Multipel myeloom en de ziekte van Waldenström: overeenkomsten en verschillen!
Marie José Kersten
Multipel myeloom en de ziekte van Waldenström • Overeenkomsten en verschillen: • Voorkomen van de ziekte • Klachten, ziekteverschijnselen • Ontstaan van de ziekte • Standaardbehandeling MM en MW • Nieuwe ontwikkelingen in de behandeling
Voorkomen van de ziekte • Beiden vrij zeldzaam: • Multipel myeloom (MM) 800-1000 nieuwe patiënten per jaar • Morbus Waldenström (MW) ongeveer 100
• Vaker bij mannen dan bij vrouwen • Gemiddelde leeftijd bij diagnose 60-65 jaar • <5% is bij diagnose < 40 jaar • Kan familiair voorkomen, geen duidelijke oorzaken • Beiden hebben een voorfase (MGUS)
MM en de ziekte van Waldenström: definities De ziekte van Waldenström: lymfoplasmocytoid lymfoom in het beenmerg met M-proteine (=paraproteine) in het bloed Multipel myeloom (de ziekte van Kahler): plasmaceltumor in het beenmerg Beiden: -ontstaan in het beenmerg in ontspoorde afweercellen -Hebben (bijna) altijd een Mproteine
Normale B-cel ontwikkeling Beenmerg
Pluripotente stamcel
Lymphatische stamcel
Bloed, lymfklieren
Pre-B cel
B cel
Geactiv. B cel
CD20
l
Plasmacel
CD138
Immuunglobulines/M-proteine
immuunglobulines
IgA, IgG
IgM, macroglobuline
M-proteine
MGUS en sluimerende vorm • MGUS: monoclonal gammopathy of unknown significance ä • • •
Mproteine < 30 g/l, <10% in beenmerg Bij MM meestal IgG of IgA Bij MW meestal IgM Komt heel vaak voor: 3% van de mensen boven de 50 jaar heeft een Mproteine! Slechts een deel daarvan ontwikkelt een MM of MW
• Sluimerende vorm: wel MM of MW maar geen klachten of symptomen MGUS en sluimerende vorm: niet behandelen!
MM en MW: deels dezelfde ziekteverschijnselen • moeheid, bloedarmoede • Infecties • Klachten/verschijnselen t.g.v. het Mproteine: • Hyperviscositeit (hoofdpijn, suf, problemen met zien, kortademigheid) • Bloedafbraak, cryo, … • amyloidose
Ziekteverschijnselen typisch voor de ziekte van Waldenström: Klachten meer lijkend op andere vormen van lymfklierkanker • Vergrote lymfklieren (15-30%) • Vergrote lever/milt (15-30%) Echt typisch voor MW: ä Neuropathie: • Pijn • Tintelingen • Moeilijk lopen • krachtsverlies
Ziekteverschijnselen typisch voor multipel myeloom: • Botziekte: • Bothaarden botbreuken, wervelinzakkingen • Te hoog calcium in het bloed • nierproblemen
Ontstaan van de ziekte: Belangrijk voor zowel MM als MW: • Beter begrip van wat er in de tumorcel zelf mis gaat (mutaties, signalering (‘’bedrading’’)) • Interactie van de tumorcel met de omgeving in het beenmerg
Korte inleiding moleculaire biologie….
Chromosoomafwijking
Moleculaire afwijking
MM: vrij complexe afwijkingen • vaak uitwisseling deel chromosoom • Verlies of verdubbeling deel chromosoom • daarnaast gemiddeld 35 mutaties per MM Morgan, Nat Rev Cancer 2012
MW: relatief simpel: 90% MYD88 mutatie
• 90% heeft een MYD88 mutatie • Daarnaast o.a. CXCR4, ARID1A mutaties, 6qHunter, Blood 2013
“Personalized Cancer Treatment”
Normal
MGUS
MM
Cytogenetica - FISH - gene expression profiling - next generation sequencing DOEL; voor iedere individuele patiënt alle genmutaties analyseren die ervoor zorgen dat de kanker groeit (“driver mutaties”). Weten welke therapie bij deze set van mutaties de ziekte geneest dan wel zo lang mogelijk onderdrukt. Dit zowel bij diagnose als bij recidief.
De evolutie volgens Darwin
Morgan NRC 2012
Belangrijk: u bent meer dan de som van uw genen….
Courtesy Zach Hunter, Cartoon by Sidney Harris. www.sciencecartoonsplus.com
Behandeling
Behandeling MM ≤ 65 jaar Inductie chemotherapie 3 middelen
stamcelmobilisatie
Vraagstelling nieuwe studies (HOVON95: Hoge dosis melphalan
Kunnen de nieuwe Autologemiddelen een stamceltransplantatie stamceltransplantatie overbodig maken?? -Tijdens inductie -Consolidatie Onderhoudsbehandeling -Onderhoud
Behandeling MM > 65 jaar •
Patiënten > 65 jr
• melphalan + prednison + thalidomide (MPT) • • • • •
is beter dan MP (o.a. HOVON50 studie) MP + bortezomib (MPV) is beter dan MP Nieuwe studies: MP + lenalidomide lijkt niet beter dan MP + thalidomide (H87 studie) standaard: MPV
Onderhoudsbehandeling? (duur?) Meer gerichte behandeling (zowel op effectiviteit als toxiciteit gestuurd)
Proteasoomremmers • • •
•
Afvalfabriek van de cel (bij MM/MW al overbelast) Remmen NFkB (signaleringspad) Bortezomib/Velcade: – Intraveneus subcutaan – Snel effect – Nierinsufficientie – Ook effect op botziekte? Bijwerkingen: – Beenmerg, bloedplaatjes – Neuropathie: dosisaanpassing!!! – Infecties (gordelroos)
Nieuwe proteasoomremmers • Carfilzomib – Irreversibele remming proteasoom effectiever? Carthadex studie – Bijna geen neuropathie!
• Ixazomib: oraal, bijna geen neuropathie HOVON126 studie (ouderen) • Marizomib: Salinospora
Nieuwe middelen bij MM: imids •
Imids:
– activeren het eigen afweersysteem – verstoren de interactie tussen tumorcel en omgeving – remmen vorming nieuwe bloedvaatjes
•
Thalidomide:
•
Lenalidomide:
•
Pomalidomide:
– slaapmiddel: aangeboren afwijkingen – Bijwerkingen: slaperig, neuropathie, trombose – Veel sterker effect op afweersysteem – Veel minder bijwerkingen – werkt bij 30% van de patiënten die niet meer op
lenalidomide en bortezomib reageren; gemiddelde duur respons slechts 4 maanden
Antistoffen tegen myeloomcellen
• Elotuzumab (anti-CS1) • Daratumumab (anti-CD38): verschillende studies, ook i.c.m. lenalidomide en bortezomib
Behandeling ziekte van Waldenstrom anno 2014 • Als geen klachten: wait and see! • 1e lijn: Immunochemotherapie: R-CP, DRC • Hyperviscositeit: plasmaferese (en immunochemo) • 2e lijn en verder: afhankelijk van 1e lijn en respons • Veel nieuwe en veelbelovende middelen • Geen enkel middel geregistreerd voor MW • Meer studies nodig, m.n. gerandomiseerd!
Nieuwe behandelingsmogelijkheden: achtergrond • ‘Nieuwe’ chemotherapie (bendamustine) • Nieuwe antistoffen gericht tegen andere eiwitten op de WM cel gekoppeld aan chemotherapeuticum
• Interactie met de omgeving: proteasoomremmers, Imids • Beter begrip van wat er in de lymfoomcel mis gaat (signalering) slimme remmers
Bortezomib/Velcade
(remt o.a. NFkB activatie) • Ervaring bij M. Waldenstrom: • Nog vrij beperkt • Lijkt effectief en werkt snel • meer studies nodig • Bijwerkingen • Beenmergsuppressie, bloedplaatjes • neuropathie • Infecties, diarree • meer effectief i.c.m. Dexamethason
ECWM studievoorstel: DRC vs B-DRC • • • • • •
Fase III, WM, 1e lijn Indicatie voor behandeling Geen ernstige andere aandoeningen Standaardarm: DRC (dexa, rituximab, cyclofosfamide) Experimentele arm: DRC + bortezomib Deelname o.a. Duitsland, Griekenland, Italië, Spanje, Frankrijk, UK, Scandinavië, NL HOVON
® 6 x DRC21
6x B-DRC21
HOVON124 studie • • • • • • •
Eerste HOVON studie MW! Voor patiënten met recidief MW Nieuwe proteasoomremmer ixazomib in combinatie met rituximab en dexamethason Gevolgd door 2 jaar rituximab onderhoud Mogelijke voordelen: oraal middel, minder neurotoxisch, minder bijwerkingen Samenwerking HOVON met Belgie en Griekenland Start november 2014
NHL: Targeted therapy: focus on pathways Younes Nat Rev Oncol 2012
ibrutinib
GS9820 PKC-inh
bortezomib
ARD temsirolimus
Ibrutinib Btk remmer, tabletten Fase II studie dr Treon 63 patiënten 420 mg ibrutinib gedurende 2 jaar Respons: 83% (incl. MR, geen CR) IgM daalde gem. van 32 naar 12 g/l Hematocriet steeg van 31 naar 39.7% BM infiltratie daalde van 70 naar 40% Response rates 50 40 30 %
• • • • • • •
20 10 0 CR
VGPR
PR
MR
Best response
SD
PD
Ibrutinib en andere remmers • • • • •
Op dit moment geen studies open met ibrutinib bij patienten met MW (ook niet in Boston) Diverse studies in ontwikkeling Nog niet verkrijgbaar buiten studieverband Registratie is aangevraagd bij de FDA (‘’breakthrough destination’’); EMA volgt In november start studie met nieuwe BTK remmer van Acerta (6 centra USA, 2 Engeland, 1 in Nederland (AMC)
LLPC • • • •
Doel: nieuwe middelen ook in NL sneller in studieverband in kunnen zetten voor patiënten met NHL Samenwerkingsverband AMC, VUMC, ErasmusMC, AVL, UMC Groningen, UMC Utrecht, Nieuwegein, LUMC www.hovon.nl/werkgroepen/LLPC Belangrijk: ook voor patienten inzichtelijk maken welke studies er lopen en wat de uitkomsten van studies zijn!
Conclusies • • • • • •
Veel nieuwe ontwikkelingen MM en MW Overeenkomsten maar ook belangrijke verschillen Meer kennis over ontstaan van de ziekte Nieuwe behandelingsmogelijkheden Meer mogelijkheden voor behandeling in studies ook in Nederland Kenniscentrum MW in Nederland: samen met Bing Center en met de patientenvereniging
