hebben van een behandeling op een IC-afdeling. In de Nationale Intensive Care Evaluatie (NICE)-databank onderzochten wij gegevens van patiënten die waren opgenomen op een IC tussen 2004 en 2012. We zagen dat het aantal hematologische patiënten dat op een IC-afdeling behandeld wordt in die periode is toegenomen. Weliswaar is de overleving lager dan die van de algemene IC-patiënten, maar vergelijkbaar met die van andere kwetsbare patiëntengroepen zoals patiënten met solide tumoren. Bovendien was er jaarlijks een verbeterde overleving

De fysieke afwezigheid van een arts op de afdeling in de avond en nacht was de grootste vertragende factor tief is en vertraging in het opstarten van de sepsis-resuscitatiebundels kan voorkomen. De tijd tussen het signaleren van koorts en de daadwerkelijke start van de antibacteriële behandeling werd significant verkort van gemiddeld 75 naar 32 minuten.

Vroegtijdig selecteren Verdere verbetering van de uitkomsten van patiënten met hematologische maligniteiten lijkt mogelijk door vroeg(er) te interveniëren in geval van neutropene sepsis, voordat deze resulteert in irreversibel (multi)orgaanfalen. Intensievere controle van de vitale functies op de verpleegafdeling is hierbij noodzaak omdat vroegtijdige herkenning van vitaal belang is. Wij onderzochten de waarde van een instrument dat is ontwikkeld om veranderingen in

PAUL RAPP

Behandeling van een hematologische maligniteit met hoge dosis chemotherapie gaat vrijwel altijd gepaard met beenmergaplasie en aantasting van de mucosal barrier in het maag-darmkanaal. Hierbij treedt inflammatie op en hebben patiënten een verhoogde kans op infectie, die zich kan ontwikkelen tot een sepsis of zelfs een septische shock. Wanneer de patiënt ondanks adequate behandeling verder verslechtert kan het noodzakelijk zijn om de vitale lichaamsfuncties te ondersteunen of over te nemen op een intensive care. Op 10 december 2015 promoveerde verpleegkundig specialist Maarten van Vliet aan de Radboud Universiteit in Nijmegen op dit onderwerp.

M. van Vliet promoveerde op 10 december 2015 aan de Radboud Universiteit in Nijmegen op het proefschrift getiteld ‘Intensive supportive care during treatment for haematological malignancies; from detection and selection to action’. De promotoren waren prof. dr. N.M.A. Blijlevens en prof. dr. P. Pickkers. Als copromotoren traden op dr. J.P. Donnelly en dr. W.J.F.M. van der Velden.

aangemoedigd. Hierbij is het cruciaal dat de eerste behandeling, waaronder het geven van antibiotica, al in een zo vroeg mogelijk stadium wordt ingezet om irreversibele orgaanschade te voorkomen. De uiteindelijke

prognose wordt bepaald door een succesvolle behandeling van de onderliggende ziekte. Dr. M. van Vliet

Totale dosis lenalidomide eerste cyclus voorspeller overleving MDS-patiënten De totale cumulatieve dosis lenalidomide ontvangen in de eerste cyclus is een belangrijke voorspeller voor de totale overleving van patiënten met myelodysplastisch syndroom en 5q-deletie. Dat blijkt uit een gepoolde analyse van gegevens uit twee grote studies.

zichtbaar. Deze constatering suggereert dat IC-zorg van toegevoegde waarde kan zijn voor patiënten die actief worden behandeld voor een hematologische ziekte.

Eerder werd de werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide bij bloedtransfusieafhankelijke patiënten met laag of intermediair risico MDS met 5q-deletie in twee grote studies onderzocht. Cytogenetische respons met lenalidomide bleek geassocieerd met de dosering, het bereiken van onafhankelijkheid van rodebloedceltransfusies en verbeterde acute myeloïde leukemie (AML-)vrije overleving.

Conclusie

Impact van blootstelling

Geconcludeerd mag worden dat, waar tot voor kort de stelling was dat hematologische patiënten in principe niet naar een IC-afdeling werden overgeplaatst, met de huidige kennis een IC-opname niet mag worden onthouden aan mensen die actief worden behandeld voor een hematologische ziekte. IC-verwijzing zo spoedig mogelijk na het ontstaan van orgaanfalen en zeker voordat een behandeling met invasieve beademing of bloeddrukverhogende medicatie onvermijdelijk is, moet worden

De onderzoekers evalueerden daarop de impact van lenalidomide-blootstelling (inclusief inductiedosering in cyclus 1 en de daaropvolgende eventuele dosisreducties vanwege cytopenieën) en cytogenetische respons op AML-vrije en totale overleving. Patiënten kregen cycli van lenalidomide met als schema 5 mg per dag (dagen 1-28), 10 mg per dag (dagen 1-21) of 10 mg per dag (dagen 1-28). Bij de 286 met lenalidomide behandelde patiënten was de mediane totale dosis in cyclus 1 245, 210 of 280 in de 10 mg-groepen (21 of

28 dagen), en 140 mg in de 5 mg-groep (28 dagen). Mediane totale duur van de behandeling met lenalidomide was respectievelijk 364, 385, 510, en 273 dagen, met een mediane tijd tot een eerste dosisverlaging van respectievelijk 53, 63, 54 en 63 dagen.

Aanbevolen dosering AML-vrije en totale overleving bleek significant hoger bij patiënten die in totaal meer dan 210 mg kregen in vergelijking met patiënten die minder dan 210 mg in cyclus 1 (log-rank p = 0,0005 en 0,0002). De bevindingen benadrukken het belang van lenalidomide 10 mg als aanbevolen inductiedosering, aldus de auteurs. Sekeres MA, Swern AS, List AF, et al. Effect oflLenalidomide (LEN) Exposure on AML-free survival and overall survival in LEN-treated patients (Pts) with IPSS low- or intermediate-1-risk myelodysplastic syndromes (MDS) with del(5q). Blood. 2015;126:23:2780.

Mw. drs. M. Bedaf, wetenschapsjournalist


Kwaliteit van leven CML

CML schaadt kwaliteit van leven behoorlijk Verminderde gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven blijft een probleem voor patiënten na een langdurige behandeling met een tyrosinekinaseremmer of een stamceltransplantatie. Dat blijkt uit Duits cross-sectioneel onderzoek waarvan de resultaten tijdens ASH werden gepresenteerd. Door de vele opties voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML) komen langzamerhand ook eindpunten als gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven in beeld bij de besluitvorming over de behandeling. Onderzoekers evalueerden daarom de kwaliteit van leven van CML-patiënten die deelnamen aan vier opeenvolgende studies van de Duitse CML Study Group. Er werden EORTC QLQ-C30-vragenlijsten gestuurd naar 1.634 patiënten, waarvan er 858 werden teruggestuurd (53%).

Lagere scores In vergelijking met de Duitse bevolking scoorden de 858 CML-patiënten significant lager op de items algemene gezondheidsstatus (gemiddelde 67,9, p < 0,0001), rolfunctioneren (70,8, p < 0,0001), sociaal functioneren (69,2, p < 0,0001), emotioneel functioneren (64,6, p < 0,0001), lichamelijk (81,0, p < 0,0001) en cognitief functioneren (77,3, p < 0,0001). Vrouwen (352, 41%) bleken meer vermindering van de algemene gezondheidsstatus (gemiddelde 62,7, p < 0,001), rolfunctioneren (65,4, p = 0,0016), emotioneel functioneren (60,3, p = 0,0002), en lichamelijk functioneren (74,9, p < 0,0001) te ervaren dan mannen (respectievelijk 68,9; 71,5; 67,6 en 82,7).

BECAUSE YOU CAN’T DO THIS TO B-CELLS...

THERE’S ZYDELIG® A first-in-class selective inhibitor of PI3Kdelta, a protein that is overexpressed in certain B-cell malignancies*

Langdurige ziekte Om kwaliteit van leven na langdurige ziekte te evalueren werden gegevens geanalyseerd van de 100 patiënten die langer dan 7 jaar geleden HSCT ondergingen en de 203 patiënten die meer dan 7 jaar IM400 gebruikten. CMLpatiënten die meer dan 7 jaar IM400 gebruikten, scoorden lager dan de Duitse controlepopulatie op algemene gezondheidsstatus (gemiddelde 63,8, p < 0,0001), rolfunctioneren (66,7, p < 0,0001), sociaal functioneren (68,8, p < 0,0001), emotioneel functioneren (64,0, p < 0,0001), lichamelijk functioneren (75,2, p < 0,0001) en cognitief functioneren (68,0, p < 0,0001). CML-patiënten die meer dan 7 jaar geleden een HSCT ontvingen scoorden op alle items lager: algemene gezondheidsstatus (gemiddelde 69,2, p < 0,0001), rolfunctioneren (68,6, p < 0,0001), sociaal functioneren (67,5, p < 0,0001), emotioneel functioneren (68,1, p < 0,0001), lichamelijk (83,1, p < 0,0001) en cognitief functioneren (71,2, p = 0,0053).


• die ten minste één eerdere behandeling hebben gekregen, of • als eerstelijnsbehandeling bij aanwezigheid van 17p-deletie of TP53-mutatie bij patiënten die niet geschikt zijn voor chemoimmunotherapie.

ZDG/NL/14-10/PM/1040a

Susanne Saussele S, Stein M, Gil A, et al. Health-related quality of life impairment in patients with chronic myeloid leukemia: results of a German cross-sectional study of patients registered in prospective, controlled clinical trials. Blood. 2015;126:23:2773.

Zydelig is geïndiceerd* in combinatie met rituximab voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL):

2016-02-11 Zydelig ad_190x230mm.indd 1

24


Zydelig is geïndiceerd* als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met folliculair lymfoom (FL) dat refractair is voor twee eerdere therapielijnen. *SmPC Zydelig. Voor meer productinformatie zie elders in deze uitgave. Zydelig (idelalisib) valt onder medische specialistische zorg en is toegevoegd aan de lijst met stofnamen en indicaties add-on geneesmiddelen.

11-02-16 16:01

Dutch Hematology Congress

Standaardbehandeling oudere AML-patiënten onveranderd Daunorubicine plus cytarabine blijft de standard of care bij fitte patiënten van 60 jaar en ouder met nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML). Dat is de conclusie van een fase III-studie van de ECOG-ACRIN Cancer Research Group waarin de standaardbehandeling werd vergeleken met clofarabine. Een inductiebehandeling met daunorubicine en cytarabine (Ara-C) (DA) is al twee decennia de standaard voor oudere vol-

inductie- en consolidatietherapie met single-agent clofarabine (CLO) in grote fase II-studies klinische activiteit heeft laten zien,

Alle nog actief deelnemende patiënten zijn overgebracht van de CLO- naar de DA-arm

overleving laat zien, met daarbij lagere toxiciteit.

Schema’s In totaal werden 727 patiënten gerandomiseerd naar CLO-therapie (30 mg/m2 x 5 dagen inductie; 20 mg/m2 re-inductie (zo nodig) en 2 cycli consolidatie) of DA-therapie (daunorubicine 60 mg/m2 dag 1-3 en Ara-C 100 mg/m2 dag 1-7 inductie x 1-2 cycli; 2 cycli consolidatie met Ara-C (1,5 g/m2 iedere 12 uur dag 1-6 bij leeftijd 60-69 jaar/eenmaal daags bij leeftijd 70+).

Opgeschort wassenen (leeftijd ≥ 60 jaar) met nieuw gediagnosticeerde AML die fit genoeg zijn voor intensieve therapie. Aangezien

gingen Amerikaanse onderzoekers in een gerandomiseerde studie na of een niet-AraC-gebaseerd regime vergelijkbare of betere

Ondanks vergelijkbare complete remissie (CR) en inductiesterfte (IM) is de totale overleving (OS) in de CLO-groep aanzienlijk lager dan in de DA-groep (HR 1,41; 95%-BI 1,12-1,78). DA

blijft dus de standard of care. Op advies van de Data & Safety Monitoring Committee is daarom verdere opbouw van het cohort opgeschort en zijn alle nog actief deelnemende patiënten overgebracht van de CLO- naar de DA-arm. Om patiënten met hoger risico te identificeren wordt momenteel een studie naar minimale restziekte (MRD) uitgevoerd. Foran JM, Sun Z, Claxton DF, et al. North American Leukemia, Intergroup phase III randomized trial of single agent clofarabine as induction and post-remission therapy, and decitabine as maintenance therapy in newly-diagnosed acute myeloid leukemia in older adults (age ≥ 60 Years): a trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E2906). Blood. 2015;126:23:217.


Nieuwe middelen bij acute lymfatische leukemie Tijdens het Dutch Hematology Congres besprak dr. A.W. (Anita) Rijneveld (Erasmus MC, Rotterdam) nieuwe middelen voor de behandeling van volwassenen met een acute lymfatische leukemie (ALL). Hieronder volgt een korte samenvatting van deze sessie. Met een gemiddelde langdurige overleving van 40% bij volwassen patiënten met ALL, en een nog somberder percentage van 20% voor patiënten boven de 60 jaar, is er behoefte aan betere behandelingen. Recent zijn verschillende nieuwe medicijnen onderzocht en dat leverde veelbelovende resultaten op. Een van de nieuwe middelen is het antibody-drug conjugaat inotuzumab ozogamicine, gericht tegen CD22. Rijneveld: “Verschillende studies zijn gepubliceerd met responspercentages van 57-71%. De overleving is echter kort: mediaan 7 tot 10 maanden.” Verder blijkt uit een studie met 90 patiënten dat de resultaten beter zijn indien het middel al in de tweede lijn wordt gegeven.1 De patiënten die complete remissie bereiken, komen mogelijk in aanmerking voor een allogene stamceltransplantatie. “Daar moet je het uiteindelijk van hebben”, stelt Rijneveld, “want de duur van de respons op inotuzumab is maar beperkt. In deze studie bleek 40% van de patiënten doorgeleid te kunnen worden naar een stamceltransplantatie, terwijl dit met andere re-inductiebehandelingen maximaal 20% is.”

Blinatumomab Ook studies met het bispecifieke antilichaam blinatumomab, gericht tegen CD-3 op de

met een recidief of refractaire pre-B-ALL en die tonen dat het remissiepercentage 40-70% is. Dat is beter dan met de huidige re-inductiebehandelingen, zeker daar het met name patiënten met een tweede of derde recidief betreft. Ook hier was de mediane overleving negen maanden, wat inhoudt dat je ook bij dit middel consolidatie nodig hebt voor een aanhoudende remissie.” Blinatumomab heeft een korte halfwaardetijd wat continue infusie vereist voor adequate spiegels. Ook kan de behandeling aanleiding geven tot het cytokine release syndrome. Rijneveld: “Door dosisescalatie en het geven van een 5-daagse dexamethason-voorfase is deze ernstige complicatie te beperken.” Blinatumomab is sinds september door de EMA goedgekeurd voor de behandeling van recidief en refractair pre-BALL. De HOVON is bezig met de richtlijn voor de behandeling van recidief pre-B-ALL.

CAR-T celtherapie Een andere T-cel-gerichte therapie die momenteel in de belangstelling staat, is CART-celtherapie. Deze behandeling bestaat uit lichaamseigen T-cellen die ex-vivo worden bewerkt zodat ze een specifiek antigen herkennen. “In het geval van ALL is dit CD-19 omdat dit op de meeste B-ALL’en tot expressie wordt gebracht”, vertelt Rijneveld. “De eerste studies met deze behandeling laten zowel bij

Dr. A.W. Rijneveld, internist-hematoloog in het Erasmus MC te Rotterdam

een tweede of derde recidief. De follow-up is echter nog kort (half jaar). Net als bij blinatumomab is het cytokine release syndrome een belangrijke ernstige complicatie van deze behandeling.” Rijneveld deelt mee dat er binnenkort in Nederland een studie met CAR-Ttherapie bij recidief pre-B-ALL zal starten.

Toevoegen rituximab

In Nederland zal binnenkort een studie met CAR-T-therapie bij recidief pre-B-ALL starten

T-cel en tegen CD-19 op de leukemiecel, leverden interessante bevindingen op. “Er is met name onderzoek gedaan bij patiënten

kinderen als volwassenen remissiepercentages zien van 70-90%. Dat is hoog, met name daar het voornamelijk patiënten betreft met

Maar ook bekende antilichamen hebben belangwekkende resultaten opgeleverd. Rijneveld: “Het tegen CD-20 gerichte rituximab, bekend van de behandeling van lymfomen, lijkt een overlevingsvoordeel te geven bij patiënten met pre-B-ALL met CD-20expressie (30-50% van de pre-B-ALL’en). Op de afgelopen ASH werd een studie gepresenteerd door Maury et al. waarin toevoeging van

rituximab aan de standaard eerstelijnsbehandeling bij volwassenen onder de 60 jaar werd vergeleken met standaardbehandeling.2 Het complete remissiepercentage was in beide groepen gelijk, maar de overleving in de rituximab-groep was significant beter na twee jaar follow-up (53 vs. 66%). Er lijkt dus voornamelijk een effect te zijn op de duur van de remissie”, aldus Rijneveld, die daarbij benadrukt dat de follow-up nog erg kort is.

Referenties 1. Kantarijan H, et al. Cancer. 2013;119:2728-36. 2. Maury S, et al. ASH 2015, abstract 1.




Veel nieuwe middelen voor behandeling multipel myeloom De afgelopen jaren is een aanzienlijke hoeveelheid nieuwe middelen voor de behandeling van multipel myeloom (MM) onderzocht en in sommige gevallen inmiddels ook geregistreerd. Prof. dr. P. (Peter) Sonneveld (Erasmus MC) besprak de resultaten met deze nieuwe medicijnen tijdens het Dutch Hematology Congress te Arnhem. Een van de nieuwe medicijnen die Pieter Sonneveld besprak was de immunomodulator pomalidomide. Dit medicijn heeft zowel een direct antiproliferatief effect als pro-apoptotische en anti-angiogenese effecten, en het beïnvloedt de botresorptie, het immuunsysteem en het micromilieu in het beenmerg. In een fase II-studie waarbij dit middel werd gegeven met of zonder dexamethason bij patiënten met refractair/recidief MM, leidde het toevoegen van pomalidomide tot een betere progressievrije overleving na een follow-up van 14,2 maanden (4,2 vs. 2,7 maanden).1 Sonneveld: “De respons rate was respectievelijk 33 vs. 18% met een mediane duur van 8,3 en 10,7 maanden. De totale overleving was 16,5 vs. 13,6 maanden.” Ook zijn er nieuwe proteasoomremmers ontwikkeld, waaronder ixazomib, oprozomib, marizomib en het inmiddels geregistreerde carfilzomib. Carfilzomib is een proteasoomremmer die in tegenstelling tot bortezomib irreversibel bindt aan het proteasoom. Het medicijn is onder meer onderzocht in de ASPIRE-studie waarbij het wel of niet werd toegevoegd aan lenalidomide/dexamethason bij patiënten met recidief MM.2 De studie liet zien dat de progressievrije overleving significant beter was met de additie van carfilzomib (26,3 vs. 17,6 maanden). Sonneveld: “In de ENDEAVOR-studie waarin carfilzomib werd vergeleken bortezomib, beide gecombineerd met dexamethason, was de progressievrije overleving 18,7 maanden bij behandeling met carfilzomib en 9,4 maanden bij bortezomib.”3

daratumumab als onderhoudsbehandeling gegeven.”

Pabinostat Ten slotte vormen de histone deacetylase inhibitors zoals vorinostat, ricolinostat en pabinostat een groep medicijnen met een nieuw aangrijpingspunt bij de behandeling van MM. Pabinostat werd vorig jaar geregistreerd voor de behandeling van recidief/refractair MM (in combinatie met bortezomib/dexamethason) bij patiënten die ten minste twee eerdere behandelingen ondergingen. Sonneveld besprak de resultaten van de PANORAMA-1studie waarbij het toevoegen van pabinostat aan bortezomib en dexamethason leidde tot een significant langere PFS (12 vs. 8 maanden, p < 0,0001).6

1960

1970

Met de uitbreiding van de behandelopties bij MM wordt het steeds belangrijker om prognostische factoren mee te laten wegen bij de behandelbeslissingen, stelt Sonneveld. “Behandelschema’s zouden idealiter aangepast moeten worden aan prognostische factoren bij patiënten, maar hiervoor is eerst verder onderzoek nodig in klinische studies. Verder is het van belang dat de nieuwe middelen diepere responsen geven. Daardoor is er een behoefte aan een nauwkeurigere bepaling van minimale restziekte (MRD). Klinische studies met de nieuwe middelen zouden daarom standaard gebruik moeten maken van cytogenetica en beeldvorming en moeten MRD analyseren.”

Referenties 1. Richardson PG, et al. Blood. 2014;123:1826-32. 2. Stewart AK, et al. N Engl J Med. 2015;372:142-52. 3. Dimopoulos MA, et al. Lancet Oncol. 2015.

5. Lokhorst HM, et al. ASCO Annual Meeting Proceedings; 2014:8513. 6. San-Miguel JF, et al. Lancet Oncol. 2014;15:1195-206.

4. Lonial S, et al. N Engl J Med. 2015;373:621-31.


1980

1990

2000

2010 Heden

2020

Monoklonale antilichamen Eveneens in de belangstelling staan monoklonale antilichamen zoals daratumumab en elotuzumab, die eind januari door de EMA zijn geregistreerd voor de behandeling van eerder behandelde MM (samen met lenalidomide en dexamethason). Elotuzumab grijpt aan op het signaling lymphocytic activation molecule F7, een membraangebonden glycoproteïne dat sterk verhoogd tot expressie komt op MM-cellen en normale plasmacellen. Een recent gepubliceerde fase III-studie met elotuzumab, wel of niet gecombineerd met lenalidomide/dexamethason, toonde een mediane PFS van 19,4 maanden in de elotuzumab-groep en 14,9 maanden in de controlegroep (p < 0,001).4 De overall respons rate in beide groepen was respectievelijk 79 vs. 66%. Met daratumumab, een tegen CD-38 gericht antilichaam dat myeloomcellen op meerdere manieren kan elimineren, toonde een fase I/ II-studie veelbelovende resultaten.5 Bij patiënten met recidief/refractaire ziekte die allen al eerder uitgebreid behandeld waren, leidde behandeling hiermee tot een respons rate van 42%. “Momenteel wordt daratumumab onderzocht in verschillende fase III-studies waaronder de IFM2015/HOVON131-studie”, vertelt Sonneveld. “Deze studie includeert nieuw-gediagnosticeerde patiënten die in aanmerking komen voor een stamceltransplantatie. Voor het onderzoek wordt daratumumab toegevoegd aan bortezomib, thalidomide en dexamethason tijdens inductie- en consolidatiebehandelingen en wordt

“Sinds 2010 word ik behandeld met Tasigna®. Ik heb heel snel een complete moleculaire respons bereikt. Volgens mijn dokter is dat een heel goed teken. Het is mijn droom om met de CML-behandeling te kunnen stoppen.” Sanne, 39 jaar, CML-patiënt sinds 2010#

Tas 182 Adv 190x230_Sanne.indd 1

26


021 5 TA S 3 3 2 01 7

*

03-02-2016 15:53


CML-zorg moet gecentraliseerd worden Tijdens het tiende Dutch Hematology Congress verschenen twee abstracts van het real-life PHAROS-CML-register. De moleculaire monitoring is van mindere kwaliteit en de overleving is slechter in laag- en intermediair-volume dan in hoog-volume centra.1 Daarnaast toonde dezelfde onderzoeksgroep dat 44% van de CML-patiënten na drie jaar de behandeling had gestaakt, meestal vanwege intolerantie. 2 Met circa 170 nieuwe patiënten per jaar is chronische myeloïde leukemie (CML) een relatief zeldzame aandoening in Nederland. Het is essentieel om patiënten met een hoog risico op progressie te identificeren op basis van hun moleculaire BCR-ABL-respons. In het PHAROS-CML-register is de kwaliteit van de moleculaire controle in de klinische praktijk beoordeeld. De ziekenhuizen werden ingedeeld op basis van het gemiddelde aantal nieuw gediagnosticeerde CML-patiënten per jaar dat met een tyrosinekinaseremmer (TKI) startte: laag (< 1 per jaar), gemiddeld

(1-2 per jaar) en hoog volume (> 2 per jaar). Van de 379 geanalyseerde chronische fase (CP)-CML-patiënten werd 56% behandeld in een hoog-volume ziekenhuis, 27% in een intermediair-volume ziekenhuis en 17% in een laag-volume ziekenhuis. Drie moleculaire responsevaluaties werden beschouwd als de minimale standaardzorg voor de responscontrole gedurende het eerste jaar na het starten van de TKI. In de centra met hoge, intermediaire en lage volumina vonden deze evaluaties plaats bij respectievelijk 84, 58 en 49% van de patiënten. Ook de overleving

was beter in de hoog-volume ziekenhuizen. Deze bevindingen ondersteunen het nut van het centraliseren van de CML-zorg.1

Generatiekloof De eerstegeneratie TKI imatinib en de tweedegeneratie TKI’s (2G-TKI) dasatinib en nilotinib zijn alle geregistreerd voor de eerstelijnsbehandeling van CML-patiënten. Veel patiënten stoppen met deze behandeling als gevolg van onaanvaardbare bijwerkingen of therapiefalen en switchen naar een tweede TKI. Een Nederlands onderzoek in de real-life setting toonde dat 2G-TKI’s beter worden verdragen en effectiever zijn dan imatinib. Van de 370 geanalyseerde patiënten kreeg 77% imatinib als eerstelijnsbehandeling, 18% kreeg nilotinib en 6% dasatinib. Het percentage patiënten met een complete cytogenetische respons (CCyR) was significant lager bij behandeling

met imatinib dan met 2G-TKI na 12 maanden (48 versus 74%) en na 2 jaar (76 versus 87%). Analyses van de moleculaire respons zijn gaande. Er waren geen significante verschillen in overlevingscijfers. In de imatinib-groep stopte 47% met de behandeling in vergelijking met 26% van de 2G-TKI-groepen, met name vanwege bijwerkingen (53%) of therapiefalen (28%).2

Referenties 1. Geelen I, Thielen N, Janssen J, et al. CML treatment in hospitals with low patient volumes is associated with a substandard quality of molecular response monitoring. 10th Dutch Hematology Congress. 2. Geelen I, Thielen N, Janssen J, et al. Second generation TKI treatment is better tolerated and is more effective than imatinib in “Real-World” first line CML treatment. 10th Dutch Hematology Congress.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

Meer duidelijk over nieuwe behandelingen bij CLL Prof. dr. A.P. Kater (AMC, Amsterdam) sprak op het Dutch Hematology Congress over de nieuwe ontwikkelingen bij de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL). Wegens het verhinderd zijn van Kater vat dr. E.J.F.M. (Evert-Jan) de Kruijf (Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede) de highlights samen. Hoewel de vooruitgang op het gebied van nieuwe medicamenteuze behandelingen voor CLL momenteel veel aandacht opeist, begon Arnon Kater met het benadrukken van de resultaten met de standaardbehandeling met fludarabine, cyclofosfamide en rituximab (FCR). Deze behandeling geeft goede resultaten bij patiënten met een gunstige mutatiestatus, toont een retrospectieve analyse van 404 CLL-patiënten die een eerstelijnsbehandeling hiermee kregen.1 “Patiënten met gemu-

Daarbij blijkt dat soms bij een aanzienlijk deel van de patiënten bijwerkingen optreden. In een recent gestarte studie waarbij nieuwe patiënten in eerste instantie werden behandeld met idelalisib, gevolgd door de combinatie idelalisib/ofatumumab en daarna nogmaals met idelalisib-monotherapie, bleek bij ruim de helft van de patiënten (52%) sprake van levertoxiciteit van graad 3 of hoger. Momenteel wordt ook nagedacht over het verbeteren van de behandeling met tyrosi-

Behandel patiënten zo veel mogelijk volgens de richtlijnen en laat hen deelnemen aan studies

teerde IGHV-genen blijken de beste resultaten te behalen”, vertelt Evert-Jan de Kruijf. “In deze studie werd verder gezien dat na een aantal jaren een afgevlakte overlevingscurve ontstond. Dat zou betekenen dat deze patiënten als het ware functionele genezing bereikt hebben. Als dit standhoudt, zou het zo kunnen zijn dat we in de toekomst patiënten selecteren aan de hand van hun risicoprofiel en dat bij een deel van de gunstige groep met een ‘ouderwetse’ behandeling een langdurige overleving bereikt kan worden.”

nekinaseremmers. Combineren met chemotherapie in de vorm van bendamustine lijkt weinig toegevoegde waarde te hebben, doet

een vergelijking van verschillende studies vermoeden. De Kruijf: “Hoewel het altijd moeilijk is om verschillende studies met elkaar te vergelijken, lijken studies waarin de nieuwe kinaseremmers gecombineerd worden met chemotherapie ongeveer dezelfde uitkomsten op te leveren als waarin de kinaseremmers alleen gebruikt worden. Meer onderzoek is hier duidelijk nodig.”

CLL-patiënten die in Nederland gaan lopen. “Dit middel wordt in alle studies geïncorporeerd”, vertelt De Kruijf”, “dus zowel voor fitte, jonge patiënten die nog niet eerder zijn behandeld (OBVIOUS/HOVON 140-studie), onbehandelde patiënten die wat minder fit zijn (HOVON 139-studie voor patiënten die niet in aanmerking komen voor FCR), en ook voor patiënten met een relaps of met refractaire ziekte (HOVON 141).”

Studies met venetoclax Ten slotte besprak Kater het nieuwe, tegen BCL-2 gerichte venetoclax. Dit oraal te gebruiken small molecule remt de werking van BCL-2 op CLL-cellen waardoor deze in apoptose gaan. Een recent in NEJM gepubliceerde studie liet veelbelovende resultaten zien, vertelt De Kruijf.2 “Het zijn maar 38 patiënten bij elkaar, maar in deze groep gaf dit bij 100% een respons en bij 21% een complete respons. Omdat het hier deels gaat om mensen die al uitgebreid zijn voorbehandeld, is dit zeker bijzonder. Dit lijkt een veelbelovend middel, hoewel dit natuurlijk nog prille onderzoeksresultaten zijn.” Venetoclax maakt verder deel uit van de behandelingen in drie nieuwe studies voor

Kater besloot met een oproep om patiënten zo veel mogelijk volgens de richtlijnen te behandelen en om wanneer mogelijk hen deel te laten nemen aan studies. De Kruijf: “Er zijn nog een aantal belangrijke vragen die beantwoord moeten worden. Daarnaast zijn middelen als ibrutinib en idelalisib ook nog niet het einde van de zoektocht naar genezing van CLL en moeten we ook daarom kijken naar wat de nieuwere middelen opleveren.”

Referenties 1. Rossi D, et al. Blood. 2015;126:1921-24. 2. Roberts AW, et al. N Engl J Med. 2016;374:311-22.


Resistentie en bijwerkingen Verder wordt steeds meer bekend over de resultaten met de nieuwe tyrosinekinaseremmers zoals ibrutinib en idelalisib. Zo blijkt dat bij behandeling met ibrutinib op den duur de kans toeneemt op het ontstaan van resistentie tegen de behandeling. “Na een aantal jaar zie je dat deze mutatie, BTK(C481S), bij een groot deel van de patiënten ontstaat”, aldus De Kruijf.


PIJN BIJ KANKER TAKEDA HELPT Pijn is een van de meest beangstigende ervaringen voor mensen met kanker en van grote invloed op de kwaliteit van leven van deze kwetsbare patiëntengroep. Ondanks de toegenomen aandacht voor de diagnose en de behandeling wordt pijn bij kanker en in het bijzonder doorbraakpijn nog steeds onvoldoende gemeten en behandeld.1,2 Takeda helpt. Met innovatieve producten, maar ook bij het wegnemen van barrières voor een adequate pijnbehandeling. Met onder andere informatie en praktische hulpmiddelen voor arts, patiënt en familieleden faciliteren wij graag de weg naar

Instanyl is geïndiceerd voor de behandeling van doorbraakpijn bij kanker.

Takeda Nederland BV | Jupiterstraat 250, 2132 HK Hoofddorp | T 023 566 8777 1. Van den Beuken-van Everdingen MHJ et al. Update in prevalance of pain in patients with cancer: Systematic review and meta-analysis. EFIC 2015. 2. Caraceni A et al. Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC. Lancet Oncol 2012;13: e58-68.

Voor productinformatie zie elders in dit blad.

NL/FENN/15/0035

een optimale pijnbehandeling van patiënten met kanker.

Carfilzomib nieuwe aanwinst bij relapsed multipel myeloom

Recommend Documents