Kansen voor de regeneratieve geneeskunde in Nederland. Verkenningen

Kansen voor de regeneratieve geneeskunde in Nederland

steigers

stevig in de steigers – kansen voor de regeneratieve geneeskunde in nederland

Stevig in de

verkenningen knaw

Verkenningen

stevig in de steigers

voetregel

1

Eerder verschenen in de reeks verkenningen 1. 2. 3. 4.

De toekomst van het wiskunde-onderzoek in Nederland Bio-exact. Mondiale trends en nationale positie in biochemie en biofysica De toekomst van de theologie in Nederland Tussen Aarde en Leven. Strategische verkenning van de biogeologie in Nederland 5. De appel van Newton. Nieuwe mogelijkheden voor natuurkundig onderzoek van levende materie 6. ‘Gij letterdames en gij letterheren’. Nieuwe mogelijkheden voor taalkundig en letterkundig onderzoek in Nederland 7. Turning the Water Wheel Inside Out. Foresight Study on Hydrological Science in The Netherlands 8. Samenleven en samenwerken. Een toekomst voor de Nederlandse sociologie 9. Multifactoriële aandoeningen in het genomics-tijdperk 10. De toren van Pisa rechtgezet. Over de toekomst van de Nederlandse archeologie 11. Duurzaamheid duurt het langst. Onderzoeksuitdagingen voor een duurzame energievoorziening 12. Samenspel in samenhang. Onderwijs en onderzoek in communicatie, media en informatie 13. Biomathematics. A vision for success

2

voetregel

stevig in de steigers Kansen voor de regeneratieve geneeskunde in Nederland

Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen Verkenningscommissie Regeneratieve Geneeskunde

voetregel

Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen Postbus 19121, 1000 GC Amsterdam Telefoon + 31 20 551 0700 Fax + 31 20 620 4941 [email protected] www.knaw.nl Basisvormgeving: edenspiekermann, Amsterdam Opmaak en bewerking figuren: Ellen Bouma, Alkmaar

Foto cover: steve gschmeissner/science photo library. Coloured scanning electron micrograph (sem) of fractured pancreas tissue. Magnification: x3500 when printed 10 centimetres wide.

Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald: Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen. Stevig in de steigers. Kansen voor de regeneratieve geneeskunde in Nederland. Amsterdam, KNAW 2009; Verkenningen nr 14.

Preferred citation: Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences. Well underway. Opportunities for regenerative medicine in the Netherlands. Amsterdam, KNAW 2009; Foresight studies no 14. ISBN: 978-90-6984-593-7 Het papier van deze uitgave voldoet aan ∞ iso-norm 9706 (1994) voor permanent houdbaar papier. © 2009 Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen (KNAW) Niets uit deze uitgave mag worden verveelvuldigd en/of openbaar gemaakt door middel van druk, fotokopie, via internet of op welke wijze dan ook, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de rechthebbende, behoudens de uitzonderingen bij de wet gesteld. voetregel

ten geleide

De Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen (KNAW) voert wetenschapsverkenningen uit, waarmee zij richting probeert te geven aan het denken en doen in een bepaald wetenschapsgebied. Door onderzoekers uit meerdere disciplines de gelegenheid te bieden zonder institutionele last of ruggespraak na te denken over de toekomst van hun vakgebied wil zij een wezenlijke bijdrage leveren aan de ontwikkeling daarvan. De verkenningen worden uitgevoerd onder auspiciën van een of meerdere adviesraden van de KNAW en verschijnen onder verantwoordelijkheid van het dagelijks bestuur. Een belangrijk doel van een verkenning is het beschrijven van de positie van het vakgebied en het in kaart brengen van de kansen en bedreigingen ervan. De verkenning regeneratieve geneeskunde is uitgevoerd onder auspiciën van de Raad voor Medische Wetenschappen. Regeneratieve geneeskunde is een multidisciplinair en relatief jong wetenschapsgebied dat kiest voor een nieuwe benadering door zich te richten op herstel van beschadigde weefsels of organen. Daarbij wordt zoveel mogelijk gebruik gemaakt van de intrinsieke eigenschappen van cellen en weefsels. De technologische uitdagingen om deze benadering om te zetten in zinvolle toepassing zijn groot, maar het veld ontwikkelt zich snel en de KNAW verwacht daarom dat regeneratieve geneeskunde grote invloed zal hebben op de geneeskunde en zal kunnen leiden tot kanteling in de zorg. Het is daarom een goed moment om in een wetenschapsverkenning een lange termijn visie te schetsen. De verkenningscommissie heeft na uitvoerige raadpleging van het veld en de literatuur een beschrijving gegeven van de belangrijkste wetenschappelijke uitdagingen waar de regeneratieve geneeskunde nog voor staat. Nederland kan een leidende positie innemen als onderzoek in de vakgebieden stamcelbiologie en biomaterialen synergetisch wordt versterkt. Hierbij dient de samenwerking tussen medische en technische disciplines in onderzoek en onderwijs structureel te worden verankerd. De commissie beschrijft ook het complexe juridisch landschap waar dit onderzoeksveld in moet bewegen en de consequenties die dit heeft voor het klinische onderzoek. De commissie pleit er dan ook voor te komen tot onafhankelijke advisering over de opzet van klinisch onderzoek met innovatieve medische producten. De aanbevelingen die de commissie in haar rapport aandraagt worden van harte door het Bestuur van de KNAW ondersteund. Het hoopt dat de verkenning bijdraagt aan een betere positionering van dit wetenschapgebied, aan een leidende positie voor Nederland en uiteindelijk tot betere zorg. Robbert Dijkgraaf President van de KNAW

ten geleide

5

6

verkenning knaw

ten geleide

5

samenvatting summary 10

inhoudsopgave 9

1. 1.1 1.2 1.3 1.4

inleiding

3. 3.1 3.2 3.3 3.4

kennispositie van nederland

4. 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8

maatschappelijke aspecten

2. 2.1 2.2 2.3 2.3.1 2.3.2 2.3.3

15 Methoden en werkwijzen 16 Afbakening verkenning 17 Definitie regeneratieve geneeskunde 17 Opbouw van het rapport 18

regeneratieve geneeskunde

19 Opkomst en ontwikkeling van de regeneratieve geneeskunde 20 Maatschappelijk perspectief 21 Stand van de wetenschap 22 Begrijpen en manipuleren van de cellulaire respons 23 Biomaterialen en de interactie met de weefselmatrix omgeving 28 Ontwikkelen van ondersteunende technologieën 31 37 Kennispositie van Nederland in internationaal perspectief 37 Kennispositie van Nederland per discipline 41 Samenwerking 42 Onderwijs 45

47 Zeggenschap over cellen en weefsels 47 Non-commercialiteit en de verkrijging van cellen en weefsels 48 Toetsing van wetenschappelijk onderzoek met mensen 49 Markttoelating 50 Evaluatie van juridisch landschap 50 Bereiding onder GMP-condities 51 Organiseren van ethische discussie 53 Voorkomen hooggespannen verwachtingen 54 inhoudsopgave

7

5. conclusies en aanbevelingen 55 5.1 Conclusies 55 5.2 Aanbevelingen 61

5. conclusions and recommendations 56 5.1 Conclusions 56 5.2 Recommendations 62 6.

literatuur

afkortingen bijlages

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

8

67

65

Instellingsbesluit 69 Samenstelling van de verkenningscommissie 72 Vragenlijst 73 Bibliometric map of regenerative medicine 78 Juridisch landschap 105 Bijeenkomst juridisch landschap regeneratieve geneeskunde 146 Ethiek en regeneratieve geneeskunde 148 Consultatiebijeenkomst regeneratieve geneeskunde 154

verkenning knaw

samenvatting

Het wetenschapsgebied regeneratieve geneeskunde onderzoekt hoe het natuurlijke vermogen van het lichaam om beschadigde weefsels en organen te herstellen kan worden gestimuleerd of nagebootst. In dit nieuwe vakgebied komen fundamentele disciplines – zoals celbiologie, materiaalkunde en chemie – samen met meer toepassingsgerichte disciplines, zoals celtherapie en implantatietechnologie. Dit vraagt om nieuwe samenwerkingsverbanden en opleidings- en financieringsstructuren. Voor een stevig maatschappelijk draagvlak is ook betrokkenheid van sociaalwetenschappelijke disciplines zoals recht en ethiek belangrijk. In dit rapport beschrijft de verkenningscommissie de resultaten van de wetenschapsverkenning over de stand van zaken van de regeneratieve geneeskunde in Nederland. Daartoe analyseerde zij (aantallen) publicaties en samenwerkingsverbanden, boog zich over ethische en juridische dilemma’s, en raadpleegde onderzoekers en belanghebbende partijen. Op basis daarvan doet de commissie aanbevelingen om dit nieuwe wetenschapsveld tot zijn recht te laten komen. De commissie concludeert dat de wetenschap nog niet ver genoeg gevorderd is om de volledige complexiteit van weefsels te begrijpen en deze te regenereren. Ook is meer kennis nodig over mogelijke risico’s van de techniek in klinische situaties. Het vakgebied staat de komende jaren dan ook voor grote uitdagingen. Zo is onderzoek nodig naar de isolatie, differentiatie en vermenigvuldiging van stamcellen. Ook is een beter begrip van de cellulaire respons in de weefselomgeving en de interactie tussen materialen en deze weefselomgeving van groot belang voor de ontwikkeling van regeneratieve geneeskunde. Daarbij dient kennis over de extracellulaire matrix als een belangrijke inspiratiebron. Om naast fundamentele wetenschap ook effectiviteits- en veiligheidsstudies te kunnen verrichten, zijn ondersteunende technologieën van groot belang: biomarkers, beeldvormingstechnieken, high-throughput technologieën, in vitro- en in vivo-modelsystemen, bioreactoren en (minimaal invasief) toedieningsinstrumentarium. De ontwikkeling van nieuwe en de aanpassing van bestaande technologieën gaat echter gepaard met hoge kosten. De commissie beveelt dan ook aan prioriteit te geven aan het duurzaam dichten van kennislacunes in het fundamentele onderzoek en de ontwikkeling mogelijk te maken van (kostbare) ondersteunende technologie. Hierbij moet kwaliteit leidend zijn als maatstaf bij de honorering van subsidieaanvragen. Nederland is wereldwijd tiende op de ranglijst van publicaties over regeneratieve geneeskunde; dat is hoger dan de gemiddelde Nederlandse bijdrage over alle wetenschappelijke disciplines. Daarnaast is de samenwerking tussen Nederlandse kennisinstellingen in de regeneratieve geneeskunde de afgelopen jaren aanzienlijk toegenomen. Dat is zichtbaar in het aantal publicaties voortgekomen uit nationale samenvatting

9

summary

The scientific discipline of regenerative medicine investigates how the body’s natural ability to repair damaged tissues and organs can be stimulated or imitated so as to bring about functional recovery. Regenerative medicine has developed from a convergence of basic scientific disciplines – for example cell biology, materials science, and chemistry – with more application-oriented disciplines such as cell therapy and implantation technology. This convergence of disciplines into a new scientific field demands new collaborative structures, as well as structures for training and finance that can facilitate that collaboration. The involvement of social studies disciplines such as law and ethics is also essential if there is to be a solid basis of public support. In this report, the Foresight Committee describes the results of its investigation on regenerative medicine. The Committee has considered the scientific achievements and challenges in this field and used bibliometric analysis to investigate the position of the Netherlands and of its collaborative structures. In addition, background studies were carried out on ethical dilemmas and legal aspects. By consultation of Dutch researchers and stakeholders, the Committee was able to derive a number of conditions and recommendations to do justice to this new field. The Foresight Committee concludes that although the Netherlands has a strong position in this field of research, science has not yet advanced far enough to understand and completely regenerate the full complexity of tissues. It is also essential to acquire knowledge that enables more effectively the estimation of the risks associated with clinical usage of this technology. There are therefore major challenges facing us in the coming years. Specifically, this will involve knowledge regarding isolating, differentiation and replication of stem cells and a better understanding of the cellular and biomaterial response in the tissue environment. The extracellular matrix will act hereby as a major source of inspiration. In order to make the transition from basic science to translational research and clinical application, it is vital to have “enabling technologies” at our disposal: biomarkers, imaging techniques, high-throughput technologies, in vitro and in vivo modelling systems, bioreactors, and minimally invasive technologies. However, the development of new technologies and the application of existing ones involves a high level of cost. The Foresight Committee recommends that financing for regenerative medicine should be structured in such a way that high priority is given to filling in gaps in our basic knowledge, with financing for the development of expensive enabling technologies being possible. When selecting studies to finance and granting subsidy applications, the quality criterion should be decisive. The Netherlands is number ten in the world as regards the total volume of publications in the field of regenerative medicine. The country’s contribution in this field is greater than the average contribution in all research fields. The level of collaboration 10

summary

samenwerkingsverbanden. Het percentage publicaties in samenwerking met buitenlandse instellingen is verdubbeld. Deze toename is mede te danken aan de Nederlandse overheid, die sinds 2004 zo’n 85 miljoen euro aan aardgasbaten heeft geïnvesteerd in onderzoek naar de regeneratieve geneeskunde. Dit bedrag wordt voor een groot deel gematcht door private en publieke partners. Hierdoor is tot nu toe voornamelijk een impuls gegeven aan onderzoek, waarbij de nadruk lag op economisch rendement. Hoewel ook dit aspect van groot belang is is, naar de mening van de commissie, het kwalitatief hoogwaardig fundamenteel wetenschappelijk onderzoek zonder directe maatschappelijke en economische toegevoegde waarde in de verdrukking gekomen. Regeneratieve geneeskunde is een bij uitstek multidisciplinair onderzoeksveld. Er is niet één expert of discipline die het vakgebied alleen vooruit kan helpen. Samenwerking en kennisdeling door meerdere partijen zijn van groot belang voor de nodige innovatie. Vooral een betere integratie tussen de twee onderzoeksvelden stamcelbiologie en biomaterialen kan Nederland een leidende positie geven in de regeneratieve geneeskunde. Hiertoe moeten de multidisciplinair samenwerkingsverbanden bij voorkeur niet gebaseerd zijn op incidentele financiering, maar op academisch bestuurlijk niveau structureel verankerd zijn. Samenwerking is van grote waarde in het onderwijs. De geneeskunde- en farmaciestudenten van nu zijn de artsen en apothekers van de toekomst. Tot nu toe zijn het echter vooral de biomedisch georiënteerde en technische opleidingen die onderwijs in de regeneratieve geneeskunde aanbieden in hun opleidingen. Het is van groot belang dat het vakgebied beter zichtbaar wordt in de geneeskunde- en farmacieopleidingen. Daartoe moeten meer structurele onderwijsverbanden worden opgezet tussen de (bio)medisch georiënteerde en technische faculteiten in de bachelor- en masterfase, en bestaande samenwerkingsverbanden moeten worden uitgebreid. Ook voor PhD-studenten dienen multidisciplinaire opleidingsprogramma’s in gezamenlijkheid te worden opgesteld, waarbij zoveel mogelijk bestaande modules kunnen worden gebruikt. Ook bij de bereiding van regeneratieve geneeskundeproducten onder GMP-omstandigheden (GMP: Good Manufacturing Practice) vindt de commissie nationale samenwerking essentieel – zowel kostentechnisch als uit oogpunt van kwaliteit en veiligheid. Doelen daarbij zijn uitwisseling van juridische kennis en de mogelijkheid van bereiding in elkaars faciliteiten. Dergelijke uitwisseling is ook noodzakelijk om kleinschalige GMP-faciliteiten voor academische toepassing te behouden en de universitaire ontwikkelingsfunctie te versterken. De juridische aspecten van regeneratieve geneeskunde zijn talrijk en complex. Tijdig, correcte analyse en juiste naleving van regelgeving vragen uitdrukkelijke aandacht van onderzoekers. Zo zijn er geen afdoende juridische kaders voor zaken als zeggenschap over lichaamsmateriaal, en bevat de Europese Verordening Geneesmiddelen voor geavanceerde therapie moeilijk interpreteerbare definities. Daarnaast bestaat er spanning tussen het altruïsme van donors en het commercieel vervaardigen van producten uit hun lichaamsmateriaal. Voor onderzoekers die klinische studies willen beginnen is samenvatting

11

between various Dutch knowledge institutions in the field has increased significantly in recent years, as can be seen from the number of publications by a national partnership. The percentage of publications produced in collaboration with foreign institutions has also doubled. The increase is partly due to the large-scale investment for this purpose of the proceeds from natural gas. Since 2004, the Dutch government has invested more than 85 million euro from that source in research in regenerative medicine. That sum has to a large extent been matched by both private and public partners. As a result, an impetus has been given primarily to translational research, with a strong focus on the economic return. Although these aspects are of great importance, the Foresight Committee believes that high-quality basic scientific research without direct social and economic added value has been somewhat edged aside. Regenerative medicine is pre-eminently a multidisciplinary field of research. None of the experts involved has the sum total of necessary expertise to help the discipline advance, and collaboration and contributions by various different parties are of major importance. In particular, the Netherlands could obtain a leading position in regenerative medicine if it integrates the disciplines (stem)cell biology and biomaterials more effectively. Such multidisciplinary collaboration should preferably be based not on incidental financing but should be given a structural basis at administrative level. One of the areas where collaboration is of enormous value is education. Today’s students of medicine and pharmacy are the doctors and pharmacists of the future. Up to now, however, it has been primarily the biomedically-oriented and technical programmes that have included regenerative medicine in their programmes. It is therefore vital that regenerative medicine should become a more high-profile component of programmes in medicine and pharmacy. In addition, structural educational links need to be created between the medical/biomedical faculties and technical faculties at bachelor’s, master’s and PhD’s degree levels, with existing partnerships being extended. The Foresight Committee also considers national collaboration essential as regards the preparation of regenerative medicine products under GMP conditions, both from the point of view of cost and of quality and safety. Such collaboration should focus on pooling legal knowledge and on creating possibilities for preparation at one another’s facilities. This collaboration is also needed so as to retain small-scale GMP facilities for academic application as a means of reinforcing the development function of universities. Regenerative medicine has legal aspects that are numerous and complex, and consequently difficult to understand. Correct and timely analysis of the relevant rules, followed by proper compliance, demands the explicit attention of researchers in this field. The Foresight Committee notes that there is no cohesive legal framework regarding control of bodily materials. In addition the exception clause and several definitions in the European regulation on ‘Advanced Therapy Medicinal Products’ are hard to interpret. A tension is noted between the altruism of the donor of bodily material on the one hand and the commercial generation of products on the basis of that material on the other. In many cases, it is not clear to researchers who wish to start a clinical 12

summary

vaak onduidelijk welke informatie zij moeten leveren, wat de procedures aanzienlijk verzwaart. Dit alles vraagt om meer helderheid van de overheid. Hierbij wordt geconstateerd dat de overheid wel een toetsende instantie heeft opgericht, maar de mogelijkheid tot consultatie en advies ontbreekt. De commissie pleit daarom om te komen tot een nationale adviesmogelijkheid voor onderzoekers over de opzet van klinisch onderzoek met innovatieve medische producten. Tot slot: brede toepassing van de regeneratieve geneeskunde vraagt om een breed maatschappelijk draagvlak. De ontwikkelingsmogelijkheden van het vakgebied moeten worden afgewogen tegen de belangen van patiënten, artsen, beleidsmakers en verzekeraars. De rol van de ethiek is hierbij essentieel; om de morele grenzen te bewaken, maar ook om het debat te voeren en te stimuleren. De ethische discussie moet gelijktijdig worden gevoerd tussen alle betrokkenen. In onderzoeksprogramma’s moet financiële ruimte bestaan om die discussie te stimuleren.

samenvatting

13

study what information must be provided, making the necessary procedures significantly more onerous. All of this legal complexity demands clarification on the part of the authorities. The Foresight Committee notes that although the Dutch authorities have set up an assessment body for clinical trials with innovative products, there is no possibility for consultation or advice. The Committee believes that such an advice possibility will greatly facilitate researchers. Finally, the broad application of regenerative medicine requires public support, with the development possibilities being balanced against the interests of patients, doctors, policymakers, and insurers. Ethics plays a vital role in this regard, not only where guarding moral boundaries is concerned but definitely also in conducting and encouraging debate. It is essential for this debate to take place with interaction between all stakeholders, for example the authorities, researchers, patient organisations, and doctors’ associations. In order to encourage this, it is important that financial scope is to be created within research programmes.

14

summary

1. inleiding

Regeneratieve geneeskunde zal naar verwachting aan de basis staan van tal van nieuwe vormen van medische behandeling. Aangezien regeneratieve geneeskunde nog een jong en multidisciplinair veld van onderzoek en klinische toepassing is, zullen nieuwe inzichten in wetenschappelijke vraagstukken, nieuwe samenwerkingsverbanden, en opleidings- en financieringsstructuren die deze samenwerking faciliteren, de fundamenten kunnen leveren om ook daadwerkelijk de vruchten van deze ‘‘‘nieuwe” geneeskunde’ te kunnen plukken. Met deze wetenschapsverkenning 'Regeneratieve Geneeskunde' wil de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen (KNAW) zorgvuldig de ontwikkelingen, kansen en belemmeringen van het veld in kaart brengen. De KNAW concludeerde na het uitvoeren van een voorstudie en het houden van een symposium over het onderwerp [KNAW, 2005a; KNAW, 2007a], dat het draagvlak voor een verkenning over regeneratieve geneeskunde groot was. Het stelde in 2007 de verkenningscommissie regeneratieve geneeskunde in.1 Deze commissie ontving de volgende opdracht: ‘het uitvoeren van een wetenschapsverkenning naar het wetenschappelijk onderzoek op het gebied van de regeneratieve geneeskunde die resulteert in concrete aanbevelingen aan onderzoeksinstellingen,

1 Op voorstel van de Raad voor Medische Wetenschappen (RMW) en de Raad voor Technische Wetenschappen (RTW). De Raad voor de Technische Wetenschappen is in 2008 opgegaan in de Raad voor Technische Wetenschappen, Wiskunde en Informatica, Natuur- en Sterrenkunde en Scheikunde (TWINS Raad van de KNAW). inleiding

15

onderzoeksfinanciers, gezondheidsfondsen, patiëntenverenigingen en departementen van OCW, VWS en EZ’.

Het instellingsbesluit van de verkenningscommissie, met daarin de specifieke verkenningsvragen, en de samenstelling van de commissie staan vermeld in respectievelijk bijlage 1 en 2.

1.1 Methoden en werkwijzen

De verkenningscommissie heeft gestructureerde open interviews gehouden met diverse deskundigen. Daarnaast is gesproken met vertegenwoordigers van verschillende partijen. Om het onderzoek op het gebied van de regeneratieve geneeskunde in Nederland en de bijhorende onderzoeksinfrastructuur in kaart te brengen heeft de verkenningscommissie een vragenlijst aan de bestuurders van de academische onderzoeksinstellingen verstuurd. Hun werd onder andere gevraagd om namen van personen door te geven die binnen hun instelling naar hun mening op topniveau onderzoek op het gebied van de regeneratieve geneeskunde verrichten. In bijlage 3 staat het verzoek aan de instellingen, het antwoordformulier en de lijst van geadresseerden vermeld. De lijst met de door de instelling aangewezen personen is, zoals van te voren kenbaar is gemaakt, niet in het rapport opgenomen. Om de ontwikkeling van regeneratieve geneeskunde in de tijd, de sterkte van de verschillende onderzoeksdisciplines en de internationale positie van Nederland in dit veld in kaart te brengen, heeft de verkenningscommissie samenwerking gezocht met de afdeling Science System Assessment van het Rathenau Instituut. De heren Van den Besselaar en Gurney hebben met behulp van bibliometrische methoden het onderzoeksgebied regeneratieve geneeskunde in kaart gebracht. De volledige achtergrondstudie, met uitleg over de gehanteerde methoden, is in bijlage 4 van dit verkenningsrapport opgenomen. De verkenningscommissie heeft gezondheidsjuriste mevrouw Olsthoorn (bureau Met Recht) opdracht verleend om de nationale en Europese regelgeving op het gebied van de regeneratieve geneeskunde in kaart te brengen. Het doel was om nagaan te gaan of de huidige wetgeving belemmeringen voor het (toekomstig) wetenschappelijke onderzoek en de klinische toepassing opwerpt en waar de grijze gebieden en knelpunten zich bevinden. De volledige achtergrondstudie is als bijlage 5 aan dit verkenningsrapport toegevoegd. De resultaten van de gezondheidsrechtelijke analyse zijn bediscussieerd tijdens een expertworkshop op 1 oktober 2008 (bijlage 6). Naar aanleiding van de expertworkshop heeft de heer Van Delden (hoogleraar medische ethiek, UMC Utrecht) met mevrouw Horstman (hoogleraar Gezondheidsethiek en Wijsbegeerte, Universiteit Maastricht) en de heer Swierstra (hoogleraar Wijsbegeerte, Universiteit Twente) de voor de regeneratieve geneeskunde specifieke ethische gevoeligheden in kaart gebracht. Deze zijn weergegeven in bijlage 7. De resultaten van de juridische en ethische analyse zijn verwerkt in de hoofdstuk 4. 16

verkenning knaw

De KNAW wil graag draagvlak creëren voor haar aanbevelingen. Hiertoe heeft zij haar bevindingen voorgelegd aan het veld tijdens een openbare bijeenkomst op 15 april 2009. Tijdens deze middag is de inhoud van het conceptrapport bediscussieerd met onder andere wetenschappelijk onderzoekers, bestuursleden van wetenschappelijke instellingen, vertegenwoordigers van ministeries, (medische) adviesraden en onderzoeksfinanciers. In bijlage 8 staan het programma, de deelnemerslijst en het verslag van deze bijeenkomst vermeld.

1.2 Afbakening verkenning

Het onderzoeksgebied van de regeneratieve geneeskunde kan de hele kennisketen beslaan. In deze verkenning is ervoor gekozen om de aandacht te richten op het traject van fundamental science tot en met proof of concept (fase I en/of II onderzoek). In het verlengde hiervan heeft de verkenningscommissie alle onderzoeksactiviteiten die niet in de academische omgeving plaatsvinden in deze verkenning buiten beschouwing gelaten. Verwijzingen in dit rapport naar onderzoek of onderzoeksinstellingen hebben betrekking op het academische onderzoek en de academische onderzoeksinstellingen. De bedrijvigheid in dit onderzoeksgebied is uitdrukkelijk geen onderdeel geweest van deze verkenning. Al eerder is dit door DutchForm in kaart gebracht [DutchForm, 2008].

1.3 Definitie regeneratieve geneeskunde

Er bestaan verschillende definities van regeneratieve geneeskunde (zie kader). De meeste definities hebben met elkaar gemeen dat de medische behandeling is gericht op het regenereren of herstellen van beschadigde weefsels of organen. De definities zijn primair gericht op het beoogde toepassingseffect en niet zozeer op de wijze waarop dit effect bewerkstelligd wordt. De verkenningscommissie heeft gekozen voor een definitie waarin de functionaliteit van de weefsels of organen centraal staat, maar waarin tevens wordt aangegeven op welke wijze de regeneratieve geneeskunde te werk gaat: ‘Regeneratieve geneeskunde richt zich op het functionele herstel van beschadigde weefsels en organen door gebruik te maken van (de eigenschappen van) weefsels en cellen.’

De definitie omvat zowel het gebruik van cellen (cellulaire therapie), het gebruik van cellen in combinatie met al dan niet afbreekbare biomaterialen – ook wel tissue engineering genoemd – en het gebruik van biomoleculen en/of biomaterialen alleen, die lokale regeneratie van weefsels en organen induceren.

inleiding

17

Enkele definities van regeneratieve geneeskunde National Institutes of Health Regenerative medicine is the process of creating living, functional tissues to repair or replace tissue or organ function lost due to age, disease, damage, or congenital defects [NIH, 2008]. Centre for Regenerative Medicine Regenerative medicine is an emerging interdisciplinary field of research and clinical applications focused on the repair, replacement or regeneration of cells, tissues, or organs. It uses a combination of approaches including soluble molecules, gene therapy, stem cell transplantation, tissue engineering, and the reprogramming of cell and tissue types [CRM, 2008]. Nederlands Forum voor Regeneratieve Geneeskunde Regeneratieve geneeskunde richt zich op lichaamseigen herstel van aangedane weefsels en organen [DutchFoRM, 2008]

Mason et al. Regenerative Medicine replaces or regenerates human cells, tissues or organs to restore or establish normal function [Mason, 2008].

1.4 Opbouw van het rapport In hoofdstuk 2 wordt het toepassingsgebied regeneratieve geneeskunde geïntroduceerd en wordt uitgelegd wat de relevantie is voor de patiëntenzorg. Ook biedt het hoofdstuk een overzicht van de huidige stand van de wetenschap in de regeneratieve geneeskunde en benoemt de belangrijkste kennishiaten. Hoofdstuk 3 geeft een indruk van de positie die Nederland internationaal inneemt en beschrijft hoe Nederland deze positie kan behouden, of nog beter, versterken. Hoofdstuk 4 gaat in op een belangrijke randvoorwaarde, het ethisch en juridisch kader. In dit hoofdstuk geeft de verkenningscommissie antwoord op de vraag of de huidige nationale en Europese regelgeving op het gebied van de regeneratieve geneeskunde volstaat en worden die ethische aspecten benoemd die aandacht behoeven om de verdere ontplooiing van het veld zeker te stellen. De conclusies en aanbevelingen worden in hoofdstuk 5 samengevat.

18

verkenning knaw

2. regeneratieve geneeskunde

Het lichaam heeft een natuurlijk vermogen om zichzelf te vernieuwen en te onderhouden. Dit biologische proces, waarbij de oorspronkelijke structuur en functie van weefsels wordt vervangen of hersteld door middel van vermeerdering van (stam)cellen, wordt weefselregeneratie genoemd. In dit opzicht verschilt het van het proces van wondgenezing, waarbij beschadigd weefsel wordt vervangen door granulatieweefsel en later littekenweefsel en een deel van de functie verloren kan gaan. Het natuurlijke regeneratieve vermogen van het menselijk lichaam is relatief laag in vergelijking met dat van verschillende diersoorten, zoals regenwormen en salamanders, en is beperkt tot enkele organen en weefsels. Het wetenschapsgebied regeneratieve geneeskunde gaat daarom na hoe weefselregeneratie kan worden nagebootst of gestimuleerd om beschadigde weefsels en organen te herstellen. Hiermee onderscheidt het gebied zich van de traditionele transplantatiegeneeskunde, die zich richt op de vervanging van beschadigde weefsels en organen. Dit hoofdstuk geeft een impressie van de huidige stand van de wetenschap in de regeneratieve geneeskunde en beschrijft welke kennis en ondersteunende technologieën nodig zijn om het vakgebied verder te ontwikkelen. Als inleiding hierop wordt beschreven hoe de regeneratieve geneeskunde is ontstaan en zich heeft ontwikkeld in de tijd en wat de betekenis van het vakgebied is voor mens en maatschappij.


19

2.1 Opkomst en ontwikkeling van de regeneratieve geneeskunde Regeneratieve geneeskunde is een jong en multidisciplinair veld van preklinisch en klinisch onderzoek en klinische toepassing. Het is ontstaan uit een convergentie van zowel fundamentele disciplines, zoals celbiologie, materiaalkunde en chemie, als meer toepassingsgerichte disciplines, zoals celtherapie en implantatietechnologie. Door de voortschrijdende wetenschap en de daardoor toenemende maatschappelijke mogelijkheden spelen ook de disciplines recht en ethiek een steeds grotere rol. De eerste sporadische wetenschappelijke publicaties op het gebied van regeneratieve geneeskunde dateren van halverwege de jaren zeventig van de vorige eeuw, maar pas vanaf 1990 is een snelle groei van het veld zichtbaar (zie figuur 1). Dit werd vooral gestimuleerd door de opkomst en medische belofte van tissue engineering (weefseltechnologie), wat een belangrijk onderdeel vormt van de regeneratieve geneeskunde. Fondsen voor subsidiewerving werden opgericht en ook de industrie sprong in op de mogelijkheden voor nieuwe productontwikkeling. Er ontstond een ware hype, mede aangespoord door de media. Zo vermeldde Time Magazine in 2000 het beroep ‘Tissue Engineer’ als nummer 1 van ‘hottest jobs of the future’ [Rawe, 2008]. De introductie van nieuwe toepassingen en producten moest echter continu worden uitgesteld vanwege onrealistische, hoge verwachtingen, onderschatting van de wetenschappelijke uitdagingen en problemen rond regelgeving en translatie van de wetenschappelijke resultaten. Ontdaan van de hooggespannen verwachtingen en met een realistischer doel voor ogen bleef het wetenschappelijke veld zich verder ontwikkelen. Voortbouwend op kennis uit de tissue engineering en gebruikmakend van de snelle ontwikkelingen in de (stam) celbiologie, de gentherapie en de materiaalkunde werd het veld ook breder. Rond 2002 is deze nieuwe wetenschappelijke impuls zichtbaar in de literatuur. Vanaf dat moment wordt ook de term ‘regeneratieve geneeskunde’ met regelmaat gebruikt om het gehele veld aan te duiden. De jaarlijkse groei van het aantal publicaties op het gebied van regeneratieve geneeskunde bedraagt sinds 2002 zo’n twintig procent. Sinds 2005 vindt er een voorzichtige maar stabiele verschuiving plaats van een onderzoeksgeoriënteerde naar een meer toepassingsgerichte regeneratieve geneeskunde [Mason, 2007]. Dit translationeel onderzoek richt zich op de vertaling van nieuwe inzichten of hypotheses in nieuwe of betere therapeutische toepassingen. NRC Handelsblad, 9 december 2008 ‘Sommige cellen uit een stamcelgebied in het muizenbrein kunnen zich ontwikkelen tot de zintuigcellen van het binnenoor, de haarcellen. Ook bij mensen zijn die cellen te vinden. Mogelijk kunnen die in de toekomst bij dove mensen de verloren gehoorfunctie herstellen (...)’ [gebaseerd op Wei, 2008].

20

verkenning knaw

Figuur 1. Aantal internationale wetenschappelijke publicaties op het gebied van de regeneratieve geneeskunde vanaf 1991 t/m 2008 (zie ook bijlage 4)

8000 7000

Aantal publicaties

6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 1991

1993

1995

1997

1999

2001

2003

2005

2007

2.2 Maatschappelijk perspectief De maatschappelijke relevantie van de regeneratieve geneeskunde is groot, vooral met het oog op de toenemende vergrijzing en het groeiende tekort aan donororganen en weefsel voor transplantatie. De in vitro vervaardiging van organen en weefsels kan het op den duur mogelijk maken om levende, autologe (lichaamseigen) implantaten op maat te maken. Door het curatieve karakter van de regeneratieve geneeskunde en de mogelijkheden tot vroegtijdig ingrijpen zou ook de kwaliteit van leven kunnen worden verhoogd. Om dit te bereiken moeten nog vele wetenschappelijke en technische uitdagingen worden overwonnen. Vooralsnog is ondanks de toenemende aandacht voor de translationele aspecten van de regeneratieve geneeskunde van breedschalige klinische toepassing nog geen sprake. Toepassingen met het doel huid-, bot- en kraakbeenregeneratie te bevorderen vinden op beperkte schaal plaats in de klinische studies, zoals bij huidtransplantaties en plaatselijke inductie van kraakbeenregeneratie met biomoleculen. Dit geldt ook of zal in de nabije toekomst gelden voor studies met blaas, bloedvaten, zenuwen, lever, hart en spieren. De regeneratie van organen als hart en nier is nog toekomstmuziek. Of en wanneer op dit terrein introductie in de kliniek plaatsvindt, is daardoor nauwelijks te voorspellen. Naast het ontbreken van veel basale kennis, is ook nog weinig bekend over de effectiviteit en veiligheid van mogelijke behandelingen. Verder staat of valt introductie in de kliniek met de bereidheid regeneratieve geneeskunde

21

van artsen en ziekenhuizen om regeneratieve behandelingen te implementeren en te toetsen aan de bestaande klinische praktijk. Dit vergt extra inspanning aangezien deze behandelingen vaak een sterk geïndividualiseerd karakter hebben. Arts en onderzoeker dienen dan ook goed samen te werken, ook omdat klinisch relevante uitkomsten lang op zich laten wachten. Tevens is het belangrijk dat regeneratieve geneeskunde een integraal onderdeel gaat uitmaken van de geneeskunde opleiding. Beleidsmakers, regelgevers, verzekeraars en patiënten zullen zelf een rol spelen bij de implementatie van regeneratieve geneeskunde, aangezien zij het uiteindelijke klimaat bepalen waarbinnen nieuwe behandelingen al dan niet toegepast zullen worden.

2.3 Stand van de wetenschap

De regeneratieve geneeskunde omvat onderzoek vanaf relatief eenvoudige cellulaire systemen tot aan de complexiteit van een orgaan (figuur 2). Om informatie over het ene systeem te begrijpen, dient het daaraan voorafgaande systeem in belangrijke mate ontrafeld te zijn. Tot enkele jaren geleden lag de focus van het onderzoek enerzijds bij het ontrafelen van het cellulaire systeem en anderzijds bij het combineren van cellen, biomaterialen en omgevingsstimuli teneinde via tissue engineering tot implanteerbare weefsels of organen te komen. Onderzoekers hebben intracellulaire factoren geïdentificeerd die een rol spelen bij cellulaire differentiatie. Langzamerhand ontstond ook inzicht in de rol van de omgeving waarin de cel zich bevindt, en het belang daarvan voor de cellulaire ontwikkeling. Dit heeft ertoe bijgedragen dat de wetenschap nu aan het begin staat van het ontrafelen van de volgende fase, die van de interactie van de cel met de micro-omgeving. Begrip over de omgeving waarin de cel zich bevindt en de moleculaire processen die hierbij betrokken zijn is van groot belang om de regeneratie van een weefsel of orgaan te kunnen beïnvloeden en voorspellen. Het zal nog vele jaren duren voordat dit systeem volledig wordt begrepen. Desondanks hebben onderzoekers op enkele gebieden al de stap gewaagd om een weefsel te (re)genereren, bijvoorbeeld in het huidonderzoek. Patiënten met chronische wonden kunnen sinds enkele jaren worden behandeld met dragermateriaal waarop cellen zijn aangebracht. Het is echter nog niet mogelijk om de huid als geheel orgaan te regenereren. Op dit moment is de wetenschap nog niet ver genoeg gevorderd om de volledige complexiteit van weefsels, zoals de aanwezigheid van verschillende gespecialiseerde celtypen, een driedimensionale structuur, een goede doorbloeding en de moleculaire basis van de interactie tussen deze weefsel elementen, te begrijpen en op basis van dit inzicht weefsel te regenereren Daartoe is het van cruciaal belang dat er eerst meer informatie beschikbaar komt over de moleculaire mechanismen van (stam)celdifferentiatie, de interactie tussen (stam)cellen en biomaterialen, vascularisatie en andere factoren uit de cellulaire omgeving die van belang zijn voor weefselvorming en -organisatie. Met deze kennis wordt het mogelijk de cellulaire respons te manipuleren en weefselvorming te stimuleren. Ook is de ontwikkeling van ondersteunende technieken (enabling technologies) waarmee het mogelijk is om deze informatie te verzamelen en evalueren zeer belangrijk. 22

verkenning knaw

Figuur 2. De regeneratieve geneeskunde omvat onderzoek vanaf de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan celgroei en celdifferentiatie, via cellulaire systemen tot aan de complexiteit van een orgaan. Illustratie door Maartje Kunen.

2.3.1 Begrijpen en manipuleren van de cellulaire respons Het natuurlijke herstel van het betreffende weefsel wordt bewerkstelligd door cellen op een juiste manier te stimuleren. Dit kan door cellen buiten het lichaam te kweken en te manipuleren, maar ook door de (stam-)cellen in het lichaam te stimuleren tot bijdrage aan regeneratie van weefsels en herstel van functie. Begrip over de wijze waarop deze stimulatie dient plaats te vinden is hiervoor onontbeerlijk. Dit is dan ook een groot aandachtsgebied binnen de regeneratieve geneeskunde. Veel onderzoek richt zich op stamcellen, aangezien deze cellen in tegenstelling tot gedifferentieerde cellen, nog een groot potentieel hebben om zich te vermenigvuldigen en te differentiëren naar (verschillende) orgaan- of weefselspecifieke cellen. Echter, ook de kennis over de cellulaire responsen van gedifferentieerde cellen is van groot belang voor de ontwikkeling van het vakgebied.


23

de Volkskrant, 31 januari 2009 ‘(...) de Amerikaanse toezichthouder FDA gaf op 23 januari toestemming voor ’s werelds eerste klinische proef met embryonale stamcellen. Bij die test- van het Californische biotechnologiebedrijf Geron – zullen patiënten die verlamd zijn geraakt door een acute dwarslaesie worden ingespoten met uit die stamcellen gekweekte zenuwcellen.’

Embryonale stamcellen Embryonale stamcellen hebben een ongelimiteerd proliferatiepotentieel en hebben de capaciteit om te differentiëren naar alle cellen van de drie kiemlagen van het embryo (mesoderm zoals hartspier en bot, endoderm zoals lever, pancreas en longcellen, en ectoderm zoals huid of hersencellen). Dit wordt pluripotentie genoemd. Door stamcellen uit een vroeg stadium in de ontwikkeling van een embryo te isoleren en gebruik te maken van specifieke groeifactoren en extracellulaire matrix moleculen wordt getracht om de stamcellen in vitro te laten specialiseren naar een gewenste celpopulatie (zie kader). Inmiddels is er bewijs dat humane embryonale stamcellen kunnen specialiseren naar cellen met kenmerken van o.a. hartspiercellen, levercellen, insuline producerende β-cellen en een aantal verschillende zenuwcellen. Wat nader onderzoek vergt is dat sommige gedifferentieerde embryonale stamcellen zoals bijvoorbeeld hematopoietische stamcellen, minder goed in staat lijken weefsel te repopuleren dan adulte somatische stamcellen, ook al zijn de redenen hiervoor nog niet duidelijk. Een van de grootste gevaren is dat ongedifferentieerde embryonale stamcellen zullen persisteren in het uiteindelijke celproduct, die dan aanleiding kunnen geven tot tumorvorming (teratomen). Een ander risico op tumorvorming komt voort uit de mogelijkheid dat door het langdurig kweken van de (embryonale) stamcellen epigenetische veranderingen of DNA mutaties ontstaan. Beïnvloeding van celdifferentiatie Tijdens de embryonale ontwikkeling worden cellen systematisch gespecificeerd tot meer en meer gedifferentieerde cellen door spatieel en temporeel goed gecoördineerde signalen, geproduceerd door cellen in de omgeving waarin differentiërende cellen gelokaliseerd zijn. Studies in modelorganismen, van plant, tot de fruitvlieg, kikker en muis, hebben belangrijke inzichten verschaft in de signalen die deze differentiatieprocessen regelen en aangetoond dat bepaalde genen en groeifactoren geconserveerd zijn in de meeste weefsels om differentiatie van (stam)cellen te bewerkstelligen. Dus, specifieke differentiatie van stamcellen tot bijvoorbeeld een lever- maar niet een pancreasspecifieke cel, is in vivo het gevolg van kleine verschillen in de compositie van de verschillende signalen/factoren waaraan cellen zijn blootgesteld, en/of van de precieze timing waarin de cellen in contact komen met die factoren. Het recreëren in vitro van dus danig hoog gecoördineerde signalen (micromilieu) om differentiatie van stamcellen tot stand te

24

verkenning knaw

brengen of weefselconstructen te creëren, zal dus noodzakelijkerwijs afhangen van onderzoek waarin die differentiatieprocessen in vivo beter bestudeerd kunnen worden en de regulatoire mechanismen en betrokken factoren geïdentificeerd gaan worden. Hematopoietisch stamcelonderzoek in de jaren ‘80, heeft geleid tot de ontdekking van het hormoon erythropoietine dat differentiatie naar rode bloedcellen mogelijk maakt. Ook al kan erythropoietine ex vivo worden gebruikt om differentiatie te bevorderen, dit eiwit wordt vooral klinisch gebruikt om differentiatie van voorlopercellen naar rode bloedcellen te bevorderen bij patiënten met bepaalde vormen van bloedarmoede. Daarom zal identificatie van groeifactoren en signalen die pluri- en multipotente stamcellen laten differentiëren naar gespecialiseerde celtypes in vitro, ook geëxploiteerd kunnen worden om differentiatie van endogene stamcellen te bevorderen.

Adulte somatische stamcellen Ook in weefsels van volwassenen bevinden zich stamcellen, de adulte somatische stamcellen. Deze cellen hebben een functie bij het natuurlijk onderhoud en herstel van het weefsel of orgaan waarin ze aanwezig zijn, met name bij herstel van beschadigingen. Om deze reparatiefunctie gedurende het gehele leven te kunnen uitoefenen beschikken stamcellen over de eigenschap zichzelf te vernieuwen en te differentiëren in gespecialiseerde cellen met een specifieke functie. Stamcellen kunnen asymmetrische celdelingen ondergaan, waarbij één dochtercel zelfvernieuwend vermogen behoudt en de andere cel differentieert naar gespecialiseerde celtypen. Op deze wijze wordt de stamcelpool intact gehouden. Lang is gedacht dat deze stamcellen zich alleen konden differentiëren naar een beperkt aantal celtypes (multipotentie); recent is echter ontdekt dat sommige adulte somatische stamcellen pluripotente differentiatiemogelijkheden hebben. De biologische betekenis van deze eigenschap is echter nog onduidelijk. Hoewel stamcellen nog niet in alle orgaansystemen zijn geïdentificeerd is duidelijk geworden dat zij niet alleen aanwezig zijn in weefsels met grote celdelingscapaciteit zoals het bloed, de huid en het maag- en darmsysteem, maar ook in andere weefsels en organen met een veel lagere celdelingscapaciteit, zoals bijvoorbeeld zenuwweefsel. Adulte somatische stamcellen zijn een belangrijke bron voor toepassingen in de regeneratieve geneeskunde. In veel gevallen wordt daarbij gebruik gemaakt van lichaamseigen cellen omdat ze geen afweerrespons opwekken. Dit heeft grote voordelen ten opzichte van embryonale stamcellen aangezien deze laatste categorie afkomstig is van een ander individu en de weefsels en organen die daarvan worden afgeleid lichaamsvreemd zijn voor de ontvanger en een afstotingsreactie in gang zetten. Deze reactie is vergelijkbaar met het transplanteren van een orgaan van een ander individu. Levenslange behandeling met immuunsuppressieve middelen is dan nodig. Van lang niet alle weefsels en organen zijn echter adulte somatische stamcellen ter beschikking voor behandeling. Tevens zijn mogelijke ethische bezwaren bij adulte stamcellen minder aan de orde. regeneratieve geneeskunde

25

Bij de isolatie van adulte somatische stamcellen wordt gebruik gemaakt van antilichamen, die specifiek op het oppervlak van de cel gelegen structuren herkennen. Van de meeste stamcellen zijn deze structuren in zeer beperkte mate bekend, waardoor isolatie wordt bemoeilijkt en gedetailleerd onderzoek naar de eigenschappen van deze cellen wordt beperkt. Tot op heden is men er voor geen enkele stamcelpopulatie in geslaagd om een zuivere populatie te isoleren. Daarnaast kunnen in de meeste gevallen slechts beperkte aantallen stamcellen worden geoogst. Bovendien zijn de gangbare methoden om deze stamcellen te expanderen nog onvoldoende ontwikkeld. Daarom wordt nog steeds gezocht naar signalen die stamcellen kunnen laten vermenigvuldigen zonder dat ze gelijktijdig differentiëren.

Genereren van pluripotente stamcellen d.m.v. celkerntransfer

Tijdens differentiatie worden cellen steeds meer gespecialiseerd en tegelijkertijd beperkt in hun ontwikkelingsmogelijkheden. Om de voordelen van zowel de embryonale als de adulte (stam)cellen ten volle te benutten wordt geprobeerd om adulte cellen te herprogrammeren zodat ze de kenmerken krijgen van pluripotente stamcellen. Kerntransplantatie experimenten over de afgelopen vijftig jaar hebben aangetoond, dat ondanks de afgenomen ontwikkelingspotentie de kern van de meeste adulte cellen gereprogrammeerd kan worden naar een embryonale status. Hoewel er voortgang is gemaakt en het een interessant experimenteel model is lijkt het onwaarschijnlijk dat somatic cell-nuclear transfer klinisch een belangrijke plaats in de regeneratieve geneeskunde zal gaan innemen. De procedure is technisch complex, inefficiënt en afhankelijk van vrijwillige donatie van onbevruchte eicellen en evenals bij embryonale stamcellen zijn er de ethische aspecten.

Geïnduceerde pluripotente stamcellen

Een recente doorbraak die het herprogrammeren van adulte cellen dichterbij heeft gebracht is het genereren van zogenoemde geïnduceerde pluripotente stamcellen (induced pluripotent stem cells; iPS cells) door het ‘herprogrammeren’ van de cellen. De adulte cellen beschikken hierdoor over eigenschappen, zoals morfologie, proliferatie, oppervlakteantigenen en genexpressie, die lijken op humane embryonale stamcellen. Tot voor kort kon dit alleen geschieden door het inbrengen van vreemd DNA met behulp van virale vectoren, waardoor er genoom integratie optrad met kans op activatie van oncogenen. Recent is aangetoond dat de totstandkoming van iPS cellen ook kan plaatsvinden door gebruik te maken (episomale) vectoren die niet in het DNA integreren. Na het verwijderen van de episomale vector blijven er iPS cellen over die in hun proliferatieve en ontwikkelingsmogelijkheden gelijkwaardig zijn aan humane embryonale stamcellen. Deze doorbraak van iPS opent belangrijke nieuwe mogelijkheden voor het regeneratieve geneeskunde onderzoek en op termijn voor de klinische implementatie. Wel dienen om hier te komen nog belangrijke kennishiaten in detail ingevuld te worden. Het gaat dan onder andere om de oorsprong van de te herprogrammeren cel, de leeftijd en de stabiliteit op lange termijn in vitro en in vivo. 26

verkenning knaw

Op kortere termijn maakt de iPS technologie het mogelijk om patiëntspecifieke en ziektespecifieke cellijnen te ontwikkelen die kunnen dienen als een platform technologie voor het ontwikkelen en testen van nieuwe geneesmiddelen. Gereprogrammeerde somatische pluripotente cellen zijn nog niet toe aan klinische toepassingen, maar in tegenstelling tot celkerntransfer is direct herprogrammeren eenvoudiger en reproduceerbaar en geeft het voor de eerste keer de mogelijkheid om een voldoende aantal patiëntspecifieke pluripotente stamcellen te genereren. Trouw, 27 maart 2009 ‘Daar is-ie dan: de eerste superveelzijdige stamcel zonder verhoogd kankerrisco, in het lab gekweekt uit menselijke voorhuid. Een embryo is er niet voor nodig (…). Deskundigen (…) hebben haar vervaardigd door in een huidcel van een pasgeborenen slechts tijdelijk vier genen in te brengen.’ [gebaseerd op Yu, 2009].

Regulatie van (stam)cellen Kennis over de moleculaire mechanismen en factoren die de proliferatie en differentiatie van (stam)cellen in een specifieke richting bepalen, is van groot belang. De omgeving van de cel speelt hier een grote rol in. De manier waarop cellen impulsen uit hun micromilieu (bijv. fysische stimuli uit de directe omgeving) verwerken en vertalen is van belang om uiteindelijke driedimensionale weefsels te kunnen (re)genereren. Er is belangrijke vooruitgang geboekt op dit terrein, maar in het algemeen is de kennis hier van nog te beperkt. Ook kennis omtrent de mate van plasticiteit van cellen is een vereiste. De mate van plasticiteit heeft betrekking op in hoeverre cellen, tijdens differentiatie in een specifieke richting, nog in staat zijn om in een andere richting te differentiëren (zie kader). Kennis die opgedaan wordt in het kankeronderzoek kan hierbij ondersteunend zijn, aangezien gepostuleerd is dat er ook kankerstamcellen bestaan. Deze zouden kunnen ontstaan door mutatie van pluripotente stamcellen. Een aantal studies heeft inmiddels aangetoond dat in sommige omstandigheden ingespoten cellen niet zelf deelnemen aan de heropbouw van weefsel, maar signalen produceren, ook trofische (voedende) factoren genoemd, die ertoe leiden dat eigen (stam) cellen geactiveerd worden om deel te nemen aan weefselregeneratie. Deze trofische factoren zijn in veel gevallen nog onbekend. Ook is onduidelijk of het mogelijk zal worden om de celimplantaten te vervangen door combinaties van groeifactoren en enzymen geproduceerd door de geïmplanteerde cellen. Behalve factoren die (stam)cellen activeren om deel te nemen aan weefselherstel, zijn er ook aanwijzingen dat sommige stamcellen, via factoren en mogelijk via directe cel-celinteracties, het immuunsysteem kunnen moduleren, en ervoor zorgen dat afstotingsreacties tegen allogene transplantaten worden onderdrukt. Concluderend, voor een goede vooruitgang in de regeneratieve geneeskunde is kennis over de isolatie en zuivering van stamcellen en over de moleculaire regeneratieve geneeskunde

27

mechanismen die ten grondslag liggen aan stamcelvermenigvuldiging, inductie van differentiatie en plasticiteit, onontbeerlijk. De rol van de weefselomgeving in deze processen is cruciaal. Wel moeten de risico’s van stamceltransplantaties beter onderzocht worden. Het gaat dan om ongewenste differentiatie van cellen, maligne transformatie en immunogeniciteit en beïnvloeding van omgevingsweefsel na implantatie. Trouw, 20 februari 2009 ‘Een joodse jongen (17) heeft twee tumoren opgelopen als gevolg van een experimentele stamceltherapie (...). Tussen 2001 en 2004 hebben zijn ouders hem in Moskou drie keer laten behandelen met hersenweefsel van geaborteerde foetussen. Israëlische onderzoekers hebben in de tumoren cellen aangetroffen van minstens twee donoren: een mannelijke en een vrouwelijke. Vermoedelijk zijn de gezwellen ontstaan doordat er nog onrijpe cellen met een enorm groeipotentieel in het preparaat zaten. Maar de ellende kan ook veroorzaakt zijn door verkeerde kweekvloeistoffen, of doordat de patiënt met zijn verminderde afweer geen tumoren kan onderdrukken.’ [gebaseerd op Amariglio, 2009].

2.3.2 Biomaterialen en de interactie met de weefselmatrix omgeving Een ander belangrijk aandachtsgebied in de regeneratieve geneeskunde betreft het gebruik van biomaterialen. Het gaat dan om zowel de ontwikkeling van nieuwe materialen als het gebruik van bestaande materialen en om biologische en synthetische materialen. Deze biomaterialen kunnen op verschillende manieren bijdragen aan de controle van de processen die leiden naar regeneratie van weefsels en organen. Allereerst kunnen biomaterialen de mechanische functie overnemen van het weefsel. Ook is het mogelijk om cellen te laten groeien in de materialen; het biomateriaal wordt dan gebruikt als toeleverancier van cellen. Sommige biomaterialen hebben de potentie om na implantatie cellen te rekruteren naar de plek van implantatie, waarna deze bijdragen aan weefselherstel. Dergelijke biomaterialen, bijvoorbeeld geïntegreerd met bio (actieve) moleculen, kunnen de celdeling, differentiatie, en immuun- en ontstekingsreacties beïnvloeden. Het is een grote uitdaging om al deze aspecten, alsmede de eventuele degeneratie van het materiaal, op een juiste wijze tijdens het herstelproces te reguleren. In deze paragraaf wordt dieper ingegaan op de rol van biomaterialen voor de regeneratieve geneeskunde.

Extracellulaire matrix als inspiratiebron

De extra-cellulaire matrix (ECM) dient als belangrijke inspiratiebron voor de ontwikkeling van biomaterialen om deze te laten voldoen aan de vereisten van het dynamische herstelproces. De ECM is een term die gebruikt wordt om structuren aan te duiden die deel uitmaken van biologische weefsels, maar zich buiten de cellen bevinden, 28

verkenning knaw

zoals structurele vezeleiwitten (o.a. collageen, elastine), proteoglycanen, glycosaminoglycanen en laag moleculaire eiwitten met specifieke signaalfuncties, zoals groeifactoren. De ECM dient onder meer voor celhechting en mechanische integriteit van een weefsel en kan het gedrag van een cel sturen en aanzetten tot bijvoorbeeld proliferatie, migratie of differentiatie. Voortschrijdende kennis over de ECM is dan ook onontbeerlijk voor de ontwikkeling van functionele biomaterialen. Veel onderzoek richt zich op het gebied van de oppervlakte eigenschappen van de materialen die zo ontworpen kunnen worden dat specifieke instructies aan cellen kunnen worden gegeven, bijvoorbeeld om de afgifte van biomoleculen te reguleren of om de immuunreactie te onderdrukken. Ook is veel onderzoek naar de afgifte van groeifactoren of andere biochemische stoffen uit biomaterialen nodig om de cellulaire omgeving te kunnen beïnvloeden. Kennis omtrent het koppelen van specifieke celadhesiemoleculen aan de materialen kan leiden tot het selectief binden van celtypen, waardoor gecontroleerde sturing van celproliferatie, migratie en differentiatie kan worden gerealiseerd. Ook onderzoek naar de degradeerbare eigenschappen van de biomaterialen kan de weefselmorfogenese optimaliseren. De degradatie is onder meer afhankelijk van het gekozen materiaal en kan gestuurd worden door externe stimuli, zoals ultrasound, licht, temperatuur of magnetische signalen. Een nieuw onderzoeksgebied is de mate waarin materialen kunnen reageren op de omgeving, de bioresponsiviteit. Een verandering van lokale omgevingsparameters in het lichaam zoals zuurgraad, glucosegehalte, enzym en cytokineconcentratie kunnen de materiaaleigenschappen reguleren of de afgifte van biochemische factoren induceren, en daarmee regeneratie adaptief sturen. Bij de ontwikkeling van biomaterialen voor de regeneratieve geneeskunde is aandacht voor het ‘zelfregulerend vermogen’ van het materiaal van groot belang. Een betere kennis van natuurlijke extracellulaire matrices en metabolisme en een sterke interactie met moleculaire en celbiologische stamceldisciplines is hiervoor noodzakelijk.

Regeneratieve biomaterialen

Biomaterialen die gebruikt worden als constructen in de regeneratieve geneeskunde kunnen bestaan uit enkele of meerdere typen materialen afhankelijk van de benodigde functie en structuur. Deze biomaterialen kunnen een biologische of synthetische origine hebben. Van ouds her is er veel onderzoek gedaan naar het gebruik van op biologische ECM gebaseerde materialen, zoals de varkenshartklep en de humane donorhuid. Momenteel wordt er veel onderzoek gedaan naar de constructie van ‘slimme” ECM preparaten. Dit zijn gedefinieerde ECM materialen waaraan effectormoleculen zoals groeifactoren zijn toegevoegd en waarvan verwacht wordt dat ze de cellen in het lichaam kunnen aanzetten tot de vorming van bepaalde weefsels. Deze materialen hebben de potentie om in de tijd door het lichaam te worden afgebroken en te worden vervangen door lichaamseigen matrixmateriaal. Dit heeft – met name bij kinderen – het voordeel dat het materiaal meegroeit. De meeste ECM materialen worden gewonnen uit dierlijke organen en potentiële immunogeniciteit, ziekteoverdracht en regeneratieve geneeskunde

29

variabiliteit van eigenschappen vormen derhalve aandachtsgebieden. Collageen wordt al vele decennia klinisch toegepast, waarbij het materiaal gewonnen wordt uit zogenoemde ‘closed herds” om overdracht van zoönosen tegen te gaan. Voor regeneratieve geneeskunde van harde weefsels zoals bot, wordt onderzoek gedaan naar combinaties van ECM materialen en synthetische biomaterialen, waarbij de laatsten worden toegevoegd ter vergroting van de mechanische sterkte. The Lancet, december 2008 Recentelijk is een gedecellulariseerd stukje luchtpijp van een donor opnieuw voorzien van een in vitro gegroeide epitheellaag en teruggeplaatst bij een patiënt met luchtwegproblemen. De epitheellaag was afkomstig van de patiënt [Macchiarini, 2008]

De eerste generatie synthetische materialen, zoals metalen, zijn met succes toegepast voor implantaten die veelal de mechanische functie van weefsels overnemen. Toepassingsvoorbeelden zijn: tanden, heup- en kniegewrichten, grote-diameter bloedvaten en hartkleppen. Kenmerkend voor deze klasse van biomaterialen is dat zij geen of weinig degradatie of remodelering kennen, en ontworpen zijn om bij voorkeur geen (inert) of slechts een beperkte weefselreactie te geven. Deze biomaterialen hebben een beperkte mogelijkheid het herstel en regeneratie van weefsel te sturen, en staan volledige regeneratie in de weg. De tweede generatie synthetische biomaterialen kan gekarakteriseerd worden door hun afbreekbare vermogen. Ze worden gebruikt als tijdelijke drager (scaffold) waarin cellen zich kunnen verankeren en vermenigvuldigen. Daarnaast biedt de drager mechanische ondersteuning aan het weefsel, reguleert transport van voedingsstoffen en zuurstof, en kan prikkels geven voor weefselvorming. Typische voorbeelden van materialen zijn polymelkzuren (PLLA, PDLLA, PLGA), polycaprolacton (PCL) en polyglycolzuur (PGA). De materialen ontlenen hun populariteit aan de relatief eenvoudige synthese, en de mogelijkheid door combinaties een reeks van degradatie en mechanische eigenschappen te verkrijgen. Deze biomaterialen zijn niet specifiek ontworpen om een bioactieve rol te vervullen, hoewel zij dat impliciet wel doen door intrinsieke celadhesie eigenschappen, vorm, stijfheid en degradatieproducten. Eén van de nadelen van deze materialen is dat de degradatiesnelheid nog onvoldoende gecontroleerd kan worden. Ook dienen de toxicologische effecten van degradatie(-producten) na implantatie in sommige gevallen nog beter bestudeerd te worden. Daarnaast is er gebrek aan biosensorkwaliteiten en kunnen de materialen zich nog niet voldoende aanpassen aan de dynamiek van weefselherstel. Een nieuwe klasse biomaterialen zijn de degradeerbare metalen, zoals magnesium. Zij bezitten voor de regeneratieve geneeskunde potentievolle eigenschappen, zoals chemische biocompatibiliteit, voorspelbaar degradatiegedrag en potentie om celresponsen te reguleren. Voor toepassingen in bijvoorbeeld orthopedische en cardiovasculaire aandoeningen is meer onderzoek nodig. 30

verkenning knaw

Concluderend, bij de ontwikkeling van biomaterialen ten behoeve van de regeneratieve geneeskunde is aandacht voor het ‘zelfregulerend vermogen’ van het materiaal van groot belang. Voortschrijdende kennis omtrent de extra-cellulaire matrix (ECM) kan hierbij als belangrijke inspiratiebron dienen. Het gebruik van biomaterialen al dan niet beladen met cellen, brengt risico’s voor de ontvanger mee, zoals toxicologische degradatieproducten, die goed bestudeerd moeten worden.

2.3.3 Ontwikkelen van ondersteunende technologieën

De opkomst van een nieuw wetenschapsgebied, zoals de regeneratieve geneeskunde, gaat veelal gepaard met een behoefte aan geschikte ondersteunende technologieën (enabling technologies). Het voor het veld van de regeneratieve geneeskunde nog niet of onvoldoende beschikbaar zijn van dergelijke technologieën belemmert vooral de overgang van fundamentele wetenschap naar translationeel onderzoek, waarbij de nadruk ligt op effectiviteit- en veiligheidstudies, en klinische toepassing. De ontwikkeling en verbetering van biomarkers, beeldvormingstechnieken en high-throughput technologieën zijn hiervoor essentieel. Ook dienen modelsystemen, zowel in vitro als in vivo systemen, toegesneden te worden op ziektebeelden relevant voor de regeneratieve geneeskunde. Ook de bereiding van specifieke cellulaire producten met behulp van bioreactoren verdient verdere aandacht. In de volgende paragrafen wordt nader ingegaan op de belangrijkste ondersteunende technologieën voor de regeneratieve geneeskunde (zie tabel 1). In zijn algemeenheid geldt, dat de ontwikkeling van nieuwe technologieën en de aanpassing van bestaande technologieën gepaard gaan met zeer hoge kosten. De steeds hogere kwaliteitseisen leiden tot hoge administratieve lasten, daarbij is de ontwikkeling van nieuwe ondersteunende technologieën zeer arbeidsintensief.

Tabel 1. Overzicht van ondersteunende technologieën om het veld van regeneratieve geneeskunde verder te ontwikkelen Doel

Technologie

Biologische activiteit en effectiviteit van geïmplanteerde cellen en/ of biomaterialen meten

Biomarkers

Grootschalig gegevens verzamelen over de differentiatie en functionele toestand van cellen en weefsels

High-throughput technologieën

Migratie, functionaliteit en interactie met micro-omgeving bestuderen van cellen en materialen in het lichaam

Beeldvormingtechnieken

In vitro bestuderen van ontwikkeling en gedrag van (stam)cellen en In vitro-modelsystemen weefsels in relatie met de micro- en macro-omgeving In vivo bestuderen van ontwikkeling en gedrag van (stam)cellen en weefsels in relatie met de micro en macro omgeving

Proefdiermodellen

Toedienen van (cellulaire) producten bij de mens met minimaal ingrijpen

Toedieningsinstrumentarium

Cellen sturen/vermenigvuldigen onder gecontroleerde omstandigheden

Bioreactoren


31

Biomarkers Teneinde de functie van een weefsel of orgaan te kunnen beoordelen is het nodig te beschikken over meetbare indicatoren van biologische activiteit en effectiviteit van geïmplanteerde cellen, weefsels en/of biomaterialen. Deze indicatoren worden wel aangeduid als biomarkers. Biomarkers kunnen worden ingezet bij het stellen van een diagnose, of bij het onderzoeken naar therapeutische effectiviteit (zie kader). Biomarkers zijn echter ook van belang in het translationele onderzoek, de fase voordat een nieuw product in de kliniek wordt geïntroduceerd. Juist in deze ontwikkelfase is de beschikbaarheid van meetbare indicatoren essentieel, bijvoorbeeld om het gedrag van geïmplanteerde cellen of biomaterialen in een proefdier te volgen. Doordat regeneratieve geneeskunde voor een andere benadering kiest (herstel in plaats van vervanging) dan bestaande velden, heeft ze ook behoefte aan andere biomarkers om betrouwbare en reproduceerde data te verkrijgen over de functionaliteit van het geregenereerde weefsel of orgaan. In de praktijk blijken deze niet altijd voorhanden te zijn en dienen deze eerst te worden ontwikkeld alvorens de effectiviteit van geïmplanteerde cellen en/of biomaterialen onderzocht kan worden. Nieuw verworven inzichten in het basale onderzoek zullen ook leiden tot het ter beschikking komen van goede biomarkers. Biomarkers Leukemie kan worden behandeld met een allogene stamceltransplantatie. Bij deze transplantatie worden donorstamcellen aan de patiënt toegediend. Deze behandeling is succesvol als er bij de patiënt functionele hematopoietische stamcellen aangetoond worden. Dit kan worden afgeleid uit de aanwezigheid van een biomarker, in dit geval het aantal circulerende bloedcellen van donor origine. Diabetes wordt gekenmerkt door een verhoogd glucoseniveau, wat wordt veroorzaakt doordat de alvleesklier geen insuline meer produceert. Het glucoseniveau is meetbaar, dat het een geschikte biomarker voor diabetes maakt. Inmiddels is een nieuwe biomarker ontdekt, C-peptide, dat specifiek duidt op de functionaliteit van de alvleesklier. Deze biomarker wordt gebruikt om de residuale functie van de alvleesklier aan te tonen na een transplantatie van de Eilandjes van Langerhans. Het zou echter nog beter zijn als een biomarker ontdekt zou worden, die functievermindering van de alvleesklier meetbaar maakt, nog voordat er sprake is van diabetes.

Beeldvormingtechnieken Beeldvormingtechnieken zijn technieken die het mogelijk maken om de migratie en functionaliteit van cellen, weefsels en biomaterialen in het lichaam te bestuderen. Voorbeelden hiervan zijn magnetic resonance imaging (MRI), positron emissie tomografiescan (PET) en de computertomografiescan (CT). De opkomst en verfijning 32

verkenning knaw

van deze technologieën hebben nieuwe vormen van onderzoek in de regeneratieve geneeskunde geïntroduceerd. Tot voor kort was de hypothese over de werkzaamheid van een ingespoten celpopulatie slechts gebaseerd op in vitro eigenschappen. Het in vivo zichtbaar maken van de celpopulatie verschaft veel nieuwe kennis over de biologische betekenis. Het is bijvoorbeeld mogelijk om met behulp van bioluminescentie longitudinale metingen in proefdieren te verrichten om het gedrag van de cellen in de tijd in kaart brengen. Hiermee kunnen de specifieke migratie-eigenschappen van cellen worden bestudeerd en kan informatie worden verkregen over de in vivo overleving. Verfijningen van deze techniek richten zich op het afbeelden van genexpressiepatronen in vivo, waarmee belangrijke functionele informatie kan worden verkregen. De bioluminescentie-techniek is nog niet geïntroduceerd in de kliniek en kan tot op heden alleen bij proefdieren worden toegepast. De nieuwe beeldvormingtechnieken maken het mogelijk om nieuwe celtherapieën te ontwikkelen en bestaande therapieën te verbeteren. Bij regeneratieve geneeskunde benaderingen met biomaterialen bieden de beeldvormingtechnieken de mogelijkheid om de interactie tussen de omgeving en het biomateriaal en de degradatie in vivo te volgen. Bij de toepassing van weefsels bestaat tevens de mogelijkheid de structurele ontwikkeling, eventuele malformaties, de functionaliteit van het weefsel en de integratie met omringende weefsels of organen in kaart te brengen. Hoewel deze technieken veel nieuwe mogelijkheden bieden, is er nog een aantal problemen, zoals de gebrekkige sensitiviteit en het ontbreken van specifieke tracers (labels die gevisualiseerd worden door de beeldvormingapparatuur). Het is van groot belang voor de regeneratieve geneeskunde dat deze technieken verder worden geoptimaliseerd om nauwkeurig in vivo de lokalisatie, ontwikkeling en functie (de ‘in-vivo fate’) van de cellen te kunnen volgen.

High-throughput technologieën

Bij high-throughput technologieën, zoals bijvoorbeeld genexpressieanalyse, proteomics en metabolomics methodologieën, worden grote hoeveelheden data verkregen die informatie kunnen verschaffen over de differentiatie en functionele toestand van cellen en weefsels. Hierbij is het doel te komen tot moleculaire signatures die informatie geven over de functie van cellen en weefsels. Op het gebied van de ontwikkeling van nieuwe biomaterialen spelen high-throughput technologieën ook een belangrijke rol, vooral bij het screenen van nieuwe materialen met betrekking tot biologische eigenschappen. Deze informatie is essentieel voor de ontwikkeling van een weefselspecifieke micro-omgeving waar specifieke condities worden gecreëerd voor de groei en ontwikkeling van weefselspecifieke (stam)cellen. Tot voor kort was het gebruikelijk om slechts één gen of eiwit tegelijkertijd te onderzoeken. High-throughput technologieën hebben onderzoekers in staat gesteld om meerdere genen en/of eiwitten in relatie tot elkaar te onderzoeken, om zodoende moleculaire netwerken en processen in kaart te brengen. Hierbij worden grote hoeveelheden data gegenereerd. Voor de verwerking en interpretatie van deze gegevens is specialistische kennis op gebied van bioinformatica en biowiskunde vereist. Nederland is al enkele jaren bezig om een regeneratieve geneeskunde

33

inhaalslag te maken op dit terrein [KNAW, 2006]. Ook in de toekomst zullen deze disciplines van groot belang zijn in het gehele veld van de life sciences [KNAW, 2009]. Het is daarom van belang om de aandacht voor dit veld vast te houden en waar mogelijk uit te breiden.

In vitro-modelsystemen

In vitro-modellen bieden de mogelijkheid systematisch, en vaak real-time, onderzoek te doen aan een specifiek moleculair/cellulair proces en de ontwikkeling of het gedrag van cellen en weefsels in relatie tot de micro-omgeving. Deze modelsystemen zijn vaak driedimensionale constructies van dragermateriaal, waarop cellen en/of additionele eiwitten en moleculen worden aangebracht. Dit construct wordt dan onder bepaalde omstandigheden in een vloeistofstroom gebracht, waardoor de cellen kunnen groeien en eventueel differentiëren. Modelsystemen nemen een specifieke plaats in in de regeneratieve geneeskunde, omdat het modelsysteem zelf tegelijkertijd doorontwikkeld kan worden tot een in het lichaam te implanteren systeem. De driedimensionale architectuur van in-vitro weefsels biedt grote voordelen boven eenvoudiger celmodellen, aangezien deze de complexere en fysiologisch meer relevante weefselomgeving beter simuleren. In dit kader kan ook de interactie tussen (stam)cellen en biomaterialen – als artificiële micro-omgeving – goed in kaart worden gebracht. De systemen kunnen uitgebreid worden met computermodellen, die door middel van theorie- en hypothese vorming over de cellulaire en weefselrespons, het begrijpen en voorspellen van deze biologische processen aanzienlijk kan versnellen. Door toepassing van pathogene cellen (zoals kankercellen) of gemanipuleerde cellen kunnen bovendien zeer specifieke (ziekte) modellen worden ontwikkeld voor de bestudering van ziekteprocessen en het testen van regeneratieve behandelmethoden. Het gebruik van humane cellen geeft daarbij de mogelijkheid speciale humanized models te bouwen die de translatie van fundamenteel onderzoek naar klinische toepassing kunnen vereenvoudigen en pre-klinisch onderzoek met proefdieren kan verminderen. De testfunctie van in vitro modellen is ook van belang voor de ontwikkeling van andere ondersteunende technologieën. Zo kan de effectiviteit van biomarkers, bioreactoren en beeldvormingtechnieken snel en veilig getest en geoptimaliseerd worden.

Proefdiermodellen

Naast in vitro-modelsystemen worden ook proefdiermodellen ingezet om in vivo kennis te vergaren over fundamentele vraagstukken en als modelsysteem voor de mens om nieuwe therapeutica of behandelingen te testen en te optimaliseren. In het veld van de regeneratieve geneeskunde, waar de producten kunnen bestaan uit cellulair materiaal, is de vertaalslag van dierproef naar mens moeilijk en is een juiste keuze van het diermodel niet gemakkelijk te maken. Het ontwikkelen van een geschikt diermodel kost veel tijd en moeite en het blijkt in de praktijk lastig te zijn om financiering te vinden voor dergelijk onderzoek. In een recent advies pleit de RGO voor subsidies voor de werkelijke kosten van proefdieren [RGO, 2007]. Dit is ook voor de ontwikkeling van 34

verkenning knaw

de regeneratieve geneeskunde van wezenlijk belang, mede omdat voor dit onderzoek soms grote (en kostbare) proefdieren nodig zijn. De aflopen jaren is de maatschappelijke discussie over de noodzaak van dierproeven opgelaaid en hebben dierenbeschermingsorganisaties de wens geuit tot meer openheid over proefdieronderzoek. Het onderzoek met proefdieren in Nederland is zorgvuldig geregeld en wordt onderworpen aan strenge regels en wettelijke voorschriften, zoals vastgelegd in de Wet op de Dierproeven. De wens om meer openheid mag niet ten koste gaan van de bescherming van het intellectuele eigendom en de privacy van de onderzoekers en leiden tot een toename in administratieve lasten [KNAW, 2007b; KNAW, 2008]. Om het maatschappelijk draagvlak voor proefdieronderzoek te vergroten, zou het zinvol zijn als, naast de wetenschap, ook de overheid voorlichting geeft over nut en noodzaak van dierproeven. Overigens biedt tissue engineering in toenemende mate vervangende alternatieven voor proefdieronderzoek. In het laboratorium kunnen weefselmodellen worden geconstrueerd, die ingezet kunnen worden om te bepalen of een bepaald product bijvoorbeeld effectief en niet-toxisch is [STT, 2006; MATES, 2007]. Deze vervangende alternatieven verdienen de volle aandacht.

Bioreactoren

Bioreactoren worden ingezet voor het opkweken van celpopulaties, al dan niet in combinatie met een dragermateriaal, onder omstandigheden die de cellulaire microomgeving nabootsen (temperatuur, zuurstofspanning). Specifieke weefselstimulerende factoren, zoals elektrische stimuli, mechanische stimuli en/of trofische factoren en biologisch actieve moleculen kunnen hierbij worden aangeboden om de cellen of het weefsel te conditioneren. Er bestaan intelligente bioreactoren waarbij de conditie van de te kweken cellen of weefsels wordt gescreend en de kweekomstandigheden indien nodig worden aangepast aan de gewenste condities. Bioreactoren kunnen ook in combinatie met bovengenoemde beeldvormingtechnieken worden gebruikt om de functie van het betreffende weefsel te testen voordat er tot implantatie wordt overgegaan. Verdere ontwikkeling van bioreactoren zal moeten focussen op translationeel onderzoek, waarbij gebruik onder GMP omstandigheden, regelmatig testen van cel- en weefselkwaliteit en opschaling voor klinisch relevante productie centraal moet komen te staan.

Toedieningsinstrumentarium

Bij het toedienen bij de mens van regeneratieve geneeskunde producten kan het gaan om gecompliceerde ingrepen zoals het inbrengen van cellen in een kloppende hartspier of het inspuiten van groeifactoren in een tussenwervelschijf. Deze toediening dient op minimaal invasieve wijze bij de patiënt te geschieden met bijvoorbeeld katheters en endoscopische instrumenten. Bestaande technologieën zijn hiervoor niet altijd toereikend. Er is onderzoek nodig om dit verder te ontwikkelen.


35

36

verkenning knaw

3. kennispositie van nederland

Dit hoofdstuk beschrijft de kennispositie van Nederland in internationaal perspectief met behulp van bibliometrische gegevens. Het gaat tevens in op randvoorwaarden die van belang zijn om de Nederlandse positie te behouden en te versterken.

3.1 Kennispositie van Nederland in internationaal perspectief Het wetenschappelijk aandeel van Nederland in de regeneratieve geneeskunde is sterk. Dit blijkt uit cijfers die gebaseerd zijn op het totaal aantal publicaties in het veld van de regeneratieve geneeskunde zoals die zijn gepubliceerd in internationale gerefereerde tijdschriften. De publicaties zijn afgeleid uit zoektermen zoals beschreven in bijlage 4. Met een gemiddelde van drie procent van het totaal aantal jaarlijkse publicaties wereldwijd van 2000 tot en met 2008 vertegenwoordigt Nederland een tiende plaats in het internationale onderzoeksveld (zie tabel 2), en een vijfde plaats in het Europese onderzoeksveld. Het Nederlandse aandeel van drie procent is vanaf de jaren negentig redelijk stabiel (zie figuur 3). Gezien de traditioneel sterke positie van Nederland op het gebied van biomaterialen, tissue engineering en biomedisch onderzoek, voldoet dit aandeel aan de verwachting en is het ook hoger dan de gemiddelde bijdrage van 2,5 procent over alle Nederlandse wetenschapsdisciplines [NOWT, 2008].


37

Tabel 2. Top 15 van landen met hoogste percentage publicaties in het veld van de regeneratieve geneeskunde van 2000 t/m 2008. In deze periode zijn er 35.010 regeneratieve geneeskunde artikelen verschenen (ontleend aan bijlage 4). Landen USA Japan Duitsland Groot Brittannië China Italië Frankrijk Canada Zuid-Korea Nederland Zwitserland Australië Spanje Zweden Taiwan

% 37,6 10,4 9,3 8,3 7,1 5,5 4,8 4,3 3,6 3,0 2,6 2,3 2,0 1,9 1,6

Wat betreft de top 5 van het aantal publicaties over de afgelopen 9 jaar op het gebied van de regeneratieve geneeskunde staan de VS, Japan, Duitsland, Groot-Brittannië en China bovenaan (zie tabel 2). In een recent Zweeds rapport worden belangrijke initiatieven uit deze landen, m.u.v. China, gemeld [Vinnova, 2008]. In de VS waren er al vanaf eind tachtiger jaren krachtige financiële overheidsimpulsen op het terrein van regeneratieve geneeskunde. Ook kent de VS een aantal private donoren. Recent heeft het veld in de VS nog een grote financiële overheidsimpuls gekregen met de oprichting van het California Institute for Regenerative Medicine. Japan heeft op het moment een leidende positie in het regeneratieve geneeskunde onderzoek in Azië. De Japanse overheid heeft de biotechnologie geïdentificeerd als een groeiende sector en heeft de afgelopen jaren aanzienlijk hierin geïnvesteerd. Regeneratieve geneeskunde profiteert daar volop van. Het daaropvolgende Aziatische land in de ranglijst is China. China heeft in 2001 het Human Tissue Research and Development Center in Shanghai opgericht, internationaal gezien de grootste in zijn soort. Binnen Europa staan Duitsland en Groot Brittannië vooraan in het onderzoek aan regeneratieve geneeskunde. In beide landen staat regeneratieve geneeskunde hoog op de onderzoeksagenda en wordt het veld gestimuleerd door financieringsimpulsen van de overheid, die hebben geleid tot Centres of excellence op dit terrein. Ook in Nederland heeft de overheid specifiek geïnvesteerd in het regeneratieve geneeskunde onderzoek. Al deze specifieke investeringen zijn afkomstig van aardgasbaten. Vanaf 2004 heeft de Nederlandse overheid zo’n 85 miljoen euro geïnvesteerd. Dit bedrag wordt voor een groot deel gematcht door private en publieke partners en 38

verkenning knaw

Figuur 3. Aandeel publicaties van een auteur verbonden aan een Nederlandse kennisinstelling t.o.v. het totaal aantal publicaties in het veld van de regeneratieve geneeskunde van 1991 t/m 2008 (ontleend aan bijlage 4)

Aandeel Nederlandse publicaties

6%

5%

4%

3%

2%

1% 0% 1991

1993

1995

1997

1999

2001

2003

2005

2007

is verdeeld over een aantal programma’s. In 2004 heeft het Dutch Program Tissue Engineering (DPTE) 25 miljoen euro uit het Besluit Subsidies Investeringen Kennisinfrastructuur (Bsik) ontvangen. DPTE heeft als doel om langdurige, sterke samenwerkingsverbanden te creëren op sleutelgebieden en het onderzoeksveld te versterken. In 2007 is op initiatief van de ministeries van EZ en OCW voor een periode van 5 jaar Smart Mix van gestart gegaan. Een van de programma’s hierin is Translational excellence in Regenerative Medicine (TeRM) waarvoor 15 miljoen was toegekend. Het doel van dit programma is om fundamenteel onderzoek om te zetten in klinische praktijk. In 2008 heeft het BioMedisch Materialen programma (BMM) 45 miljoen euro uit het Fonds Economische Structuurversterking ontvangen. Het doel van dit programma is om Nederland een toppositie te geven in het veld van de biomedische materialen, waarbij de focus ligt op succesvolle introductie in de kliniek. Het DPTE gaat een samenwerkingsverband aan met het programma Stem Cells in Development and Disease (SCDD) als het Netherlands Initiative of Regenerative Medicine (NIRM) om mee te dingen naar subsidie uit het fonds van de aardgasbaten 2009. NWO en ZonMW hebben geen specifieke subsidies voor regeneratieve geneeskunde, maar onderzoekers in dit veld hebben wel de mogelijkheid om aan te sluiten bij programma’s als ‘Translationeel Adult StamcelOnderzoek’, bedoeld om de klinische toepassing van adulte (niet-embryonale) stamcellen dichterbij te brengen, ‘Klinische fellows’, en ‘NWO-middelgroot’, dat subsidies toekent voor onder andere de aanschaf van dure geavanceerde apparatuur. Hetzelfde geldt voor programmasubsidies bij het Center for Translational Molecular Medicine (CTMM), dat zich richt op translationeel kennispositie van nederland

39

onderzoek op het gebied van de moleculaire diagnostiek, met name voor kanker, hart- en vaatziekten, neurodegeneratieve ziekten en autoimmuun- en infectieziekten en voor subsidies van het Top Instituut Pharma dat zich richt op de ontwikkeling van geneesmiddelen voor dezelfde therapeutische gebieden. Ook organisaties als KWF Kankerbestrijding, de Nierstichting en de Nederlandse Hartstichting hebben geen specifieke mogelijkheden om regeneratief geneeskundig onderzoek te subsidiëren, maar dit kan wel in hun algemene programma’s. Kenmerkend voor bovenstaande genoemde financieringsbronnen is dat subsidies specifiek op het terrein van de regeneratieve geneeskunde alleen beschikbaar zijn via de verdeling van aardgasbasten. Het gaat hier dan om impulsfinanciering met een korte doorlooptijd en een grote nadruk op valorisatie. De grote bedragen afkomstig van de aardgasbaten hebben het Nederlandse regeneratieve geneeskunde veld een stevige impuls gegeven vooral op het terrein van translationeel onderzoek en de aandacht gelegd op economisch rendement. Het dichten van kennishiaten in het fundamentele onderzoek is naar de mening van de verkenningscommissie daardoor in de verdrukking gekomen. Zowel ‘product pull’ als ‘science push’ zijn beide essentiële uitgangspunten om te komen tot bloei van de regeneratieve geneeskunde. Daarnaast speelt dat de financieringsmogelijkheden voor de ontwikkeling van kostbare, maar noodzakelijke ondersteunende technologieën zeer bescheiden zijn en zelden gekoppeld aan de financiering van onderzoeksprojecten. In het verleden is door meerdere adviesorganen aandacht gevraagd voor een open en transparante verdeling van de aardgasbaten [KNAW, 2005; Commissie Dynamisering; AWT, 2006; KNAW, 2007; RGO, 2007]. Inmiddels heeft de overheid besloten om in de ronde 2009 het Centraal Planbureau en de Commissie van Wijzen te laten ondersteunen door SenterNovem en NWO. Deze rol van NWO juicht de KNAW van harte toe, maar pleit ervoor dit in een vroeger stadium van het selectieproces in te zetten. Het is immers noodzakelijk om de totstandkoming van de programma’s te laten verlopen via een selectieproces dat van het begin af aan transparant en toetsbaar is. Waardecreatie is het grootst als het gebaseerd is op wetenschappelijke excellentie. Een mogelijke strategie om dit te bewerkstelligen is door middel van persoonsgebonden subsidies voor talentvolle onderzoekers en/of het instellen van een systeem van renewable grants. Succesvolle projecten krijgen dan de garantie op een vervolgsubsidie, terwijl niet-succesvolle projecten geen doorgang vinden. Dit systeem bevordert excellent onderzoek en de internationale concurrentiepositie van Nederland.

conclusie

Regeneratieve geneeskunde staat nog in de steigers als onderzoeksgebied. Onderzoek gericht op het dichten van kennishiaten in het fundamentele onderzoek is de afgelopen jaren door de wijze van financiering in de verdrukking gekomen. Dit is niet in het belang van een duurzame ontwikkeling van het vakgebied.

40

verkenning knaw

conclusie

Bij grote financiële injecties in het regeneratieve geneeskunde onderzoek dient meer dan nu het geval is gebruik te worden gemaakt van transparante en toetsbare, op peerreview gebaseerde beoordelingsprocedures waarbij wetenschappelijke excellentie leidend moet zijn.

3.2 Kennispositie van Nederland per discipline

In Nederland wordt in diverse disciplines regeneratieve geneeskunde onderzoek verricht. Met behulp van classificatie van tijdschriften in het Web of Science is voor de periode 2005 t/m 2008 binnen de dataset van regeneratieve geneeskunde nagegaan in welke disciplines het aantal en aandeel Nederlandse publicaties hoog is (zie tabel 3). Tabel 3. Percentage en aantallen publicaties van aan Nederlandse onderzoeksinstellingen geaffilieerde auteurs in verschillende wetenschapsdisciplines, uitgaande van het regeneratieve geneeskunde veld, gebaseerd op gegevens over 2005 tot en met 2008 (ontleend aan bijlage 4). Discipline

Percentage Nederlandse publicaties (aantallen Nederlandse publicaties/totaal aantal publicaties) in de regeneratieve geneeskunde publicatieset

Tandheelkunde Hart- & vaatziekten Biomedische technologie Perifere vasculaire ziekten Orthopedie Biofysica Biotechnologie & toegepaste microbiologie Biomaterialen Hematologie Immunologie Oncologie Celbiologie Endocrinologie & metabolisme Transplantatie Farmacologie & farmacie Chirurgie Biochemie & moleculaire biologie Geneesmiddelen Polymeer onderzoek Fysiologie Chemie, multidisciplinair Neurowetenschappen Materiaalkunde, multidisciplinair

5,8 % 5,4 % 4,4 % 4,3 % 4,1 % 3,9 % 3,9 % 3,9 % 3,2 % 3,2 % 2,8 % 2,9 % 2,7 % 2,5 % 2,4 % 2,0 % 1,9 % 1,9 % 1,8 % 1,6 % 1,5 % 1,3 % 1,2 %

(47/810) (51/951) (149/3353) (26/610) (25/615) (27/689) (85/2191) (118/3036) (52/1615) (23/727) (32/1151) (101/3438) (16/593) (15/612) (19/795) (22/1088) (41/2148) (26/1373) (19/1063) (8/501) (7/460) (8/594) (9/732)


41

De Nederlandse wetenschappelijke output in het veld van de regeneratieve geneeskunde ten opzichte van de totale output in het veld is percentueel hoog voor tandheelkunde, hart- en vaatziekten, biomedische technologie, perifere vasculaire ziekten en orthopedie. Indien alleen gekeken wordt naar het aantal Nederlandse publicaties is er hoge publicatie activiteit in het veld van regeneratieve geneeskunde bij biomedische technologie, biomaterialen, celbiologie en biotechnologie. Dit komt overeen met die disciplines die ook op wereldschaal voor veel publicaties in dit veld zorgen. Bewust is hier gekozen voor weergave van omvang van de wetenschappelijke output en niet voor de impact van de publicaties, aangezien dat in een nieuwe veld als regeneratieve geneeskunde slechts met grote onzekerheid kan worden bepaald. Impact is veldafhankelijk, en het veld is nog sterk in beweging. Uit citatieanalyses blijkt dat regeneratieve geneeskunde (nog) niet gestabiliseerd is als één communicatiesysteem (zie bijlage 4). Het bestaat vooral uit twee nog niet goed aan elkaar gekoppelde onderzoeksvelden, stamcel georiënteerd onderzoek en biomaterialen/ tissue engineering onderzoek. De kennisuitwisseling tussen beide velden is nog zwak. Uit een recent Zweeds rapport blijkt dat Nederland bij de top 10 hoort qua publicatie-output in de belangrijkste life sciences tijdschriften voor stamcellen en biomaterialen [VINNOVA, 2009]. Een verdere integratie van Nederlands stamcelbiologische onderzoek en biomaterialen onderzoek zou dan ook een enorme kwaliteitsimpuls betekenen voor het Nederlandse regeneratieve geneeskundig onderzoek.

conclusie

Nederland heeft een uitstekende positie in de onderzoeksvelden stamcelbiologie en biomaterialen. De regeneratieve geneeskunde in Nederland kan een leidende positie innemen als beide disciplines nationaal beter integreren.

3.3 Samenwerking

Voor de jaren 2000 tot en met 2008 is tevens nagegaan hoe de verdeling is over de Nederlandse kennisinstellingen ( zie tabel 4). Uit deze gegevens blijkt dat aan alle universiteiten m.u.v. de Universiteit van Tilburg onderzoek aan regeneratieve geneeskunde plaatsvindt. De samenwerking tussen verschillende Nederlandse kennisinstellingen is de afgelopen jaren aanzienlijk gestegen. In de periode tussen 2000 en 2004 was 35 procent van de Nederlandse publicaties op het gebied van de regeneratieve geneeskunde voortgekomen uit een samenwerkingsverband tussen twee of meer Nederlandse kennisinstellingen, terwijl in de periode 2005 t/m 2008 dit percentage was gestegen naar 65 procent (zie bijlage 4). Ook het aandeel van coauteurrelaties tussen de algemene universiteiten (inclusief UMC’s) én technische universiteiten neemt toe van 29 procent naar 38 procent. Tevens kwamen er krachtige spelers bij zoals de Technische Universiteit Eindhoven, Radboud Universiteit Nijmegen en de Erasmus Universiteit Rotterdam (zie figuur 4a en 4b). Er bevinden zich ook een aantal regionale en lokale ziekenhuizen 42

verkenning knaw

Tabel 4. Aantal publicaties per Nederlandse universiteit in de periode 2000 t/m 2008 in het veld van de regeneratieve geneeskunde (ontleend aan bijlage 4)* Universiteit Radboud Universiteit Nijmegen Universiteit Leiden Rijksuniversiteit Groningen Universiteit Utrecht Universiteit Twente Erasmus Universiteit Rotterdam Universiteit van Amsterdam Universiteit Maastricht Vrije Universiteit van Amsterdam Technische Universiteit Eindhoven KNAW instituten TNO Wageningen Universiteit Technische Universiteit Delft NKI-AVL Universiteit van Tilburg Totaal

Aantal publicaties 212 134 134 133 132 94 83 75 74 73 34 22 13 11 10 0 1234

* De publicaties van de UMC's zijn opgenomen in die van de universiteiten.

in het netwerk. Deze ziekenhuizen zijn niet allemaal zichtbaar in figuur 4, aangezien er in de betreffende periodes minder dan drie artikelen uit zijn voortgekomen. Onderzoekers in Nederland werken ook samen met een groot aantal onderzoeksgroepen over de hele wereld (zie bijlage 4). In de periode 2000-2004 had 24 procent van de publicaties een of meer internationale coauteurs. Dit loopt op tot 43 procent in de periode 2005-2008. De universiteiten met de sterkste internationale samenwerkingsverbanden zijn de Radboud Universiteit Nijmegen, Universiteit Leiden, en de Universiteit Utrecht. Deze drie universiteiten lijken redelijk gescheiden internationale netwerken te hebben, hoewel de Universiteit Leiden en de Universiteit Utrecht ook wel enigszins samenwerken. Bij een multidisciplinair vakgebied moet kennis uit verschillende wetenschapsgebieden worden gecombineerd. Geen van de experts beschikt over het totaal aan nodige kennis om het vakgebied vooruit te helpen en dus is samenwerking en inbreng van kennis door de verschillende partijen van groot belang om te innoveren. Het gaat hierbij om het leren spreken van elkaars taal, beseffen van waar eigen kennis ophoudt, en het zich kunnen verplaatsen in de positie van een ander en respect hebben voor elkaars deskundigheid. Dit vergt een langere adem en samenwerkingsverbanden zijn dan ook niet gebaat bij een incidenteel karakter, bijvoorbeeld als deze afhankelijk is van een tijdelijke financieringsbron. Een potentieel krachtig samenwerkingsverband is kennispositie van nederland

43

Figuur 4. Het Nederlandse academisch netwerk gebaseerd op gegevens vanaf 2000 t/m 2004 (4A) en vanaf 2005 t/m 2008 (4B) (overgenomen uit bijlage 4). 4A.

4B.

het Nederlands Forum voor Regeneratieve Geneeskunde (DutchFoRM). Verschillende Nederlandse bedrijven, kennisinstellingen en patiëntenorganisaties hebben zich voor langere termijn gecommitteerd aan regeneratieve geneeskunde met als doel de ontwikkelingen te stimuleren ten behoeve van gezondheid en bedrijvigheid in Nederland. DutchFoRM kan meer nog dan nu het geval is initiatieven starten en ondersteunen op het gebied van onderzoek, onderwijs en voorlichting. 44

verkenning knaw

conclusie

Voor de ontwikkeling van de regeneratieve geneeskunde is het essentieel dat multidisciplinaire samenwerkingsverbanden, zoals tussen TUs en UMC's, niet afhankelijk zijn van incidentele financieringsbronnen, maar meer structureel van aard zijn.

3.4 Onderwijs Omdat we nog in een vroeg stadium zitten van de regeneratieve geneeskunde zijn de geneeskunde en farmacie studenten van nu de professionals van de toekomst die met dergelijke toepassingen in aanraking komen. Toekomstige artsen, apothekers en onderzoekers dienen in hun universitaire opleiding dan ook de mogelijkheid te hebben om kennis te maken met het multidisciplinaire concept van regeneratieve geneeskunde. In de afgelopen jaren hebben alle drie de technische universiteiten onderwijs op het gebied van regeneratieve geneeskunde in voornamelijk hun masteropleidingen opgenomen. Het gaat dan om vakken waarbij het multidisciplinaire karakter van de regeneratieve geneeskunde tot uiting komt, zoals het masterkeuzevak ‘Tissue engineering’ bij de Technische Universiteit Eindhoven of de masterspecialisatie ‘Weefselconstructie’ bij de Universiteit Twente. Deze vakken zijn onderdeel van de curricula van faculteiten als Technische Natuurwetenschappen en Biomedische Technologie en worden gegeven naast meer basale vakken als ‘stamcelbiologie’ of ‘polymeerchemie’. In alle gevallen werken deze technische faculteiten samen met medische faculteiten. Bij de niet-technische universiteiten zijn het vooral studenten uit de richting Biomedische Wetenschappen die eenvoudig toegang hebben tot dergelijke vakken, maar vooral ook weer in de masterfase. In de Geneeskundeopleiding zijn een beperkt aantal mogelijkheden van (onderzoeks-) trajecten voor vooral excellente studenten in de masterfase. In de bachelorfase van nagenoeg alle relevante opleidingen ontbreekt aandacht voor het concept ‘regeneratieve geneeskunde’. Dit is met het oog op de toekomstige relevantie van de regeneratieve geneeskunde niet gewenst. Regeneratieve geneeskunde zal zichtbaar gemaakt moeten worden in de gehele opleidingsfase voor medisch, biomedisch en biotechnisch georiënteerde studenten. Hiervoor kunnen reeds bestaande samenwerkingen tussen de (bio)medisch georiënteerde faculteiten en technische faculteiten verder worden uitgebouwd, of nieuwe samenwerkingen kunnen worden opgezet. Dit dient op een structurele manier vorm te krijgen. Hetzelfde geldt ook voor andere multidisciplinaire terreinen als de synthetische biologie en biowiskunde [GR, 2008; KNAW,2009]. Aangezien regeneratieve geneeskunde bij uitstek een gebied is waar veel translationeel onderzoek wordt gedaan, dient ook dit aspect terug te komen in de opleiding van artsen en onderzoekers. In 2007 heeft de Raad voor Gezondheidsonderzoek (RGO) een rapport uitgebracht over translationeel onderzoek in Nederland [RGO, 2007]. De RGO constateert hierin dat de opleiding van Nederlandse artsen een goede basis legt kennispositie van nederland

45

voor translationeel onderzoek. Alle acht artsopleidingen in Nederland hebben beduidend meer ruimte gekregen voor wetenschappelijke vorming dan in het verleden het geval was. De RGO beveelt aan om deze ruimte te handhaven en liefst uit te breiden bij de vormgeving van de artsopleiding in de nieuwe bachelor-master structuur. De KNAW onderschrijft dit. Er is inmiddels een aantal universiteiten waarin masteropleidingen worden aangeboden, die specifiek gericht zijn op translationeel onderzoek, zoals de onderzoeksmaster ‘clinical research’ aan de Erasmus Universiteit Rotterdam en de master ‘arts-klinisch onderzoeker’ aan de Universiteit Maastricht.

conclusie

De geneeskunde- en farmaciestudenten van nu zijn de professionals van de toekomst. Regeneratieve geneeskunde is echter momenteel niet goed zichtbaar in de curricula voor geneeskunde- en farmaciestudenten.

conclusie

Structurele onderwijsverbanden tussen de (bio)medisch georiënteerde faculteiten en technische faculteiten in de bachelor- en masterfase zijn essentieel om het interdisciplinaire karakter en het belang van de regeneratieve geneeskunde in de opleidingen vorm te geven.

Voor de onderzoekers die hun masterfase hebben voltooid en verder gaan met promotieonderzoek zijn er op het terrein van de regeneratieve geneeskunde enkele universiteiten die regeneratieve geneeskunde of daaraan gerelateerd (bijv. stamcelbiologisch) onderwijs aanbieden. Er zijn geen specifieke onderzoeksscholen of graduate schools, maar in een aantal erkende onderzoeksscholen is de regeneratieve geneeskunde wel goed ingebed. Een enkele universiteit heeft plannen om regeneratief geneeskundeonderwijs in het najaar aan te bieden in een promotietraject, dat toegankelijk wordt voor PhD-studenten uit alle onderzoeksgroepen in Nederland. Het onderzoeksgebied regeneratieve geneeskunde bevindt zich in een stadium waarin de verschillende disciplines nog niet goed geïntegreerd zijn. Ontwikkelingen in dit vakgebied zullen vanzelf leiden tot meer behoefte aan multidisciplinaire opleidingsvormen, die dan eventueel vorm kunnen krijgen in onderzoeksscholen. Vooralsnog is het van belang dat PhD-studenten vanuit verschillende technische en medische disciplines de mogelijkheid krijgen om met elkaar vertrouwd te raken door bijvoorbeeld delen van elkaars opleidingen te volgen.

conclusie

Er zijn geen specifieke onderzoeksscholen of graduate schools in de regeneratieve geneeskunde. Wel is het van groot belang dat PhD-studenten de mogelijkheid krijgen om deel te nemen aan een multidisciplinaire opleidingsprogramma.

46

verkenning knaw

4. maatschappelijke

aspecten

Er zijn talrijke regels en voorwaarden van toepassing in het veld van de regeneratieve geneeskunde. Voorwaarden voor de verkrijging en bewerking van humane cellen en weefsels spelen in dit juridisch landschap een belangrijke rol. Daarnaast gaat het om wetgeving omtrent medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen, markttoelating en introductie van nieuwe behandelingen in de zorg. De regels omtrent kwaliteit, veiligheid en effectiviteit zijn vooral op Europees niveau bepaald. Om het complexe juridische kader in kaart te brengen is een achtergrondstudie uitgevoerd (zie bijlage 5), waarvan de bevindingen besproken zijn tijdens een workshop met gezondheidsjuristen en andere onderzoekers (zie bijlage 6). Ook ethische aspecten spelen een grote rol in nieuwe geneeskundige behandelingen. Met deze behandelingen zijn vaak veel belangen gemoeid, waaronder de belangen van patiënten, artsen, onderzoekers, bedrijven en verzekeraars. De belangrijkste ethische kwesties op het terrein van regeneratieve geneeskunde zijn in kaart gebracht (zie bijlage 7). In dit hoofdstuk worden aanbevelingen aangedragen om de belangrijkste maatschappelijke drempels te vereffenen.

4.1 Zeggenschap over cellen en weefsels

De persoon van wie cellen en weefsels afkomstig zijn (de ‘bron’) heeft in beginsel zeggenschap over het materiaal. Deze zeggenschap is veelal wettelijk geregeld in de vorm maatschappelijke aspecten

47

van bepaalde voorwaarden voor de verkrijging van weefsel. Er zijn op dat gebied in ons land veel verschillende zeggenschapsregelingen van toepassing, verspreid over een veelheid aan wetten met elk een eigen insteek en doelstelling. Welke regels gelden hangt af van de aard van het materiaal, de situatie waarin het beschikbaar komt en het doel waarvoor het ter beschikking wordt gesteld: wetenschappelijk onderzoek of gebruik bij de mens, al dan niet in klinisch onderzoek. Bovendien is nog van belang of de cellen en weefsels speciaal worden afgenomen voor dit doel of dat ze zijn overgebleven na een bepaalde (be)handeling en dan voor een ander doel worden gebruikt. Daarnaast is er nog specifieke wetgeving voor de verkrijging van weefsels en cellen in het kader van medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen. Deze verschillende wettelijke regels naast elkaar bemoeilijken een juiste wetstoepassing. Een andere constatering is dat voor een belangrijke categorie, namelijk herleidbaar en gecodeerd restmateriaal, het wettelijk kader voor zeggenschap ontbreekt [KNAW, 2006; RGO, 2008]. Ook bestaat er onduidelijkheid over de vraag hoe gericht de terbeschikkingstelling, donatie of toestemming behoort te zijn. De rechtmatigheid van een meer algemene toestemming, het zogeheten broad consent (bijvoorbeeld voor toekomstig wetenschappelijk onderzoek binnen de geneeskunde of van toekomstig onderzoek op bepaalde terreinen binnen de geneeskunde) staat al geruime tijd ter discussie. Ook is niet duidelijk of degene wiens lichaamsmateriaal bestemd is voor gebruik bij de mens, geïnformeerd moet worden dat dit materiaal tot hem of haar herleidbaar blijft. In zijn algemeenheid blijkt dat mensen de wens hebben om zeggenschap over hun eigen lichaamsmateriaal uit te oefenen [Geesink, 2009].

conclusie

De regels omtrent de zeggenschap van lichaamsmateriaal zijn complex en moeilijk toegankelijk. Een verheldering van deze regels in een samenhangend juridisch kader is noodzakelijk.

4.2 Non-commercialiteit en de verkrijging van cellen en weefsels

Cellen en weefsels die gebruikt worden bij wetenschappelijk laboratoriumonderzoek, of bij klinische toepassing bij patiënten behoren verkregen te worden conform het beginsel van non-commercialiteit. De gedachte dat het menselijk lichaam en zijn bestanddelen als zodanig geen voorwerp behoren te zijn van geldelijk gewin wordt breed gedragen in Europa. In wetgeving in ons land is vastgelegd dat donatie om niet behoort plaats te vinden. Een ander aspect van commercialiteit is minder duidelijk. Het gaat dan om de vraag of degene van wie lichaamsmateriaal afkomstig is op basis waarvan een product wordt vervaardigd (de ‘bron’), aanspraak zou kunnen maken op de revenuen van dat product. Het beginsel van non-commercialiteit geldt namelijk alleen voor terbeschikkingstelling van lichaamsmateriaal door de ‘bron’. Wat er na de verkrijging vervolgens met de cellen en weefsels gebeurt valt buiten het bereik van het 48

verkenning knaw

beginsel. De spanning die er zo ontstaat tussen de inbreng van donoren die alleen om niet mag geschieden en de winst die de biotechnologische bedrijven kunnen maken door gebruik te maken van dit weefsel vraagt om een standpunt [Bovenberg, 2008].

conclusie

Er bestaat een spanning tussen ‘ het altruïsme van de donor’ bij donatie van eigen lichaamsmateriaal enerzijds en ‘het commercieel vervaardigen van producten’ op basis van dit lichaamsmateriaal anderzijds. Deze spanning zal met de ontwikkeling van regeneratieve geneeskundeproducten steeds pregnanter worden. Een overheidsstandpunt is nodig.

4.3 Toetsing van wetenschappelijk onderzoek met mensen Zodra wetenschappelijk onderzoek vanuit het laboratorium de kliniek in gaat om de werkzaamheid van een bepaalde therapie te onderzoeken bij mensen (klinisch onderzoek), komt de regulering in beeld die gericht is op de bescherming van de proefpersoon. Voor aanvang van het klinisch onderzoek dient een erkende commissie het onderzoeksprotocol te toetsen. Deze commissie beoordeelt zowel de medisch wetenschappelijke én de ethische aspecten. Voor al het klinisch onderzoek met celtherapieproducten geldt dat de studies moeten worden getoetst door de Centrale Commissie Mensgebonden onderzoek (CCMO) en niet door de centrale lokale medisch ethische toetsingscommissies. Het zeer innovatieve karakter van veel van de studies in de regeneratieve geneeskunde maakt het lastig om precies te bepalen welke voorstudies en achtergrondinformatie essentieel zijn voordat een dergelijk studie mag starten. Het gezamenlijk opstellen van kwaliteitsstandaarden, zoals de Guideline for the clinical translation of stemcells van de International Society for Stem Cell Research [ISSCR, 2008] en de in ontwikkeling zijnde Guideline on human cell-based products van de European Medicine Evaluation Agency (EMEA) is dan ook zeer belangrijk. In deze standaarden wordt ingegaan op eisen aan de beoordeling van onder andere biologische functionaliteit en veiligheid. Daarnaast dient klinisch onderzoek met geneesmiddelen voor geavanceerde therapie te voldoen aan alle specifieke regels voor geneesmiddelenonderzoek (goede klinische praktijken). Dat leidt tot een behoorlijke verzwaring van de administratieve procedure voor het indienen van een onderzoeksprotocol afkomstig van UMC's, die kleinschalige fase I studies opzetten. Beide aspecten vergen een leercurve van zowel onderzoekers als beoordelaars in de toetsingscommissies. In dit kader is het opvallend dat de overheid wel een toetsende instantie (CCMO) heeft opgericht voor klinisch onderzoek, maar dat de mogelijkheid tot consultatie en advies in Nederland ontbreekt.

maatschappelijke aspecten

49

conclusie

Onderzoekers hebben behoefte aan centrale advisering bij de opzet van klinische studies met regeneratieve geneeskundeproducten, aangezien de regelgeving op dit terrein nieuw en complex is.

4.4 Markttoelating

De recente Europese Verordening Geneesmiddelen voor geavanceerde therapie is van grote betekenis voor de regeneratieve geneeskunde. De verordening ziet toe op drie zeer specifieke geneesmiddelen voor geavanceerde therapie, te weten geneesmiddelen voor gentherapie, geneesmiddelen voor somatische celtherapie, en weefselmanipulatieproducten (tissue engineered products). De verordening is uitsluitend van toepassing op geneesmiddelen voor geavanceerde therapieën die industrieel of door middel van een industrieel procedé worden vervaardigd. Bepalend voor de toepasselijkheid van de verordening zijn de soms moeilijk toepasbare definities en begrippen zoals ‘industrieel’ en ‘wezenlijk gemanipuleerd’. Daardoor is het voor onderzoekers en fabrikanten soms lastig te achterhalen welke regel op een bepaalde situatie van toepassing is en welke stappen genomen moeten worden. Dit vraagt tijdige aandacht van de onderzoekers en heldere standpunten van de overheid. De verordening kent een uitzondering op de eis tot centrale markttoelating voor een speciale categorie producten ‘volgens een individueel medisch recept voor een op bestelling gemaakt product die voor een bepaalde patiënt op niet routinematige basis volgens specifieke kwaliteitsnormen worden bereid’ en worden gebruikt onder professionele verantwoordelijkheid van een arts. Deze uitzondering is van groot belang voor UMC's die producten bereiden.

conclusie

De Verordening ‘Geneesmiddelen voor geavanceerde therapie’ kent een aantal moeilijk toepasbare begrippen. De interpretatie van deze begrippen is van groot belang voor de opzet van klinisch studies en de hierbij behorende verplichtingen van onderzoekers en instellingen. De nationale autoriteit dient hierin helder te communiceren en heldere standpunten in te nemen.

4.5 Evaluatie van juridisch landschap

De juridische aspecten van regeneratieve geneeskunde zijn niet alleen talrijk, maar ook tamelijk ingewikkeld en mede daardoor weinig inzichtelijk. Sommige aspecten zijn helder en min of meer volledig geregeld (medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen, veiligheid en kwaliteit van cellen en weefsels, introductie in de zorg), anderen gecompliceerd en onvolledig (verkrijging van weefsels en cellen), terwijl de regelgeving omtrent markttoelating weinig toegankelijk is. Ook sluiten de verschillende regelgebieden niet altijd goed op elkaar aan. Zo zijn de overgangen tussen regelingen 50

verkenning knaw

niet altijd scherp, vallen onderdelen tussen wal en schip en is de verhouding tussen de diverse Europese regelingen complex. Een evaluatie van al deze wetten is wenselijk.

conclusie

De complexiteit en de lacunes in het juridische landschap van de regeneratieve geneeskunde maken een thematische evaluatie wenselijk.

4.6 Bereiding onder GMP-condities

Bij de bereiding van medische producten in het kader van klinisch onderzoek t.b.v. regeneratieve geneeskunde komt steeds vaker de vraag aan de orde of de bereiding van dergelijke producten moet voldoen aan de Good Manufacturing Practice (GMP) kwaliteitseisen. Deze kwaliteitseisen zijn immers niet alleen verplicht voor de bereiding van geregistreerde geneesmiddelen/geavanceerde therapie, maar ook voor de bereiding van dergelijke producten die worden gebruikt in klinische studies. Eerder is al geschetst dat de vraag of een bepaald medisch product moet voldoen aan de Europese Verordening Geneesmiddelen voor geavanceerde therapie niet altijd even goed te beantwoorden is en het antwoord op de vraag heeft consequenties voor de benodigde vergunningsystematiek; een vergunning als weefselinstelling alsmede een GMP-vergunning. Good Manufacturing Practice De overheid bevordert de kwaliteit van een industrieel geneesmiddel door een stelsel van registratie en vergunning. Een van deze verplichtingen is om zich te conformeren aan de Good Manufacturing Practice (GMP)-richtsnoeren. GMP is een kwaliteitsborgingsysteem, dat ervoor zorgt dat het hele productieproces op een nauwkeurig voorgeschreven en gecontroleerde wijze wordt uitgevoerd. GMP voor farmaceutische producten is vooral gericht tegen de risico’s die inherent zijn aan de geneesmiddelenproductie, zoals kruisverontreiniging (verontreiniging van het ene geneesmiddel met bestanddelen van een ander geneesmiddel) en verwisselingen (vergissingen) veroorzaakt door foute etiketten en dergelijke. GMP geeft richtlijnen met betrekking tot de productiefaciliteiten en het personeel, de procedures en documentatie. Naast de bereiding van industriële geneesmiddelen kunnen ook (ziekenhuis-) apothekers geneesmiddelen bereiden. De Geneesmiddelenwet laat bereiding van geneesmiddelen in de ziekenhuisapotheek uitsluitend toe voor de patiënten van dat ziekenhuis. Zij kunnen bereiden voor het aanleggen van een voorraad (officinale bereiding), en voor het onmiddellijk terhandstellen aan de eigen patiënt (magistrale bereiding). Voor deze vorm van bereiding is registratie van het geneesmiddel niet nodig. Tevens worden er geen expliciete wettelijke eisen gesteld aan de kwaliteit van het proces van de bereiding. De kwaliteitsbewaking valt onder de professionele verantwoordelijkheid van de apotheker. Echter, in 1997 is op initiatief van de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapohekers (NVZA) en maatschappelijke aspecten

51

in samenspraak met de inspectie een set normen opgesteld, de ZAS (Ziekenhuis Apotheek Standaard) genoemd, waarbij de industriële GMP als uitgangspunt werd genomen. Deze norm is in 1997 geaccepteerd door de ziekenhuisapothekers.

Inmiddels hebben vijf UMC's (Radboud Universiteit Nijmegen, Rijksuniversiteit Groningen, Erasmus Universiteit Rotterdam, Universiteit Leiden, Universiteit Utrecht) een GMP-faciliteit of zijn bezig met de bouw daarvan voor de bereiding van cellulaire medische producten. In deze faciliteiten worden niet alleen medische producten bereid die worden toegepast in het kader van regeneratieve geneeskunde, maar ook veelvuldig op de terreinen tumorimmunologie en transplantatie-immunologie. UMC's die zelf (vooralsnog) geen dergelijke faciliteit hebben, maken gebruik van faciliteiten buiten de muren van hun instelling. Dit kan dan zowel gaan om het uitbesteden aan (spin-off) bedrijven of het aangaan van een samenwerking met een andere UMC's. Het hebben van een faciliteit, m.a.w. van een laboratoriumruimte, is niet voldoende. Het gaat ook en misschien wel vooral om de kennis die nodig is om het daadwerkelijke bereidingsproces aan de hoge juridische en kwaliteitseisen te laten voldoen. De afdeling Hematologie in UMC's heeft van oudsher de meeste ervaring opgedaan bij cellulaire bereidingen gezien de activiteiten betreffende beenmergtransplantatie. Ook nu nog is deze afdeling vaak de grootste gebruiker. De betrokkenheid van apothekers is nog niet altijd structureel, hoewel er over de hele linie wel een toenemende betrokkenheid is waar te nemen. Dit heeft vooral te maken met de hierboven geschetste ontwikkeling dat cellulaire therapieën en andere producten van de regeneratieve geneeskunde meer en meer gezien worden als geneesmiddelen en de kwaliteitseisen steeds hoger komen te liggen. Er zal dan ook een steeds belangrijkere rol weggelegd zijn voor apothekers in de bereiding van producten in de regeneratieve geneeskunde. Het is noodzakelijk dat deze ontwikkeling ondersteund wordt met opleiding en nascholing van apothekers. De Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapohekers (NVZA) kan hier een coördinerende rol in vervullen. Tevens is het vanuit complementariteit van kennis noodzakelijk als de samenwerking tussen de onderzoeks- en klinische afdelingen en apothekers wordt geïntensiveerd. Voor het veld van de regeneratieve geneeskunde is het van groot belang dat er GMP-faciliteiten zijn in dichte nabijheid van een UMC. Veel van het onderzoek bevindt zich nog aan het begin van het translationeel/klinisch onderzoekstraject, waarbij het gaat om kleinschalige bereidingen en de laboratoriumprocedures regelmatig worden bijgesteld. De fysieke nabijheid van een kleinschalige GMP-faciliteit in het UMC kan dergelijk onderzoek bevorderen en doet recht aan de universitaire ontwikkelfunctie. Echter, de kosten voor de bouw en met name het onderhoud van een GMP-faciliteit alsmede de instandhouding van de kennis zijn hoog. Voor deze laboratoria zijn specifieke luchtbehandeling, filtering en drukregeling vereist, die grote investeringen vergen. Tevens zijn de bewerkingen in veel gevallen arbeidsintensief en behoeven ze de inzet van hooggeschoold personeel. Het (wetenschappelijk en economisch) rendement van een dergelijke investering loont dan ook alleen als een hoge bezettingsgraad behaald 52

verkenning knaw

wordt. Ook is het essentieel om kennis in huis te hebben omtrent alle juridische en kwaliteitsaspecten die bij dit werk betrokken zijn. Een samenwerking tussen UMC's bij het bereiden van cellulaire producten onder GMP-condities is dan ook noodzakelijk. Deze samenwerking kan zich enerzijds richten op uitwisseling van juridische en kwaliteitskennis en anderzijds op de bereiding van producten in elkaars faciliteiten (‘kruisgebruik’). Wetenschappelijke zichtbaarheid, en verantwoordelijkheden in het bereidingsproces zullen onderdeel moeten zijn van de afspraken.

conclusie

Kleinschalige GMP-faciliteiten dienen voor academische toepassing behouden te blijven teneinde de universitaire ontwikkelingsfunctie te versterken. Hiervoor is samenwerking tussen UMC's bij het bereiden van cellulaire producten noodzakelijk vanuit kosten-technisch oogpunt en vanuit het oogpunt van kwaliteit en veiligheid.

conclusie

De hoge kwaliteitseisen voor de bereiding van producten in het veld van de regeneratieve geneeskunde maken een toenemende betrokkenheid van apothekers al in een vroeg stadium van het onderzoek noodzakelijk. De opleiding en organisatorische inbedding van apothekers in de universitair medische centra moet hierop worden afgestemd.

4.7 Organiseren van ethische discussie

De afgelopen jaren is een klein aantal publicaties verschenen waarin een overzicht wordt geschetst van de ethische dilemma’s in de regeneratieve geneeskunde. Het gaat hier dan onder andere om zeggenschap over lichaamsmateriaal, veiligheidsaspecten, embryonale stamcellen en verdelingsvraagstukken [STT, 2006; Derksen, 2008; Trommelmans, 2008; Vries, 2008]. Een groot deel van de ethische dilemma’s is niet specifiek voor de regeneratieve geneeskunde, maar gelden voor vele geneeskundige ontwikkelingen. Denk hierbij aan de mogelijkheid om in een steeds vroeger stadium in te grijpen, waardoor mensen wel eerder en wellicht langer als ‘ziek’ worden aangemerkt en aan rechtvaardigheidskwesties, waarbij toegankelijkheid van de zorg voor iedereen ter discussie staat. Ook de ethische aspecten rondom transplantatiegeneeskunde gelden voor de regeneratieve geneeskunde, zoals eigen versus vreemd lichaamsmateriaal. Dat de vraagstukken niet specifiek zijn voor regeneratieve geneeskunde wil nog niet zeggen dat het veld niet ontkomt aan dit, op zich al oude, debat. Het is hierbij van groot belang dat de ethische discussie gelijktijdig en in interactie met alle betrokkenen, zoals de overheid, onderzoekers, patiëntenorganisaties en artsenverenigingen, plaatsvindt. In deze interactie kan men komen tot een gezamenlijk draagvlak voor deze nieuwe technologie. Om dit te stimuleren is het van belang dat hier ruimte voor wordt gecreëerd in onderzoeksprogramma’s. In het verleden is dit bijvoorbeeld gebeurd op het gebied van genomics in het NWO-programma ‘Maatschappelijke maatschappelijke aspecten

53

component van het genomics-onderzoek’. Ook in de regeneratieve geneeskunde is hier inmiddels ervaring mee opgedaan, want in het DPTE-programma is expliciet aandacht aan ethiek geschonken. Deze ontwikkeling dient zich voort te zetten in toekomstige programma’s, waarbij aanbevolen wordt om, meer dan tot op heden het geval was, burgers bij de discussie te betrekken.

conclusie

Het is van groot belang om in dit innovatieve onderzoeksgebied maatschappelijk draagvlak te creëren. Dit moet door nu al onderzoekers, clinici, patiënten én ethici over de ethische implicaties van de regeneratieve geneeskunde te laten discussiëren.

4.8 Voorkomen hooggespannen verwachtingen

De maatschappelijke verwachtingen van regeneratieve geneeskunde zijn hooggespannen, mede ingegeven door de ‘stamcelhype’ van een aantal jaren geleden. Deze verwachtingen zijn soms gevoed door berichten uit professionele kringen, maar zeker ook vanuit kleine commerciële klinieken die soms ver vooruit lopen op potentiële werkzaamheid en tegelijkertijd achterlopen in het onderkennen van potentiële risico’s. Het moet worden vermeden dat er te hoge en onrealistische verwachtingen worden gewekt en dat bedrijven zonder goede onderbouwing van veiligheid en werkzaamheid nieuwe therapieën introduceren. Dit is schadelijk voor de patiënt en houdt risico’s in voor een goede ontwikkeling van het vakgebied.

conclusie

Onderzoekers, clinici, biotechbedrijven en de media moeten alert blijven op het scheppen van realistische verwachtingen van de mogelijkheden en onmogelijkheden van regeneratieve geneeskunde.

54

verkenning knaw

5. conclusies en aanbevelingen

Het wetenschappelijke onderzoek in de regeneratieve geneeskunde heeft een belangrijke ontwikkeling doorgemaakt sinds de jaren negentig. Nieuwe inzichten, zoals de herprogrammering van cellen en de ontwikkeling van degradeerbare materialen, hebben geleid tot nieuwe potentiële toepassingen. Vooralsnog echter vinden klinische studies op beperkte schaal plaats, bijvoorbeeld naar toepassingen om huid-, bot- en kraakbeenregeneratie te bevorderen. De wetenschap staat nog aan het begin van de uitdaging om ingewikkelde driedimensionale cellulaire structuren te regenereren. De regeneratieve geneeskunde staat dan ook als onderzoeksgebied nog in de steigers.

5.1 Conclusies

Voor de ontwikkeling van het vakgebied is aanvullend basaal onderzoek in de onderzoeksvelden stamcelbiologie en biomaterialen en integratie van beide onderzoeksvelden onontbeerlijk. In het bijzonder gaat het om kennishiaten op de fundamentele onderzoeksterreinen: • isolatie, differentiatie en vermenigvuldiging van stamcellen; • cellulaire respons in de weefselomgeving; • interactie biomaterialen en de weefselomgeving.

Voortschrijdende kennis van de natuurlijke extracellulaire matrix dient bij al dit onderzoek als inspiratiebron. Cruciaal bij de ontwikkeling van dit veld is dat ook risico’s conclusies en aanbevelingen

55

5. conclusions and recommendations

Scientific research in regenerative medicine has made major progress since the 1990s. New scientific insights such as the reprogramming of cells and the development of degradable materials have led to new potential applications. Up to now, however, clinical studies have only been carried out on a restricted scale, for example involving applications aimed at promoting the regeneration of skin, bone and cartilage. Science is starting to tackle the challenge of regenerating complex three-dimensional cellular structures. Nevertheless, as a field of research, regenerative medicine is well under way.

5.1 Conclusions

Progress in regenerative medicine will require additional basic research on stem cells, biomaterials and their interaction. Specifically, this will involve; • isolating, differentiating and replicating stem cells; • understanding the cellular response in the tissue environment; • studying the interaction between biomaterials and the tissue environment. Our advancing knowledge of the natural extracellular matrix serves as a source of inspiration for all this research. Crucial to the development of this field is that the risks should be properly explored, for example the unwanted differentiation of cells, immunogenicity, and the toxicity of cells and materials. 56

conclusions and recommendations

goed in kaart gebracht worden, zoals ongewenste differentiatie van cellen, immunogeniciteit en toxiciteit van cellen en materialen. Ons land neemt een sterke positie in binnen het wetenschapsgebied regeneratieve geneeskunde. Wereldwijd staat Nederland op de tiende plaats wat betreft aantallen publicaties (van 2000 t/m 2008), en binnen Europa vijfde (na Duitsland, GrootBrittannië, Italië en Frankrijk). Met een jaarlijks gemiddelde van drie procent van het aantal publicaties wereldwijd is de Nederlandse bijdrage aan dit wetenschapsgebied hoger dan de gemiddelde bijdrage van tweeënhalf procent over alle Nederlandse wetenschapsdisciplines. De overheid heeft de afgelopen jaren ruim 85 miljoen euro geïnvesteerd in het regeneratieve geneeskundeonderzoek. Dit geld is volledig afkomstig uit de aardgasbaten en wordt gematcht door private en publieke partners. Met deze ‘impulssubsidies’ zijn programma’s opgezet, met een korte looptijd (vijf tot zes jaar) en nadruk op valorisatie. Hierdoor is er minder aandacht geweest voor het dichten van kennishiaten in het fundamentele onderzoek. De snelheid waarmee de wetenschap zich ontwikkelt is mede afhankelijk van de ontwikkeling van zogenoemde ondersteunende technologieën. De commissie onderscheidt zes technologieën om de effectiviteit en veiligheid van nieuwe producten te onderzoeken, die van belang zijn om de stap van fundamentele wetenschap naar translatie en toepassing beter mogelijk te maken: • biomarkers; • beeldvormingstechnieken; • high-throughput-technologieën; • in vitro in vivo-modelsystemen; • bioreactoren; • (minimaal invasieve) toedieningsinstrumentarium. De ontwikkeling van nieuwe en de optimalisering van bestaande technologieën kost tijd en geld. De huidige financieringssystematiek biedt onvoldoende ruimte om deze kosten te dekken. De samenwerking tussen de Nederlandse kennisinstellingen in het veld van de regeneratieve geneeskunde is de afgelopen jaren aanzienlijk geïntensiveerd. Ook zijn er nieuwe spelers actief geworden, met name de technische universiteiten. Deze ontwikkelingen houden waarschijnlijk verband met de start van het eerste op de regeneratieve geneeskunde toegesneden subsidieprogramma, het ‘Dutch Program for Tissue Engineering’ (2004). Vervolgens zijn diverse andere stimuleringsinitiatieven op onderzoeksniveau gestart, binnen en tussen universiteiten. Voor de ontwikkeling van het vakgebied is het essentieel dat de samenwerking structureel is, en niet afhankelijk van incidentele financieringsbronnen. In het universitair onderwijs is de regeneratieve geneeskunde nog niet sterk aanwezig. Omdat de geneeskunde- en farmaciestudenten van nu de professionals van de toekomst zijn, is het van belang dat zij kennis kunnen maken met het vak, bijvoorbeeld via stages of keuzevakken. Om het multidisciplinaire karakter van het vakgebied te waarborgen zijn onderwijsverbanden tussen de (bio)medisch georiënteerde conclusies en aanbevelingen

57

The Netherlands has a strong position in the scientific field of regenerative medicine. The country is number ten in the world as regards the volume of publications in this field (from 2000 through 2008), and within Europe, it ranks fifth (after Germany, the United Kingdom, Italy, and France). With an annual average of three percent of the world total of publications, the contribution of the Netherlands in this field is greater than the two and a half percent average contribution made in all Dutch research fields. In recent years, the Dutch government has invested more than 85 million euros in research in regenerative medicine. That money has come entirely from the proceeds from natural gas, and has been matched by private and public partners. A number of programmes were set up on the basis of these subsidies. Typically, they run for a short period (five or six years) and have an emphasis on valorisation. Due to this focus, less attention has been paid to knowledge gaps in fundamental regenerative medicine research. The rate at which science develops is partly dependent on the development of ‘enabling technologies’. The Foresight Committee has identified six technologies which it considers to be important in progressing more effectively from basic science to translational research and clinical application: • biomarkers; • imaging techniques; • high-throughput technologies; • in vitro and in vivo modelling systems; • bioreactors; • tools for minimally invasive administration.

These technologies are of great importance for investigating the effectiveness and safety of new products in the field of regenerative medicine. In general, developing new enabling technologies or optimising existing systems involves a great deal of time and money. The current financing systems offer insufficient scope for covering these costs. The level of collaboration between the Dutch knowledge institutions in the field of regenerative medicine has increased considerably in recent years. New players have also become active in the field, in particular the universities of technology. These developments are probably related to the start of the first subsidy programme specifically for regenerative medicine, namely the Dutch Program for Tissue Engineering (2004). This has been followed by a number of other incentive schemes within and between universities. For the development of the discipline, it is essential that collaboration involves a continuum that is independent of the source of financing. Regenerative medicine is not yet very visible in university education. Although we are still at an early stage in the development in regenerative medicine, today’s students of medicine and pharmacy are the professionals of the future who will need to deal with such developments. For the development of the discipline, it is therefore important that students taking bachelor’s and master’s degrees have the opportunity 58


faculteiten en technische faculteiten essentieel. Voor PhD-studenten zijn er momenteel geen onderzoeksscholen of multidisciplinaire opleidingsprogramma’s specifiek voor regeneratieve geneeskunde, maar de regeneratieve geneeskunde is deels al wel aanwezig in bestaande onderzoeksscholen. Het is van belang dat PhD-studenten vanuit verschillende technische en medische disciplines de mogelijkheid krijgen om elkaars taal te leren spreken. De bereiding van regeneratieve geneeskundeproducten (ook in het kader van klinisch onderzoek) vindt steeds meer plaats onder GMP-condities, aangezien steeds hogere eisen worden gesteld aan de kwaliteit. Vijf Nederlandse universiteiten beschikken (bijna) over een GMP-faciliteit. Vooralsnog is de kennisuitwisseling tussen gebruikers en beheerders van deze verschillende faciliteiten minimaal. Vanuit het streven naar kwaliteit, veiligheid en kostenbeheersing is samenwerking noodzakelijk, en dient onder meer gericht te zijn op uitwisseling van juridische kennis en het creëren van productiemogelijkheden in elkaars faciliteiten. Een dergelijke samenwerking is ook noodzakelijk om kleinschalige GMP-faciliteiten voor academische toepassing te behouden en de universitaire ontwikkelingsfunctie te versterken. Daarnaast wordt de aanvullende rol van apothekers belangrijker in de samenwerking met onderzoeks- en klinische afdelingen. Zij moeten daartoe wel worden ondersteund met opleiding en nascholing. In een nieuw wetenschapsveld, waar de wetgeving nog niet is uitgekristalliseerd, loont extra aandacht voor de juridische aspecten. In de regeneratieve geneeskunde hebben onderzoekers en andere spelers te maken met veel en complexe regels. Zo ontbreekt een samenhangend juridisch kader omtrent de zeggenschap over lichaamsmateriaal, en is er geen overheidsstandpunt over de spanning tussen het altruïsme van donoren en het commercieel vervaardigen van producten op basis van hun lichaamsmateriaal. Een Europese verordening over ‘Geneesmiddelen voor geavanceerde therapie’ heeft de regelgeving voor onderzoekers die klinische studies willen opzetten aanzienlijk verzwaard en gecompliceerd. Verschillende onderzoekers hebben dezelfde vragen en problemen. Het is van groot belang dat zij zichzelf tijdig op de hoogte kunnen stellen van alle juridische eisen en eventuele uitzonderingsmogelijkheden. Ook de overheid dient hierin adequaat en consequent te handelen. Hierbij valt op dat de overheid wel een toetsende instantie heeft opgericht voor klinisch onderzoek met innovatieve medische producten, maar dat de mogelijkheid voor onderzoekers tot consultatie in Nederland nagenoeg ontbreekt, terwijl daar grote behoefte aan is. Een ethische discussie over de mogelijke implicaties van de ontwikkelingen in de regeneratieve geneeskunde dient plaats te vinden tussen alle betrokken, zoals de overheid, onderzoekers, patiëntenorganisaties en artsenverenigingen. Breed, gezamenlijk draagvlak kan alleen worden gecreëerd in een interactief proces. De ethische discussie kan ook bijdragen aan een realistisch verwachtingspatroon van de (huidige en in de nabije toekomst) mogelijke therapieën, zodat de ontwikkeling van het vakgebied niet wordt geschaad door onrealistische verwachtingen. conclusies en aanbevelingen

59

to familiarise themselves with regenerative medicine, for example by means of internships or optional courses. In order to guarantee the multidisciplinary nature of the discipline, existing collaboration between medical/biomedical faculties and technical faculties needs to be expanded structurally where teaching is concerned. Formal administrative agreements should form the basis for this. At the moment, there are no research schools or multidisciplinary training programmes at PhD level in the Netherlands that specialise in regenerative medicine. Regenerative medicine is, however, partly covered in existing Dutch research schools. It is essential for PhD students in medical and technical disciplines to learn to speak one another’s language. Preparation of regenerative medicine products – including in the context of clinical research – is increasingly taking place under GMP conditions, given that more and more stringent quality conditions are being set, with specific expertise also being required. Five of the Dutch universities have a GMP facility (or will soon have one). As yet, there is hardly any exchange of expertise between the users and managers of the various facilities. Quality, safety, and cost control make collaboration necessary. This should focus, amongst other things, on pooling legal knowledge and on creating possibilities for preparation at one another’s facilities. In addition, pharmacists play an increasing important role; their complementarity of expertise enables them to work with both research departments and clinical departments. They will, however, require support as regards training and continuing education. In a new field of science where the applicable legislation has not yet been fully developed, it is valuable to clarify the legal aspects. In the field of regenerative medicine, researchers and the other parties involved find themselves confronted by a large number of complex rules. In particular, this involves the lack of any cohesive legal framework regarding control of bodily materials. Nor have the authorities adopted a position regarding the tension that exists between the altruism of the donor of bodily material on the one hand and the commercial generation of products on the basis of that material on the other. An European regulation concerning ‘advanced therapy medicinal products” has made the rules for researchers who wish to start a clinical study significantly more onerous and complicated. Various researchers now find themselves asking the same legal questions and are confronted by the same problems. It is extremely important that they can familiarise themselves with all of the legal requirements and possible exceptions associated with the clinical use of a certain product. The authorities must also act effectively and consistently in this regard. It is notable that the Dutch authorities have set up an inspectorate for clinical research but that in this country there is no option for consultation or advice, although there is in fact a demand for it. There must be an ethical discussion concerning the potential clinical implications in regenerative medicine, one that involves all stakeholders, for example the authorities, researchers, patient organisations, and doctors’ associations. It is only by means of an interactive process that a common basis of support can be created. The ethical discussion can also help prevent excessive and unrealistic expectations being raised 60


5.2 Aanbevelingen Op basis van haar bevindingen doet de verkenningscommissie de volgende aanbevelingen.

wetenschap en financiering

De regeneratieve geneeskunde moet op meer structurele wijze worden gefinancierd, met aandacht voor kennishiaten in het fundamentele onderzoek. Hierdoor kan de leidende positie die Nederland in dit veld inneemt verder worden versterkt. Dit kan ondersteund worden door thematische subsidiering. Daarnaast moeten de universiteiten dit onderzoeksveld concentreren in de vorm van themagroepen (actoren: universiteiten, subsidiegevers als STW, NWO en ZonMW en Ministeries van VWS, OCW en EZ). Grote financiële injecties in het regeneratieve geneeskundeonderzoek moeten meer dan nu zijn gestoeld op transparante en toetsbare beoordelingsprocedures, gebaseerd op peer review, waarbij wetenschappelijke excellentie leidend is (actoren: subsidiegevers als STW, NWO en ZonMW en Ministeries van VWS, OCW en EZ ). De ontwikkeling van ondersteunende technologieën moet worden bevorderd om zodoende het translationeel onderzoek en de klinische toepassing in de regeneratieve geneeskunde te stimuleren (actoren: universiteiten, gezondheidsfondsen, subsidiegevers als STW, NWO (vb. Investeringen Middelgroot) en ZonMW, Ministeries van EZ, VWS en OCW).

samenwerking

Bij de productie van cellulaire producten onder GMP-omstandigheden moet samenwerking tussen universiteiten worden nagestreefd, uit oogpunt van kosten, kwaliteit en veiligheid. Dit kan vorm krijgen in een landelijk academisch GMP platform (actoren: VSNU, NFU, VAZ, apothekers (NVZA), onderzoekers).

onderwijs

Er moeten formele bestuursafspraken gemaakt worden om structurele onderwijsverbanden op te zetten tussen de (bio)medisch georiënteerde faculteiten en technische faculteiten om het interdisciplinaire karakter van de regeneratieve geneeskunde in het onderwijs voor bachelor- en masterstudenten te waarborgen (actoren: universitair docenten, bestuurders van (bio)medische en technische faculteiten, NFU, 3TUs). Multidisciplinaire opleidingsprogramma’s voor PhD-studenten dienen gezamenlijk opgesteld te worden door technische universiteiten en medische faculteiten, waarbij zoveel mogelijk gebruik gemaakt moet worden van al bestaande modules. Het oprichten van een onderzoeksschool dient geëxploreerd te worden (actoren: onderzoekers, graduate schools). conclusies en aanbevelingen

61

regarding therapies that may become possible – now and in the future – by means of regenerative medicine, expectations that may prove in the long run to be detrimental to the development and implementation of this branch of medicine.

5.2 Recommendations

Based on its findings, the Foresight Committee has issued the following recommendations.

science and finance

Regenerative medicine should be financed in a more long-term manner, with attention being paid to closing knowledge gaps in fundamental research, thus allowing the Netherlands to maintain and intensify their leading position in this field. In addition, to concentrate the field the universities should organize special working groups (parties: universities, Ministries of Economic Affairs (EZ), Health, Welfare and Sport (VWS), Education, Culture and Science (OCW); Netherlands Organisation for Scientific Research (NWO), and Netherlands Organisation for Health Research and Development (ZonMW)).

Large-scale investment in research in regenerative medicine should apply transparent, verifiable assessment procedures based on peer review with the decisive factor from the start, and these should be based on scientific excellence (parties: universities, Ministries of Economic Affairs (EZ), Health, Welfare and Sport (VWS), and Education, Culture and Science (OCW)). Measures should be put in place to promote the development of enabling technologies so as to more effectively facilitate translational research and clinical application in regenerative medicine (parties: universities, health funds, Netherlands Organisation for Scientific Research (NWO), Netherlands Organisation for Health Research and Development (ZonMW), Ministries of Economic Affairs (EZ), Health, Welfare and Sport (VWS), and Education, Culture and Science (OCW)).

collaboration

Collaboration should be promoted between universities as regards the preparation of cellular products under GMP conditions from the point of view of cost, quality, and safety. The establishment of a national academic GMP platform could support this (parties: pharmacists, researchers, Dutch Federation of University Medical Centres (NFU)).

62


juridische en ethische aspecten

De regels omtrent de zeggenschap van lichaamsmateriaal dienen verhelderd te worden in een samenhangend juridisch kader. Aangezien het gebruik over eigen lichaamsmateriaal de grondrechten van individuen raakt is zelfregulering niet voldoende, maar is wetgeving vereist (actor: Ministerie van VWS). De regering dient een standpunt in te nemen ten aanzien van donatie van eigen lichaamsmateriaal en ‘het commercieel vervaardigen van producten’ op basis van dit lichaamsmateriaal (actor: Ministerie van VWS).

Onderzoekers moeten op nationaal niveau advies kunnen inwinnen over het opzetten van klinische studies met innovatieve medische producten. Dit advies moet onafhankelijk zijn van de toetsing (actoren: Ministerie van VWS, overheidsinstellingen op het terrein van klinisch onderzoek en geneesmiddelen, universiteiten).

De complexiteit en de lacunes in het juridische landschap van de regeneratieve geneeskunde maken een thematische evaluatie nodig. Deze evaluatie dient plaats te vinden ruim voor de verplichte Europese evaluatie van de Europese Verordening Geneesmiddelen voor geavanceerde therapie, teneinde academisch translationeel onderzoek te waarborgen (actor: Ministerie van VWS).

Er moet maatschappelijk draagvlak worden gecreëerd door in een vroeg stadium een brede maatschappelijke discussie te voeren over de ethische implicaties van de regeneratieve geneeskunde. In relevante onderzoeksprogramma’s moet hiervoor financiële ruimte worden gecreëerd (actoren: subsidiegevers als STW, NWO en ZonMW, onderzoekers, clinici, patiënten en ethici).

conclusies en aanbevelingen

63

education

Structural collaborative partnerships should be set up between medical/biomedical faculties and technical faculties for bachelor’s and master’s training (parties: teaching staff and medical/biomedical, pharmaceutical and technical faculties).

Multidisciplinary educational programmes should be set up for PhD students by technical and medical faculties. Use should preferably be made of existing modules. The possibility of a national research school should be explored (parties: researchers, graduate schools).

legal and ethical aspects

The legal complexity regarding the control of bodily materials requires clarification by the authorities. As the use of bodily material affects the constitutional rights of individuals, self-regulation will not suffice; instead, legislation is required (parties: Ministry of Health, Welfare and Sport (VWS)). The government should take a position on the conflict between the altruism of the donor of bodily material on the one hand and the commercial generation of products on the basis of that material on the other hand (parties: Ministry of Health, Welfare and Sport (VWS)).

Researchers should have the option of obtaining advice at a national level on the design of clinical trials using innovative medicinal products. This advice should be independent of central inspectorate activities (parties: researchers, national authorities and other bodies involved in clinical research). The complexity of the Dutch legal framework of regenerative medicine makes a thematic legal evaluation necessary. This evaluation should take place well in advance of the evaluation of the European Regulation on Advanced Therapy Medicinal Products (parties: Ministry of Health, Welfare and Sport (VWS)). Public support should be generated by engaging in discussions of the ethical implications of research in regenerative medicine. In order to encourage this, it is important for financial scope to be explicitly created within research programmes (parties: researchers, clinicians, patients, and ethicists).

64


6. literatuur

Adviesraad voor Wetenschaps- en technologiebeleid (AWT), 2006. Adviesbrief ‘Beter omgaan met FES-middelen voor kennis en innovatie’. AWT Den Haag. Amariglio, N., A. Hirshberg et al., 2009. ‘Donor-derived brain tumor following neural stem cell transplantation in an ataxia telangiectasia patient’. PLoS Med Feb 17;6(2):e1000029. Barker, N., R.A. Ridgway et al., 2009. ‘Crypt stem cells as the cells of origin of intestinal cancer.’ Nature 29;457:608-611: Bovenberg, J.A., 2008. ‘Weefsel, winst en belasting.’ Tijdschrift voor Gezondheidsrecht 32;398-413. Commissie Dynamisering, 2006. Investeren in dynamiek. Centre for Regenerative Medicine (CRM). 2008. University of Bath. http://www.bath.ac.uk/crm/ Consulted: 21-10-08 Chan, G., D.J. Mooney, 2008. ‘New materials for tissue engineering: towards greater control over the biological response.’ Trends Biotechnology 26: 382-392 DutchFoRM, 2008. Defining the future of regenerative medicine in the Netherlands. DutchForm Den Haag, November. Gezondheidsraad (GR), 2002. Stamcellen voor weefselherstel. Onderzoek naar therapie met somatische en embryonale stamcellen. Den Haag. Gezondheidsraad publicatienr. 2002/09. Gezondheidsraad (GR), RGO en KNAW, 2008. Synthetische biologie: kansen creëren. Den Haag: Gezondheidsraad publicatienr. 2008/19. International Society for Stem Cell Research (ISSCR), 2008. Guidelines for the clinical translation of stem cells. ISSCR. Koninklijke Nederlandse Akademie voor Wetenschap (KNAW), 2005. Financiering van (bio) medisch wetenschappelijk onderzoek. Erop of eronder. KNAW Amsterdam. Koninklijke Nederlandse Akademie voor Wetenschap (KNAW), 2005a. Voorstudie Verkenning Tissue Engineering. KNAW Amsterdam. Koninklijke Nederlandse Akademie voor Wetenschap (KNAW), 2006. Multifactoriële aandoeningen in het genomics-tijdperk. KNAW Amsterdam. literatuur

65

Koninklijke Nederlandse Akademie voor Wetenschap (KNAW), 2007. Gezondheidsonderzoek: het investeren waard. KNAW Amsterdam. Koninklijke Nederlandse Akademie voor Wetenschap (KNAW), 2007a. Verslag symposium ‘Regeneratieve geneeskunde: een multidisciplinaire benadering. KNAW Amsterdam. Koninklijke Nederlandse Akademie voor Wetenschap (KNAW), 2007b. Briefadvies aan de ministers van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) en Landbouw, Natuur en Voedselkwaliteit (LNV) inzake beleidsvoornemens Dierproeven. KNAW Amsterdam. Koninklijke Nederlandse Akademie voor Wetenschap (KNAW), VSNU, NFU, 2008. Code openheid dierproeven. KNAW Amsterdam. Koninklijke Nederlandse Akademie voor Wetenschap (KNAW), 2009. Biomathematics. A vision for success. KNAW Amsterdam. Macchiarini P., P. Jungebluth, T. Go , et al., 2008. The Lancet 372:2023-2030. Mason, C. and P.A. Dunnill, 2008. ‘A brief definition of regenerative medicine’. Regenerative Medicine, 3 (1):1-5. Mason, C., 2007. ‘Regenerative Medicine 2.0’. Regenerative Med. 2007, 2(1):11-18. Multi-Agency Tissue Engineering Science (Mates), 2007. ‘Advancing Tissue Science and Engineering: A foundation for the future a multi-agency strategic plan’. Tissue Engineering, 13;2825. Nederlands Observatorium van Wetenschap en Technologie (NOWT), 2008. Wetenschaps- en Technologie- Indicatoren, NOWT. National Institutes of Health (NIH), 2008. Fact sheet Regenerative Medicine. NIH. www.nih.gov/ about/researchresultsforthepublic/Regen.pdf. Consulted: 21-10-08. Raad voor Gezondheidsonderzoek (RGO), 2007. Translationeel onderzoek in Nederland. Van kennis naar kliniek. Den Haag: Raad voor Gezondheidsonderzoek publicatienr. 55. Raad voor Gezondheidsonderzoek (RGO), 2008. Van gegevens verzekerd. Kennis over de volksgezondheid in Nederland nu en in de toekomst. Den Haag: Gezondheidsraad publicatienr. 58. Geesink, I., 2009. Nader gebruik nader onderzocht. Zeggenschap over lichaamsmateriaal. Den Haag: Rathenau Instituut; TA rapport 0901. Rawe J., 2000. ‘What will be the 10 hottest jobs?’. Time Magazine 155(21),72–73. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM), 2008. Artificial organs. State-of-the-art technology for device-based and cell/tissue-based approaches. RIVM Bilthoven. Studie Centrum voor Technologie Trends (STT), 2006. ‘Regenerative Medicine’. J. Janssen, M. Doorn, in Doorn, M.A. (Ed), Converging Technologies. STT Den Haag, 2006 (ISBN 90-8096133-7). Trommelmans L., J. Selling and K. Dierickx, 2008. ‘Ethical reflections on clinical trials with human tissue engineered products’. Journal of Medical Ethics 34(9): e1. VINNOVA – Lund University and the Dahmén Institute & Anna Sandström, 2009. Swedish possibilities within tissue engineering and regenerative medicine. Swedish Governmental Agency for Innovation Systems/Annika Rickne Vries R.B.M., de et al., 2008. ‘Ethical Aspects of Tissue Engineering: A Review’. Tissue Engineering part B 14(4): 0 Wei D., S. Levic et al, 2008. Proc Natl Acad Sci USA 105(52):21000-5. Yu J., K. Hu, K. Smuga-Otto, S. Tian, R. Stewart, I.I. Slukvin, J.A. Thomson, 2009. ‘Human Induced Pluripotent Stem Cells Free of Vector and Transgene Sequences’. Science Mar 26. [Epub ahead of print]

66

verkenning knaw

afkortingen

BMM Bsik CCMO CTMM DPTE CT DutchFoRM ECM EMEA EUR EZ GMP ICIN-KNAW iPS cells KNAW MRI NFU NIRM NKI-AVL NVZA NWO OCW

BioMedisch Materialenprogramma Besluit Subsidies Investeringen Kennisinfrastructuur Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek Center for Translational Molecular Medicine Dutch Program Tissue Engineering Computertomografiescan Nederlands Forum voor Regeneratieve Geneeskunde Extra-Cellulaire Matrix European Medicine Evaluation Agency Erasmus Universiteit Rotterdam Ministerie van Economische Zaken Good Manufacturing Practice Interuniversitair Cardiologisch Instituut Nederland induced Pluripotent Stem cells Koninklijke Nederlandse Akademie voor Wetenschappen Magnetic Resonance Imaging Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra Netherlands Initiative of Regenerative Medicine Nederlands Kanker Instituut-Antonie van Leeuwenhoek Ziekenhuis Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek Ministerie van Onderwijs, Cultuur en Wetenschap afkortingen

67

PET RGO RIVM RMW-KNAW RTW-KNAW RU RUG SCDD TeRM TU TUD TU/e UL UM UMC UT UU UvA VAZ VSNU VU VWS WUR ZAS ZonMW

68

Positron Emissie Tomografiescan Raad voor Gezondheidsonderzoek Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu Raad voor Medische Wetenschappen Raad voor Technische Wetenschappen Radboud Universiteit Nijmegen Rijksuniversiteit Groningen Stem Cells in Development and Disease Translational excellence in Regenerative Medicine Technische Universiteit Technische Universiteit Delft Technische Universiteit Eindhoven Universiteit Leiden Universiteit Maastricht Universitair Medisch Centrum Universiteit Twente Universiteit Utrecht Universiteit van Amsterdam Vereniging Academische Ziekenhuizen Vereniging van Universiteiten Vrije Universiteit van Amsterdam Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Wageningen Universiteit Ziekenhuis Apotheek Standaard Nederlandse organisatie voor gezondheidsonderzoek en zorginnovatie

verkenning knaw

bijlage 1.

instellingsbesluit

Het dagelijks bestuur van de KNAW, in overeenstemming met het bestuur van de Afdeling Natuurkunde, gelezen het voorstel van de Raad voor Medische Wetenschappen (RMW) en de Raad voor Technische Wetenschappen voor een verkenning Regeneratieve Geneeskunde stelt met ingang van 1 september 2007 de verkenningscommissie regeneratieve geneeskunde (hierna: verkenningscommissie) in.

Samenstelling

Als leden van de verkenningscommissie worden op persoonlijke titel benoemd: • Dhr. prof. dr. W.E. Fibbe (voorzitter), hematologie, in het bijzonder de stamcelbiologie, LUMC Leiden • Mw. dr. C.V.C. Bouten, biomechanica en tissue engineering, Technische Universiteit Eindhoven • Dhr. prof. dr. S. Janssens, cardiologie, Universitair Ziekenhuis Leuven • Dhr. prof. dr. C.G. Figdor, tumorimmunologie/celbiofysica, UMC St Radboud Nijmegen/ Universiteit Twente • Mw. prof. dr. C. Verfaillie, stamcelbiologie, Katholieke Universiteit Leuven • Dhr. prof. dr. J.P.T.M. van Leeuwen, calcium- en botstofwisseling, Erasmus MC Rotterdam Vanuit de KNAW zal mw. dr. M.J. Stukart als projectleider fungeren en mw. drs. ir. A.J.A. Nooijen als secretaris. De voorzitter van de RMW zal als adviseur bij de Verkenningscommissie betrokken zijn. bijlage 1 – instellingsbesluit

69

Opdracht De opdracht aan de verkenningscommissie is het uitvoeren van een wetenschapsverkenning naar het wetenschappelijk onderzoek op het gebied van de regeneratieve geneeskunde die resulteert in concrete aanbevelingen aan onderzoeksinstellingen, onderzoeksfinanciers, gezondheidsfondsen, patiëntenverenigingen en departementen van OCW, VWS en EZ.

Gebied

De verkenning richt zich op het wetenschappelijk onderzoek naar regeneratieve geneeskunde, een multidisciplinair veld waarin verschillende aspecten van de geneeskunde, materiaalwetenschappen, techniek en (cel)biologie worden gecombineerd. Regeneratieve geneeskunde omvat de functionele regeneratie van beschadigde weefsels en organen door gebruik te maken (van de eigenschappen) van natuurlijke weefsels en cellen.

Doel

De verkenning heeft als doel om een lange termijn visie voor het wetenschappelijk onderzoek in de regeneratieve geneeskunde, van fundamenteel verdiepend onderzoek tot klinische evaluatie en implementatie, te formuleren. Beoogd wordt voorts een draagvlak te creëren voor samenwerking tussen de betrokken disciplines. Verwacht wordt dat een KNAW-verkenning met gerichte aanbevelingen aan de verschillende actoren dit veelbelovende maatschappelijk relevante veld verder zal kunnen stimuleren.

Vragen

De verkenningscommissie dient in het door haar uit te brengen rapport in ieder geval antwoord te geven op de volgende vragen: 1. Wat is de stand van zaken van het Nederlandse wetenschappelijk onderzoek – van fundamenteel onderzoek tot klinische evaluatie en implementatie – op het terrein van de regeneratieve geneeskunde? Waarin is Nederland sterk, vanuit internationaal perspectief bezien, waar liggen de hiaten? 2. Aan welke wetenschappelijke kennis is in Nederland behoefte? Hoe zou deze kennis moeten worden ontwikkeld? Waar zou het Nederlandse onderzoek zich voor de lange termijn op moeten richten? Welke wetenschappelijke en technologische kennis is nodig om tot klinische toepassingen te komen en op welke termijn kan deze kennis worden verwacht? 3. Welke samenwerkingsverbanden zijn nodig binnen Nederland en ook internationaal? Hoe kan deze samenwerking blijvend tot stand worden gebracht? 70

verkenning knaw

4. Volstaat de huidige nationale en Europese regelgeving op het gebied van de regeneratieve geneeskunde? Waaraan is behoefte met het oog op de toekomstige ontwikkeling van het veld? 5. Welke ethische dilemma’s en belemmeringen zijn er? Welke activiteiten zijn nodig om maatschappelijk draagvlak te krijgen (bijvoorbeeld maatschappelijk georiënteerd onderzoek, communicatieactiviteiten)? 6. Welke andere randvoorwaarden kunnen worden gesignaleerd (bijvoorbeeld onderwijs, opleiding, economische factoren) die noodzakelijk zijn voor een goede wetenschappelijke ontwikkeling van het veld?

Werkwijze/werkplan

De verkenningscommissie kiest haar eigen werkwijze en bepaalt op basis hiervan haar werkplan met inachtneming van de gestelde rapportagetermijn. De verkenningscommissie verzekert zich in ieder geval van voldoende draagvlak voor haar conclusies en aanbevelingen.

Rapportage

De verkenningscommissie rapporteert met regelmaat over haar vorderingen aan de Raad voor Medische Wetenschappen en de Raad voor Technische Wetenschappen. De Verkenningscommissie brengt uiterlijk 31 december 2008 haar eindrapport uit aan het dagelijks bestuur. Amsterdam, 21 augustus 2007 prof. dr. F.P. van Oostrom president

prof. dr. R. Kaptein algemeen secretaris

bijlage 1 – instellingsbesluit

71

bijlage 2.

samenstelling van de verkenningscommissie

Dr. C.V.C. Bouten, Technische Universiteit Eindhoven Prof. dr. W.E. Fibbe (voorzitter), LUMC Prof. dr. C.G. Figdor, UMC St Radboud Nijmegen/ Universiteit Twente Prof. dr. S. Janssens, Universitair Ziekenhuis Leuven Prof. dr. J.P.T.M. van Leeuwen, Erasmus MC Rotterdam Prof. dr. B. Löwenberg, Erasmus MC (adviseur tot 010108) Drs. ir. A.J.A. Nooijen (secretaris) Dr. M.J. Stukart (projectleider tot 010308) Dr. A.E. van Tienhoven (projectleider vanaf 010608) Prof. dr. C. Verfaillie, Katholieke Universiteit Leuven Prof. dr. E.G.E. de Vries, UMC Groningen (adviseur vanaf 010108)

72

verkenning knaw

bijlage 3.

vragenlijst Geachte heer/mevrouw,

De Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen heeft op 1 september jl. de verkenningscommissie Regeneratieve Geneeskunde ingesteld. Deze commissie, bestaande uit prof. dr. S. Janssens, dr. C.V.C. Bouten, prof. dr. C.G. Figdor, prof. dr. C. Verfaillie, prof. dr. J.P.T.M. van Leeuwen en ondergetekende voert een wetenschapsverkenning uit naar het wetenschappelijk onderzoek op het gebied van de regeneratieve geneeskunde. De verkenning zal resulteren in concrete aanbevelingen aan onderzoeksinstellingen, onderzoeksfinanciers, gezondheidsfondsen, patiëntenverenigingen en departementen van OCW, VWS en EZ. Regeneratieve geneeskunde is een multidisciplinair veld waarin verschillende aspecten van de geneeskunde, techniek, materiaalwetenschappen en (cel)biologie worden gecombineerd. De commissie heeft regeneratieve geneeskunde als volgt gedefinieerd: ‘Regeneratieve geneeskunde richt zich op de functionele regeneratie van beschadigde weefsels en organen door gebruik te maken (van de eigenschappen) van natuurlijke weefsels en cellen’. Het bestuur van de KNAW heeft de volgende vraag voorgelegd aan de verkenningscommissie: ‘Wat is de stand van zaken van het Nederlandse wetenschappelijk onderzoek – van fundamenteel onderzoek tot klinische evaluatie en implementatie – op het terrein van de regeneratieve geneeskunde? Waarin is Nederland sterk, vanuit internationaal perspectief bezien, waar liggen de hiaten?’. Andere verkenningsvragen liggen op het vlak van de kennisbehoefte, samenwerking, regelgeving, ethiek en de randvoorwaarden van het onderzoek. De verkenning heeft als voornaamste doel om een langetermijnvisie voor het wetenschappelijk onderzoek in de regeneratieve geneeskunde te formuleren. bijlage 3 – vragenlijst

73

Om bovenstaande vraag te kunnen beantwoorden zal de verkenningscommissie een overzicht maken van personen die vooraanstaand onderzoek doen op het terrein van de regeneratieve geneeskunde, de ‘sleutelpersonen’. Deze gegevens worden gebruikt om het veld in kaart te brengen en om een indicatie te krijgen van de wetenschappelijke kwaliteit in Nederland. De gegevens zullen na publicatie niet herleidbaar zijn tot individuele personen of organisaties. Ik wil u vragen om een lijst te maken van personen die binnen uw instelling naar uw mening op topniveau onderzoek verrichten op het gebied van de regeneratieve geneeskunde. Ik stel het op prijs als u een beknopte omschrijving van hun onderzoek, een cv en een lijst van de tien voornaamste publicaties toevoegt. U kunt daarvoor het bijgevoegde antwoordformulier gebruiken. Ik wil graag benadrukken dat het veld van de regeneratieve geneeskunde zeer multidisciplinair en breed is. Dat wil zeggen, het veld omvat zowel het basale onderzoek, het translationele onderzoek als het klinische onderzoek. Indien uw instelling initiatieven heeft ontplooid op het gebied van de regeneratieve geneeskunde, bijvoorbeeld door de oprichting van een stamcelcentrum, GMP-faciliteiten of een masteropleiding, worden wij daar graag van op de hoogte gesteld. Het bovenstaande verzoek wordt voorgelegd aan alle universitaire instellingen en aanverwante onderzoeksorganisaties. Ik zou het zeer op prijs stellen wanneer u bereid bent om aan ons verzoek te voldoen. Uw reactie kunt u uiterlijk 15 februari per e-mail richten aan de secretaris van de verkenningscommissie, mw. drs. ir. Anke Nooijen. Een digitaal exemplaar van deze brief en het bijgevoegde antwoordformulier zal per e-mail worden nagezonden. Mw. Nooijen is uiteraard bereikbaar voor eventuele vragen of toelichting (020 551 0729 of [email protected]). Met vriendelijke groet,

Prof. dr. W.E. Fibbe, Voorzitter Verkenningscommissie Regeneratieve Geneeskunde

74

verkenning knaw

Antwoordformulier 1. Contactgegevens afzender Naam contactpersoon: Naam organisatie: Contactgegevens:

2. Initiatieven op het gebied van de regeneratieve geneeskunde Heeft uw instelling initiatieven ontplooid op het gebied van de regeneratieve geneeskunde1?

Indien uw instelling beschikt over GMP-faciliteiten, welke producten worden daar gemaakt?

3. Sleutelpersonen in de regeneratieve geneeskunde Welke personen binnen uw instelling verrichten naar uw mening op topniveau onderzoek op het gebied van de regeneratieve geneeskunde? Vul s.v.p. voor elk persoon onderstaande gegevens in. Naam persoon

Huidige functie

Contactgegevens

Beknopte omschrijving van het onderzoek (max. ½ A4)

bijlage 3 – vragenlijst

75

Curriculum Vitae (max. 2 A4) Kernpublicaties (max. 10) 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

10.

1 Regeneratieve geneeskunde is een multidisciplinair veld waarin verschillende aspecten van de geneeskunde, techniek, materiaalwetenschappen en (cel)biologie worden gecombineerd. Het omvat zowel het basale onderzoek, het translationele onderzoek als het klinische onderzoek.

Geadresseerden Prof. dr. W. Beertsen decaan Prof. dr. A.J.M. Berns voorzitter RvB Prof. dr. J.C. Clevers directeur Prof. dr. A. Cornelissen decaan Prof. dr. F.H.M. Corstens decaan Dr. A.A. Dijkhuizen voorzitter CvB Dr. C.L. Ekkers alg. directeur Dr. A.H. Flierman voorzitter CvB Prof. dr. L.J. Gunning-Schepers voorzitter RvB Prof. mr. P. F. van der Heijden voorzitter CvB Prof. dr. H.F.P. Hillen decaan Prof. dr. J.L.L. Kimpen decaan Prof. dr. E.C. Klasen decaan Dr. S.K. Kuipers voorzitter CvB Ir. G.J. van Luijk voorzitter CvB 76

verkenning knaw

ACTA Nederlands Kanker Instituut Hubrecht Instituut Faculteit Diergeneeskunde, UU Universitair Medisch Centrum St. Radboud Wageningen Universiteit TNO Kwaliteit van Leven Universiteit Twente Amsterdam Medisch Centrum Universiteit Leiden Fac of Health, Medicine & Life Sciences, UM Universitair Medisch Centrum Utrecht Leids Universitair Medisch Centrum Rijksuniversiteit Groningen Technische Universiteit Delft

Ing. A.H. Lundqvist voorzitter CvB Mr. H.M.C.M. van Oorschot voorzitter CvB Drs. J.W. Oosterwijk voorzitter CvB Prof. dr. H.A.P. Pols decaan Prof. dr. S. Poppema decaan Dr. ir. J.M.M. Ritzen voorzitter CvB Prof. dr. P.R. Roelfsema wet. Directeur Mr. Y.C.M.T. van Rooy voorzitter CvB Drs. R.M. Smit voorzitter CvB Prof. dr. W.A.B. Stalman decaan Dr. K. van der Toorn voorzitter CvB Ir. R.J. de Wijkerslooth voorzitter CvB de Weerdesteyn

Technische Universiteit Eindhoven Universiteit van Tilburg Erasmus Universiteit Rotterdam Erasmus Medisch Centrum Universitair Medisch Centrum Groningen Universiteit Maastricht NIN Universiteit Utrecht Vrije Universiteit Amsterdam Vrije Universiteit Medisch Centrum Universiteit van Amsterdam Radboud Universiteit Nijmegen

bijlage 3 – vragenlijst

77

bijlage 4.

bibliometric map

of regenerative medicine

1. Introduction Regenerative Medicine (RM) is a new and emerging field of research. This report answers a set of questions with respect to its early development. What is the nature of the field of RM? • What is the size of the research field, in terms of research papers in international journals? What is its rate of growth? In what research fields do papers on regenerative medicine (RM) appear? What are the specific RM journals? • What is the focus of current regenerative medicine research and has this changed over time? • Where does the field emerge from – on what research traditions is it based? • In which direction is the research field moving? Is it emerging as a identifiable research field, different from other and related fields? Or is RM a set of different research questions, combining together in a multidisciplinary program – spread over a heterogeneous set of specialties? Or, is it a label covering a heterogeneous set of activities, without any meaningful strong connection. • What is the social and organizational environment of regenerative medicine? • What is the position of different countries and research organizations in the research field and in the various subfields? • What are the collaboration networks of the Dutch universities in the Netherlands and internationally?

78

verkenning knaw

• In this report we will try to answer these questions, mainly by using bibliometric methods.1 In order to do this, we adopt an analytical framework in which research fields are described in three dimensions: growth, the nature of scientific change, and the knowledge dependencies.2

2. Method and data 2.1 Introduction

The analysis in this report is based on the theory that research specialties consist of a densely connected (communication) network of researchers. Papers and journals that have similar positions in the scholarly communication network are considered to belong to the same specialty. Research fields can be mapped on different levels of aggregation. Studying the structure of a discipline or a sub-discipline (a research field) can be best done at the level of the specialist journals.3 This also is true for interdisciplinary fields.4 However, when mapping the research fronts within a delineated research field, scholarly articles within a predetermined journal context are the correct data form choice. Additionally, the phase of development of a research field is important. In the early phases of development, specialized journals do not yet exist, or are only coming into existence. In such situations of emerging research fields, there is no other option than to delineate a research field in terms of papers – selected through keywords and/or citation relations. If this is done, we can test whether a set of core journals is emerging in the field, and eventually these can be used to map the research field as a network of journals. This mapping approach is followed in this report as this enables us to identify the ‘invisible college’ of core researchers and their institutional affiliations; and it enables us to study whether a research field in terms of a journal is emerging at all.

2.2 Method and data

We started by consulting members of the KNAW committee on regenerative medicine as to relevant journal titles. The request for core journals resulted in a large list of titles, from general biomedical and biochemistry journals to more specialized ones.

1 Besselaar, Peter van den en Loet Leydesdorff, ‘The development of Artificial Intelligence’. Jasis 47, 1996. Peter van den Besselaar & Gaston Heimeriks, ‘Disciplinary, Multidisciplinary, Interdisciplinary: Concepts and Indicators’. In M. Davis & C.S. Wilson (eds), Proceedings 8th International Conference on Scientometrics and Informetrics – ISSI 2001. Sydney: UNSW 2001. pp 705-716. Peter van den Besselaar, Gaston Heimeriks, ‘Mapping research topics using wordreference co-occurrences’. Scientometrics 68 (2006) pp 377-393. 2 Besselaar, Peter van den, Antoine Schoen, Louise Herrera, Philippe Laredo, Knowledge dynamics, the case of chemistry (forthcoming). 3 Besselaar, P. van den, Schoen et al (forthcoming). 4 Besselaar, P. van den, Heimeriks 2001. bijlage 4 – bibliometric map

79

In terms of subject category journal type, the list contains biomaterial journals, tissue engineering journals, regeneration and transplantation journals, and cell research journals. Apart from these, journals focusing on specific organs/tissues were found on the list as well as fundamental journals of biomedical and biochemical research. In other words, the coverage of regenerative medicine by a set of journals is not straightforward which is not uncommon in new fields of research. Consequently, a keyword based approach was used for the exploration of the structure of regenerative medicine. We took the following steps: (1a) Selection of relevant keywords (through an iterative process of retrieving and validating), leading to the (1b) delineation of a corpus of relevant papers – from the Web of Science – using ‘topic search’ which in turn enables the (1c) identification of the main journals in which these papers were published. (2) The most important journals are used for mapping the field of regenerative medicine in terms of journal sets – using citation relations between journals as reported in the Journal Citation Reports (JCR). (3a) Papers and journals networks can be used for identifying the various subfields of regenerative medicine: a knowledge map of the field, which leads us to the (3b) identification of relevant authors and research institutions and their collaboration networks. The keywords were used to retrieve publications from the ISI Science Citation Index (WoS edition – updated until December 31, 2008). We used ‘topic search’ in which the documents were retrieved by the selected keywords (search terms) appearing in either the title, abstract or keyword list. We restricted the search to so-called citable items: papers, articles, letters, notes and reviews (ALNR). In the remainder of the report, the term ‘papers’ will be used for these types of documents. For the journals networks we used the Journal Citation Reports (CD Rom version). We used the 2000, 2003, and 2007 versions to make a map for each of these years – in order to investigate the development of RM over time. For analyzing the data we used the Science System Assessment workbench.5

2.3 Identifying the relevant keywords

The identification of keywords was done trough an iterative process of selecting keywords, retrieving the document set, having the document set inspected by specialists, and then adapting the keywords and starting a next cycle. An initial experiment was done with a restricted set of keywords: ‘regenerative medicin*’, ‘tissue engineer*’ and ‘biomaterial*’, using topic search in the Web of Science. The members of the KNAW

5 Somers, Andre, Thomas Gurney, Edwin Horlings and Peter van den Besselaar, A bibliometric toolbox workbench for analyzing knowledge dynamics. (forthcoming)

80

verkenning knaw

committee on regenerative medicine were asked to reflect on the obtained papers from which it was then decided to add several additional keywords (Table 1). For the period, 2006-2007, 14981 documents were retrieved. However, using the keywords individually, we retrieved 19436 papers. This implied that 81% of the papers were found through only one keyword. Checking this for the individual keywords, several keywords turned out to be rather disjunctive, like ‘biomaterial*’ (88%), ‘cell* therap*’ (70%) and ‘remodel* AND tissue*’ (89%). Table 1. General search Selected key words

Hits 2006-2007

Sum

19436

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

‘regenerative medicin*’ ‘tissue engineer*’ ‘cell* therap*’ ‘marrow stromal’ ‘mesenchym* stromal’ ‘mesenchym* stem’ ‘biomaterial*’ ‘cell transplantation’ AND regenerat* ‘tissue transplantation’ AND regenerat* bioactivity AND biomaterial* bioactivity AND scaffold* biodegrada* AND scaffold* remodel* AND tissue* ‘tissue repair*’ ‘tissue regeneration’

Total number of documents

614 3816 1553 1497 166 3138 3370 321 9 149 132 624 2503 716 835

% unique

14981

Topic search: January 3, 2009; Databases: SCI expanded, SSCI, AHCI – all publication types.

24 53 70 44 56 56 88 55 44 0 38 20 89 65 45

81

Same search for the period 1975-2007: 54086 documents.

Is the selection of keywords correct? Two issues are at stake here: recall and precision. Firstly, what is the quality of the recall of publications, that is do we find all or most articles belonging to the field of regenerative medicine? Secondly, is the precision of the retrieved set high enough? That is, does the search not include many irrelevant papers? Obviously, there is a trade off between recall and precision – the more precise we try to be, the higher the risk that relevant papers are excluded, and the better the recall we try to get, the lower the precision generally is. If the keywords are too general, it is useful to combine them with other words thus increasing precision. Inspection of a sample of the retrieved papers suggested that the recall indeed was too large – and precision too low. For example, a large amount of non-RM papers on molecular cell research were included. Therefore, we refined the search by replacing keywords with a large percentage ‘unique hits’ (> 60% of the retrieved documents by such keywords were only retrieved through one keyword), or with a large recall bijlage 4 – bibliometric map

81

(>1500 papers), by composite keywords (Table 2). This was done for the keywords ‘tissue engineer*’, ‘mesenchym* stem’, ‘tissue repair*’, ‘marrow stromal’, ‘cell* therap*’, ‘biomaterials’ and ‘remodel* AND tissue*’. Table 2. Refined search with composite keywords: the example of tissue engineering (‘tissue engineer*’ AND biomaterial*) OR (‘tissue engineer*’ AND medica*) OR (‘tissue engineer*’ AND health*) OR (‘tissue engineer*’ AND scaffold*) OR (‘tissue engineer*’ AND repair) OR (‘tissue engineer*’ AND cell*) OR (‘tissue engineer*’ AND ‘extracellular matrix’) OR (‘tissue engineer*’ AND bioreactor*) OR (‘tissue engineer*’ AND ‘mechanical properties’ AND biomate* AND tissue*) OR (‘tissue engineer*’ AND ‘in-vivo*’) OR (‘tissue engineer*’ AND ‘in-vitro*’) OR (‘tissue engineer*’ AND ‘bone marrow’) OR (‘tissue engineer*’ AND ‘stromal cell*’) OR (‘tissue engineer*’ AND regeneration) OR (‘tissue engineer*’ AND biocompab*) OR (‘tissue engineer*’ AND implants)

For the keywords, ‘tissue engineer*’, ‘mesenchym* stem’, ‘tissue repair*’, and ‘marrow stromal’ the refined set resulted in more or less the same set of papers as with the general search (Table 3). For the remaining three keywords, ‘biomaterial’, ‘cell* therap*’ and remodel* AND tissue*, the picture is different. The refined search resulted in much smaller sets of papers. For ‘biomaterial*’, 29% of the papers found in the general search, are not included anymore. This suggests that the general search is not precise enough. Inspection of the retrieved set indeed showed documents that are not medicine-related, but belong to, for example, chemistry, materials science, neuroscience, and nanotechnology. The same holds true for ‘cell* therap*’ (25%) and for ‘remodel* AND tissue’ (19%). Table 3. Comparing the general and refined search Keyword

‘mesenchym* stem’ ‘tissue repair*’ ‘marrow stromal’ ‘tissue engineer*’ remodel* AND tissue ‘cell* therap*’ biomaterial*

82

Period

2006-2007 2006-2007 2006-2007 2007 2006-2007 2007 2007

verkenning knaw

General search 3138 716 1498 1924 2503 873 1836

Refined search (difference) 3134 714 1498 1842 2025 653 1297

(0%) (0%) (0%) (-4%) (-19%) (-25%) (-29%)

In conclusion, the refined search was used for ‘biomaterials’, ‘cell* therap*’, ‘remodel* AND tissue*’, and the general search was used for the other keywords. The final search string is in table 4. Table 4. The final set of keywords

‘regenerative medicin*” OR ‘tissue engineer*” OR ‘marrow stromal” OR ‘mesenchym* stromal” OR ‘mesenchym* stem” OR (‘cell transplantation” AND regenerat*) OR (‘tissue transplantation” AND regenerat*) OR (bioactivity AND biomaterial*) OR (bioactivity AND scaffold*) OR (Biodegrade* AND scaffold*) OR ‘tissue repair*” OR ‘tissue regeneration” OR

(‘cell* therap*’ AND biomaterial*) OR (‘cell* therap*’ AND ‘tissue engineer *”) OR (‘cell* therap*’ AND medica*) OR (‘cell* therap*’ AND health*) OR (‘cell* therap*’ AND scaffold*) OR (‘cell* therap*’ AND repair) OR (‘cell* therap*’ AND cell*) OR (‘cell* therap*’ AND ‘extracellular matrix”) OR (‘cell* therap*’ AND bioreactor*) OR (‘cell* therap*’ AND ‘mechanical properties” AND biomate* AND tissue*) OR (‘cell* therap*’ AND ‘in-vivo*”) OR (‘cell* therap*’ AND ‘in-vitro*”) OR (‘cell* therap*’ AND ‘bone marrow”) OR (‘cell* therap*’ AND ‘stromal cell*”) OR (‘cell* therap*’ AND regeneration) OR (‘cell* therap*’ AND biocompab*) OR (‘cell* therap*’ AND implants) OR

(remodel* AND tissue* AND implants)

(biomaterial* AND “tissue engineer*”) OR (biomaterial* AND medica*) OR (biomaterial* AND health*) OR (biomaterial* AND scaffold*) OR (biomaterial* AND repair) OR (biomaterial* AND cell*) OR (biomaterial* AND “extracellular matrix”) OR (biomaterial* AND bioreactor*) OR (biomaterial* AND “mechanical properties” AND tissue*) OR (biomaterial* AND “in-vivo*”) OR (biomaterial* AND “in-vitro*”) OR (biomaterial* AND “bone marrow”) OR (biomaterial* AND “stromal cell*”) OR (biomaterial* AND regeneration) OR (biomaterial* AND biocompab*) OR (biomaterial* AND implants) OR

(remodel* AND tissue* AND ‘tissue engineer*”) OR (remodel* AND tissue* AND biomaterial*) OR (remodel* AND tissue* AND medica*) OR (remodel* AND tissue* AND health*) OR (remodel* AND tissue* AND scaffold*) OR (remodel* AND tissue* AND repair) OR (remodel* AND tissue* AND cell*) OR (remodel* AND tissue* AND ‘extracellular matrix”) OR (remodel* AND tissue* AND bioreactor*) OR (remodel* AND tissue* AND ‘mechanical properties” AND biomate*) OR (remodel* AND tissue* AND ‘in-vivo*”) OR (remodel* AND tissue* AND ‘in-vitro*”) OR (remodel* AND tissue* AND ‘bone marrow”) OR (remodel* AND tissue* AND ‘stromal cell*”) OR (remodel* AND tissue* AND regeneration) OR (remodel* AND tissue* AND biocompab*) OR (remodel* AND tissue* AND implants)

2.4 Validation of the keywords In order to validate the keywords, we randomly drew 80 papers from the set of papers and had them inspected by the members of the KNAW committee on regenerative medicine. All papers were recognized as relevant for the field of regenerative medicine. In addition, we investigated the most cited papers by the document set from the years 2005, 2006, 2007. These papers were not necessarily in the document set generated bijlage 4 – bibliometric map

83

by the selected keywords, as every research field cites not only from within but also from outside. Table 5 shows the top 25 cited papers. The members of the KNAW committee on regenerative medicine confirmed that these papers are part of the core of the intellectual base of the field of regenerative medicine. Table 5. Top cited references in the document set Cited reference Pittenger Mf, 1999, Science, V284, P143 Jiang Yh, 2002, Nature, V418, P41 Langer R, 1993, Science, V260, P920 Orlic D, 2001, Nature, V410, P701 Prockop Dj, 1997, Science, V276, P71 Zuk Pa, 2001, Tissue Eng, V7, P211 Woodbury D, 2000, J Neurosci Res, V61, P364 Thomson Ja, 1998, Science, V282, P1145 Murry Ce, 2004, Nature, V428, P664, Zuk Pa, 2002, Mol Biol Cell, V13, P4279, Strauer Be, 2002, Circulation, V106, P1913, Ferrari G, 1998, Science, V279, P1528 Assmus B, 2002, Circulation, V106, P3009, Wollert Kc, 2004, Lancet, V364, P141 Hutmacher Dw, 2000, Biomaterials, V21, P2529 Asahara T, 1997, Science, V275, P964 Makino S, 1999, J Clin Invest, V103, P697 Toma C, 2002, Circulation, V105, P93 Caplan Ai, 1991, J Orthop Res, V9, P641 Balsam Lb, 2004, Nature, V428, P668, Krause Ds, 2001, Cell, V105, P369 Brittberg M, 1994, New Engl J Med, V331, P889 Kocher Aa, 2001, Nat Med, V7, P430 Orlic D, 2001, P Natl Acad Sci Usa, V98, P10344 Johnstone B, 1998, Exp Cell Res, V238, P265

Times cited 1409 570 550 481 445 293 280 275 272 263 254 253 251 249 247 242 226 225 220 219 219 218 211 210 206

Finally, we retrieved all papers with authors from one of the Dutch universities, and confirmed whether they did indeed feature as RM-researchers. This check also resulted in a satisfactory outcome. In conclusion, the selection of the keywords seems correct.

3. Some basic characteristics of the RM document set

Utilising the keywords in a topic search on the period 1975 – 2008, 42125 papers were retrieved. In the first year under study, we retrieved only 20 papers with similar counts in the following years which is expected in an emerging research field. Most of the papers are of a recent date, and after 1990 the field started to grow fast (Fig 1). Around 2002 a second growth impulse can be observed. The average growth rate of papers since the early 1990s is 18% per year. This suggests that regenerative medicine is a highly dynamic field, increasingly attracting many researchers. 84

verkenning knaw

Figure 1. Number of ‘regenerative medicine’ publications (article, letter, note review) by year (WOS)

Number of RM publications

8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 1991

1993

1995

1997

1999

2001

2003

2005

2007

As biomedical research develops rapidly, we also focused on a more recent period 2000-2008. In this period, 35010 papers were detected. We used this to determined journals in which the papers were published and the so-called subject areas, which are assigned by the WoS to each journal. In addition, we determined the distribution of papers over countries and institutes (Table 6). Biomedical engineering is the dominant subject area in which RM papers are published, but cell biology, biomaterials, biochemistry and biotechnology are also strongly represented. For the rest, several core medical fields are present, some focusing on medical disciplines (oncology, immunology) and others on specific tissues and organs (heart and vessels, blood, bone, dental). The journals in which most papers are published are Biomaterials, J Biomed Mat Res A and Tissue Engineering and other biomaterial journals (six places among the top eight). Furthermore, papers are published in journals related to hematology and cardiology (Blood, Circulation, Hematology), cell therapy (Cell Transplantation, Stem Cells, Cytotherapy), and in fields such as dental research and bone research. Low(er) on the list, there are three journals with ‘regenerative medicine’ in the title. All three were launched recently: Regenerative Medicine (launched in 2006), Tissue Engineering and Regenerative Medicine (2007), and the Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine (2007) with their low position in the lists reflecting their age. Finally, a variety of chemistry journals are on the list, such as Abstracts papers ACS, Journal of Biological Chemistry, Biophysics and Biochemistry Research Communications, and also the multidisciplinary journal PNAS. bijlage 4 – bibliometric map

85

Table 6. Distribution of 35.010 documents* by journals**, countries#, and institutes## (2000–2008) Subject areas (freq > 900)

5777 Engineering, Biomedical 5202 Cell Biology 5114 Materials Science, Biomaterials 3482 Biochemistry & Molecular Biology 3155 Biotechnology & Applied Microbiology 2598 Hematology 2119 Medicine, Research & Experimental 1886 Surgery 1737 Oncology 1608 Polymer Science 1545 Cardiac & Cardiovascular Systems 1526 Dentistry, Oral Surgery & Medicine 1222 Immunology 1186 Pharmacology & Pharmacy 1107 Materials Science, Multidisciplinary 1089 Peripheral Vascular Disease 1054 Biophysics 1034 Orthopedics 1029 Endocrinology & Metabolism 985 Transplantation 931 Neurosciences

Journals (freq > 150)

2028 Biomaterials 1034 J Biomed Mat Res A 954 Tissue engineering (+prtA) 476 Stem Cells 368 J Mat in Sci – Mat in Med 353 Biophys Bioch Res Com 352 J Biomed Mat Res 351 J Biomed Mat Res B Appl 343 J Periodontology 330 Biomacromolecules 319 Blood 288 J Biological Chemistry 257 J Biomat Sci – polymer ed. 219 PNAS 219 J cellular Biochem 218 J Orthopaedic Res 206 Circulation 205 Bone 193 J Appl Polymer sci 175 Acta Biomaterialia 160 J cellular Physiology 159 Exp Hematology 157 Cardiovascular Research 155 Biotech Bioeng 153 J Clin Periodontology Selection of other journals 148 Cell Transplantation 138 Cytotherapy 92 Regenerative Medicine 90 J Tissue Eng & Regen Med 79 Tissue Eng & Regen Med 70 Bone Marrow transpl

Countries (>1%)

37.6% USA 10.4% Japan 9.3% Germany 8.3% UK 7.1% China 5.5% Italy 4.8% France 4.3% Canada 3.6% S. Korea 3.0% Netherlands 2.6% Switzerland 2.3% Australia 2.0% Spain 1.9% Sweden 1.6% Taiwan 1.5% Brazil 1.5% Israel 1.4% Singapore 1.2% Belgium 1.0% Austria 0.9% India 0.9% Denmark

Institutes (freq > 200) 977 Harvard 446 U Texas 410 U Pittsburgh 403 U Michigan 381 U Toronto 349 MIT U 340 Kyoto 316 Nat U Singapore 307 U Tokyo 299 U London 297 U Washington 292 U London Imp Col 289 Osaka U 276 UCLA 272 UCSF 264 Chinese Ac Sci 259 U Penn 248 Johns Hopkins U 247 Seoul Nat U 247 Stanford U 239 Rice U 226 INSERM 213Duke U 205 Case Western U 201 UCSD 200 U Minnesota

* Articles, letters, notes and reviews. ** Journals in which the documents have appeared. # Integer counting.

The USA dominates the research field with a share of about 38% of the papers6. The USA is followed by Japan, Germany, the UK, France and Canada. The Netherlands places 10th with 3% of publications, above, Switzerland, Australia and Sweden. The share of the Netherlands is higher than the Netherlands overall average in all fields (about 2%)7 and in biomedical research (about 2.3%).8

6 Integer counting 7 NOWT 2008, p22 (Science and technology indicators 2008; Ministry of Education, Culture and Science; Den Haag, 2008). 8 In the Netherlands, about 38% of output is in biomedical research whereas the average of a set of relevant other countries is about 33% (NOWT 2008, p28). This indicates that in the Netherlands the biomedical output is about 15% more than the world average. The Netherlands share in world biomedical research therefore is about 2.3%.

86

verkenning knaw

At the level of research institutes the US is again dominant with Canadian and Japanese universities also placing in the top 15. Lower on the list, we see several UK, and Asian based institutes.

4. Regenerative Medicine: structure and knowledge relations

In the previous section we indicated in which journals the retrieved papers were published and to which subject areas these journals belong. In this chapter, we analyzed the structure of the RM field using the dominant journals in the most recent period 2005-20089. The resulting journal set is used to create a map of regenerative medicine and the related research fields.

4.1 Dominant journals

What are the dominant journals in RM? We use two criteria: (1) the absolute number of papers of a journal in the RM document set and (2) the percentage of papers of a journal that is included in the set. The journal Blood, for example, scores high on the list, at 10th place with 161 papers with a share of 0.7% in the RM document set. However, Blood is a large journal with a total of 5224 papers in the period 2005-2008. In other words, only 3% of the papers in Blood count as Regenerative Medicine. So Blood is not a RM journal in a strict sense. In table 7 we show those journals in which more than 100 papers from the document set have appeared (column 4) and/or that have at least 5% of their papers in RM (column 1). The journals are ordered in terms of the share of papers of a journal that is included in the document set. For example, 1205 of the retrieved documents appeared in the journal Biomaterials, which is 50.7% of all papers in the journal and 5.5% of all documents in the set. Table 7, column 1 shows for all the journals how strongly they count as regenerative medicine: which share of the papers they publish belong to the retrieved document set – and therefore count as regenerative medicine. At the top of this list we find the Journal of tissue Engineering and regenerative Medicine. Almost 90% of the papers in this journal belong to our document set.10 Some other new (and small) journals on regenerative medicine are high on the list, as are Tissue Engineering, and several biomaterials journals. Next we have the stem cells journals, of which between 30% and 40% papers are in the document set. The share of the journals in the document set changes over the years, possibly indicating changes in research emphasis in the field of RM – and the maturation of 9 Some relevant journals such as Tissue Engineering have a large proportion of ‘proceedings papers’, a relatively new category in the WoS, We checked whether including them would make a difference – and the result was negative. 10 This suggests that the keywords used are accurate, but not perfect – if one would expect that 100% of the dedicated journals should belong to the document set. bijlage 4 – bibliometric map

87

Table 7. Regenerative Medicine journals 2005-2008 (>1% papers in RM (column 1) or >100 papers (column 4))

Journal

J Tissue Engineering & Regenerative Medicine Tissue Engineering (1) Tissue Engineering & Regenerative Medicine Regenerative Medicine (2) J Bioactive & compatible polymers

Biomaterials (3) Journal Of Biomedical Materials Research Part A (4) Biomedical Materials Acta Biomaterialia (5)

J of Biomaterials Applications

Cytotherapy (6) Stem Cells And Development (7) Journal Of Biomaterials Science-Polymer Edition (8) Stem Cells (9) Matrix biology Stem Cell Reviews Cell Transplantation (10) Journal Of Materials Science-Materials In Medicine (11)

Cells Tissues Organs J Biomedical Materials Research Part B-Applied Biomater (12) Macromolecular Bioscience Annals Of Biomedical Engineering Mater Sci & Engin C-Biomimetic and Supramolecular Systems Int J Periodontology & Restorative Dentistry Clinical Oral Implants Research Wound Repair And Regeneration Artificial Organs Expert Review Of Medical Devices Journal Of Orthopaedic Research Journal Of Cellular And Molecular Medicine Journal Of Periodontology Biomacromolecules Advanced Drug Delivery Reviews Expert Opinion On Biological Therapy International Journal Of Artificial Organs Experimental Hematology Journal Of Clinical Periodontology Bone Journal Of Cellular Biochemistry Journal Of Cellular Physiology Biotechnology And Bioengineering Blood Biochemical And Biophysical Research Communications Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA Journal Of Applied Polymer Science Journal Of Biological Chemistry

Papers in the document set % of a total 1 of 2 87,4 (103) 75,1 (837) 69,3 (114) 62,6 (147) 58,6 (70)

% 3 0,4 2,9 0,4 0,4 0,2

24,1 22,7 19,5 18,9 18,1 17,6 17,3 16,7 16,0 15,6 13,7 13,2 13,2 13,2 12,8 12,5 12,0 10,7 8,1 8,0 6,6 3,1 2,6 2,3 1,9 0,7

0,5 0,4 0,2 0,2 0,4 0,3 0,3 0,2 0,6 0,3 0,7 1,1 0,2 0,3 0,2 0,4 0,3 0,5 0,6 0,5 0,5 0,7 1,0 0,7 0,7 0,5

50,7 47,3 46,0 45,1 41,6 40,1 39,0 38,2 35,9 31,9 29,3 29,0 27,9 25,1 25,1

(2376) (1560) (161) (388) (101) (277) (344) (364) (1132) (119) (147) (321) (835) (183) (991)

(435) (370) (210) (222) (459) (386) (358) (282) (842) (449) (1142) (1880) (408) (532) (431) (746) (593) (1117) (1587) (1396) (1510) (5224) (8790) (6671) (7681) (17156)

5,5 3,3 0,3 0,8 0,2 0,5 0,6 0,6 1,8 0,2 0,2 0,4 1,1 0.2 1,1

Share in the document set no. place 4 5 (90) 27 (629) 3 (79) 30 (92) 26 (41) 44 (1205) (738) (74) (175) (42) (111) (134) (139) (406) (38) (43) (93) (233) (46) (249) (105) (84) (41) (42) (83) (68) (62) (47) (135) (70) (156) (249) (54) (70) (55) (93) (71) (120) (128) (112) (100) (161) (227) (151) (144) (113)

In colour are shown those journals of which more than 25% of their papers belong to the regenerative medicine document set AND in which at least 75 papers of the document set are published.

88

verkenning knaw

1 2 31 9 42 21 16 14 4 46 41 24 7 5 40 22 28 44 42 29 35 36 39 15 33 11 5 33 38 37 24 32 18 17 20 23 10 8 12 13 19

Stem Cells

Acta Biomaterialia journal of tissue engineering and regenerative medicine tissue engineering and regenerative medicine Stem Cells And Development Regenerative Medicine Biomacromolecules Biomedical Materials Tissue Engineering Bulletin Of Experimental Biology And Medicine Journal Of Cellular And Molecular Medicine Cytotherapy Journal Of Applied Polymer Science Macromolecular Bioscience Langmuir Journal Of Cellular Physiology Cell And Tissue Research Frontiers In Bioscience Biochemical And Biophysical Research Communications Expert Opinion On Biological Therapy Faseb Journal Biotechnology And Bioengineering Cancer Research Journal Of Materials Science-Materials In Medicine American Journal Of Physiology-Heart And Circulatory Physiology Cell Transplantation PNAS Journal Of Orthopaedic Research

the field: an increasing role of focused specialist journals. Figures 2 and 3 show the journals with respectively increasing and decreasing shares within the set of papers over time. The higher the peak, the larger the share of journal is within the field (in terms of the percentage of papers in the document set). On the left side of figures 2 and 3 the journals shown there have the largest growth or decline between the period 2000–2004 and the period 2005-2008. At the right side one finds the journals with the smallest growth or decline. Figure 2. Most used journals within the document set (2005-2008): the ‘growers’ 3% share 2000/2004 share 2005/2008

2%

1%

0%

bijlage 4 – bibliometric map

89

0%

90

verkenning knaw gene therapy

Experimental Cell Research

Journal Of Immunology

Experimental Hematology

6%

Artificial Organs

American Journal Of Pathology

Bone

Annals Of Biomedical Engineering

Clinical Oral Implants Research

Circulation Research

Journal Of Cellular Biochemistry

Cardiovascular Research

Wound Repair And Regeneration

International Journal Of Artificial Organs

Journal Of Biomaterials Science-Polymer Edition

Journal Of Biomedical Materials Research Part B-Applied Biomaterials

Journal Of Bone And Mineral Research

Journal Of Clinical Periodontology

int j periodont & restorative dent

Circulation

Blood

Journal Of Periodontology

Journal Of Biological Chemistry

Biomaterials

Journal Of Biomedical Materials Research Part A

As is clear from figure 2, quite a few journals in the field were established recently, and these are visible on the left side of the figure: Acta Biomaterialia (established in 2005), the Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine (est. 2007), Tissue Engineering and Regenerative Medicine (est. 2007), Stem Cells and Development (est.

Figure 3. Most used journals within the document set (2005-2008): the decliners’ 7% share 2000/2004 share 2005/2008

5%

4%

3%

2%

1%

2006) and Regenerative Medicine (est. 2006). Of the journals that already existed in the first period (2000-2004), Stem Cells, Biomacromolecules, and Tissue Engineering have become more important. The same holds for Cytotherapy, the Journal of Applied Polymer Science and Cell Transplantation. The latter journal added in 2003 ‘regenerative medicine’ as a subtitle. The other ‘growers’ are also mainly in materials research, cell research, and biochemistry. The growth of these tissue and biomaterials related journals in the document set is balanced by the relative decline of the two largest journals in both periods: Biomaterials and the Journal of Biomedical Materials Research A (figure 3). Both show a declining share over the years. This suggests that the tissue and biomaterials related papers gradually move to newer and more specialized journals. Other relative decliners are the journals focusing on specific tissues and organs, and general journals like the Journal of Biological Chemistry. In summary, new specialized RM journals, tissue engineering journals and (stem) cell research journals find their share increasing, whereas biomaterials journals decrease – but still dominate the field. Also journals on specific tissues and organs see their share going down. The emergence of a variety of new specific regenerative medicine journals indicates also a growing identity (and possibly convergence) of the research field.

4.2 Structure of the regenerative medicine field

Journal maps, based on the citation relations between the journals, can provide a wider perspective on the development of regenerative medicine: can we identify a set of journals that represents the emerging field of RM? And, how are these journals situated in the larger journal space? In order to show this, the matrix of journal-journal citations is factor-analyzed. Each of the resulting factors consists of journals with similar citing behavior. Similar citing behavior indicates that journals have a similar relation to the relevant literature, and therefore can be considered as belonging to the same research field. In other words, the factor analysis results in a number of factors, of which each of them represents a research field in the vicinity of RM. A visual representation of the results of the factor analysis can be used for further analysis of the dynamics of the field. The maps are based on so-called ‘entrance journals’. We used as ‘entrance journals’ the journals mentioned in table 7 that satisfy the following conditions: • more than 25% of their papers belong to the regenerative medicine document set AND • they have at least 75 papers in the set. This resulted in 14 journals (see Table 7 in colour outlined). The two new specialized RM journals, the Journal of Tissue Engineering & Regenerative Medicine and Tissue Engineering & Regenerative Medicine are new and were not as of yet included in the Journal Citation Report of 2007. The remaining 12 journals were used in the factor analysis of the 2007 data. bijlage 4 – bibliometric map

91

Table 8. Factors in the journal space in 2007 (underlined: the entrance journals) 1: mol cell biol j cell physiol j cell biochem exp cell res bioch bioph res co j biol chem cell biol int Faseb j Embo j j cell sci mol cell biol j cell mol med j cell biol oncogene ann ny acad sci j clin invest cancer res circ res method cell biol proteomics am j physiol-lung c nat med j biosci bioeng diabetes biol reprod biophys j mol ther oral dis Diabetologia Hepatology biotechnol bioeng Invest ophth vis sci b exp biol med+

4: neuroscience Eur j neurosci Neuroscience brain res Exp neurol Dev neurobiol brain res bull j neurosci j neurosci res j neurosci meth j comp neurol mol cell neurosci Neuron Eur arch psy clin n j neurotraum neurotox res Cell transplantation

13 Transplantation Curr Opin organ trans Transplantation Am J Transplantation Transplant P Xenotransplantation

7: stem cells & RM stem cell rev Cell stem cell Nat biotechnol Development Dev boil Dev dynamo 2: Hematology regen medicine haematol-hematol j J r soc interface Ann hematol curr opin biotech Brit j haematol cloning stem cells Int j hematol cell res curr opin hematol semin cell dev boil leukemia lymphoma gene dev biol blood marDifferentiation row tr p natl acad sci usa Leukemia bmc genomics Exp hematol Cell bone marrow aging cell transpl drug discov today Blood bmc dev boil Cytotherapy curr pharm biotech cytom part b-clin cy nat genet transfus med hetrends biotechnol moth stem cells dev hum gene ther stem cells Transfusion j clin oncol

92

verkenning knaw

10: immunology eur j immunol j immunol cancer immunol im j immunother J exp med J transl med J biomed biotechnol expert opin biol th arth rheum/ar c res

11: cardio Circulation Clin sci J am coll cardiol J mol cell cardiol Trend cardiovas med New engl j med Clin pharmacol ther 15: neurology curr opin neurol Neurology ann neurol Lancet Stroke mrs bull

12: pharma pharm res int j pharm j control release j pharm sci-us adv drug deliver rev int j nanomed bioconjugate chem

3: biomaterials biomed mater J biomed mater res a acta biomater Biomaterials J biomat sci-polym e J mater sci-mater m J biomed mater res b mat sci eng c-bio s tissue eng j bioact compat pol macromol biosci eur cells mater expert rev med devic nanomedicine-uk int j artif organs 6: nano, adv mater j membrane sci Nanotechnology j nanosci nanotechno adv mater aip conf p appl phys lett nat nanotechnol mater lett appl surf sci j mater chem. microelectron eng j optoelectron adv m j am chem soc lab chip 9: dental materials j dent am j dent dent mater j dent mater j adhes dent oper dent j oral rehabil j prosthet dent j dent res j endodont

5: polymers macromol symp polym int Polymer Prog polym sci eur polym j Macromolecules react funct polym j polym sci pol chem. polym rev j appl polym sci Biomacromolecules soft matter Langmuir colloid surface b colloid surface a carbohyd polym j adhes sci technol 8: material sci mater sci forum scripta mater mat sci eng a-struct acta mater adv eng mater j mater sci key eng mater j mater res j eur ceram soc j am ceram soc surf coat tech

14: ortho, bone j orthop res j biomech clin orthop relat r j bone joint surg am j biomech eng-t asm ann biomed eng osteoarthr cartilage Bone j bone miner res Spine ieee t bio-med eng plast reconstr surg

Figure 4. Regenerative Medicine journals: the 2007 journal network

The citation environment of the twelve journals consists of 205 journals. A factor analysis resulted in a 15 factors solution. Table 8 shows the factors found, and the journals are subsumed under the factors they have the highest loading on. In general, journals load on one factor, and have only very low (negligible) loading on other factors. Only in case of interdisciplinary or multidisciplinary journals, the journal loads equally (but not very strongly) on different factors. This is exactly the case here. Factor 7 consists of stem cell research journals, developmental biology research journals, and the journal Regenerative Medicine. Of the twelve entrance journals, three load on this ‘hybrid’ factor. Factor 7 is in the vicinity of molecular cell biology (factor 1) and hematology (factor 2). All journals listed under factor 7 load almost equally as high on either factor 1 (molecular cell biology) or factor 2 (hematology) as on 7. One may conclude that stem cell research is an interdisciplinary field between molecular cell biology and hematology. To obtain an overall view, we produced a summary map (fig 4).The map shows an interesting geography. In the left part of the map we find medical research specialties: neuroscience (factor 4), immunology (factor 10), cardio and circulation research (factor 11), transplantation (factor 13) and neurology (factor 15). The right side of the map consists of materials research related factors. bijlage 4 – bibliometric map

93

In the core of the right side we see biomedical materials (factor 3), with seven of the twelve entrance journals. Interestingly, the biomaterial and tissue engineering journals do not exhibit multidisciplinarity. In other words, the analysis results in a number of factors, each representing a research field in the vicinity of RM. A visual representation of the results of the factor analysis can be used for further analysis of the dynamics of the field.

4.3 The development of the regenerative medicine field

To investigate the development of the field, we repeated the factor analysis for the years 2003 and 2000. In 2003, Acta Biomaterialia, Regenerative Medicine, and Stem Cell and Development were not in the database, or did not yet exist. Nevertheless, the structure of the journal environment of the nine remaining journals is rather similar to the 2007 map, and contains most of the large factors that were visible in 2007. The main difference with 2007 is that in 2003 we did not yet have a factor representing regenerative medicine, stem cells and developmental biology. The stem cell journals were in the cell biology factor and/or the hematology factor. Furthermore, the biomaterials factor was less prominent in 2003, and the advanced materials factor did not contain nanoscience journals in 2003. In 2000, the Journal of biomedical materials research was not yet divided in ‘A’ and ‘B’. Consequently, we have eight journals left. Using these eight as entrance journals gives a map of RM in its very early stage. Although the main structure resembles the later maps, the position of the entrance journals is different from the later phase. Tissue Engineering was a multidisciplinary journal in 2000, in between biomaterials, cell biology, and bone and biomechanics research. In 2003 and 2007, Tissue Engineering functioned as a pure biomedical materials journal. Stem Cells and Cytotherapy show an opposite development. Whereas these journals were fully in the hematology factor in 2000, in 2003 they are in between cell biology and hematology and in 2007 they have become part of an interdisciplinary factor with other journals on stem cell, on developmental biology, and on regenerative medicine. Another main difference is that the factor of biomaterials has become more dominant, and nanotechnology and advanced materials factor was not visible in the 2000 map. On the other hand, important separate factors in 2000 on orthopedics, urology, oncology and plastic surgery have disappeared from the environment of the RM journals. A few journals from these fields have remained in the map, and now belong to other factors. Obviously, there is not a single factor representing the whole field. The regenerative medicine (entrance) journals are distributed over a few factors (in 2007: biomedical materials (F3), and stem cells & developmental biology (F7), and hematology (F2)). Regenerative medicine seems to consist of two clearly separated parts: a rather disciplinary biomedical materials & tissue engineering part (F3), and an interdisciplinary part focusing on stem cell research & therapy (factor 7), at the boundary of molecular cell biology (F1) and hematology (F2). 94

verkenning knaw

4.4 Knowledge streams: relations between the relevant research fields It is also interesting to determine the knowledge flows between the different relevant research fields (as represented by the factors). We calculated the citation relations between the factors, and use these as an indicator for knowledge flows. This has been done for two years, 2000 and 2007, respectively table 9 and 10. The table gives the percentage of references from a factor (column) to a specific factor (row). E.g., of all references in the journals in the cell biology factor, 83,5% are to other journals in the same factor, and 5% is to journals in the neurology factor. It is clear that in 2000 all fields substantially cite the molecular and cell biology factor – whereas the molecular and cell biology journals hardly cite the other specialties. Cell biology is clearly a source of knowledge for regenerative medicine; advances in cells research are a crucial input. Furthermore, a few clusters of fields can be discerned with mutual knowledge flows. This holds for a variety of medical specialties, such as hematology, molecular therapy, cancer research, immunology, and heart and circulation research. The same holds for a few other pairs of journals, especially biomaterials and chemical materials. Finally, some specialties do cite other fields but are not cited themselves in this network: transplantation, urology, bone research, and reconstructive surgery. This suggests that these fields are not a source for regenerative medicine, but are users of RM related knowledge. In 2007 the pattern has changed. We observe knowledge exchange between molecular cell biology, stem cell research and neuroscience. Again, all fields draw upon molecular cell biology. Factor 7 has a somewhat hybrid composition, and is strongly overlapping with factor 1. Studying the overlap more in detail, we found that it consists of mainly stem cell research. The majority of references from F7 to F1 go to the stem cell research part of factor 1. We also find here the knowledge network of the medical specialties, however somewhat more differentiated: 1) neuroscience and neurology; 2) cardiology and neurology; and 3) hematology, immunology and cardiology. Finally, the knowledge network of materials research has become larger and more pronounced. Overall, the analysis shows cell biology as a main source of knowledge for both parts of regenerative medicine (biomaterials and cell therapy). The biomaterials part of the field increasingly also draws from other advanced materials fields, such as nanoscience and polymers. The stem cell related part of RM heavily depends on basic molecular science and on basic (stem) cell research.


95

Table 9. Knowledge streams in 2000 (citations between the research fields) Citing 2000

1 molecular cell biol 3 neurology

cell

neu

mol

onc

hem imm

car

tran

Urol

83,5 34,0 45,2 40,9 28,8 46,9 25,7 20,4 10,5 5,0 62,8

8 molecular therapy 6 Oncology

2,5

2 Hematology

5 Immunology

2,2

6,6

6,5

7,9 39,5

2,1

13 Transplantation

2,3

3,2 38,2 2,9

3,0

11 Cardio / general

35,4

5,7 47,1

4,2

5,2

5,0

6,3

2,7

4,1

3,0

2,2

55,6

4,1

3,6

9,6

9,8

2,3 44,6

14 Urology

10 pharmacology

farm

RS

19,4

6,1

bio

che

7,2

4,1

2,7

4,7

15 Reconstructi surg

bo

7,2 37,8 11,7

2,5

8,9

67,5

Orth

3,0 60,3

4 Orthopedics

12 bone tissue

7 Biomaterials

3,5

2,6 2,5

74,8

7,5 75,8

7,7 10,2

2,3

57,2

2,8 44,3

4,5

9 chemical materials

4,7

5,3

2,2

5,3 88,6

The values in the cell indicate the percentage of all references from a research field (column) to a research field (rows). E.g., 34% of the references in the neurology journals refer to molecular biology journals, and 62.8% to the journals within the neurology factor. Values below 2% are not shown.

S/N/PNAS cell biol StemCell/RM neurosci neurology cardio haemato immunology transplantation pharma ortho / bone dental mater biomater polymers nano mater sci

96

36,0 12,9 20,9 16,0 19,2 34,4 10,7 12,0 30,4 41,9 55,0 17,2 5,2

3,0

2,2

5,0 49,6

2,1

3,2

2,6

2,3

verkenning knaw

6,0

5,5

8,0 13,9

4,5

7,5

3,8

2,5

2,6

6,3 16,0 13,8 17,2 11,2 13,2

9,9

8,7 18,5 17,5 20,9 12,5 16,4 12,3

5,9

3,1 54,5

7,0

12,8 47,6 3,0

2,0

5,1

2,4 45,7

2,1

6,1

6,7 36,0

2,5

6,9

5,5

9,0

46,9

39,8 6,1 5,5

3,3

4,0 4,7

2,5

61,8

2,2

77,7

5,7

6,0

6,1

5,8

3,3

30,6

3,7

10,8 13,8

8,5

3,6

2,7 3,2

8,1 63,6

3,5 15,4

2,8

17,8 3,0 4,0

9,4

Mat

nano

poly

biom

dent

orth

pha

tra

imm

haema

Car

neur

neu

SC/RM

cell

S/N/P

Table 10. Knowledge streams in 2007 (citations between the research fields)

4,8

4,5 5,4

57,0 15,6 5,4 67,0

5. The position of the Netherlands in the document set 5.1 The position of the Netherland over the years In table 6, the share of the Netherlands in total RM output proved to be 3% over a longer period. In figure 5, the development of the Dutch share over time is visible (3 year moving averages)with the Netherlands share fluctuating around 3%. So the Netherlands RM research is not losing ground, but also not improving its share. Figure 5. Percentage of publications (of world total) with an author with a Dutch address. 6%

5%

percentage

4%

3%

2%

1% 0% 1991

1993

1995

1997

1999

2001

2003

2005

2007

5.2 Position of the Netherlands by subject area How are the Netherlands’ papers distributed over the various subject areas? And does this differ from the global patterns? To answer this question, we used the journal classification of the WoS, which assigns research field classes to all journals. Journals can belong to more than one class. For example, the journal Biomaterials belongs to two classes: biomedical engineering, and biomaterials; Tissue Engineering is classified as biotechnology & applied microbiology, and as cell biology. We use the classification here as a first approximation of the emphasis of RM research activity.11 Some subject areas are stronger represented in the Netherlands regenerative medicine field than internationally (Table 12). These are ‘dentistry, oral surgery & medicine’, ‘cardiac & cardiovascular systems’, ‘biomedical engineering’, ‘peripheral 11 The accuracy of the WoS subject area classification of journals is disputed, but on an aggregate level, it can be used. bijlage 4 – bibliometric map

97

vascular diseases’, ‘othopedics’, ‘biophysics’, ‘biomaterials’, and ‘biotechnology and applied microbiology’. Weaker than average in the Netherlands are subject areas such as ‘biochemistry & molecular biology’, ‘research & experimental medicine’, and ‘polymer science’. The last column of table 12 shows the share of the subject area in the total set of papers: large numbers represent large fields and vice versa. Table 12. The position of the Netherlands by subject area (2005-2008) Category Dentistry, Oral Surgery & Medicine Cardiac & Cardiovascular Systems Engineering, Biomedical Peripheral Vascular Disease Orthopedics Biophysics Materials Science, Biomaterials Biotechnology & Applied Microbiology Hematology Immunology Cell Biology Oncology Endocrinology & Metabolism Transplantation Pharmacology & Pharmacy Surgery Biochemistry & Molecular Biology Medicine, Research & Experimental Polymer Science Physiology Chemistry, Multidisciplinary Neurosciences Materials Science, Multidisciplinary

Share of papers with NL author 5,8 5.4 4.4 4,3 4.1 3.9 3.9 3.9 3.2 3.2 2.9 2.8 2.7 2.5 2.4 2.0 1.9 1.9 1.8 1.6 1.5 1.3 1.2

No. publications NL/world* 47 / 810 51 / 951 149 / 3353 26 / 601 25 / 615 27 / 689 118 / 3036 85 / 2191 52 / 1615 23 / 727 101 / 3848 32 / 1151 16 / 593 15 / 621 19 / 795 22 / 1088 41 / 2148 26 / 1373 19 / 1063 8 / 501 7 / 460 8 / 594 9 / 732

* Similar data are in table 6, but there it covers a longer period.

A more precise indicator, showing the position of the Netherlands within the international scene, can be derived from the 14 core journals. Table 13 shows the total number of papers in these journals, as well as the share of papers with an address in the Netherlands.12 The Netherlands is strong in the biomaterials and tissue engineering parts of the field, and less so in the cell therapy and cell transplantation part.

3.3 Visibility of the Dutch universities and research institutes

Table 6 contains a list of dominant research institutes worldwide in RM but no Dutch institution feature at the top of the list. What is the position of Dutch universities and research institutes within RM? A large problem of the WoS is that many different name forms of institutes are present in the database. Consequently, for a correct counting 12 Table 13 refers to all publications in the core journals, so not only those identified using the search terms.

98

verkenning knaw

Table 13. The position of the Netherlands 2: papers* in selected journals

}

Regenerative Medicine J Tissue Engineering & Regenerative Medicine Tissue Engineering & Regenerative Medicine Tissue Engineering Biomaterials J Biomedical Materials Research A J Biomedical Materials Research B J Biomedical Materials Research J Materials Science – Materials in Medicine Acta Biomaterialia Stem Cells Stem Cells and Development Cytotherapy Cell Transplantation Total

* Articles, Reviews, Letters, Notes

Share NL 200020052004 2008 7,5 7,4 5,6 8,8 6,8 8.2 1,4 2,0 6,4

3.1

6,2 5,5 5,6 4,1 2.4 0,6 1,6 1.6 3,6 2,3 4,5

Papers total 200020052004 2008 320 797 286 57 352 133 70 74 26 51 2033

229

761 1171 730 270 208 175 383 253 111 87 4170

Papers NL 200020052004 2008 24 59 16 5 24 11 1

1 130

7

47 64 41 11 5 1 6 4 4 2 187

Table 14. The Netherlands’ research institutes with > 10 publications in the document set* Universities

Radboud University Nijmegen University of Groningen Leiden University Utrecht University University of Twente Erasmus University Rotterdam University of Amsterdam Maastricht University VU University Amsterdam University of Technology Eindhoven Wageningen University Delft U of Technology

212 134 134 133 132 94 83 75 77 73 13 10

Public Research Institutes

KNAW (ICIN, Hubrecht Lab, NIN) TNO NKI-AVL

34 22 11

* We also found Dutch companies: Isotis (52 papers), Organon (7), Progentix (5) and Cellcotex (3). They are not included in the rest of the analysis.

of an institute’s number of publications, a normalization of the names of institutes is required. This was done manually for the 2000-2008 data. Table 14 shows the result, but the numbers cannot be compared with table 6.13 13 To illustrate this point, all 134 Leiden University publications use ‘Leiden University’ as institutional name. For Radboud University Nijmegen we found 8 different names: ‘Radboud Univ Nijmegen’ (83 times), ‘Univ Nijmegen’ (74), ‘Radboud Univ Nijmegen Medical CTR’ (16), ‘Univ Med CTR Nijmegen’ (12), ‘Radboud Univ’ (8), ‘Univ Nijmegen Hosp’ (7), ‘Radboud Univ Med CTR’ (6), ‘UMC’ (5) ‘Univ Nijmegen St Radboud Hosp’ (4), adding up to 212 publications in total. bijlage 4 – bibliometric map

99

3.4 Collaboration We also investigated collaboration between Dutch research institutions in the field of regenerative medicine research. We compared collaboration within the Netherlands in two periods: 2000-2004 and 2005-2008. In the first period, 35% of the papers with an address in the Netherlands have more than one Dutch corporate author. Apart from the universities and the university medical centers, quite a few other research organizations are in the collaboration network, such as general hospitals with a research task, public research institutes and a few companies. Table 15. RM co-authorships between the Netherlands’ research institutes change Utrecht U

(↓)

U of Groningen

(↓)

U of Twente

U of Amsterdam

Leiden U

VU U Amsterdam Maastricht U

Radboud U. Nijmegen

KNAW (ICIN, Hubrecht, NIN)

(↓)

(↓)

(↑)

2000/2004 2005/2008 69 96 95

41

63

28

60

4,5

5,9

2

2,3

0,2

57

52

38 30

23

(↓)

18

Erasmus U Rotterdam

(↑)

12

U of Technology Eindhoven

TNO

CLB Sanquin

Catharina Hosp Eindhoven

NKI-AVL

Amstelveen Hospital Twente Hospital

Delft U of Technology

RIVM

HAGA Hospital

(↓)

(↑)

(↑)

(↓)

(↑)

(↑)

14

13

64

75

69 51

31 8

67

77

10,4

share 2005/2008 9,5

64

Wageningen U

Red Cross Hosp

share 2000/2004 11,2 9,3

8,4 6,7 6,2 4,9

3.7

2,9

2,1

1,9

9,4

6,3

7,4 6,2 6,8 5,0

3,1

0,8

6,6

7,6

10

33

1,6

3,3

5

4

0,8

0,4

10 5

4

2

6

11 13

17 7

4

1,6

0,8

0.6

0,3

0,6

1,1

1,3

1,7

0,7

0.4

Other (↓) 109* 132** 19,6 16,0 * 10 companies and 10 hospitals. ** 19 companies, 6 hospitals, 6 other research institutes

In the period 2005-2008, the number of co-authored papers increased to 65%. Some new players have emerged, notably the Technical University Eindhoven that was barely present in the collaboration network in the first period but tripled its presence in the second period. Also Erasmus University Rotterdam and Radboud University Nijmegen became more visible in the collaboration network. 100

verkenning knaw

Figures 6 and 7 show the co-author networks for the periods 2000-2004 and 2005-2008. Nodes are the public research institutes and the universities; the Dutch companies active in RM research are not included. Links represent the number of co-authorships between organizations. A thin line in the graph represents three coauthored papers. The thicker the link is, the larger the number of co-authored papers. The university is the unit of analysis. The authors can be based in different research groups. And, if a paper has two University of Utrecht authors, it is not counted as ‘coauthored’. The university medical centers are treated as part of the university they are affiliated with. The large nodes are those with the higher degree centrality i.e. they have the most co-author links in proportion to the rest of the network. In both figures we have removed all weak links(<3).14 Figure 6. The collaboration network 2000-2004

(links below 3 are omitted; no companies included)

In the period 2000-2004, the strongest link was between Utrecht University and the University of Amsterdam. However, the map (fig 6) seems to be regionally divided: at the right side we find the research institutions in the center and north-east of the country, and the left side is for the research institutes in the west. The southern universities in Eindhoven and Maastricht link primarily through the main western nodes of teh universities Amsterdam and Leiden. 14 Note that this implies that some nodes with high degree centrality actually have hardly links in this figure, as these were removed through this threshold bijlage 4 – bibliometric map

101

Things have slightly changed in the later period 2005-2008, as shown clearly in table 15. Figure 7 shows strong collaborations between universities in the east: University Maastricht and Technical University Eindhoven (28 co-authorships); Technical University Eindhoven and Nijmegen (13); Groningen and Nijmegen (12); between Twente University and the Enschede hospital (11); and finally between University of Twente and Utrecht University (18). The other ‘sub-network’ is in Amsterdam, between the two Amsterdam Universities (22 co-authorships). Finally, Leiden University (UL) and Erasmus University Rotterdam (EUR) cooperate with 19 co-authorships. Obviously, the university medical centres are not the only players in regenerative medicine. The technical universities are prominently visible too, and they do collaborate actively with the medical centers. This collaboration intensified over the years. Within the network of university hospitals and technical universities, the share of the hospital-technical universities links increased from 29% in 2000-2004 to 38% in the more recent period. Quite a number of regional and local hospitals are in the network, but the number of co-authored papers is generally low, so they are not included in the maps of the network. Furthermore, nodes are often locally connected. E.g., the Utrecht based KNAW institutes mainly coauthor with the Utrecht University . Figure 7. The collaboration network 2005-2008

(links below 3 are omitted; no companies included)

102

verkenning knaw

Finally, we analyze the international collaboration network. In the period 20052008, 43% of the papers with an author with a Dutch address are co-authored by an author with a non-Dutch address. More than half of these papers have authors from more than two other countries. In total, the number of nodes is 431. By introducing a threshold (lower than in figures 6 and 7) of at least 2 co-authored papers over the period, this was reduced to 238 nodes. The resulting network is in figure 8. The size of the node indicates the degree of the node (the number of co-authorship links in proportion to the rest of the network). Lines represent the co-authored papers with the thickness of the lines representing the count of papers. To aid viewing, we present the network configuration at a set threshold of at least 3 coauthored papers and no companies. The number of nodes goes down by more than 50% to 113, resulting in figure 9. Size of node again represents degree centrality, and thickness of line represents count of co-authored papers. The strongest internationally linked Dutch research institutions are the Radboud University, Leiden University, and Utrecht University. The three universities seem to have quite separated networks, although Utrecht and Leiden also cooperate together. Erasmus University, the two Amsterdam Universities, and Groningen University have somewhat smaller networks. Figure 8. The international collaboration network 2005-2008: (links below 2 are omitted)

Dark blue node with white border= NL university; Dark blue node = NL public research institute; Black node = NL Company; Light blue node = international organization (mainly universities)


103

6. Summary and conclusions 1. Regenerative Medicine is an emerging field, with a fast growth: 18% per year over more than 15 years now 2. RM has is not stabilized as one journal based communication system. RM seems to exist of two rather loosely coupled parts: a. an emerging interdisciplinary part, with stem cell & cell therapy oriented RM research b. biomedical materials and tissue engineering research in RM 3. The two parts have different positions on the knowledge map, and the knowledge flows between the two parts are weak. 4. The stem cell part of RM is situated at the boundary between molecular and cell biology and hematology. With the increasing number of specialized RM journals, this interdisciplinary cluster may converge to a stronger disciplinary identity. 5. The Netherlands is strongly visible (3% of the output); the output is stronger in the biomedical materials & tissue engineering part of RM research than in the stem cell part of RM. 6. The Netherlands research groups increasingly collaborate, which is visible in growing numbers of co-author relations between the various universities, UMC's and public research institutes. 7. The international networks are concentrated around the universities – in which three are dominant.

104

verkenning knaw

bijlage 5.

juridisch landschap 1. Inleiding Deze bijlage is het verslag van een studie, bedoeld om inzicht te geven in de juridische regels en voorwaarden die van toepassing zijn op de ontwikkeling van regeneratieve geneeskunde. Het vormt de basis voor beantwoording van de vraag, of de huidige nationale en Europese regelgeving op het gebied van regeneratieve geneeskunde voldoet en waaraan behoefte is met het oog op de toekomstige ontwikkeling van het veld. Het rapport tracht het gehele traject van regeneratieve geneeskunde te bestrijken, van fundamenteel onderzoek in het laboratorium tot en met toepassing in de gezondheidszorg. Waar wordt gesproken over cellen en weefsels worden cellen en weefsels van menselijke oorsprong bedoeld. Dierlijk materiaal blijft buiten beschouwing.1 Vanwege de relevantie voor het juridisch kader worden in deze achtergrondstudie twee doeleinden voor gebruik van cellen en weefsels (gebruiksdoelen) onderscheiden: fundamenteel wetenschappelijk onderzoek in het laboratorium en gebruik bij de mens. Gebruik bij de mens kan plaatsvinden in klinisch onderzoek of in de reguliere behandeling van patiënten. Het juridisch landschap van regeneratieve geneeskunde omvat regels met betrekking tot het te gebruiken bronmateriaal (cellen of weefsels van mensen), het bewerken en bewaren ervan, het verrichten van (klinisch) wetenschappelijk onderzoek, de marktoelating van medische producten, het toezicht daarop en de introductie in de zorg.2 1 Transplantatie van levend dierlijk materiaal naar mensen (xenotransplantatie) is in ons land verboden. Er worden wel transplantaties uitgevoerd met ‘dode’ dierlijke bestanddelen, zoals de transplantatie van varkenshartkleppen naar mensen. 2 Eventuele regels op milieugebied blijven buiten beschouwing. bijlage 5 – juridisch landschap

105

• • • • •

Het juridisch landschap is onder te verdelen in een aantal regelgebieden: rechtmatige verkrijging van cellen en weefsels medisch wetenschappelijk onderzoek veiligheid en kwaliteit van cellen en weefsels markttoelating en toezicht introductie van nieuwe behandelingen in de zorg.

Op deze gebieden wordt hierna de juridische stand van zaken weergegeven, zowel nationaal als internationaal. Aan het slot wordt getracht de betekenis voor de regeneratieve geneeskunde te duiden en een overzicht te geven van lacunes en knelpunten. Het begrip regeneratieve geneeskunde is door de verkenningscommissie als volgt gedefinieerd: ‘Regeneratieve geneeskunde omvat het functionele herstel van beschadigde weefsels en organen door gebruik te maken van (de eigenschappen van) natuurlijke weefsels en cellen.’ Deze definitie is gebruikt als uitgangspunt voor de juridische studie.

2. Rechtmatige verkrijging van cellen en weefsels

Cellen en weefsels die gebruikt worden bij wetenschappelijk laboratoriumonderzoek, of bij de behandeling van patiënten (in het kader van klinisch onderzoek) behoren op rechtmatige wijze verkregen te worden. Die verkrijging moet in de eerste plaats voldoen aan het beginsel van non-commercialiteit. Daarnaast heeft de persoon van wie cellen en weefsels afkomstig zijn (de ‘bron’) in beginsel zeggenschap over de terbeschikkingstelling en het gebruik ervan. Deze zeggenschap is veelal wettelijk geregeld in de vorm van bepaalde voorwaarden voor de terbeschikkingstelling van weefsel. Onderzoekers en behandelaars in de regeneratieve geneeskunde zullen aan de wettelijke zeggenschapsregels moeten voldoen, willen zij de benodigde cellen en weefsels op rechtmatige wijze verkrijgen.

2.1 Non-commercialiteit

Het Europees Verdrag voor de rechten van mensen en biogeneeskunde (VRMB) van de Raad van Europa (1997) bepaalt dat het menselijk lichaam en zijn bestanddelen als zodanig geen aanleiding mogen geven tot financieel gewin.3 Eenzelfde verbod is geformuleerd in Aanbeveling R 2006/4 inzake wetenschappelijk onderzoek met biologisch materialen van menselijke oorsprong, eveneens van de Raad van Europa en, voor de Europese Unie, in het Handvest Grondrechten van de EU.4 Volgens de Richtlijn weefsels en cellen (2004/23/EG, artikel 12) ‘beijveren de lidstaten zich om vrijwillige onbetaalde donaties van weefsels en cellen te verzekeren’. Volgens de Richtlijn bloed (2002/98/

3 Verdragen en Aanbevelingen van de Raad van Europa hebben geen directe bindende werking. Ratificatie van het VRMB door Nederland vindt naar verwachting in december 2008 plaats. 4 200C364(01), Publicatieblad 18.12.2000 C 364.

106

verkenning knaw

EG, artikel 20) ‘moedigen lidstaten vrijwillige, onbetaalde donaties aan’. De preambule van de Verordening inzake geneesmiddelen voor geavanceerde therapie (zie paragraaf 5) stelt onder meer dat ‘met betrekking tot het doneren van menselijke cellen of weefsels bepaalde principes zoals anonimiteit van zowel de donor als de ontvanger, altruïsme van de donor en solidariteit tussen donor en ontvanger moeten worden geëerbiedigd. De menselijke cellen en weefsels in geneesmiddelen voor geavanceerde therapie moeten principieel door vrijwillige, onbetaalde donatie worden verkregen. De lidstaten dienen alles in het werk te stellen om een sterke betrokkenheid van het publiek en de non-profitsector bij het verkrijgen van menselijke cellen en weefsels aan te moedigen, daar vrijwillige, onbetaalde weefsel- en celdonaties kunnen bijdragen tot het bereiken van een hoog veiligheidsniveau van weefsels en cellen en daarmee tot de bescherming van de volksgezondheid.’ In Nederland is het beginsel van non-commercialiteit gecodificeerd in de Embryowet, de Wet foetaal weefsel (WFW), de Wet orgaandonatie (WOD) en de Wet inzake bloedvoorziening. Afzonderlijke aandacht verdient nog de vraag of degene van wie lichaamsmateriaal afkomstig is op basis waarvan een product wordt vervaardigd (de ‘bron’), aanspraak zou kunnen maken op de revenuen van dat product. Hierover bestaat van tijd tot tijd discussie sinds de zaak ‘Moore’ in de jaren tachtig.5 Uit de verwijderde milt van deze patiënt werd een zeldzame cellijn ontwikkeld waarmee farmaceutische stoffen werden geproduceerd met aanzienlijke therapeutische en commerciële waarde. De rechter in de VS oordeelde dat aan Moore geen eigendomsrecht toekwam en liet de octrooiaanspraken van de onderzoeker intact. De wetgeving in ons land, waarin uitsluitend is vastgelegd dat donatie om niet behoort plaats te vinden, leidt ertoe dat bewerkers van weefsel profijt mogen trekken uit hun bewerking terwijl de leveranciers van de grondstof, de ‘donoren’, geen aanspraak maken op de opbrengsten.6

2.2 Zeggenschap

Op Europees niveau geldt een aantal uitgangspunten en regels met betrekking tot de zeggenschap van personen die lichaamsmateriaal ter beschikking stellen. Het Protocol biomedisch onderzoek met mensen (2005) bij het VRMB (Raad van Europa) is van toepassing op de afname van weefsels en cellen ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek. Het protocol bevat onder meer regels over de informatieverstrekking aan de proefpersoon, de toestemming ook van wilsonbekwamen, geheimhouding en het informeren van betrokkenen over bevindingen. Aanbeveling R 2006/4 is van toepassing op alle medisch wetenschappelijk onderzoek waarbij menselijk materiaal wordt afgenomen om te worden bewaard voor dat doel. Deze aanbeveling bevat regels over

5 Gezondheidsraad, Commissie Erfelijkheidsdiagnostiek en gentherapie, Den Haag 1989, Nr. 31/89; Gevers, J.K.M. Beschikken over cellen en weefsels, oratie, Kluwer Deventer 1990. 6 Bovenberg, J.A., ‘Weefsel, winst en belasting’, Tijdschr v Gezondheidsrecht 6-september 2008, p. 389-413. bijlage 5 – juridisch landschap

107

informatie en toestemming (zo specifiek mogelijk met het oog op voorgenomen onderzoek), het gebruik van restmateriaal, de regulering van biobanken, grensoverschrijdend verkeer en het gebruik van lichaamsmateriaal in wetenschappelijk onderzoek (uitsluitend binnen het bereik van de gegeven toestemming). In de Europese Unie stelt de Richtlijn weefsels en cellen 2004/23/EG voorwaarden aan de verkrijging van cellen en weefsels bestemd voor toepassing bij de mens,7 ongeacht de situatie waarin deze ter beschikking komen. Voldaan moet worden aan de bindende voorschriften die in de lidstaten gelden inzake toestemming, machtiging of vergunning (artikel 13) en aan de minimuminformatie die aan donoren (in de ruimste zin) moet worden gegeven alvorens zij hun weefsel ter beschikking stellen.8 Ook stelt de richtlijn het vereiste van traceerbaarheid van de donor en identificeerbaarheid van de cellen en weefsels bestemd voor gebruik bij de mens. Deze voorwaarde geldt niet als cellen en weefsels uitsluitend bestemd zijn voor gebruik in het laboratorium en er dus (nog) geen gebruik bij de mens (in klinisch onderzoek of als behandeling) plaatsvindt. De vereisten van de Richtlijn weefsels en cellen komen aan de orde in hoofdstuk 4. De Europese Richtlijn bloed 2002/98/EG,9 gericht op een hoog beschermingsniveau van de gezondheid in de EU, stelt voorwaarden aan het inzamelen en testen van bloed en bloedbestanddelen van menselijke oorsprong, ongeacht het beoogde gebruik. De richtlijn bevat ook voorschriften voor bewerken, opslaan en distribueren die gelden indien bloed voor transfusie is bestemd. Ook volgens de Richtlijn bloed moet voldaan worden aan de bindende voorschriften van de lidstaten inzake toestemming, erkenning of vergunning (artikel 5) en aan de informatie die aan donoren moet worden gegeven alvorens zij hun bloed ter beschikking stellen.10 De richtlijn stelt eveneens het vereiste van traceerbaarheid van donor tot ontvanger en omgekeerd. In Nederland gelden verschillende wettelijke regels met betrekking tot het op rechtmatige wijze verkrijgen van weefsels en cellen. Welke regels bij gebruik in de regeneratieve geneeskunde gelden hangt af van de aard van het materiaal, de situatie waarin het beschikbaar komt en het doel waarvoor het ter beschikking wordt gesteld: wetenschappelijk onderzoek of gebruik bij de mens, al dan niet in klinisch onderzoek. Bovendien is nog van belang of de cellen en weefsels speciaal worden afgenomen of verwijderd of dat ze zijn overgebleven na een bepaalde (be)handeling. Er zijn specifieke wettelijke regels voor de zeggenschap over cellen en weefsels 7 De term ‘bestemd voor toepassing op de mens’ is de officiële vertaling van ‘intended for human application’. In dit stuk wordt verder gesproken over ‘gebruik bij de mens’. 8 Deze minimuminformatie is opgenomen in de bijlage 2 bij deze studie. 9 Richtlijn 2002/98/EG van 27 januari 2003 tot vaststelling van kwaliteits- en veiligheidnormen voor het inzamelen, bewerken, opslaan en distribueren van bloed en bloedbestanddelen van menselijke oorsprong en tot wijziging van Richtlijn 2001/83/EG. Er zijn twee uitvoeringsrichtlijnen: Richtlijn 2005/61/EG geeft voorschriften voor de traceerbaarheid en regels voor de melding van ernstige ongewenste bijwerkingen en voorvallen, en Richtlijn 2006/62/EG geeft communautaire normen en specificaties inzake een kwaliteitszorgsysteem voor bloedinstellingen. 10 Deze minimuminformatie is opgenomen in de bijlage bij dit rapport.

108

verkenning knaw

afkomstig van embryo’s, foetussen na abortus, en organen: respectievelijk de Embryowet, de WFW, en de WOD. Er is algemene wetgeving (ongeacht de aard van het materiaal) over het gebruik van het lichaam na overlijden voor wetenschap of onderwijs (Wet op de lijkbezorging (WLB)), en over nader gebruik van anoniem lichaamsmateriaal voor medisch wetenschappelijk onderzoek (Burgerlijk Wetboek (BW)). Er is ook wetgeving van toepassing met een nog algemener karakter, zoals de Wet beroepen individuele gezondheidszorg (Wet BIG) en de Kwaliteitswet zorginstellingen. Een nog ruimer bereik, ook buiten de gezondheidzorg, heeft bijvoorbeeld de Wet bescherming persoonsgegevens (WBP). In de paragrafen hieronder wordt voor de diverse cellen en weefsels beschreven welke zeggenschapsregels er in ons land gelden. Daarbij is een indeling gemaakt in zeven categorieën met elk hun eigen voorwaarden: specifiek af te nemen weefsels en cellen, embryonale cellen, foetale weefsels en cellen, bloed van donoren, donororganen en -weefsels, andere weefsels na overlijden, en restmateriaal. In de paragrafen 2.2.1 tot en met 2.2.7 wordt kort aangegeven wat het toepasselijke wettelijke kader is en wat de globale inhoud is van de regels. De voorwaarden zelf zijn opgenomen in een tabel, die is afgedrukt aan het slot van dit hoofdstuk. Een opmerking vooraf betreft weefsels of cellen bestemd voor gebruik bij de mens, ook in klinisch onderzoek. Vanwege de kwaliteit en de veiligheid voor de ontvanger is bij bestemming voor gebruik bij de mens altijd testen op infecties nodig, en traceerbaarheid van het materiaal (zie paragraaf 4). Dit zijn beide redenen voor een geïnformeerde toestemming van de bron van wie men het lichaamsmateriaal verkrijgt, ook als het materiaal voor die bestemming niet speciaal hoeft te worden af- of uitgenomen. Gaat het om autoloog materiaal, dan volgt het toestemmingsvereiste bij klinisch onderzoek uit de WMO en bij reguliere patiëntbehandeling uit het BW (geneeskundige behandelingsovereenkomst).

2.2.1 Specifiek af te nemen weefsels en cellen (WMO)

Een bijzondere situatie van verkrijging van weefsels en cellen vormt het af- of uitnemen ervan specifiek ten behoeve van (fundamenteel) medisch wetenschappelijk onderzoek. Een voorbeeld in de regeneratieve geneeskunde is het verkrijgen van beenmerg voor wetenschappelijk onderzoek naar de mogelijke toepassing van mesenchymale stamcellen uit beenmerg bij reumatoïde artritis. Dit beenmerg kan onder meer worden afgenomen bij gezonde vrijwilligers. Beenmerg kan ook worden afgenomen bij patiënten die een open hartoperatie ondergaan. Zij kunnen toestemming geven voor het verwijderen van beenmerg ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek tijdens de procedure (als men er gemakkelijk bij kan en er dus geen specifieke invasieve ingreep nodig is voor het verkrijgen van beenmerg). Zowel de gezonde vrijwilligers als de hartpatiënten zijn in die situatie proefpersonen in de zin van de Wet Medisch wetenschappelijk Onderzoek met mensen (WMO), omdat zij aan een bepaalde handeling worden onderworpen voor het afnemen of uitnemen van het beenmerg. Dit kan ook met ander lichaamsmateriaal het geval zijn. Als cellen en weefsels specifiek bij mensen moeten worden af- of uitgenomen met het oog op wetenschappelijk onderzoek, wordt bijlage 5 – juridisch landschap

109

de rechtmatige verkrijging beheerst door de WMO. Deze wet schrijft onder meer voor dat de ‘bron’ daarvoor in vrijheid schriftelijk toestemming moet geven, na schriftelijke informatie vooraf over het doel, de aard en de duur van het onderzoek; de risico’s van het onderzoek, en de bezwaren die het onderzoek voor de proefpersoon met zich zou brengen. Het onderzoeksprotocol moet een positief oordeel hebben gekregen van een erkende toetsingscommissie. De hierna volgende paragrafen bespreken de rechtmatige verkrijging van cellen en weefsels die niet specifiek worden af- of uitgenomen, maar die in een ander kader ter beschikking komen en gebruikt kunnen worden. Zo’n kader is bijvoorbeeld ivf, zwangerschapsafbreking, bloeddonatie, orgaandonatie, overlijden of een bepaalde (be)handeling in de zorg.

2.2.2 Embryonale cellen (Embryowet)

Vanwege de bijzondere gevoeligheid van embryo’s (de potentie tot menswording) is een specifieke wet tot stand gebracht. De Embryowet regelt onder meer de zeggenschap over embryo’s die niet meer voor de eigen zwangerschap gebruikt zullen worden. Meerderjarigen kunnen zulke embryo’s ter beschikking stellen voor (onder meer) het in kweek brengen van embryonale stamcellen voor geneeskundige doeleinden, medisch- en biologisch-wetenschappelijk onderzoek. De voorwaarden voor verkrijging (zie bijlage 1) betreffen onder meer schriftelijke toestemming, na vooraf uitvoerig te zijn ingelicht over de aard en het doel van de terbeschikkingstelling, en de mogelijkheid om de terbeschikkingstelling te herroepen. De minimuminformatie die vooraf moet worden gegeven is beschreven in de bijlage bij dit rapport. Het onderzoeksprotocol moet positief zijn beoordeeld door de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO).

2.2.3 Foetale weefsels en cellen (WFW)

De Wet foetaal weefsel (WFW) stelt voorwaarden en beperkingen aan de terbeschikkingstelling van foetaal weefsel door vrouwen na een abortus (spontaan of provocatus). Het bewaren en gebruiken van foetaal weefsel is slechts toegestaan voor doeleinden binnen de geneeskunde. De WFW is niet van toepassing op ondersteunende zwangerschapsweefsels zoals placenta, navelstreng(bloed), vliezen en vruchtwater. Deze weefsels maken geen deel uit van de menselijke vrucht en zijn volgens de wetgever te beschouwen als ‘gewoon’ lichaamsmateriaal van de vrouw.11 Cellijnen of weefselkweken die worden gegenereerd uit foetaal weefsel mogen niet worden gebruikt voor doeleinden buiten de geneeskunde. De voorwaarden voor verkrijging van foetale weefsels en cellen (bijlage 1) betreffen onder meer toestemming bij een verklaring die tenminste eigenhandig is gedagtekend en ondertekend, na informatie vooraf over de aard en het doel van het voorgenomen gebruik van het weefsel, de mogelijkheid de terbeschikkingstelling te herroepen. De minimuminformatie die vooraf moet worden gegeven is opgesomd in de bijlage bij dit rapport. Vanwege de relatie met abortus 11 ETM Olsthoorn-Heim e.a. Evaluatie Wet foetaal weefsel, ZonMw juni 2008, p. 39-41.

110

verkenning knaw

gelden nog enkele bijzondere voorwaarden: foetaal weefsel mag niet worden gebruikt voor behandeling van door de vrouw aangewezen personen, en het geven van inlichtingen en het vragen van toestemming geschiedt niet voordat vaststaat dat het weefsel ter beschikking zal komen (de beslissing tot zwangerschapafbreking mag niet worden beïnvloed door de mogelijkheid dat het weefsel wordt gebruikt). Verder heeft de partner ook een rol bij terbeschikkingstelling van foetaal weefsel.

2.2.4 Bloed van donoren (WIB en BW)

Het ter beschikking stellen van bloed door donoren wordt beheerst door twee wetten: de WIB, een productwet vergelijkbaar met de WVKL, en het BW. Volgens de WIB kan een donor een deel van zijn bloed of een bestanddeel van een deel van zijn bloed afstaan in het kader van de geneeskundige behandeling van andere personen of ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek. Reguliere bloedtransfusies vallen weliswaar buiten het bestek van regeneratieve geneeskunde, maar er kan in de regeneratieve geneeskunde wel gebruik worden gemaakt van (bestanddelen van) gedoneerd bloed, bijvoorbeeld in het kader van wetenschappelijk onderzoek. De vrijwilligheid van de donatie van bloed is geregeld in het BW (Boek 7, geneeskundige behandelingsovereenkomst), het verbod van een hogere vergoeding dan de in redelijkheid gemaakte kosten is te vinden in de WIB. De voorwaarden voor verkrijging (bijlage 1) van bloed betreffen onder meer de vrijwillige toestemming, na informatie vooraf als bedoeld in artikel 29 onder b van de Richtlijn bloed.12

2.2.5 Donororganen en -weefsels (WOD)

De WOD is het kader voor het verwijderen van organen en weefsels anders dan ten behoeve van de donor zelf. Hoewel verreweg de meeste donororganen en -weefsels gebruikt worden voor reguliere transplantatie en daarmee buiten het bestek van de regeneratieve geneeskunde vallen, komt gebruik van donorweefsel ook voor in de regeneratieve geneeskunde. Een voorbeeld is postmortaal verkregen donorhuid waarop cellen worden gekweekt van een patiënt (autologe cellen van de beoogde ontvanger) en die vervolgens bij die patiënt wordt geïmplanteerd. Een rechtmatige verkrijging van de donorhuid moet aan de voorwaarden van de WOD voldoen (bijlage 1). Deze betreffen onder meer toestemming of bezwaar via de donorregistratie of een schriftelijke wilsverklaring. De WOD maakt het daarnaast mogelijk om donororganen en -weefsels die ongeschikt zijn voor transplantatie te gebruiken voor wetenschappelijk onderzoek dat gericht is op implantatie. Deze wet schrijft voor verkrijging van dergelijke weefsels onder meer voor (bijlage 1), dat het orgaan of weefsel ongeschikt moet zijn voor implantatie, dat het wetenschappelijk onderzoek gericht moet zijn op implantatie en 12 Richtlijn 2002/98/EG is in ons land geïmplementeerd in de Regeling voorschriften bloedvoorziening van 31 januari 2005, houdende voorschriften inzake de bloedvoorziening. De regeling schrijft voor dat de Bloedvoorzieningsorganisatie aan aspirant-donors de gegevens verstrekt bedoeld in artikel 29 onder b van de richtlijn. Deze gegevens zijn opgenomen in de bijlage bij dit rapport. bijlage 5 – juridisch landschap

111

dat degene die toestemming voor verwijdering heeft gegeven niet uitdrukkelijk anders heeft bepaald. In feite is dit een bezwaarregeling: gebruik van ongeschikte organen of weefsel voor wetenschappelijk onderzoek is toegestaan, tenzij de donor daartegen bezwaar heeft gemaakt. De minimuminformatie die vooraf moet worden gegeven is beschreven in de bijlage bij dit rapport.

2.2.6 Andere weefsels na overlijden (WLB)

De WOD is niet het enige kader waarbinnen weefsels na overlijden ter beschikking kunnen komen. De Wet op de lijkbezorging (WLB) maakt het mogelijk om een lijk na overlijden te bestemmen voor ontleding in het belang van de wetenschap. In de praktijk vindt ook donatie plaats van lichaamsmateriaal ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek na overlijden, via een schriftelijke wilsverklaring bij leven. De WLB vormt hier vermoedelijk het juridisch kader, maar echt duidelijk is dit niet.13 Als de WLB van toepassing is (en niet de WOD), gelden onder meer de voorwaarden van een notariële akte of een eigenhandig geschreven, gedagtekende en ondertekende verklaring bij leven, of bij gebreke daarvan bestemming door bepaalde nabestaanden (bijlage 1). Ook moet de betrokkene informatie vooraf ontvangen over de eventuele noodzaak van preserverende handelingen. De heersende opvatting is, dat de potentiële donor tevens op de hoogte moet zijn van en moet instemmen met de aard van het met het lichaam of het lichaamsmateriaal te verrichten onderzoek, maar de WLB vereist dit niet. Minder duidelijk is, of de in de wet genoemde nabestaanden ook toestemming zouden mogen geven voor het traceerbaar gebruiken van weefsels van overledenen als er geen schriftelijke wilsverklaring is.

2.2.7 Restweefsel na een medische (be)handeling

Na een medische handeling (diagnostiek, operatieve ingreep, bevalling, verwijderen van organen, weefsels of bloed) kan lichaamsmateriaal overblijven dat geschikt is voor andere doeleinden, zoals wetenschappelijk onderzoek of gebruik bij de mens. Voorbeelden uit de praktijk zijn cellen die overblijven na een vruchtwaterpunctie, bloedvaten uit het been die overblijven na een bypass operatie, hartbiopten van patiënten die aangesloten worden op een hartlong machine (waarbij een stukje weefsel verwijderd moet worden om de machine aan te sluiten), bot dat overblijft na een totale heupoperatie, en vetweefsel na liposuctie om mesenchymale stamcellen te isoleren.14 Een ander voorbeeld betreft stamcellen. Deze kunnen uit navelstrengbloed worden verkregen van donaties die niet aan de voorwaarden van de publieke navelstrengbloedbank voldoen, vanwege een te klein volume van de afname of een onbruikbare virusstatus. Perifere stamcellen kunnen ook worden verkregen als restmateriaal van autologe of allogene stamceldonaties. Het zijn bijvoorbeeld overtollige stamcellen afkomstig van patiënten bij wie dergelijke stamcellen zijn geoogst voor hun eigen behandeling, of 13 KNAW, Multifactoriële aandoeningen in het genomics-tijdperk, Amsterdam 2006, p.54. 14 Mogelijk worden mesenchymale stamcellen uit huid en bot ook verkregen uit restweefsel.

112

verkenning knaw

overtollige stamcellen van bloedstamceldonoren die gemobiliseerd bloed afstaan voor de behandeling van HLA identieke patiënten (bestemde donaties). De genoemde voorbeelden van restweefsel hebben met elkaar gemeen, dat het cellen of weefsels betreft die anders vernietigd worden en dat er geen ingreep bij de ‘bron’ nodig is om de cellen of het weefsel te verkrijgen. Daarom blijven de WMO, de WOD en de WIB als regelkaders bij de verkrijging van restweefsel buiten beeld. Wat het juridisch kader dan wel is, hangt onder meer af van het gebruiksdoel. Als het doel van het gebruik van restweefsel een therapeutische toepassing is bij de mens, zijn er voor de rechtmatige verkrijging van dergelijk weefsel (zeggenschap) geen voorwaarden in een wet neergelegd (wel voor een veilige verkrijging, zie hoofdstuk 4). De voorwaarden voor de zeggenschap moeten worden afgeleid uit de bestaande wettelijke regels over de geneeskundige behandelingsovereenkomst (bijlage 1). Boek 7 BW is dan het kader, maar een specifieke bepaling is er niet. Vanwege de noodzaak van traceerbaarheid en het testen op infectieziekten (WVKL) zal altijd een informed consent van de betrokken donor nodig zijn. Een aandachtspunt is dan nog of de donor ook geïnformeerd moet worden over de testuitslag, zoals bij bloeddonoren gebruikelijk is.15 De voorwaarden voor terbeschikkingstelling van restweefsel voor gebruik bij de mens zijn dan: vrijwillige toestemming, na voldoende informatie vooraf om een redelijke beslissing te kunnen nemen.16 De informatie vooraf behoort onder meer betrekking te hebben op de aard van het voorgenomen gebruik, de risico’s, eventuele testen en de uitslag ervan. Dit vloeit voort uit de redelijkheid en billijkheid van de behandelingsovereenkomst, uit Aanbeveling 2006 (4) van de Raad van Europa en uit de jurisprudentie, met name over testen op HIV. Als het doel van het gebruik van restweefsel wetenschappelijk onderzoek is, dan komt artikel 7:467 BW in beeld. Dat wetsartikel staat het gebruik van anoniem lichaamsmateriaal onder een aantal voorwaarden toe, mits degene van wie het materiaal afkomstig is daartegen geen bezwaar heeft gemaakt. Bedoeld is wetenschappelijk onderzoek waarvoor geen herleidbaarheid nodig is (fundamenteel wetenschappelijk onderzoek). Gaat het om gebruik van herleidbaar lichaamsmateriaal in wetenschappelijk onderzoek,17 dan zijn de regels minder duidelijk. Voor de zeggenschap over herleidbaar lichaamsmateriaal bestaat in ons land geen wettelijke regeling. Over de voorwaarden voor een rechtmatige verkrijging, ofwel de zeggenschap van de ‘bron’, is al jaren discussie.18 De wetgever heeft nog geen keuze gemaakt, maar er is wel zelfregulering tot stand gekomen in de vorm van de Code Goed gebruik. Volgens deze gedragscode mag restweefsel worden gebruikt voor medisch wetenschappelijk 15 Het beleid van de bloedbanken is, dat mensen die de uitslag van de tests niet willen weten geen bloeddonor kunnen zijn. 16 De set aan minimuminformatie uit Richtlijn 2004/23/EG (bijlage bij dit document) geldt hier formeel niet als voorwaarde, de gegevens uit Richtlijn 2002/98/EG (zie de bijlage) evenmin. 17 Andere gebezigde termen zijn ‘identificeerbaar’ of ‘traceerbaar’. 18 Deze discussie is uitvoerig beschreven in KNAW, Multifactoriële aandoeningen in het genomics tijdperk, Amsterdam 2006. bijlage 5 – juridisch landschap

113

onderzoek als de patiënt geen bezwaar heeft gemaakt en het weefsel gecodeerd is.19 In een andere opvatting behoort de betrokkene vanwege het recht op persoonlijke levenssfeer, de behandelingsovereenkomst, de kans op nieuwe bevindingen en de eventuele noodzaak om het materiaal te testen op infecties, zeggenschap te kunnen uitoefenen door via een persoonlijke benadering al dan niet toestemming te geven voor dergelijk gebruik.20 Hoe dit ook zij, de conclusie moet luiden dat de voorwaarden voor nader gebruik van herleidbaar restweefsel voor wetenschappelijk onderzoek onvoldoende duidelijk geregeld zijn. Over nader gebruik van weefsels en cellen die overblijven na gebruik op grond van de WOD (2.2.4) of de WLB (2.2.5) heeft de regering een aantal jaren geleden een standpunt ingenomen. Dit luidt aldus, dat dergelijk materiaal mag worden bewaard en gebruikt voor andere doeleinden (bijvoorbeeld wetenschappelijk onderzoek), mits het redelijkerwijs niet herleid kan worden tot de persoon van wie het afkomstig is, tenzij de betrokkene op een eerder tijdstip, of – na diens overlijden – (bijvoorbeeld) diens schriftelijke gemachtigde bezwaar heeft gemaakt. Gaat het daarentegen om herleidbaar lichaamsmateriaal, dan zal de betrokkene of diens schriftelijk gemachtigde toestemming moeten hebben gegeven.21

2.3 Betekenis voor regeneratieve geneeskunde

Op het gebied van de verkrijging van cellen en weefsels is in ons land een complex van verschillende wetten van kracht. Deze wetten hebben elk een eigen invalshoek en doelstelling, terwijl ook de gebruiksdoelen niet parallel lopen. Soms is niet helemaal duidelijk welke wet precies geldt, en soms moeten de regels worden afgeleid uit andere wettelijke regels. De voorwaarden voor een rechtmatige verkrijging kennen meestal het vereiste van geïnformeerde toestemming, maar niet altijd. Soms is er een bezwaarmogelijkheid. De voorwaarden verschillen naar inhoud van weefsel tot weefsel, en min of meer gelijke voorwaarden zijn in de diverse wetten verschillend geformuleerd. Bijkomende voorwaarden zijn telkens anders en zijn nu eens meer, dan weer minder gedetailleerd. Soms is er bij de zeggenschap een rol voor de partner. De regels voor vervangende toestemming verschillen onderling sterk. Deze bevindingen geven voor een rechtmatige verkrijging van weefsels en cellen in de regeneratieve geneeskunde samengevat de volgende problemen:

19 De term gecodeerd wil zeggen dat de patiënt uitsluitend via een unieke code traceerbaar is. Het materiaal zelf is dan niet direct herleidbaar of identificerend, maar ook niet anoniem. 20 Gezondheidsraad, Naar goed gebruik, Lichaamsmateriaal in de gezondheidszorg, Den Haag 1994, 1994/01; Leenen, H.J.J., Dute, J.C.J., Kastelein W.R., 2008. Handboek gezondheidsrecht deel II: Gezondheidszorg en recht. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, p228-234; ETM OlsthoornHeim, Het dossier lichaamsmateriaal, Tijdschr. V Gezondheidsrecht 2003 nr. 5, p. 306-313. 21 Juridische status van wilsverklaringen in de gezondheidszorg, Kamerstukken II 1999/00, 26 885, nr. 1, p. 5.

114

verkenning knaw

• er zijn veel verschillende wettelijke regels, hetgeen een juiste toepassing bemoeilijkt; • voor enkele categorieën weefsels ontbreken wettelijke regels en moeten deze worden afgeleid uit andere regels.

Daarnaast is er op twee andere punten onduidelijkheid: de vraag hoe gericht de terbeschikkingstelling van weefsels en cellen dient te zijn, en de vraag hoe de ‘bron’ wordt beschermd bij de opslag van weefsels voor toekomstig gebruik.

gerichtheid van de informatie en toestemming Een punt waarover onduidelijkheid bestaat is de vraag hoe gericht de terbeschikkingstelling, donatie of toestemming behoort te zijn. De rechtmatigheid van een meer algemene toestemming (bijvoorbeeld toestemming voor alle vormen van wetenschappelijk onderzoek binnen de geneeskunde of van onderzoek op bepaalde terreinen binnen de geneeskunde) staat al geruime tijd ter discussie. Een al te gerichte toestemming blokkeert eventueel nader gebruik van overgebleven weefsel, een te globale of ruime toestemming geeft degene van wie weefsel afkomstig is minder zeggenschap. Enkele voorbeelden kunnen dit verduidelijken. Bij verzoeken om terbeschikkingstelling van foetaal weefsel krachtens de WFW informeert de arts, overeenkomstig de wet, de betrokken vrouwen vooraf over het concrete onderzoeksproject waarvoor weefsel wordt gevraagd. In beginsel is het weefsel dan uitsluitend voor het expliciet benoemde doel te gebruiken. Een ander voorbeeld: in het codicil van de Nederlandse Hersenbank dat speciaal betrekking heeft op de donatie van hersenen en ruggenmerg na overlijden ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek, is vastgelegd dat het materiaal zal worden gebruikt voor onderzoek naar ‘neurologische en psychiatrische ziektebeelden'. Deze informatie levert een ruimere toestemming op. Ook worden wel informed consent formulieren gehanteerd die de betrokkene verschillende opties bieden: van een zeer algemene toestemming tot een zeer gerichte. Voor het terbeschikkingstellen van lichaamsmateriaal aan een biobank voor niet gedefinieerd (toekomstig) wetenschappelijk onderzoek wordt in de literatuur een brede, algemene toestemming aanvaardbaar geacht.22 Het is de bedoeling dat de aangekondigde WZL hierover uitsluitsel gaat bieden. opgeslagen weefsels en cellen Een laatste punt dat hier aandacht verdient is de opslag van lichaamsmateriaal voor (toekomstig) wetenschappelijk onderzoek of gebruik bij de mens. Er zijn weliswaar veel wettelijke regels voor de rechtmatige verkrijging van cellen en weefsels en voor de veiligheid en kwaliteit ter bescherming van de ontvanger, maar voor de bescherming van de ‘bron’ in verband met de opslag in verzamelingen en biobanken 22 KNAW 2006, p. 54.

bijlage 5 – juridisch landschap

115

ontbreken deze vooralsnog. Te denken valt daarbij aan voorschriften over de doelstelling van de weefselverzameling of biobank, de wijze waarop deelnemers worden geïnformeerd over eventuele bevindingen, de mogelijkheid voor deelnemers om hun materiaal terug te trekken uit de bank, de wijze waarop het materiaal en de bijbehorende persoonsgegevens worden bewaard en beveiligd, de bewaartermijn en de toegankelijkheid. Ook op dit punt zou de aangekondigde WZL uitsluitsel moeten bieden.

3. Wetenschappelijk onderzoek met mensen

In het vorige hoofdstuk bleek dat situaties waarin specifiek ten behoeve van wetenschappelijk (laboratorium)onderzoek weefsels of cellen bij personen worden af- of uitgenomen, juridisch te karakteriseren zijn als wetenschappelijk onderzoek met mensen. De betrokken personen worden immers met het oog op wetenschappelijk onderzoek aan een bepaalde handeling (het afnemen van weefsels of cellen) onderworpen. In dit hoofdstuk gaat het vooral om de situatie waaraan men meestal denkt bij medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen: het in de kliniek beproeven van een nieuwe medische behandeling. Momenteel is veel van het wetenschappelijke onderzoek in de regeneratieve geneeskunde gericht op het gebruik van autoloog (lichaamseigen) materiaal. Zodra wetenschappelijk onderzoek vanuit het laboratorium de kliniek in gaat om de werkzaamheid van een therapie te onderzoeken bij mensen (klinisch onderzoek), komt de regulering ter bescherming van de proefpersoon om die reden in beeld.

3.1 Europa

Op Europees niveau is dat om te beginnen het Protocol Biomedisch onderzoek met mensen van de Raad van Europa (25-1-2005) dat ‘hangt’ aan het Verdrag voor de rechten van de mens en biogeneeskunde (VRMB 1997). Dit protocol bevat regels over de subsidiariteit en proportionaliteit van biomedisch onderzoek, de goedkeuring door een onafhankelijke medisch ethische commissie, informatie verstrekking aan de proefpersoon en vrijwilligheid van de toestemming, de bescherming van wilsonbekwame personen, minimaal risico en belasting, geheimhouding, en informatie over nieuwe bevindingen. Het protocol is richtinggevend voor alle landen die lid zijn van de Raad van Europa en het is bindend voor de lidstaten die het hebben ondertekend en die tevens het VRMB hebben geratificeerd.23 De Europese Unie kent geen algemene wetgeving voor medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen. Wel is er een regeling voor wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen: Richtlijn 2001/20/EG (Clinical Trial Directive)24 met de bijbehorende 23 Het is niet bekend wanneer Nederland zal ratificeren. 24 Richtlijn 2001/20/EG betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de lidstaten inzake de toepassing van goede klinische praktijken bij de uitvoering van klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik.

116

verkenning knaw

beginselen en richtsnoeren voor klinische proeven waarbij geneesmiddelen zijn betrokken, zoals vastgelegd in Richtlijn 2003/94/ EG25 en Richtlijn 2005/28/EG.26 Richtlijn 2001/20/EG bevat regels ter bescherming van proefpersonen met name ook van minderjarige en meerderjarige wilsonbekwame proefpersonen, over ethische toetsing, uitvoering van klinische proeven, uitwisseling van informatie, vervaardiging en invoer van geneesmiddelen voor onderzoek, en melding van ongewenste voorvallen en ernstige bijwerkingen. De richtlijnen zijn voor regeneratieve geneeskunde relevant voor zover een therapie een geneesmiddel is. De Verordening betreffende geneesmiddelen voor geavanceerde therapie (zie hoofdstuk 5) verklaart in artikel 4 Richtlijn 2001/20/ EG van toepassing op klinische proeven met geneesmiddelen voor geavanceerde therapie. Deze proeven moeten worden uitgevoerd in overeenstemming met de bepalingen over goede klinische praktijken. Volgens overweging 16 van de verordening dient Richtlijn 2005/28/EG te worden aangepast door het vaststellen van specifieke voorschriften ‘teneinde volledig rekening te houden met de specifieke technische eigenschappen van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie.’27

3.2 Nederland

Op nationaal niveau geldt de Wet medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO).28 Deze wet regelt proefondervindelijk medisch wetenschappelijk onderzoek, gericht op het verwerven van kennis, waarvoor de medewerking van proefpersonen nodig is. Voor de implementatie van Richtlijn 2001/20/EG is de WMO uitgebreid met een nieuwe paragraaf (5A) met aanvullende regels voor wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen en is de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) aangewezen als bevoegde autoriteit in ons land.29 De WMO beoogt – op het moment dat de eerste proeftoepassing bij de mens in beeld komt – een zorgvuldige afweging te waarborgen tussen het belang van vooruitgang in de geneeskunde door middel van wetenschappelijk onderzoek aan de ene kant, en de belasting en de risico’s voor

25 Richtlijn 2003/94/EG tot vaststelling van de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en geneesmiddelen voor onderzoek voor menselijk gebruik. Deze richtlijn bevat o.a. specifieke bepalingen inzake etikettering in verband met de traceerbaarheid ter bescherming bij klinisch proef betrokken personen, naleving goede praktijken, klachten en het terugroepen van producten. 26 Richtlijn 2005/28/EG tot vaststelling van beginselen en gedetailleerde richtsnoeren inzake goede klinische praktijken wat geneesmiddelen voor onderzoek voor menselijk gebruik betreft en tot vaststelling van de eisen voor vergunningen voor de vervaardiging of invoer van die geneesmiddelen. 27 De wijzigingstekst is in voorbereiding. 28 Richtlijn 2001/20/EG is in deze wet geïmplementeerd. In 2008 werd nog een wetsvoorstel ingediend (Kamerstukken II 2007/08, 31 452 nr.2) in verband met de evaluatie van de wet en herstel van onvolledige implementatie van Richtlijn 2001/20/EG. 29 De bevoegde autoriteit voor de handelsvergunning van geneesmiddelen is het College ter beoordeling van Geneesmiddelen (CBG), met uitzondering van geneesmiddelen waarvoor een centrale Europese markttoelatingsprocedure geldt. bijlage 5 – juridisch landschap

117

de deelnemende proefpersonen aan de andere kant. De wet kent een systeem van verplichte toetsing van het onderzoeksprotocol voorafgaand aan het onderzoek. Een erkende toetsingscommissie moet de toelaatbaarheid van het voorgenomen onderzoek beoordelen aan de hand van wettelijke criteria. Zonder positief oordeel van de commissie mag het onderzoek niet worden verricht. Toetsing vindt in beginsel plaats door een lokale erkende toetsingscommissie, maar voor bepaalde vormen van klinisch onderzoek is de toetsing voorbehouden aan de CCMO.30 Centrale toetsing is onder meer voorgeschreven voor wetenschappelijk onderzoek op het gebied van gentherapie en celtherapie.31 Gentherapieonderzoek is in het Besluit omschreven als ‘wetenschappelijk onderzoek waarbij in menselijke lichaamscellen opzettelijk wijzigingen worden aangebracht in het erfelijke materiaal of het functioneren van het erfelijke materiaal specifiek wordt beïnvloed.’ Celtherapie is in het besluit als volgt gedefinieerd: ‘wetenschappelijk onderzoek gericht op de ontwikkeling van celtherapie, waarbij gebruik wordt gemaakt van levende cellen.’ Om meer duidelijkheid te bieden over dit begrip heeft de CCMO een werkdefinitie geformuleerd van celtherapieonderzoek: ‘het toedienen van humane (autologe of allogene), of xenogene levende kernhoudende cellen aan de mens waarbij tijdens de isolatie, bewerking en/of toediening sprake is van losse individuele levende cellen en waarbij de (bewerking en/of toediening van de) cellen onderwerp van de onderzoeksvraagstelling zijn.’32 Onder deze werkdefinitie valt zowel onderzoek waarbij somatische als dat waarbij kiembaancellen worden toegediend aan de proefpersoon. Celtherapieonderzoek wordt (ook door de CCMO) gerekend tot geneesmiddelenonderzoek in de zin van de WMO, hetgeen betekent dat alle specifieke regels voor geneesmiddelenonderzoek (goede klinische praktijken) van toepassing zijn.


Als een nieuwe technologie een geneesmiddel is en deze wordt getest op mensen in klinisch onderzoek, dan gelden alle regels voor geneesmiddelenonderzoek (WMO). Op gentherapie en celtherapie (te rekenen tot regeneratieve geneeskunde zodra gericht op het herstel van beschadigde organen of weefsels) zijn de voorschriften over centrale toetsing eveneens van toepassing. Zoals in hoofdstuk 2 is opgemerkt, is de WMO ook van toepassing wanneer gezonde vrijwilligers of andere proefpersonen weefsels of cellen laten afnemen of

30 Besluit van 5 maart 1999, Stb. 150, houdende regels met betrekking tot de centrale beoordeling van medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen, zoals dit besluit laatstelijk is gewijzigd bij het Besluit van 10 maart 2007 (Besluit Centrale Beoordeling). 31 Een andere categorie is mogelijk ook tot regeneratieve geneeskunde te rekenen: ‘wetenschappelijk onderzoek met een geneesmiddel dat genetisch gemodificeerde organismen als bedoeld in artikel 1, onder f, van het Besluit genetisch gemodificeerde organismen Wet milieugevaarlijke stoffen bevat.’ In dat geval is centrale toetsing van het betreffende wetenschappelijk onderzoek eveneens verplicht. 32 CCMO 15 april 2008, zie www.ccmo.nl

118

verkenning knaw

verwijderen met het oog op wetenschappelijk onderzoek in vitro.33 In die situatie kent de WMO bepaalde voorwaarden die mede op het terrein liggen van de zeggenschap over lichaamsmateriaal, zoals informatie vooraf en schriftelijke toestemming. De WMO is echter niet van toepassing op medisch wetenschappelijk onderzoek dat plaatsvindt met restmateriaal. Dergelijk onderzoek is te beschouwen als nader gebruik van lichaamsmateriaal, waarvoor geen ingrijpen nodig is bij de ‘bron’. Dat betekent dat de waarborgen en voorwaarden van de WMO ter bescherming van proefpersonen niet gelden voor mensen (patiënten of vrijwilligers) van wie lichaamsmateriaal wordt gebruikt dat zij eerder voor een ander doel hadden afgestaan of achtergelaten. Voor zover bij medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen sprake is van het toepassen van (bewerkt) lichaamsmateriaal op de mens, is de Wet Veiligheid en Kwaliteit (WVKL, zie hoofdstuk 4) daarentegen wel van toepassing, evenals mogelijk de WIB wanneer het gaat om regeneratieve geneeskunde op basis van gedoneerd bloed.

4. Veiligheid en kwaliteit van cellen en weefsels

Naast regels over de rechtmatige verkrijging van weefsels en cellen in de vorm van zeggenschap van de ‘bron’ zijn er wettelijke regels die voorwaarden stellen met het oog op de veiligheid en kwaliteit van lichaamsmateriaal (veilige verkrijging). Deze regels voor de veiligheid en kwaliteit gelden zodra cellen of weefsels bestemd zijn om te worden gebruikt bij de mens, dat wil zeggen bij de behandeling van patiënten en in klinisch wetenschappelijk onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid van zo’n behandeling te onderzoeken. Het gebruik van lichaamsmateriaal en hiervan afgeleide producten is niet zonder gevaar voor de ontvangende patiënt. Een potentieel risico is de kans op overdracht van ziekten door virussen, bacteriën, schimmels of andere ziekteverwekkers. De noodzaak tot het creëren van wettelijke waarborgen voor de veiligheid en kwaliteit van lichaamsmateriaal dat wordt gebruikt bij een geneeskundige behandeling vormde in ons land de aanleiding voor de Wet Veiligheid en Kwaliteit (WVKL) die in 2004 in werking trad (zie ook bijlage 2). In dat jaar werd tevens Europese wetgeving vastgesteld in de vorm van EG-richtlijn 2004/23/EG.34 Deze voor regeneratieve geneeskunde belangrijke richtlijn legt normen vast voor de kwaliteit en de veiligheid van menselijke weefsels en cellen bestemd voor gebruik bij de mens, ten einde een hoog niveau van

33 Dit is overeenkomstige de systematiek in het Protocol Biomedisch onderzoek van de Raad van Europa (2005). De EU Richtlijn weefsels en cellen is uitsluitend van toepassing op wetenschappelijk onderzoek in vivo en toepassing bij de mens in de reguliere zorg. 34 Richtlijn 2004/23/EG tot vaststelling van kwaliteits- en veiligheidsnormen voor het doneren, verkrijgen, testen, bewerken, bewaren en distribueren van menselijke weefsels en cellen. De richtlijn kent twee uitvoeringsrichtlijnen met technische voorschriften: Richtlijn 2006/17/EG bevat technische voorschriften voor het doneren, verkrijgen en testen van menselijke weefsels en cellen; en Richtlijn 2006/86/EG: geeft uitvoeringsregels met betrekking tot traceerbaarheid, melding van ernstige bijwerkingen en ernstige ongewenste voorvallen, en technische voorschriften voor het coderen, bewerken, preserveren, bewaren en distribueren van menselijke weefsels en cellen. bijlage 5 – juridisch landschap

119

bescherming van de gezondheid van de mens te waarborgen en de uitwisseling van weefsels en cellen binnen de Europese gemeenschap te bevorderen. De richtlijn is van toepassing op alle fasen in het traject: het doneren, verkrijgen, testen, bewerken, preserveren, bewaren en distribueren van menselijke weefsels en cellen bestemd voor gebruik bij de mens, en van bereide producten afkomstig van weefsels en cellen en bestemd voor gebruik bij de mens.35 In elke schakel van de keten bestaat immers het risico van de overdracht van ziekten, zodat veiligheid- en kwaliteitsnormen in elk stadium nodig zijn. De richtlijn is alleen van toepassing op het gebruik van menselijke weefsels en cellen in of op het menselijk lichaam. Andere toepassingen (in vitro of diermodellen) vallen niet onder het bereik. De richtlijn heeft geen directe juridische werking, maar verkrijgt die pas na (verplichte) implementatie in nationale wetgeving. De richtlijn en bijbehorende technische voorschriften zijn geïmplementeerd in de WVKL en het Eisenbesluit lichaamsmateriaal 2006. De gewijzigde WVKL en het eisenbesluit traden op 1 juni 2007 in werking.36 De richtlijn is volledig geïmplementeerd, zodat voor het kennisnemen en uitvoeren van de geldende regels het raadplegen en naleven van de WVKL volstaat.

4.1 Hoofdlijnen van WVKL en eisenbesluit

Verkrijgen van lichaamsmateriaal kan plaatsvinden door overblijven, uitnemen, afstaan, doneren of ter beschikking stellen. Bewerken is gedefinieerd als prepareren, manipuleren, preserveren en verpakken van lichaamsmateriaal. Onder bewerken valt ook het op industriële wijze bereiden van producten die bestemd zijn voor gebruik bij de mens, bijvoorbeeld in de regeneratieve geneeskunde. Hoofdlijnen van de wet zijn de verplichte kanalisatie en de traceerbaarheid van lichaamsmateriaal dat bestemd is voor therapeutisch gebruik.

4.1.1 Reikwijdte en samenhang met andere wetten

De WVKL geeft regels voor de veiligheid en kwaliteit van lichaamsmateriaal dat is bestemd voor therapeutisch gebruik. De eisen gelden voor alle handelingen met weefsels en cellen die bestemd zijn voor gebruik bij de mens en derhalve ook in het kader van klinisch wetenschappelijk onderzoek naar dergelijke therapeutische toepassingen. De wet kent een ruime definitie van lichaamsmateriaal: ‘weefsel,37 cellen,38 bestanddelen van een embryo, foetaal weefsel, alsmede daaruit in kweek gebrachte 35 Dit is anders voor bereide producten die onder andere Europese richtlijnen vallen. Dan is de Richtlijn Weefsels en cellen ingevolge artikel 2, eerste lid, tweede alinea, van die richtlijn alleen van toepassing op het doneren, verkrijgen en testen van het ‘bronmateriaal’, zie ook hoofdstuk 5. 36 Stb. 2007, 58; inwerkingtredingbesluit Stb. 2007, 130. 37 Weefsel: ‘alle delen van het menselijk lichaam die uit cellen bestaan’. 38 Cellen: ‘afzonderlijke cellen van menselijke oorsprong of een verzameling van cellen van menselijke oorsprong die niet door bindweefsel met elkaar verbonden zijn’.

120

verkenning knaw

cellen, bestemd voor gebruik bij de mens’. Het begrip lichaamsmateriaal omvat dus solide organen als hart, long, nier, lever en delen daarvan, weefsels als huid, hoornvlies, bot, beenmerg, placenta, hersenvlies, bloedvat, navelstreng- en foetaal weefsel en cellen zoals stamcellen, stamcellijnen gekweekt uit embryonale cellen en tevens geslachtscellen. Onder de reikwijdte valt ook lichaamsmateriaal dat wordt weggenomen ten behoeve van geneeskundige behandeling bij de patiënt zelf, tenzij het in één en dezelfde operatie wordt uitgenomen en teruggeplaatst. Ook materiaal dat een bewerking heeft ondergaan, zoals celvermeerdering of celdifferentiatie, valt onder de reikwijdte van de wet. Zo’n bewerking kan in Nederland of in het buitenland hebben plaatsgevonden. De reikwijdte van de wet is vanwege de definitie van lichaamsmateriaal in eerste instantie ruim. De wet geldt voor materiaal dat via verschillende wettelijke zeggenschapsregimes wordt verkregen. Zo’n regime kan de WOD zijn, maar ook de Embryowet, de WFW, de WIB of het BW. De wetgever heeft reikwijdte van de WVKL vervolgens voor bepaalde weefsels en cellen ingeperkt. Zo gelden voor organen die in het kader van de WOD zijn toegewezen alleen de eisen die de WVKL stelt aan instellingen die handelingen met organen verrichten (orgaanbanken en orgaancentra). Op bloed dat is afgenomen in het kader van de WIB is de WVKL in het geheel niet van toepassing, omdat de WIB daar als specifieke regeling vóór gaat. De WVKL is echter wel van toepassing op stamcellen uit bloed, navelstrengbloed of beenmerg. Voor zover op lichaamsmateriaal de Geneesmiddelenwet (Gmw) of de Wet medische hulpmiddelen (Wmh) van toepassing zijn, gaan ook deze wetten vóór de WVKL. De WVKL is dan alleen van toepassing tot aan het moment dat lichaamsmateriaal wordt gebruikt bij de bereiding van een geneesmiddel of het vervaardigen van een medisch hulpmiddel. De afbakening tussen WVKL en Gmw en Wmh is overigens niet helemaal duidelijk. Voor foetaal weefsel dat bestemd is voor gebruik bij de mens geldt de WFW voor wat betreft de voorwaarden voor verkrijging (zeggenschap) en de WVKL voor wat betreft de handelingen die met het foetale weefsel worden verricht. Iets soortgelijks geldt voor embryonale stamcellen: de Embryowet regelt de zeggenschap, de WVKL de veiligheid en kwaliteit. Samengevat is de reikwijdte van de WVKL enerzijds heel ruim (alle weefsels en cellen, alle handelingen, alle fasen in het traject) en anderzijds heel beperkt. De wet geldt namelijk uitsluitend als er geen andere (specifieke) wettelijke regeling van toepassing is op de veiligheid en kwaliteit van cellen en weefsels, bestemd voor gebruik bij de mens. Hoe de situatie is bij lichaamsmateriaal waarvan de bestemming bij het verkrijgen (nog) niet bekend is, is minder duidelijk. De WVKL verbiedt om lichaamsmateriaal dat bij het verkrijgen uitsluitend bestemd was voor een ander doel dan gebruik bij de mens, alsnog voor die toepassing te gebruiken (artikel 3), maar zegt niets over gebruik van lichaamsmateriaal waarvan de bestemming onbekend is. De WVKL is bedoeld te gelden zodra lichaamsmateriaal wordt verkregen; de wet kan niet werken als lichaamsmateriaal om de een of andere reden reeds beschikbaar is en later wordt bestemd voor gebruik bij de mens. De kwaliteit en veiligheid kunnen dan niet meer worden gegarandeerd. bijlage 5 – juridisch landschap

121

4.1.2 Kanalisatie Lichaamsmateriaal bestemd voor gebruik bij de mens dient vóór dat gebruik te worden gecontroleerd op kwaliteit, veiligheid en functionaliteit. De wet regelt daartoe de kanalisatie van lichaamsmateriaal via door de minister erkende orgaanbanken. De orgaanbanken, die anders dan voorheen alle soorten weefsels en cellen in ontvangst kunnen nemen, vormen de eerste schakel. Daarnaast stelt de wet – voor eventuele volgende schakels in de keten – eisen aan het verkrijgen, testen, bewerken, bewaren, vervoeren, overdragen, distribueren en invoeren van lichaamsmateriaal. De wet legt de verantwoordelijkheid voor de veiligheid en kwaliteit van lichaamsmateriaal bij de instellingen die handelingen met lichaamsmateriaal verrichten: weefselinstellingen, orgaanbanken en orgaancentra. Aan deze organisaties worden eisen gesteld. Een orgaanbank is een door de minister erkende instelling die lichaamsmateriaal dat is aangeboden ten behoeve van een geneeskundige behandeling in ontvangst neemt, bewaart en eventueel bewerkt. Een ziekenhuis kan, mits erkend, ook een orgaanbank zijn. De taak van orgaanbanken is met de WVKL uitgebreid omdat deze taak zich niet meer beperkt tot het gebied van de orgaandonatie. De regeling van de orgaanbanken is daarom vanuit de WOD overgeheveld naar de WVKL. Een weefselinstelling is elke eenheid waarbinnen een handeling met lichaamsmateriaal plaatsvindt. Ook een orgaanbank is een weefselinstelling, maar een orgaancentrum niet. Een weefselinstelling heeft een erkenning nodig van de minister van VWS. Voor het uitvoeren van tests op lichaamsmateriaal is tevens een vergunning vereist op grond van artikel 12 van de WVKL. Een orgaancentrum is een instelling die bemiddelt bij het verkrijgen, typeren en toewijzen van organen aan een geschikte ontvanger.

4.1.3 Traceerbaarheid

Het eisenbesluit bevat de concrete eisen waaraan (orgaancentra en) weefselinstellingen moeten voldoen met het oog op de veiligheid en kwaliteit van lichaamsmateriaal. Een belangrijke eis is de traceerbaarheid van het materiaal. De weefselinstelling moet aan elke donatie en aan elk daarmee verbonden product een unieke identificatiecode toekennen en zijn administratie zo inrichten dat met behulp van die code alle gegevens kunnen worden achterhaald met betrekking tot het traject dat het materiaal heeft doorlopen. Deze gegevens, zoals bijvoorbeeld de persoonsgegevens van de donor en de instelling waar het materiaal ter beschikking is gekomen, zijn limitatief opgesomd in het eisenbesluit. De gegevensverzamelingen van weefselinstellingen vallen onder de Richtlijn 95/46/EG inzake bescherming persoonsgegevens en de Wet bescherming persoonsgegevens. Daarnaast bevat ook het eisenbesluit een bepaling over gegevensbescherming en vertrouwelijkheid. Daarin is onder meer vastgelegd dat derden uitsluitend geanonimiseerde gegevens kunnen inzien en dat de identiteit van de ontvanger van lichaamsmateriaal niet aan de donor of diens familie bekend wordt gemaakt, en andersom.

122

verkenning knaw

4.1.4 Grensoverschrijdend verkeer Ook als lichaamsmateriaal bestemd voor gebruik bij de mens uit het buitenland komt moet het worden gecontroleerd op veiligheid en kwaliteit. De WVKL staat de invoer binnen de EU van lichaamsmateriaal dat geen andere bewerking heeft ondergaan dan nodig voor het bewaren ervan, uitsluitend toe aan weefselinstellingen die daarvoor door de Minister zijn aangewezen (orgaanbanken). De achtergrond van deze verplichte kanalisatie is dat orgaanbanken bij uitstek in staat zijn de werkwijze van buitenlandse orgaanbanken te onderzoeken en met behulp van dergelijk onderzoek de kwaliteit en veiligheid van het materiaal dat van zo’n bank afkomstig is, te controleren. De wet is daarmee strenger dan de richtlijn, die het verkeer van lichaamsmateriaal binnen de EU vrij laat en alleen eisen stelt aan in- en uitvoer uit en naar landen buiten de EU. De wetgever heeft met artikel 7 lid 1 het hoge beschermingsniveau willen handhaven, uit vrees dat de in Nederland gebruikte donorbeoordelingstesten, op basis waarvan het risico op ziekteoverdracht wordt beoordeeld, niet voor alle andere lidstaten betaalbaar zullen zijn en daarom niet tot gemeenschappelijke norm zullen worden verheven.39 Wanneer de in een andere lidstaat gevolgde procedures niet gelijkwaardig zijn aan de Nederlandse, zal de orgaanbank het lichaamsmateriaal alsnog moeten onderwerpen aan de Nederlandse of gelijkwaardige beoordelingstesten alvorens het materiaal in ontvangst te nemen. Het in- en uitvoeren van lichaamsmateriaal of daaruit bereide producten uit en naar landen buiten de EU is uitsluitend toegestaan door erkende weefselinstellingen die daarvoor door de minister zijn aangewezen. Ook hier geldt dat de weefsels moeten kunnen worden getraceerd van de donor tot de ontvanger en omgekeerd volgens vastgestelde procedures. Die procedures zijn geïmplementeerd in het eisenbesluit 2006. De bepaling geldt ook als lichaamsmateriaal zodanig is bewerkt dat het niet meer onder de omschrijving van lichaamsmateriaal in artikel 1 WVKL valt (daaruit bereide producten). Het materiaal wordt in dat geval aan hetzelfde regime onderworpen als het ‘gewone’ lichaamsmateriaal. Op de regels voor in- en uitvoer geldt een uitzondering voor bloed. Bloed mag buiten orgaanbanken om worden ingevoerd, omdat de WIB daarvoor voldoende kwaliteitswaarborgen bevat. In navolging van De Richtlijn bloed, die het verkeer van bloed binnen de EU vrij laat, vereist de WIB uitsluitend een vergunning voor invoer van bloed uit een derde land. De uitzondering op de regels voor in- en uitvoer van cellen en weefsels geldt ook voor lichaamsmateriaal dat uitsluitend is gepreserveerd en dat door een orgaancentrum is toegewezen, omdat dat centrum dan verantwoordelijk is voor de veiligheid en kwaliteit ervan. Invoer hoeft dan niet via een orgaanbank te verlopen. 39 Om handhaving van het huidige beschermingsniveau mogelijk te maken acht de regering deze belemmering van het vrije verkeer, waartoe de richtlijn de bevoegdheid laat, gerechtvaardigd, Kamerstukken II 2005/06, 30 338, nr. 3 p. 9. bijlage 5 – juridisch landschap

123

4.2 Betekenis voor regeneratieve geneeskunde Zodra de stap van het onderzoekslaboratorium naar klinisch wetenschappelijk onderzoek wordt voorgenomen, is er sprake van bestemming voor gebruik bij de mens en treedt het regime van de WVKL in werking. Het te verkrijgen lichaamsmateriaal moet dan voldoen aan de eisen van de WVKL. De praktische betekenis van de WVKL is als volgt. Omdat slechts instellingen met een erkenning van de minister van VWS lichaamsmateriaal mogen verkrijgen, bewerken, preserveren, bewaren of distribueren, heeft elke organisatie die een of meer van die handelingen met cellen of weefsels verricht, zo’n erkenning nodig. De erkenning als weefselinstelling wordt alleen verleend aan rechtspersonen en er kunnen beperkingen en/of voorschriften aan worden verbonden. Een instelling mag zijn werkwijze niet ingrijpend wijzigen zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de minister. De erkenning kan worden ingetrokken. Om voor erkenning in aanmerking te komen moet een instelling aan de volgende voorwaarden voldoen: • de instelling is een rechtspersoon, maar geen orgaancentrum; • de instelling die (ook) een functie als orgaanbank heeft mag niet gericht zijn op het maken van winst; • de instelling die lichaamsmateriaal in ontvangst neemt met het oog op implantatie in de zin van de WOD, krijgt alleen een erkenning als deze bijdraagt aan een doelmatige voorziening in de behoefte aan lichaamsmateriaal. De instelling is ook verplicht samen te werken met andere orgaanbanken en orgaancentra. De erkenning moet worden aangevraagd bij Farmatec, een onderdeel van het ministerie van VWS. Voor het uitvoeren van voor donoren vereiste tests van lichaamsmateriaal is een vergunning nodig van de minister van VWS. De vergunning wordt slechts verleend wanneer de organisatie ‘aannemelijk’ heeft gemaakt dat het de tests, bedoeld in artikel 28, onder e, van de richtlijn, op ‘verantwoorde’ wijze kan verrichten. De hier bedoelde tests zijn opgenomen in de bijlage bij dit rapport. De richtlijn stelt ook eisen aan de informatie die vooraf aan donoren van cellen en weefsels moet worden gegeven. Deze eisen zijn weliswaar geïmplementeerd in de WOD, de Embryowet en de WFW, maar slechts in de vorm van een verwijzing. De inhoud van de eisen is uitsluitend te vinden in de bijlage bij de richtlijn en is daarom opgenomen achterin dit rapport. In het eisenbesluit 2006 is per fase in het traject dat lichaamsmateriaal kan doorlopen (verkrijgen en testen; ontvangen en bewaren; bewerken; distributie; gebruiken) nauwkeurig beschreven aan welke vereisten moet zijn voldaan. Belangrijke punten zijn de traceerbaarheid van de donor van cellen en weefsels via een unieke identificatiecode, het aanwijzen van een verantwoordelijke persoon, het onderhouden van een kwaliteitssysteem en de verplichte melding van ernstige ongewenste voorvallen en bijwerkingen die tijdens of na de klinische toepassing van de cellen of weefsels worden vastgesteld. 124

verkenning knaw

5. Markttoelating en toezicht Na een voorbereidingstijd van vijf jaar werd in 2007 de Verordening geneesmiddelen voor geavanceerde therapie gepubliceerd.40 Anders dan de Richtlijn weefsels en cellen die is gericht op de veiligheid en kwaliteit van het bronmateriaal, is de verordening gericht op de markttoelating van geavanceerde therapieproducten in de EU. De verordening is op 30 december 2008 in werking getreden en heeft rechtstreekse werking, zodat hij met ingang van die datum direct van kracht is en in alle lidstaten moet worden nageleefd.41 Europese wetgeving richt zich primair op het vrije verkeer van (personen en) goederen en het bevorderen van de concurrentiepositie. Deze doelstelling tracht men te verenigen met een hoog beschermingsniveau van de gezondheid.42

5.1 Voorgeschiedenis

In 2003 werd de Europese geneesmiddelenwetgeving aangepast voor twee specifieke producten, namelijk geneesmiddelen voor gentherapie en somatische celtherapie.43 Bij die wijziging werd onder meer centrale markttoelating ingevoerd voor biotechnologische geneesmiddelen, de zogenoemde ‘biologicals’, waarvan gentherapie en somatische celtherapie deel uitmaken. Vervolgens is er veel discussie geweest over de vraag hoe men tissue engineered products het beste kon reguleren: als medische hulpmiddelen of als geneesmiddelen. Het regime voor geneesmiddelen is vanwege de eis van vergunning vooraf strenger dan het wettelijke regime voor de veiligheid van medische hulpmiddelen, dat uitgaat van de eigen verantwoordelijkheid van de fabrikant en toezicht achteraf.44 De Europese wetgever heeft de keuze gemaakt dat dergelijke producten geneesmiddelen (voor geavanceerde therapie) zijn. Als argumenten voor deze keuze werden aangevoerd, dat geneesmiddelen voor geavanceerde therapie eigenschappen bezitten om ziekten te voorkomen of te behandelen; dat ze worden gebruikt bij de mens met als doel herstel, correctie of wijziging van fysiologische functies door hun farmacologische, immunologische of metabolische werking; dat ze in principe een aanmerkelijke uitwerking hebben op het functioneren van het lichaam; 40 Verordening (EG) No 1394/2007 betreffende geneesmiddelen voor geavanceerde therapie en tot wijziging van Richtlijn 2001/83/EC en Verordening (EG) No 726/2004 gepubliceerd, PbEU L 324. 41 De rechtswerking vindt niet plaats door middel van implementatie in de nationale wetgeving van lidstaten, zoals bij richtlijnen van de EU. Wat de verordening wel aan de lidstaten overlaat, is de juridische toelaatbaarheid van het gebruik van embryonale of dierlijke cellen. Die ethisch beladen onderwerpen blijven het primaat van de lidstaten. 42 Artikel 95 Verdrag Maastricht. 43 Richtlĳn 2003/63/EG van de commissie van 25 juni 2003 tot wĳziging van Richtlĳn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselĳk gebruik. 44 Voor medische hulpmiddelen met een middelhoog of hoog risico geldt een conformiteitbeoordeling door een aangemelde instantie, in Nederland de KEMA. bijlage 5 – juridisch landschap

125

en dat het geneesmiddelenkader als zodanig beter toegesneden is op bescherming tegen gezondheidsrisico’s. In aansluiting op de aanpassing van het Europese geneesmiddelenwetboek van 2003 is toen voor de markttoelating van de biologicals en de tissue engineered products de verordening opgesteld. De verhouding tussen de verordening, de bestaande Europese richtlijnen en de Nederlandse wetgeving komt later in dit hoofdstuk aan de orde.

5.2 Reikwijdte en begrippen

De verordening ziet op drie zeer specifieke geneesmiddelen voor geavanceerde therapie, te weten geneesmiddelen voor gentherapie, geneesmiddelen voor somatische celtherapie, en weefselmanipulatieproducten (tissue engineerded products). Geneesmiddelen zijn substanties die bestemd zijn om een farmacologisch, immunologisch of metabolistisch effect te bewerkstelligen. In de aanloop naar de verordening was er discussie over de vraag of de traditionele scheidslijn tussen geneesmiddelen en medische hulpmiddelen (wel of geen farmacologische, immunologische of metabolische werking; wel of geen levende cellen of weefsels bevattend) gehandhaafd moest blijven. De Europese wetgever heeft bij het vaststellen van de verordening de keuze gemaakt dat producten die niet-levensvatbare (‘non-viable’) menselijke of dierlijke cellen of weefsels bevatten en die niet voornamelijk een farmacologisch, immunologisch of metabolisch effect bewerkstelligen, buiten de definitie van weefselmanipulatieproduct vallen en dus buiten de verordening. Ook heeft de wetgever vastgesteld, dat als een product levensvatbare cellen of weefsels bevat, de farmacologische, immunologische of metabolische werking van dat product wordt beschouwd als de voornaamste werking. Het product wordt dan als weefselmanipulatieproduct beschouwd in de zin van de verordening. De verordening is uitsluitend van toepassing op geneesmiddelen(producten) die industrieel of door middel van een industrieel procédé worden vervaardigd. Het toepassingsgebied wordt binnen deze beperkingen verder afgebakend door de begrippen. • Een geneesmiddel voor gentherapie: een geneesmiddel dat is verkregen door een reeks fabricageprocédés die gericht is op de in vivo- of ex vivo-overdracht van een profylactisch, diagnostisch of therapeutisch gen (een stukje nucleïnezuur) naar menselijke of dierlijke cellen en de erop volgende expressie in vivo. Bij de genoverdracht vindt de expressie plaats met behulp van een toedieningssysteem, een zogeheten ‘vector’, dat een virale of niet-virale oorsprong kan hebben. De vector kan ook in een menselijke of dierlijke cel worden opgenomen. • Een geneesmiddel voor somatische celtherapie: het gebruik bij mensen van autologe (van de patiënt zelf afkomstige), allogene (van een andere mens afkomstige) of xenogene (van dieren afkomstige) somatische levende cellen, waarvan de biologische eigenschappen door de manipulatie ervan zijn gewijzigd om een therapeutische, diagnostische of preventieve werking te bereiken met metabolische, farmacologische en immunologische middelen. Onder deze manipulatie vallen de 126

verkenning knaw

expansie of activering van autologe celpopulaties ex vivo (bv. adoptieve immuuntherapie) en het gebruik van allogene en xenogene cellen gekoppeld aan medische hulpmiddelen die ex vivo of in vivo worden gebruikt (bv. microcapsules, intrinsieke matrixdragers (scaffolds), al dan niet biologisch afbreekbaar). • Een weefselmanipulatieproduct: een product dat geheel of gedeeltelijk uit gemanipuleerde weefsels bestaat en wordt aangediend als hebbende eigenschappen om menselijk weefsel te regenereren, te herstellen of te vervangen of daarvoor bij de mens wordt gebruikt dan wel aan de mens wordt toegediend.

Voorbeelden van weefselmanipulatieproducten zijn huidvervangende geneesmiddelen, bot- en kraakbeenproducten, of celproducten die een beschadigd deel van het hart repareren.

Cellen of weefsels worden als gemanipuleerd (bewerkt) beschouwd als deze: • wezenlijk zijn gemanipuleerd, waarbij hun voor de beoogde regeneratie, reparatie of vervanging relevante biologische eigenschappen, fysiologische functies of structurele eigenschappen zijn verwezenlijkt, of: • niet bestemd zijn om bij de ontvanger voor dezelfde essentiële functie(s) te worden gebruikt als die waarvoor zij bij de donor dienden. De volgende manipulaties worden niet beschouwd als wezenlijke manipulaties: • snijden, malen, vormen, centrifugeren, onderdompelen in antibiotische of antimicrobiële oplossingen, steriliseren, bestralen, scheiden/concentreren/reinigen van cellen, filtreren, lyofiliseren, invriezen, cryopreserveren, en vitrificeren. • Een geneesmiddel dat zowel onder de definitie van een weefselmanipulatieproduct als onder de definitie van een geneesmiddel voor somatische celtherapie kan vallen, wordt beschouwd als een weefselmanipulatieproduct.

Een nieuw begrip is een ‘gecombineerd geneesmiddel voor geavanceerde therapie’. Dat is een geneesmiddel voor geavanceerde therapie dat: • als integrerend deel een of meer medische hulpmiddelen omvat in de zin van Richtlijn 93/42/EG of een of meer actieve implanteerbare medische hulpmiddelen in de zin van Richtlijn 90/385/EG, waarbij • het uit cellen of weefsels bestaande gedeelte ervan levensvatbare cellen of weefsels bevat, of • het uit cellen of weefsels bestaande gedeelte ervan dat niet-levensvatbare cellen of weefsels bevat een werking op het menselijk lichaam moet kunnen hebben die kan worden beschouwd als primair voor de werking van de bedoelde hulpmiddelen.


127

5.3 Hoofdlijnen verordening Doelstelling is de veilige toegankelijkheid van geavanceerde therapieën binnen de EU te verbeteren door de ontwikkeling en toelating van geneesmiddelen voor gentherapie, somatische celtherapie en weefselmanipulatieproducten te intensiveren. Geneesmiddelen voor geavanceerde therapie moeten daartoe aan een reeks voorwaarden voldoen voordat zij in de handel kunnen worden gebracht. Er is een centrale procedure voor de toelating van geavanceerde therapieën tot de Europese markt. Voor die toelating is een vergunning nodig, die wordt afgegeven door de Europese Commissie nadat het verzoek wetenschappelijk beoordeeld is door het Europees Geneesmiddelenbureau (European Medicines Agency EMEA45). Deze vergunning is geldig in de gehele EU. Met deze verordening wordt binnen EMEA een Comité voor geavanceerde therapieën (CAT) opgericht dat een ontwerpadvies opstelt over de kwaliteit, veiligheid en doelmatigheid van ieder geneesmiddel voor geavanceerde therapie. Het CAT wordt geraadpleegd door het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CMHP) van EMA in het kader van de wetenschappelijke beoordeling van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie. Na raadpleging van EMEA ontwikkelt de Commissie richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie. De verordening bevat verder voorschriften voor etikettering en bijsluiter, en regels voor het benodigde risicomanagement in de periode na toelating, om de werkzaamheid en bijwerkingen te bewaken. Er is tevens een regeling voor de traceerbaarheid van producten. Deze regeling houdt in dat de vergunninghouder een systeem moet opzetten en bijhouden waarmee wordt gewaarborgd dat elk geneesmiddel en de basismaterialen en grondstoffen, met inbegrip van alle stoffen die met de eventuele weefsels en cellen die het bevat in contact kunnen komen, kunnen worden getraceerd van donor naar ontvanger en omgekeerd, gedurende het hele proces van de keuze van de bron tot en met de aflevering en het gebruik. Het CAT stelt gedetailleerde richtsnoeren op betreffende het soort en de hoeveelheid gegevens die moeten worden bijgehouden. Er geldt een lichtere toelatingsprocedure voor kleine en middelgrote ondernemingen die een geneesmiddel voor geavanceerde therapie ontwikkelen. Zij kunnen volstaan met het overleggen van de gegevens die zijn omschreven in een bijlage bij de verordening. Voor ziekenhuizen en kleine ondernemingen op het terrein van geavanceerde therapie geldt tevens een verlaagd tarief, mits zij kunnen aantonen dat er een bijzonder belang voor de gezondheidszorg bestaat bij het betrokken geneesmiddel voor geavanceerde therapie.

5.4 Verhouding tot Richtlijn weefsels en cellen en Richtlijn bloed

De Richtlijn weefsels en cellen is in feite de regeling met betrekking tot het bronmateriaal van geavanceerde therapieën. De verordening geldt na inwerkingtreding naast de 45 Voorheen European Medicines Evaluation Agency.

128

verkenning knaw

Richtlijn weefsels en cellen 2004/23/EG. In de verordening wordt niet afgeweken van de normen van de richtlijn (voor het doneren, verkrijgen, testen, bewerken, bewaren en distribueren van menselijke weefsels en cellen en daaruit bereide producten), maar worden deze normen aangevuld met bijkomende voorschriften. Wanneer een geneesmiddel voor geavanceerde therapie menselijke cellen of weefsels bevat, worden deze cellen of weefsels gedoneerd, verkregen en getest overeenkomstig Richtlijn 2004/23/ EG. Deze richtlijn is dan alleen nog van toepassing op het doneren, verkrijgen en testen, aangezien de overige aspecten in de verordening zijn geregeld. Hetzelfde geldt op nationaal niveau voor bewerkt lichaamsmateriaal dat een weefselmanipulatieproduct is in de definitie van de verordening. Dergelijk materiaal valt straks alleen nog onder de WVKL voor wat betreft het doneren, verkrijgen en testen. Voor het overige valt het na 30 december 2008 rechtstreeks onder de verordening. De verordening is voor alle andere handelingen die volgen na doneren, verkrijgen en testen de specifieke regeling die vóór gaat boven de richtlijn. Een soortgelijke systematiek geldt straks voor bloed. Het doneren, verkrijgen en testen van bloed valt, ongeacht de bestemming, onder de Richtlijn bloed 2002/89/EG. Wanneer bloed wordt bewerkt tot een geneesmiddel, valt het verdere traject onder de richtlijn geneesmiddelen en, voor zover met dat bloed een product wordt bereid voor geavanceerde therapie, tevens onder de verordening.

Verhouding tot richtlijn geneesmiddelen

Na inwerkingtreding geldt de verordening naast de Richtlijn geneesmiddelen 2001/83/ EG (Communautaire wetboek geneesmiddelen). Deze richtlijn blijft van toepassing, maar de voorschriften van de verordening (over onder meer centrale markttoelating en toezicht) gaan bij geneesmiddelen voor geavanceerde therapie als specifieke regeling vóór de richtlijn. In de verordening wordt, naast die van weefselmanipulatieproducten, ook de markttoelating van geneesmiddelen voor gentherapie en somatische celtherapie geregeld. Deze twee productgroepen zijn al gereguleerd in de bestaande Geneesmiddelenrichtlijn 2001/83/EG. De reden waarom deze productgroepen in de verordening zijn samengebracht met weefselmanipulatieproducten, is dat geneesmiddelen voor geavanceerde therapie worden gemaakt door middel van innovatieve procedures met biologisch materiaal als grondstof. Daardoor vormen zij een specifieke categorie geneesmiddelen waarvoor een aangepast beoordelingskader nodig is. De verordening wijzigt de Richtlijn geneesmiddelen in die zin, dat de centrale markttoelating niet geldt voor geneesmiddelen voor geavanceerde therapie die ‘volgens een individueel medisch recept voor een op bestelling gemaakt product die voor een bepaalde patiënt op niet routinematige basis volgens specifieke kwaliteitsnormen worden bereid’ en worden gebruikt onder professionele verantwoordelijkheid van een arts. Toestemming voor de vervaardiging van dergelijke producten wordt verleend door de bevoegde autoriteit van de lidstaat. Dit is in ons land het ministerie van VWS. De verordening wijzigt de richtlijn geneesmiddelen ten slotte in die zin, dat nationale wetgeving op ethisch gebied die het gebruik verbiedt van specifieke soorten bijlage 5 – juridisch landschap

129

menselijke of dierlijke cellen dan wel de verkoop, verstrekking of het gebruik van geneesmiddelen die uit dergelijke cellen bestaan of daaruit zijn bereid, altijd vóór gaat.

5.6 Verhouding tot Richtlijn medische hulpmiddelen

In geneesmiddelen voor geavanceerde therapie kunnen medische hulpmiddelen of actieve implantaten worden opgenomen. Vergunningaanvragen voor geneesmiddelen voor geavanceerde therapie die medische hulpmiddelen, biomaterialen of matrices bevatten (gecombineerde producten), moeten vergezeld gaan van een beschrijving van de fysieke eigenschappen, de prestaties en de methoden voor het ontwerpen van het bedoelde product. De eisen voor medische hulpmiddelen in Richtlijn 93/42/EG zijn van toepassing op de medische hulpmiddelen die gebruikt worden in gecombineerde geneesmiddelen voor geavanceerde therapie. Actieve implanteerbare medische hulpmiddelen die gebruikt worden in gecombineerde geneesmiddelen voor geavanceerde therapie, moeten voldoen aan de voorwaarden die zijn vastgesteld in Richtlijn 90/385/EG.46 Inmiddels heeft een evaluatie van de twee genoemde richtlijnen geleid tot een nieuwe Richtlijn medische hulpmiddelen die de beide richtlijnen aanpast.47 In deze nieuwe richtlijn wordt het wettelijk kader van de bestaande richtlijn voor actieve implanteerbare hulpmiddelen uitgebreid naar medische hulpmiddelen die stabiele derivaten van menselijk bloed of menselijk plasma bevatten. De Richtlijn bloed48 moet op dergelijke hulpmiddelen eveneens worden toegepast. De nieuwe Richtlijn formuleert vanwege technische innovatie tevens nieuwe eisen om de klinische evaluatie van medische hulpmiddelen te verbeteren. Richtlijn 2007/47/EG wordt in ons land geïmplementeerd in de Wet medische hulpmiddelen (Wmh), waarin een aantal bepalingen wordt opgenomen om de kwaliteit, veiligheid en het toezicht op de producten te vergroten.49 46 Richtlijn 90/385/EEG van de raad van 20 juni 1990 betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van de Lid-Staten inzake actieve implanteerbare medische hulpmiddelen. 47 Richtlijn 2007/47/EG tot wijziging van Richtlijn 90/385/EEG van de raad betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van de lidstaten inzake actieve implanteerbare medische hulpmiddelen, Richtlijn 93/42/EEG van de raad betreffende medische hulpmiddelen en Richtlijn 98/8/EG betreffende het op de markt brengen van biociden. 48 Richtlijn 2002/98/EG tot vaststelling van kwaliteits- en veiligheidsnormen voor het inzamelen, testen, bewerken, opslaan en distribueren van bloed en bloedbestanddelen van menselijke oorsprong en tot wijziging van Richtlijn 2001/83/EG. 49 Kamerstukken II 2008/09, 31 469 nr. 2 Aanpassing van de Wet op de medische hulpmiddelen aan Richtlijn nr. 2007/47/EG van het Europees parlement en de raad van 5 september 2007 tot wijziging van Richtlijn 90/385/EEG van de raad betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van de lidstaten inzake actieve implanteerbare medische hulpmiddelen, Richtlijn 93/42/EEG van de raad betreffende medische hulpmiddelen en Richtlijn 98/8/EG betreffende het op de markt brengen van biociden (PbEU L 247). Het voorstel is op 26 juni 2008 aangenomen door de Tweede Kamer. De Eerste Kamer heeft het wetsvoorstel op 9 september 2008 als hamerstuk afgedaan. Een groot deel van de maatregelen wordt via amvb’s en ministeriële regelingen geïmplementeerd.

130

verkenning knaw

De nieuwe richtlijn kan betekenis hebben voor gecombineerde producten voor geavanceerde therapie waarin een derivaat van menselijk bloed is verwerkt. Voor andere gecombineerde producten gelden de bestaande hulpmiddelenrichtlijnen naast de verordening. De verordening schrijft voor dat in het geval van gecombineerde geneesmiddelen voor geavanceerde therapie het volledige geneesmiddel moet worden onderworpen aan een eindbeoordeling door EMEA. Medische hulpmiddelen moeten echter tevens worden beoordeeld en toegelaten op grond van de bestaande hulpmiddelenrichtlijnen en de nieuwe Richtlijn 2007/47/EG. Uit deze regeling volgt dat een gecombineerd middel voor geavanceerde therapie twee maal moet worden beoordeeld: eenmaal op nationaal niveau als medisch hulpmiddel en eenmaal op Europees niveau als gecombineerd geneesmiddel voor geavanceerde therapie. EMEA erkent bij de beoordeling van het gecombineerde geneesmiddel de resultaten van de beoordeling van het medische hulpmiddel of het actieve implanteerbare medische hulpmiddel door een aangemelde instantie in de betreffende lidstaat.

5.7 Verhouding tot nationale wetgeving

De verordening heeft op het niveau van de Nederlandse wetgeving gevolgen voor de inhoud van de Geneesmiddelenwet en de reikwijdte van de WVKL. Krachtens artikel 28 van de verordening wordt de Richtlijn geneesmiddelen 2001/83/EG namelijk gewijzigd en aangevuld. Deze aanpassing moet in ons land worden geïmplementeerd. Een wijzigingsvoorstel van de Geneesmiddelenwet50 is in ingediend bij de Tweede Kamer.51 De reikwijdte van de WVKL wijzigt in die zin, dat lichaamsmateriaal dat bewerkt is tot een van de drie producten in de zin van de verordening, straks rechtstreeks onder de verordening valt en alleen nog onder de WVKL voor zover het gaat om doneren, verkrijgen en testen van de betreffende cellen en weefsels.


De verordening regelt de voorwaarden voor markttoelating van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie. Voor zover producten in de regeneratieve geneeskunde onder de verordening vallen, zijn de regels van de verordening per 30 december 2008 van kracht geworden. Voor de regeneratieve geneeskunde is allereerst van belang, dat de verordening een lichtere toelatingsprocedure kent voor kleine en middelgrote ondernemingen en een verlaagd tarief voor ziekenhuizen en kleine ondernemingen die kunnen aantonen dat er een bijzonder belang voor de gezondheidszorg bestaat bij het betrokken geneesmiddel voor geavanceerde therapie. Dan is een belangrijke vraag wanneer de verordening precies van toepassing is. Tot de regeneratieve geneeskunde horen in elk geval weefselmanipulatieproducten.

50 Stb. 2007, 93, in werking getreden op 1 juli 2007. De Geneesmiddelenwet vervangt de Wet op de geneesmiddelen. 51 Kamerstukken II 2007/08, 31 547, nr. 2. bijlage 5 – juridisch landschap

131

Geneesmiddelen voor gentherapie en somatische celtherapie zijn tot de regeneratieve geneeskunde te rekenen, mits deze geneesmiddelen gericht zijn op herstel van beschadigde weefsels (regeneratie). Bepalend voor de toepasselijkheid van de verordening zijn de definities en begrippen daarin. Daarover bestaat niet op alle punten duidelijkheid.

5.8.1 Begrippen

Het begrip ‘industrieel of door middel van een industrieel procédé vervaardigd’ is in de verordening niet gedefinieerd. De vraag of sprake is van ‘industrieel’ kan rijzen bij een autoloog product dat elke keer op dezelfde manier wordt vervaardigd. Volgens het Consultation Paper ter voorbereiding op de verordening valt onder het begrip behalve geneesmiddelen voor geavanceerde therapie in massaproductie, ook elk product voor geavanceerde therapie voor autoloog gebruik dat, hoewel per definitie patiëntspecifiek, volgens een gestandaardiseerd industrieel proces worden vervaardigd.52 Geneesmiddelen voor geavanceerde therapie die ad hoc en op een one off basis volgens een specifiek en uniek procédé worden gemaakt voor de enkele behandeling van één individuele patiënt vallen buiten de reikwijdte van de verordening. Als voorbeeld wordt genoemd een niet-industriële technologie, ontwikkeld binnen een ziekenhuis voor een bepaalde patiënt, gebaseerd op autologe cellen, om cardiovasculair weefsel te herstellen/regenereren. Zo’n product komt ook niet op de Europese markt. Bij twijfel kan advies worden gevraagd bij EMEA. Volgens artikel 17 van de verordening kunnen aanvragers die een product op basis van genen, cellen of weefsels ontwikkelen EMEA namelijk om een wetenschappelijke aanbeveling vragen teneinde te bepalen of het product onder de definitie van een geneesmiddel voor geavanceerde therapie valt of niet. Het begrip ‘wezenlijk gemanipuleerd’ is evenmin gedefinieerd, maar een aantal limitatief opgesomde bewerkingen is uitdrukkelijk van het begrip uitgesloten. Een ander punt is de vraag onder welk wettelijk regime geavanceerde producten vallen die gebaseerd zijn op niet levensvatbaar (dood) menselijk materiaal en die geen immunologische, farmacologische of metabolische werking hebben en ook geen gecombineerde producten zijn. De verordening sluit dergelijke producten van zijn werking uit, maar de wetgeving over medische hulpmiddelen is evenmin van toepassing, omdat producten die menselijk materiaal bevatten daarvan zijn uitgesloten en ook bij de herziening in 2008 niet zijn opgenomen in de definitie. Dit betekent dat er nu enkele producten zijn die onder geen van beide regimes vallen, namelijk producten die niet-levensvatbare (non-viable) menselijke of dierlijke cellen of weefsels bevatten en die niet voornamelijk een farmacologisch, immunologisch of metabolisch effect bewerkstelligen. Het gaat dan bijvoorbeeld om producten zoals microbuisjes, gemaakt van menselijk bindweefsel, of chips, gemaakt van menselijk bot. Dergelijke producten

52 European Commission, DG Enterprise and Industry, Consumer goods, Consultation Paper Human Tissue Engineering and beyond: Proposal for a Community Regulatory Framework on Advanced Therapies, 04 may 2005.

132

verkenning knaw

bevatten door een bewerkingsstap geen levende cellen meer, maar zijn desalniettemin gericht op de regeneratie van zenuwcellen, respectievelijk botcellen, na implantatie.

5.8.2 Verhouding tot andere wetgeving

De samenhang en afbakening van de verordening met andere wetgeving is lastig en niet erg inzichtelijk. Hier volgt een aantal voorbeelden: • Een product dat een weefselmanipulatieproduct is maar geen gecombineerd geneesmiddel voor geavanceerde therapie, valt niet onder de wetgeving voor medische hulpmiddelen, omdat er menselijk materiaal in is verwerkt. De Richtlijnen medische hulpmiddelen 93/42/EG en 2007/47/EG, geïmplementeerd in de Wmh, zijn namelijk niet van toepassing op ‘bloed, transplantaten, en weefsels en cellen van menselijke oorsprong, of op producten die weefsels en cellen van menselijke oorsprong bevatten of daarvan zijn afgeleid’. • Een product dat een gecombineerd geneesmiddel is voor geavanceerde therapie (een combinatie van een geneesmiddel voor geavanceerde therapie op basis van levensvatbare menselijke cellen of weefsels en een medisch hulpmiddel), valt onder de verordening en tevens onder de Richtlijnen medische hulpmiddelen. Voorbeelden zijn een heupkop waarop men cellen laat groeien, of een matrix met cellen die een hartklep moeten gaan vormen. Dergelijke producten moeten twee maal worden beoordeeld: eenmaal het bestanddeel dat een hulpmiddel is, en eenmaal het eindproduct dat een gecombineerd geneesmiddel is voor geavanceerde therapie. • Een product dat een geneesmiddel is maar geen product voor geavanceerde therapie in de zin van de verordening, valt uitsluitend onder de Europese geneesmiddelenwetgeving, binnenkort geïmplementeerd in de Geneesmiddelenwet. • Een product dat geen geneesmiddel voor geavanceerde therapie is in de zin van de verordening (geneesmiddel voor gentherapie of somatische celtherapie, of weefselmanipulatieproduct), valt niet onder de verordening. Zo’n product valt wel onder de WVKL en eventuele andere nationale wetgeving. Voorbeelden zijn: • producten die niet industrieel zijn vervaardigd zoals individuele patiëntspecifieke celtherapie; • producten op basis van niet-levensvatbare of dode weefsels en cellen die geen gecombineerde geneesmiddelen zijn zoals menselijk bindweefsel voor herstel van zenuwen; • producten waarbij de weefsels of cellen niet wezenlijk zijn gemanipuleerd zoals producten op basis van gemalen botresten; • industrieel vervaardigde producten die niet gericht zijn op een farmacologisch, immunologisch of metabolisch effect; • producten die bij de ontvanger dezelfde functie hebben als bij de donor. • Een product dat geen geneesmiddel is in de zin van de geneesmiddelen wetgeving, geen medisch hulpmiddel in de zin van de wetgeving voor medische hulpmiddelen, en ook geen geneesmiddel voor geavanceerde therapie in de zin van de verordening, valt onder de WVKL en eventuele andere nationale wetgeving. Dit betekent onder meer dat er geen vergunning nodig is voor toelating tot de Europese markt. bijlage 5 – juridisch landschap

133

6. Introductie van nieuwe behandelingen in de zorg Een zorgvuldige en verantwoorde introductie van nieuwe medische technologie in de zorg verloopt in het algemeen in fasen: de fase van ontwikkeling via fundamenteel wetenschappelijk onderzoek en vervolgens in dierproeven (laboratorium); de fase van medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen (kliniek); de fase van onderzoek gericht op eventuele adoptie in de zorg (binnen een UMC) en ten slotte ruimere verspreiding in de zorg. 53 Deze fasering geldt ook voor een nieuwe behandeling als regeneratieve geneeskunde. In de praktijk kennen deze fasen soms vloeiende overgangen en hoeven ze niet altijd allemaal doorlopen te worden. Bij een zorgvuldige introductie vindt wetenschappelijke toetsing – gevolgd door besluitvorming – plaats bij de overgang naar elke volgende fase. Daarbij worden achtereenvolgens de veiligheid (uitgedrukt in de aanvaardbaarheid van het risico dat, voor zover bekend, aan het toepassen van de techniek verbonden is), de werkzaamheid, de doeltreffendheid, en de doelmatigheid beoordeeld. In toenemende mate is daarnaast ook inzicht nodig in de maatschappelijke, ethische en juridische implicaties die aan een technologie verbonden kunnen zijn. Een techniek kan nóg zo veilig, werkzaam, doeltreffend of doelmatig zijn volgens medisch-wetenschappelijk verantwoorde normen, er kunnen morele bezwaren bestaan of juridische vragen of belemmeringen. Door in een vroeg stadium van ontwikkeling te kijken naar ethische en gezondheidsrechtelijke aspecten kan worden voorkomen dat een techniek wordt geïntroduceerd waarop de samenleving in normatief opzicht niet of onvoldoende is voorbereid.54 Vanwege de nieuwheid en complexiteit lijkt de technologie van regeneratieve geneeskunde zich bij uitstek te lenen voor een dergelijke toets op maatschappelijke, ethische en juridische aspecten. Er is in ons land een wettelijke regeling die een beheerste introductie van zeldzame en complexe medische technologie ten doel heeft: de Wet bijzondere medische verrichtingen (WBMV)55. Deze wet geeft de overheid instrumenten om medische verrichtingen die nog sterk in ontwikkeling zijn te stimuleren, te concentreren, af te remmen of te verbieden. De minister heeft de mogelijkheid om de uitvoering van ontwikkelingsgeneeskundige projecten te beschermen (artikel 8) en om verrichtingen (tijdelijk) aan een vergunning te binden (artikel 2). Verder kan de minister een verrichting bij amvb – te volgen door een wet – verbieden als deze, gezien de maatschappelijke, ethische of juridische aspecten, ongewenst is en de omstandigheden van dien aard zijn dat regeling bij wet niet kan worden afgewacht (artikel 3). Deze ‘nuloptie’ is bedoeld in geval zich excessen dreigen voor te doen en het nodig is dat de overheid ingrijpt voordat de desbetreffende verrichting – die technisch gezien veelal rijp

53 Gezondheidsraad, IVF: afrondende advisering, Den Haag 1998, publicatienr 1998/08; E.T.M. Olsthoorn-Heim, ‘Nieuwe medische technologie; Een verkenning aan de hand van de casus xenotransplantatie,’ Tijdschrift voor Gezondheidsrecht, 25 (2001), p. 16-21. 54 HDC Roscam Abbing, ‘Gezondheidsrecht, een terreinverkenning,’ in: JDF Habbema e.a., Medische Technology Assessment en gezondheidsbeleid, Alphen a/d Rijn 1989, p 143-52 55 Wet van 24 oktober 1997, Stb. 515, houdende regels betreffende bijzondere verrichtingen op het gebied van de gezondheidszorg, laatstelijk gewijzigd bij: Stb. 2002, 263.

134

verkenning knaw

is voor toepassing – vaste voet aan de grond heeft gekregen. Een voorbeeld betrof het verbod op geslachtskeuze om niet medische redenen (1998), dat later is opgenomen in de Embryowet.56 Een ander voorbeeld van een verbod is de klinische toepassing van xenotransplantatie. Het nieuwe uitgangspunt bij de toepassing van de WBMV is zelfregulering.57 De minister staat terughoudendheid voor bij de toepassing van de WBMV en ziet deze wet als een laatste redmiddel, dat pas wordt ingezet als alle mogelijkheden om een gewenste situatie te bereiken ontoereikend zijn gebleken. Als voorbeeld wordt de stamceltherapie genoemd: deze verrichting is vergunningplichtig gemaakt om te voorkomen dat deze experimentele behandeling buiten de context van een zorgvuldig getoetst en gekaderd experiment wordt toegepast.58 Dit betekent dat het verboden is om zonder vergunning stamceltherapie uit te voeren of te doen uitvoeren. Stamceltherapie, een techniek in de regeneratieve geneeskunde die al in een preklinisch stadium verkeert, valt onder de definitie van stamceltransplantatie in het besluit waarin de vergunningplichtige verrichtingen zijn aangewezen: ‘transplantatie van stamcellen om ze te differentiëren tot cellen voor het genereren of regenereren van weefsels of organen’.59 Ter uitwerking van dit besluit is de Regeling stamceltransplantatie vastgesteld.60 Onder het toepassen van stamceltransplantatie wordt in de regeling verstaan ‘het inbrengen van stamcellen bij patiënten om hun gezondheidstoestand te verbeteren’. Het gaat daarbij om cellen van menselijke oorsprong.61 In de regeling zijn alle mogelijke soorten van stamceltransplantaties ondergebracht. De regeling heeft dan ook zowel betrekking op ‘autologe of allogene transplantatie van hematopoietische stamcellen uit beenmerg, perifeer bloed of navelstrengbloed’, als op ‘transplantatie van stamcellen om ze te differentiëren tot cellen voor het (re)genereren van weefsels of organen’. Voor een vergunning voor stamceltherapie komen de universitair-medische centra en het Nederlands Kanker Instituut in aanmerking. Voorwaarde voor vergunningverlening is dat de stamceltherapie uitsluitend binnen de context van medisch-wetenschappelijk onderzoek uitgevoerd wordt. Onderzoeksvoorstellen moeten voldoen aan de eisen die de WMO stelt (zie paragraaf 2) en moeten een positief oordeel hebben van de CCMO. 56 Het verbod is daar geformuleerd als geslachtskeuze via handelingen met geslachtscellen of embryo’s. Gezien de nieuwe ontwikkeling waarin geslachtskeuze ook mogelijk is door DNA-onderzoek van moederlijk bloed wordt er opnieuw gedacht aan een verbod via de WBMV (Antwoord op Kamervragen 2267 Aanhangsel Handelingen 2006/07 nr. 1741). 57 Brief van de minister van VWS aan de Kamer, 13 juni 2007 kenmerk 30800 XVI en 29214 nr 150 CZ/TSZ-2749699, niet gevonden als kamerstuk. 58 Zie ook de kamervragen over commerciële stamceltherapie in 2006, Aanhangsel Handelingen 2006/07 nrs. 141 en 478. 59 Besluit van 19 juni 2007, houdende aanwijzing van bijzondere medische verrichtingen (Besluit aanwijzing bijzondere medische verrichtingen 2007), Stbl. 2007 nr. 238. 60 Stcrt 1 november 2006, nr. 213/p.18. Met de Regeling stamceltransplantatie is de Regeling haematopoietische stamceltransplantatie komen te vervallen. 61 Eventuele stamceltherapie waarbij levende dierlijke cellen zouden worden ingebracht valt onder het verbod op xenotransplantatie op grond van artikel 3 WBMV. bijlage 5 – juridisch landschap

135

Gezien de nieuwheid en complexiteit van regeneratieve geneeskunde en de sterke ontwikkeling in dit vakgebied, is het goed denkbaar dat in de toekomst ook andere technieken dan stamceltherapie, die gericht zijn op herstel van beschadigde weefsels, in aanmerking komen voor regulering via de WBMV. Dit zal pas aan de orde zijn als zo’n techniek rijp is om in klinisch onderzoek bij mensen te worden beproefd. Het verdient voor onderzoekers aanbeveling om tijdig rekening te houden met het instrument van de WBMV. De beschermende maatregelen die de wetgever heeft vastgesteld in de WMO en de WBMV, te kenmerken als kwaliteitsbevordering vooraf, gelden uitsluitend binnen de reguliere geneeskunde. Als nieuwe behandelingen zoals stamceltherapie worden aangeboden door een alternatieve genezer op basis van een onbewezen theorie, is er geen preventieve toets.62

7. Lacunes en knelpunten

In het voorgaande is een overzicht gegeven van de juridische aspecten van regeneratieve geneeskunde. Deze zijn niet alleen talrijk, maar ook tamelijk ingewikkeld en mede daardoor moeilijk toegankelijk. Een eerste conclusie is dan ook, dat het tijdig en correct analyseren van de toepasselijke regels en het vervolgens op de juiste wijze naleven ervan, uitdrukkelijke aandacht vergt van onderzoekers in het veld van de regeneratieve geneeskunde. Een vertaalslag van het juridisch landschap in een of meer stroomschema’s of beslisbomen kan daarbij behulpzaam zijn. Om inzicht te krijgen in de juridische aspecten is een indeling in fasen gemaakt. De eerste fase is die van de rechtmatige verkrijging van weefsels en cellen overeenkomstig de daarvoor geldende regels. Is dit materiaal bestemd voor gebruik bij de mens, te beginnen bij klinisch onderzoek, dan treedt tegelijkertijd het regime van de veiligheid en kwaliteit van weefsels en cellen in werking. De Europese regels op dit gebied zijn geïmplementeerd in de WVKL en het eisenbesluit. Op medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen zijn de regels van de WMO van toepassing. De Europese regels op dit gebied zijn in deze wet verwerkt. Voor toelating tot de markt geldt de verordening, in combinatie met verschillende richtlijnen. Voor een zorgvuldige introductie van regeneratieve geneeskunde in de zorg geldt nationale wetgeving. Uit de beschrijving en analyses in de voorgaande hoofdstukken blijkt, dat sommige fasen in de ontwikkeling van regeneratieve geneeskunde redelijk helder en min of meer volledig geregeld zijn (medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen, veiligheid en kwaliteit van cellen en weefsels, introductie in de zorg), anderen gecompliceerd en onvolledig (verkrijging van weefsels en cellen), terwijl de regelgeving omtrent markttoelating weinig toegankelijk is. Een tweede observatie is, dat de verschillende regelgebieden niet altijd goed op elkaar aansluiten. Zo zijn de overgangen tussen regelingen niet altijd scherp, kunnen onderdelen tussen wal en schip vallen en is de 62 Ook wetten die kwaliteitsbevordering achteraf ten doel hebben zoals de Kwaliteitswet zorginstellingen en de Wet BIG hebben dan slechts een beperkte werking.

136

verkenning knaw

verhouding tussen de diverse Europese regelingen complex. Hieronder volgt een overzicht van specifieke aandachtspunten en knelpunten die uit de analyse van juridische aspecten voortvloeien. Daarbij wordt zoveel mogelijk dezelfde fasering aangehouden als hiervoor, namelijk vanaf het verkrijgen van bronmateriaal tot en met de markttoelating van specifieke producten.

7.1 Voorwaarden voor verkrijging van cellen en weefsels

Op het op rechtmatige wijze verkrijgen van cellen en weefsels zijn in ons land veel verschillende zeggenschapsregelingen van toepassing, verspreid over een veelheid aan wetten met elk een eigen insteek en doelstelling. De wettelijke voorwaarden voor het verkrijgen van de diverse cellen en weefsels zijn verre van uniform. Dat zorgt voor een minder overzichtelijk beeld van de zeggenschap van de ‘bron’ van weefsels en cellen. Het is voor de onderzoeker moeilijk te achterhalen welke regels er precies gelden voor de verkrijging van een bepaald soort lichaamsmateriaal in een gegeven situatie. Voor een belangrijke categorie lichaamsmateriaal, namelijk restweefsel van patiënten na diagnostiek of behandeling, is sprake van een wettelijke lacune. Het BW bevat slechts een zeer beperkte regeling en de WMO is niet van toepassing, omdat het weefsel al voorhanden is.

7.2 Informatie en toestemming

Er bestaat onduidelijkheid over de vraag hoe gericht de toestemming van de ‘donor’ behoort te zijn bij terbeschikkingstelling van cellen en weefsels. Een zeer gerichte toestemming blokkeert eventueel nader gebruik van overgebleven weefsel, een meer globale of ruime toestemming geeft degene van wie weefsel afkomstig is minder zeggenschap. Het ontbreken van duidelijkheid over deze kwestie vormt een knelpunt. Er is ook onduidelijkheid in situaties waarin op het moment van terbeschikkingstelling de aard en het doel van het gebruik van de cellen en weefsels nog niet bekend zijn, of wanneer lichaamsmateriaal eerst wordt opgeslagen en pas later een specifieke bestemming krijgt. Voor het terbeschikkingstellen van lichaamsmateriaal aan een biobank ten behoeve van niet gedefinieerd wetenschappelijk onderzoek wordt door sommigen een brede, algemene toestemming aanvaardbaar geacht.63 Een andere vraag in verband met de toestemming is, of degene van wie lichaamsmateriaal bestemd voor gebruik bij de mens afkomstig is, niet ook geïnformeerd moet worden over het feit dat dit materiaal tot hem of haar herleidbaar blijft. Europese wetgeving, de WVKL en de WIB vereisen immers traceerbaarheid van bron naar ontvanger en omgekeerd, maar een uitdrukkelijke informatieplicht hierover komt in geen enkele wet of richtlijn voor. De verordening schrijft slechts voor dat lichaamsmateriaal wordt gedoneerd overeenkomstig de Richtlijn weefsels en cellen (en in voorkomende gevallen de Richtlijn bloed). Een eventuele informatieplicht over de traceerbaarheid 63 KNAW 2006, p. 54.


137

leidt bijna onvermijdelijk tot een informed consent van de bron. Het ontbreken van zo’n informatieplicht is wellicht een lacune. Een derde probleem is dat de Richtlijn weefsels en cellen en de Richtlijn bloed beide uitdrukkelijk opsommen welke informatie de donor behoort te ontvangen alvorens hij weefsels, cellen of bloed ter beschikking stelt, maar dat bij de implementatie in de diverse nationale wetten die opsomming niet is overgenomen. Er is alleen een verwijzing, zodat de inhoud van de te geven informatie verre van kenbaar is voor degenen die de wetten moeten naleven.

7.3 Opslag van cellen en weefsels

Een volgend aandachtspunt betreft de rechtspositie van de ‘bron’ van weefsels en cellen bij het opslaan van lichaamsmateriaal in weefselverzamelingen zoals botbanken, bloedbanken, navelstrengbanken, celbanken of biobanken met het oog op en het (later) gebruiken daarvan. Er bestaan in ons land geen wettelijke voorwaarden voor het bewaren van lichaamsmateriaal, bijvoorbeeld in de vorm van verplichte reglementering van doelstelling, bewaartermijn en toegankelijkheid, met uitzondering van de reglementsplicht in de Embryowet voor ivf-instellingen die embryo’s bewaren. Wat betreft de kwaliteit en veiligheid gelden weliswaar de WVKL en de WIB, maar deze wetten bieden geen bescherming van de donor tegen te lang of onzorgvuldig bewaren of tegen ongeoorloofde verstrekking van lichaamsmateriaal aan derden. De verordening richt zich bij uitstek op geneesmiddelen voor geavanceerde therapie in de vorm van reeds bereide producten en verwijst voor het doneren, verkrijgen en testen naar de Richtlijn weefsels en cellen. De verordening verklaart de regels over bewaren in de Richtlijnen niet van toepassing. Het is onduidelijk welke voorwaarden gelden in een eventuele fase van bewaren in de periode tussen verkrijgen en gebruiken.

7.4 Grensoverschrijdend verkeer

Een toenemend grensoverschrijdend verkeer van lichaamsmateriaal roept de vraag op welk juridisch kader van toepassing is op die uitwisseling van cellen en weefsels door onderzoekers of andere gebruikers (dan donor of ontvanger). Voor de kwaliteit en veiligheid van de in- en uitvoer van lichaamsmateriaal binnen de EU geldt de Richtlijn weefsels en cellen, voor Nederland de WVKL (hoofdstuk 4). Gaat het echter om de bescherming van de persoon van wie lichaamsmateriaal afkomstig is, dan is er alleen de (niet-bindende) voorwaarde in Aanbeveling R(2006)4 van de Raad van Europa. Deze stelt in artikel 16 dat lichaamsmateriaal en bijbehorende persoonsgegevens slechts naar een ander land mogen worden overgebracht indien dat land een adequaat niveau van bescherming garandeert. Onduidelijkheid hierover kan een knelpunt vormen.

138

verkenning knaw

7.5 Non-commercialiteit De gedachte dat het menselijk lichaam en zijn bestanddelen als zodanig geen voorwerp behoren te zijn van geldelijk gewin wordt breed gedragen in Europa en Nederland. Dit uitgangspunt is echter geformuleerd als een beginsel en niet als een bindende rechtsregel. In ons land is wel wettelijk vastgelegd dat de donatie van organen, bloed, foetaal weefsel en embryo’s om niet geschiedt. Europese richtlijnen hebben non-commercialiteit geformuleerd als een intentie van de lidstaten. De verordening formuleert het beginsel in de preambule, maar gaat in de tekst zelf niet verder dan het voorschrift dat het doneren van cellen en weefsels ten behoeve van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie geschiedt overeenkomstig de Richtlijn weefsels en cellen. In de WVKL is vastgelegd dat een orgaanbank geen winstoogmerk mag hebben, omdat een orgaanbank lichaamsmateriaal in ontvangst neemt dat vrijwillig en om niet is gedoneerd. Een vraag is of men in ons land weefsels of cellen als grondstof voor een product zou kunnen of moeten weigeren als de donor daarvoor in het buitenland is betaald, ervan uitgaande dat er geen gezondheidsrisico is. Een tweede beperking is dat het beginsel van non-commercialiteit alleen geldt voor terbeschikkingstelling van lichaamsmateriaal door de ‘bron’. Wat er na de verkrijging vervolgens met de cellen en weefsels gebeurt valt buiten het bereik van het beginsel. Zo worden met om niet afgestaan bloed van donoren bijvoorbeeld onder meer geneesmiddelen geproduceerd, op commerciële basis. Over de vraag of degene van wie de oorspronkelijke cellen of weefsels van een product afkomstig zijn aanspraak zou kunnen maken op een deel van de winst, bestaat geen duidelijkheid. Denkbaar is dat een deel van de winst ten goede komt aan een fonds voor medisch wetenschappelijk onderzoek naar de ziekte waarvoor het middel bedoeld is. Een standpunt van de overheid hierover wordt gemist.

7.6 Begrippen in de verordening en afbakening tussen verschillende regelingen

De begrippen industrieel vervaardigd, wezenlijk gemanipuleerd (bewerkt), en levend of levensvatbaar (viable) kunnen vragen oproepen over de toepasselijkheid van de verordening in twijfelgevallen. Daar komt bij, dat het systeem van Europese wetgeving met betrekking tot het traject van het donoren van cellen en weefsels (en bloed) tot en met de markttoelating van specifieke producten ingewikkeld is. Daardoor is het voor onderzoekers en fabrikanten lastig te achterhalen welke regel op een bepaalde situatie van toepassing is en welke stappen genomen moeten worden. Soms is op een deel van het traject één van de richtlijnen van toepassing en op een ander deel de verordening, in andere gevallen gelden een of meer richtlijnen tegelijkertijd naast de verordening. Er is mogelijk sprake van een lacune met betrekking tot de veiligheid van geavanceerde producten op basis van dode menselijke weefsels en cellen die geen gecombineerde geneesmiddelen zijn voor geavanceerde therapie. Deze vallen noch onder de bijlage 5 – juridisch landschap

139

verordening noch onder de Richtlijn medische hulpmiddelen (en de Wmh). De WVKL is wel van toepassing.

7.7 Markttoelating van een gecombineerd middel voor geavanceerde therapie

Een gecombineerd middel voor geavanceerde therapie moet voorafgaand aan toelating tot de Europese markt twee maal worden beoordeeld: een maal op nationaal niveau als medisch hulpmiddel en een maal op Europees niveau als gecombineerd geneesmiddel voor geavanceerde therapie. Deze dubbele toets kan een knelpunt vormen.

140

verkenning knaw

Bijlage 1 ‘Juridisch landschap' – Voorwaarden voor verkrijging – 1

specifiek af te nemen materiaal

WMO

2

geslachtscellen, embryo’s, embryonale stamcellen

Embryowet

3

foetaal weefsel

WFW

• schriftelijke toestemming • schriftelijke informatie over doel, aard en duur van het onderzoek; de risico’s voor de proefpersoon; de risico’s van tussentijdse beëindiging; de bezwaren voor de proefpersoon • inlichtingen worden zodanig verstrekt dat redelijkerwijs zeker is dat de betrokkenen deze naar inhoud hebben begrepen • proefpersoon kan toestemming te allen tijde intrekken zonder opgaaf van redenen onderzoeksprotocol is positief beoordeeld door een erkende toetsingscommissie. • betrokken wensouders zijn wilsbekwaam • toestemming wordt schriftelijk gegeven • terbeschikkingstelling gebeurt om niet • betrokkenen zijn vooraf ingelicht over de aard en het doel van de terbeschikkingstelling door de zorg van degene die de embryo’s bewaart • inlichtingen worden zodanig verstrekt dat redelijkerwijs zeker is dat de betrokkenen deze naar inhoud hebben begrepen • bij verschil van mening tussen betrokkenen vindt geen terbeschikkingstelling plaats • betrokkenen kunnen te kennen geven dat slechts wetenschappelijk onderzoek wordt verricht nadat zij zijn ingelicht over het doel van het onderzoek en daar nadrukkelijk toestemming voor heeft gegeven • informatie vooraf als bedoeld in de bijlage bij Richtlijn 2004/23/EG • ieder van de betrokkenen kan, voor zover de embryo’s nog niet zijn gebruikt, de terbeschikkingstelling te allen tijde zonder opgaaf van redenen herroepen • onderzoeksprotocol is positief beoordeeld door de CCMO.

• niet voor behandeling van door de vrouw aangewezen personen • vrouw is 12 jaar of ouder • tussen 12 en 16 jaar tevens toestemming van gezaghebbende vertegenwoordiger(s) • bij wilsonbekwaamheid vervangende toestemming van vertegenwoordiger • toestemming vooraf bij een verklaring die tenminste eigenhandig is gedagtekend en ondertekend • geen bezwaar gemaakt door echtgenoot, geregistreerde partner of andere levensgezel • geen verzoek gedaan om niet te bewaren of gebruiken door degene van wie de zaadcellen afkomstig zijn en die niet de echtgenoot, partner of levensgezel is • vrouw is vooraf ingelicht over de aard en het doel van het voorgenomen gebruik van het weefsel • informatie vooraf als bedoeld in de bijlage bij Richtlijn 2004/23/EG • geven van inlichtingen en vragen van toestemming geschiedt niet voordat vaststaat dat het weefsel ter beschikking zal komen • geven van inlichtingen en vragen van toestemming geschiedt door de zorg van de behandelend arts die niet bij de uitvoering van het beoogde gebruik betrokken mag zijn • inlichtingen worden verstrekt op een wijze die waarborgt dat de vrouw in vrijheid kan beslissen • de vrouw kan de terbeschikkingstelling te allen tijde zonder opgaaf van redenen intrekken, voor zover het weefsel nog niet is gebruikt • het geven of ontvangen van een vergoeding is verboden.


141

4

bloed van donoren WIB en BW

5

donororganen en weefsels

WOD

6

andere weefsels na overlijden

WLB

7

restmateriaal

BW

• vrijwillige toestemming • informatie vooraf als bedoeld in artikel 29b Richtlijn bloed • geen hogere vergoeding dan in redelijkheid gemaakte kosten • • • •

toestemming via donorregistratie of schriftelijke wilsverklaring informatie vooraf als bedoeld in de bijlage bij Richtlijn 2004/23/EG toestemming kan te allen tijde worden herroepen toestemming verleend met het oogmerk daarvoor een vergoeding te ontvangen die meer bedraagt dan de kosten die een rechtstreeks gevolg zijn van het verwijderen van het orgaan, is nietig.

ongeschikte organen • het orgaan of weefsel is ongeschikt voor implantatie • degene die toestemming voor verwijdering heeft gegeven heeft niet uitdrukkelijk anders bepaald • het wetenschappelijk onderzoek is gericht op implantatie • toestemming verleend met het oogmerk daarvoor een vergoeding te ontvangen die meer bedraagt dan de kosten die een rechtstreeks gevolg zijn van het verwijderen van het orgaan, is nietig. • notariële akte of eigenhandig geschreven, gedagtekende en ondertekende verklaring bij leven, of bij gebreke daarvan: • bestemming door echtgenoot, partner of andere levensgezel of bij ontstentenis door naaste meerderjarige verwanten, meerderjarige erfgenamen of degenen die de zorg voor het lijk op zich nemen • informatie vooraf over de eventuele noodzaak van preserverende handelingen. anoniem restmateriaal voor wetenschappelijk onderzoek: • patiënt heeft geen bezwaar gemaakt tegen het wetenschappelijk onderzoek • het onderzoek wordt met de vereiste zorgvuldigheid verricht • het is gewaarborgd dat de bij het onderzoek te gebruiken cellen en de daaruit te verkrijgen gegevens niet tot de persoon herleidbaar zijn. herleidbaar restmateriaal voor wetenschappelijk onderzoek: • discussie

restmateriaal voor gebruik bij de mens: • vrijwillige toestemming • voldoende informatie vooraf om een redelijke beslissing te kunnen nemen.

142

verkenning knaw

Bijlage 2 ‘Juridisch landschap’ Uit: Bijlage bij Richtlijn 2004/23/EG64

OVER DE DONATIE VAN WEEFSELS EN/OF CELLEN TE VERSTREKKEN INFORMATIE

A. LEVENDE DONOREN 1. De voor het donatieproces verantwoordelijke persoon zorgt ervoor dat de donor naar behoren wordt geïnformeerd over ten minste de in punt 3 genoemde aspecten van het donatie- en verkrijgingsproces. De informatie moet voorafgaande aan de verkrijging worden verstrekt. 2. De informatie moet worden verstrekt door een opgeleid persoon die in staat is de informatie adequaat en duidelijk over te dragen in bewoordingen die voor de donor gemakkelijk te begrijpen zijn. 3. De informatie moet betrekking hebben op het doel en de aard van de verkrijging en de gevolgen en risico’s ervan, eventueel verrichte analyses, registratie en bescherming van donorgegevens, medisch beroepsgeheim, het therapeutische doel en de potentiële voordelen, alsmede de toepasselijke waarborgen ter bescherming van de donor. 4. De donor moet erop worden gewezen dat hij het recht heeft de bevestigde uitslag van de analyses met een duidelijke toelichting te ontvangen. 5. Er moet informatie worden verstrekt over de noodzaak om de voorgeschreven toestemming, certificering en machtiging te verlangen teneinde de weefsel- en/of celdonatie doorgang te doen vinden.

B. OVERLEDEN DONOREN 1. Alle informatie moet worden verstrekt en alle noodzakelijke toestemmingen en machtigingen moeten worden verkregen overeenkomstig de in de lidstaten geldende wetgeving. 2. De bevestigde resultaten van de beoordeling van de donor moeten aan de relevante personen worden meegedeeld en duidelijk worden toegelicht conform de wetgeving in de lidstaten. Uit: Bijlage II bij Richtlijn 2006/17/EG van de commissie van 8 februari 2006 ter uitvoering van Richtlijn 2004/23/EG van het Europees Parlement en de raad wat betreft bepaalde technische voorschriften voor het doneren, verkrijgen en testen van menselijke weefsels en cellen

64 Deze bijlage is geïmplementeerd in de WOD, de WFW en de Embryowet.


143

LABORATORIUMTESTS VOOR DONORS (MET UITZONDERING VAN GESLACHTSCELDONORS), ALS BEDOELD IN ARTIKEL 4, LID 1 1. Biologische tests voor donors

1.1. Minimaal moeten bij alle donors de volgende biologische tests worden verricht: HIV 1 en 2 anti-HIV-1,2; hepatitis B HBsAg; anti-HBc; hepatitis C anti-HCV; syfilis zie punt 1.4 hierna 1.2. Er worden tests op HTLV-I-antilichamen uitgevoerd bij donors die wonen in of komen uit een gebied met een hoge incidentie van die infectie of met seksuele partners of ouders uit een dergelijk gebied. 1.3. Indien de anti-HBc-test positief en de HBsAg-test negatief is, is nader onderzoek aan de hand van een risicobeoordeling nodig om de geschiktheid voor klinisch gebruik te bepalen. 1.4. Er wordt een gevalideerd testalgoritme gebruikt om de aanwezigheid van actieve infectie met Treponema pallidum uit te sluiten. De weefsels en cellen kunnen op basis van een negatieve specifieke of niet-specifieke test worden vrijgegeven. Als een nietspecifieke test is verricht, is een positieve uitslag geen beletsel voor verkrijging of vrijgave indien een specifieke bevestigingstest op Treponema negatief is. Bij een donor van wie het monster positief reageert op een Treponema-specifieke test moet een uitvoerige risicobeoordeling plaatsvinden om de geschiktheid voor klinisch gebruik te bepalen. 1.5. In bepaalde situaties kunnen verdere tests nodig zijn, afhankelijk van de anamnese van de donor en de kenmerken van de gedoneerde weefsels/cellen (bv. RhD, HLA, malaria, CMV, Toxoplasma, EBV, Trypanosoma cruzi).

Uit: Bijlage II bij Richtlijn 2004/33/EG tot uitvoering van Richtlijn 2002/98/EG met betrekking tot bepaalde technische voorschriften voor bloed en bloedbestanddelen: VOORSCHRIFTEN INZAKE TE VERSTREKKEN GEGEVENS (bedoeld in de artikelen 2 en 3)

DEEL A Aan aspirant-donors van bloed of bloedbestanddelen te verstrekken gegevens 1. Nauwkeurig, voor het grote publiek begrijpelijk voorlichtingsmateriaal over het essentiële belang van bloed, de bloeddonatieprocedure, de uit volbloed- en aferesedonaties bereide bestanddelen en het grote nut voor patiënten. 2. Zowel voor allogene als voor autologe donaties de redenen voor het vereisen van een onderzoek, een gezondheids en medische anamnese en het testen van de donaties, alsmede de betekenis van ‘toestemming met kennis van zaken.’ Voor allogene donaties, zelfuitsluiting en tijdelijke en permanente uitsluiting en de omstandigheden waaronder personen geen bloed of bloedbestanddelen mogen 144

verkenning knaw

doneren wanneer er een risico voor de ontvanger zou kunnen bestaan. Voor autologe donaties de mogelijkheid van uitsluiting en de omstandigheden waaronder de donatieprocedure niet kan plaatsvinden omdat er een gezondheidsrisico voor de betrokkene als donor of ontvanger van het autologe bloed of bestanddelen daarvan kan bestaan. 3. Informatie over de bescherming van persoonsgegevens: de identiteit van de donor, gegevens over diens gezondheid en de resultaten van de verrichte tests worden niet zonder toestemming bekendgemaakt. 4. De omstandigheden waaronder personen geen bloed of plasma mogen geven omdat het doneren schadelijk kan zijn voor hun eigen gezondheid. 5. Specifieke gegevens over de aard van de procedures met betrekking tot de allogene of autologe donatie en de daaraan verbonden risico’s. Voor autologe donaties de mogelijkheid dat het autologe bloed en de bestanddelen daarvan niet toereikend zijn voor de beoogde transfusiedoeleinden. 6. Informatie over de mogelijkheid voor donors om hiervan vóór de donatie af te zien of zich op elk moment tijdens de donatie terug te trekken of ervan af te zien zonder hierdoor in verlegenheid te worden gebracht of zich onbehaaglijk te voelen. 7. De redenen waarom het van belang is dat donors de bloedinstelling in kennis stellen van elk na de donatie optredend voorval dat een eerdere donatie ongeschikt voor transfusie kan maken. 8. Mededeling over de verantwoordelijkheid van de bloedinstelling om de donor via een geschikt mechanisme te benaderen ingeval de testresultaten een afwijking tonen die van belang is voor de gezondheid van de donor. 9. Informatie over de redenen waarom ongebruikt autoloog bloed en bestanddelen daarvan worden afgevoerd en niet voor transfusie bij andere patiënten worden gebruikt. 10. Mededeling dat testuitslagen waarbij markers voor virussen zoals HIV, HBV, HCV of andere relevante bloedoverdraagbare microbiologische agentia worden aangetroffen, leiden tot uitsluiting van de donor en vernietiging van de donatie. 11. Mededeling dat donors altijd vragen mogen stellen.


145

bijlage 6.

bijeenkomst

juridisch landschap regeneratieve geneeskunde 12.30 – 13.00 uur 13.00 – 13.15 uur

13.15 – 13.45 uur 13.45 – 14.15 uur

14.15 – 14.45 uur 14.45 – 15.15 uur 15.15 – 16.15 uur 16.15 – 17.15 uur 17.15 – 18.00 uur

Ontvangst met koffie en thee Voorwoord prof. dr. Wim Fibbe, voorzitter Verkenningscommissie Regeneratieve Geneeskunde Nederlandse regelgeving op het gebied van de regeneratieve geneeskunde Mr. Els Olsthoorn Europese regelgeving op het gebied van de regeneratieve geneeskunde Prof. mr. Henriette Roscam Abbing Discussie Pauze Bespreking cases in werkgroepen Plenaire terugkoppeling & discussie Borrel

Over de sprekers

Mr. E.T.M. (Els) Olsthoorn-Heim (1950) startte in 2001 het onafhankelijk gezondheidsrechtelijk adviesbureau Met Recht, gevestigd aan de Looiersgracht in Amsterdam (www.metrecht.nl). Zij werkt al tientallen jaren als gezondheidsjuriste en heeft ruime ervaring in gezondheidsrechtelijke advisering bij onder meer de Gezondheidsraad, de Nationale Commissie AIDS Bestrijding en de Gemeenschappelijke Medische Dienst. Haar expertise ligt op het raakvlak van nieuwe medische technologie en de 146

verkenning knaw

maatschappij: welke juridische vragen brengen nieuwe medische vindingen met zich mee? Daarnaast is zij expert op het gebied van (nieuwe) wetgeving en evaluatie van bestaande wetten. Zij heeft een aantal wetenschappelijke publicaties op haar naam staan, waaronder een preadvies over wetenschappelijk gebruik van lichaamsmateriaal.

Prof. mr. H.D.C. (Henriette) Roscam Abbing is een van de grondleggers van het gezondheidsrecht in Nederland en een van de drijvende krachten achter de ontwikkeling van het gezondheidsrecht in Europa. Naast haar wetenschappelijke werk, eerst als hoogleraar in Maastricht, later in Utrecht, heeft ze jarenlang – als raadadviseur van de minister van volksgezondheid – op het snijvlak van gezondheidszorg, beleid en recht haar deskundigheid ingezet. Zij heeft ruime ervaring met het werk van de Europese Unie en internationale organisaties als de Wereld Gezondheidsorganisatie, de OESO en de Raad van Europa. Bij haar onderzoek en publicaties heeft zij steeds vroegtijdig de aandacht gericht op nieuwe gezondheids-rechtelijke thema’s. Als emeritus hoogleraar heeft zij momenteel een gevarieerde adviespraktijk.

Deelnemers

Bokhorst, A. Bos, M.A. Delden, J.J.M. van Engberts, D.P. Fibbe, W.E. Geesink, I. Gevers, J.K.M. Leeuwen, J.P.T.M. van Litjens , S.H.M. Nooijen , A.J.A. Olsthoorn, E.T.M. Oostendorp, J. Roscam-Abbing, H.D.C. Linden, R. van der R. Swierstra, T.E. Tienhoven, E.A.E. van Vries, E.G.E. de Zwaginga, J.J.

Stichting Bio Implant Services Gezondheidsraad Universitair Medisch Centrum Utrecht Leids Universitair Medisch Centrum Leids Universitair Medisch Centrum Rathenau Instituut Academisch Medisch Centrum – UVA Erasmus Medisch Centrum Raad voor Gezondheidsonderzoek Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen Bureau Met Recht Leids Universitair Medisch Centrum Zelfstandige adviespraktijk Signifix Universiteit Twente Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen Universitair Medisch Centrum Groningen Leids Universitair Medisch Centrum

bijlage 6 – bijeenkomst juridisch landschap

147

bijlage 7. ethiek en regeneratieve geneeskunde

1. Inleiding In het instellingsbesluit wordt de commissie gevraagd de ethische dilemma’s te beschrijven en aan te geven welke activiteiten ontplooid zouden kunnen worden om een maatschappelijk draagvlak voor regeneratieve geneeskunde te creëren. Deze bijlage vormt een overzicht van deze dilemma’s.1 Het gaat hierbij dan niet alleen om grootse vragen die leven en dood betreffen (zoals die bijvoorbeeld ontstaan bij het gebruik van embryonale stamcellen), maar om alles wat geproblematiseerd wordt vanuit een vraag naar het verantwoorde handelen. Allereerst zal er ingegaan worden op de rol van de ethiek in de maatschappij. Vervolgens zullen de ethische vraagstukken besproken worden in drie clusters. Ten eerste de normatieve implicaties van de techniek. Het tweede cluster bestaat uit problemen die ontstaan bij de toepassing van deze technieken. Daarnaast is er nog een serie meer algemene punten te noemen, die niet heel specifiek zijn voor regeneratieve geneeskunde, maar desalniettemin in die context wel degelijk spelen. In wezen zijn geen van de genoemde punten uniek voor de regeneratieve geneeskunde: op de een of andere manier spelen ze ook wel op andere terreinen van de geneeskunde. Ze worden hier echter toch als ethische kwesties naar voren gebracht 1 Zie ook: Derksen, M.H.G., K. Horstman, ‘Engineering flesh: towards an ethics of lived integrity’. Med Health Care and Philos. 2008; DOI 10.1007/s11019-007-9115-x. Horstman, K. ‘From laboratory to practice. Learning about normative issues in regenerative medicine’, in: Doorn, M. (ed.) Converging technologies, Den Haag, STT Netherlands Study Centre for Technology Trends (134-155). Vries, R.B.M. et al. ‘Ethical aspects of tissue engineering: a review’. Tissue engineering 2008; 14: 1-9.

148

verkenning knaw

omdat het kwesties betreft die in de specifieke context van de regeneratieve geneeskunde opnieuw doordacht moeten worden.

2. Ethiek en de maatschappelijke discussie

Van ethiek als academische discipline wordt vaak verwacht om vragen van een eenduidig antwoord te voorzien. In voorkomende gevallen is dat mogelijk omdat iedereen het daar over eens is, in veel andere gevallen ontbreekt zo’n consensus of menen de ethische experts dat het oordeel beter aan de direct betrokkenen kan worden overgelaten. Daarmee is niet gezegd dat de inbreng van de ethiek dan nutteloos is. Vaak slaagt zij erin vraagstukken te verhelderen waardoor er met meer vrucht over kan worden gediscussieerd. Juist het voeren van het debat met het veld en met het publiek is waardevol. De rol van de ethiek moet bij nieuwe technologieën dan ook niet zozeer bestaan uit het bewaken van de morele grenzen, maar uit het voeren en stimuleren van dat debat. Het veld zelf zou het juist als een onderdeel van goede wetenschapsbeoefening moeten zien dat dit debat gevoerd wordt. De ethiek wordt op deze manier uit de rol van lastige (en ‘technofobe’) criticus gehaald en meer in de positie van partner in een ontwikkeling van wetenschap en technologie geplaatst. Deze invalshoek maakt het ook mogelijk een onderscheid duidelijk te maken tussen recht en ethiek. Waar juridische grenzen vaak fungeren als (tijdelijke) begrenzingen van een debat, kan vanuit de ethiek (en vanuit het gezondheidsrecht als academische discipline) juist het debat over die grenzen worden gevoerd.

3. De techniek zelf

Vanuit een filosofisch perspectief gezien kan men stellen dat elke techniek normatieve kanten kent, of normatief geladen is. Een neutrale techniek die pas bij zijn toepassing normatief wordt bestaat niet. Dit geldt ook hier. Regeneratieve geneeskunde omvat de functionele regeneratie van beschadigde weefsels en organen door gebruik te maken (van eigenschappen) van natuurlijke weefsels en cellen. Zo definieert de verkenningscommissie het terrein van deze nieuwe technologie. Deze definitie bevat een aantal essentiële kenmerken. Alhoewel het woord ontbreekt moeten we regeneratieve geneeskunde toch beschouwen als een vorm van ingrijpen. Het eerste deel van de definitie laat nog onbenoemd of er wel een actor in het spel is maar als het alleen om functionele regeneratie zou gaan dan zouden alle natuurlijke helingsprocessen ook als regeneratieve geneeskunde moeten worden gezien. In het tweede deel van de definitie wordt duidelijk dat iemand deze functionele regeneratie bewerkstelligt door ergens van gebruik te maken. Daarmee is er dus sprake van een interventie. In de tweede plaats benadrukt de definitie het natuurlijke van deze interventie. Het gaat om functioneel herstel met behulp van natuurlijke weefsels en cellen. Deze korte analyse van de definitie maakt het spanningsveld waarin de regeneratieve geneeskunde staat meteen duidelijk. Aan de ene kant gaat het om iets wezensvreemds, iets wat in het bijlage 7 – ethiek en regeneratieve geneeskunde

149

lichaam wordt gebracht; aan de andere kant wordt met behulp van deze interventie een natuurlijk proces ondersteund. Het thema ‘vreemd versus eigen’ is niet alleen eigen aan de regeneratieve geneeskunde, het is ook ethisch relevant. Het is van belang in deze spanning niet in één van beide uitersten te vervallen: regeneratieve geneeskunde wordt dan of alleen als natuurlijk gezien of alleen als onnatuurlijk. In het eerste geval wordt verhuld dat wel degelijk voorafgaand aan implementatie een aantal menselijke beslissingen een rol speelt wat tot vervaging van verantwoordelijkheden kan leiden. Als regeneratieve geneeskunde alleen als wezensvreemd wordt beschouwd wordt geen recht gedaan aan de aard van de interventie die wel degelijk aansluit bij fysiologische processen en op grond van een hieruit voortvloeiende verhoogde effectiviteit de voorkeur kan verdienen boven alternatieve behandelingswijzen. In het verlengde hiervan ligt een tweede punt, namelijk de verhouding tot het eigen lichaam. Men kan het lichaam opvatten als een ding: een vernuftig geheel van verfijnde technieken, maar niettemin in de kern een ding. Dit ding kan worden gerepareerd door kapotte onderdelen te vervangen. Daar tegenover staat uiteraard de visie dat het lichaam de drager is van een zelf, van een unieke persoon. Het lichaam wordt dan ook wel aangeduid als lived body. Vanuit deze laatste visie ontstaat de vraag hoe deze persoon de via regeneratieve geneeskunde ingebrachte vreemde elementen kan integreren. Het is voorstelbaar dat in het totale behandeltraject voor deze vraag enige tijd en aandacht moet worden ingeruimd. De vraag naar de verhouding tot het eigen lichaam speelt niet alleen bij de ontvangers van lichaamsmateriaal. Zij komt ook op met betrekking tot donoren van materiaal: zijn zij de eigenaars van dit materiaal? Hoever reikt hun zeggenschap? Of volstaat het om in het informed consent melding te maken van de overdracht van eigendomsrechten? Zolang materiaal in genetisch opzicht zoveel mogelijk moet lijken op dat van de ontvanger zal dit probleem niet of nauwelijks spelen. Men doneert dan omwille van een ziek familielid en zal geen eigendomsvragen stellen. Maar wanneer het streven naar genetisch gelijkend materiaal wordt losgelaten ten gunste van compleet allogeen materiaal ontstaat ruimte voor commerciële toepassing. Er kan dan ‘on the shelf’ materiaal worden ontwikkeld dat op grote schaal bij niet-verwante mensen kan worden gebruikt. Dan nemen de commerciële belangen toe en wordt ook de vraag naar het eigendomsrecht actueel. Daar waar lichaamsdelen tot koopwaar worden stelt zich opnieuw de vraag naar de verhouding tot het eigen lichaam. Een derde punt betreft de aard van het te gebruiken materiaal. Uiteraard wordt binnen regeneratieve geneeskunde van verschillende materialen gebruik gemaakt en sommige daarvan zullen geen vragen oproepen vanwege dat materiaal zelf. Daar waar van embryonale stamcellen gebruik wordt gemaakt is dat uiteraard wel het geval. Om dat materiaal te verkrijgen is in ieder geval gebruik gemaakt van embryo’s en in sommige landen zijn die embryo’s zelfs speciaal voor dit doel gecreëerd. Vanwege de specifieke morele status van het embryo roept dit type materiaal vele ethische vragen op. Een laatste thema dat direct verbonden is aan de techniek van regeneratieve geneeskunde zelf, is de belofte dat zij preventie ingrijpend zal kunnen veranderen 150

verkenning knaw

(wat niet hetzelfde is als te stellen dat die verwachting op dit moment al kan worden waargemaakt). Immers door niet te wachten op mobiliteitsklachten door artrose maar al veel eerder aan de regeneratie van het kraakbeen te werken kan veel leed worden voorkomen. Regeneratieve geneeskunde zal dus bijdragen aan een vervroeging van het moment van ingrijpen door de geneeskunde. Dat kan weliswaar leiden tot gezondheidswinst, maar daar staat dan tegenover dat mensen wel eerder en wellicht langer als ‘ziek’ worden aangemerkt. Ingeschreven in het fenomeen regeneratieve geneeskunde is de belofte dat aftakeling kan worden voorkomen. Het zal duidelijk zijn dat dit onze visie op het leven ingrijpend zou kunnen veranderen. In de filosofie van de levenskunst bijvoorbeeld wordt benadrukt dat het juist een essentieel onderdeel van het mens-zijn is om zich te leren verstaan met de achteruitgang.

4. Toepassing

Een techniek wordt ontwikkeld, maar alvorens deze kan worden toegepast in de mens zal die techniek ook onderzocht moeten worden. Dat is helemaal niet specifiek voor regeneratieve geneeskunde, maar geldt in principe voor elke techniek. In een nieuw veld, zoals de regeneratieve geneeskunde is deze stap echter veel minder gereguleerd. Risico’s kunnen tot op zekere hoogte worden ingeperkt door eerst dierproeven uit te voeren. Natuurlijk is een algemeen punt dat diermodellen niet altijd goed model staan voor het menselijke systeem (je kunt de resultaten bij dieren dus niet rechtstreeks naar de mens vertalen). Maar voor een nieuw veld zoals de regeneratieve geneeskunde is het zo dat geschikte diermodellen niet eens altijd voor handen zijn. Het ontwikkelen van een diermodel kost veel tijd en moeite en het blijkt in de praktijk lastig te zijn om dergelijk onderzoek te financieren. Daar komt bij dat het gebruik van proefdieren ook niet ethisch neutraal is. Dat kan alleen acceptabel zijn als er een aanmerkelijk belang tegenover staat. Alle bij regeneratieve geneeskunde gebruikte producten hebben bovendien gemeen dat ze uit meer bestaan dan de oorspronkelijke cellen alleen. De cellen zijn gemanipuleerd, er is iets aan toegevoegd of ze zijn geïntegreerd in een kunstmatige ontwikkeld deel van het product. Juist deze omstandigheid bemoeilijkt ook de ontwikkeling van criteria die nodig zijn om te beoordelen of een product voldoende veilig is om in de kliniek te kunnen worden toegepast. Daarom is het nodig om zogeheten ethical benchmarks te ontwikkelen. Ethical benchmarks zijn richtlijnen waarmee de beslissing om een klinisch experiment te beginnen kan worden getoetst en die dus de zich ontwikkelende normen dienen te weerspiegelen. Het is van belang om bij dat debat over de zich ontwikkelende normen niet alleen de onderzoekers te betrekken maar ook clinici, vertegenwoordigers van de industrie die het product eventueel moeten gaan produceren en vertegenwoordigers van de uiteindelijke gebruiker: de patiënt. Hier blijkt weer het belang van het in de inleiding genoemde debat over ethische vragen met betrekking tot regeneratieve geneeskunde. Dit dient onderdeel te zijn van de ontwikkeling van het veld. bijlage 7 – ethiek en regeneratieve geneeskunde

151

Dit debat kan ook nog een ander doel dienen. Het is in de ethiek van het wetenschappelijk onderzoek gebruikelijk om de bescherming van de proefpersoon voorop te stellen en hiervoor bestaan ook heden ten dage nog goede redenen. Tegelijkertijd erkent men tegenwoordig ook het belang van deelname aan onderzoek. Zonder onderzoek in een specifieke groep zijn er immers ook geen relevante resultaten voor die specifieke groep. Mensen hebben dus een zeker belang bij deelname aan onderzoek; dat geldt zowel voor therapeutisch als niet-therapeutisch onderzoek. Dit feit heeft echter ook invloed op de verhouding tussen onderzoeker en deelnemer. Mensen nemen niet meer alleen deel aan onderzoek uit altruïstische overwegingen, maar omdat ze (hun groep) er belang bij heeft. Dit versterkt het consumer perspective.

5. Klassieke kwesties

Een eerste klassieke kwestie met betrekking tot nieuwe technologieën, welke dan ook, is dat men vragen over het gebruik ervan vooral benadert vanuit een individueel gezichtspunt. De gedachte is dat de wilsbekwame patiënt zelf moet kunnen uitmaken of hij of zij de technologie wil ondergaan. In dat geval wordt het recht op keuzevrijheid benadrukt. Tot op zeker hoogte is dit uiteraard een terecht uitgangspunt, maar door alleen het individuele perspectief te kiezen loopt men het risico maatschappelijke keuzes te herleiden tot individuele beslissingen. Dan gaat men voorbij aan de maatschappelijke implicaties van een techniek en worden deze moeilijker in het debat betrokken. Als men bijvoorbeeld het gebruik van embryonale stamcellen tot een individuele keuze reduceert wordt voorbijgegaan dat voor deze stamcellen embryo’s nodig zijn die ooit door hormonale stimulatie van vrouwen zijn verkregen, hetgeen een zeker risico en belasting voor die vrouwen impliceert. Een tweede punt betreft de dreiging van medicalisering. Juist door het vroege ingrijpen van de regeneratieve geneeskunde, vanuit preventief oogpunt natuurlijk zeer aantrekkelijk, neemt de invloed van de geneeskunde op het gewone leven toe. Tot slot roept ook regeneratieve geneeskunde rechtvaardigheidskwesties op: hebben alle mensen die dit nodig hebben ook toegang tot deze vorm van geneeskunde en zo nee, wie dan wel en wie niet? Mag bij deze weging het al dan niet zelf verantwoordelijk zijn voor de aandoening daarbij een rol spelen of niet? Aangezien het een illusie is te denken dat het noodzakelijkheidscriterium een louter professionele, objectief te bepalen aangelegenheid is, ontkomt ook regeneratieve geneeskunde niet aan dit, op zich al oude, debat.

6. Conclusie

Regeneratieve geneeskunde roept een aantal ethische vragen op die te groeperen zijn in drie verschillende clusters. Een eerste cluster betreft specifieke vragen die inherent zijn aan de techniek van regeneratieve geneeskunde zelf. Met name de spanning tussen eigen lichaam en invloed van buiten staat daarin centraal. Een tweede cluster 152

verkenning knaw

betreft vragen die ontstaan bij de implementatie van de technieken van regeneratieve geneeskunde. Het gaat daarbij zowel om vragen over de fase van het wetenschappelijk onderzoek als om vragen bij de toepassing van deze technieken. Tot slot ontsnapt ook regeneratieve geneeskunde niet aan een aantal klassieke ethische kwesties die nu eenmaal altijd verbonden zijn aan het toepassen van een (nieuwe) technologie. Het is van groot belang dat deze vragen niet gezien worden als horden die eerst genomen moeten worden alvorens verder te kunnen gaan met de ontwikkeling van het terrein. Nog afgezien van het feit dat dit geen realistische gedachte is, is zij ook onwenselijk. Juist in de interactie tussen onderzoekers van de technologie, gebruikers (zowel artsen als patiënten) financiers en ethici ligt de mogelijkheid om normen voor goed gebruik van regeneratieve geneeskunde te ontwikkelen. Op die manier kan een breed draagvlak voor een verantwoorde toepassing van de technieken uit regeneratieve geneeskunde worden gevonden.

bijlage 7 – ethiek en regeneratieve geneeskunde

153

bijlage 8.

consultatiebijeenkomst regeneratieve geneeskunde

Programma Datum: woensdag 15 april 2009 Locatie: Tinbergenzaal, Trippenhuis, KNAW (Kloveniersburgwal 29, Amsterdam) 13.00 – 13.30 uur 13.30 – 13.40 uur 13.40 – 13.50 uur 13.50 – 14.10 uur 14.10 – 14.40 uur 14.40 – 15.10 uur

15.10 – 15.40 uur 15.40 – 16.00 uur 16.00 – 16.20 uur 16.20 – 16.50 uur 16.50 – 17.00 uur 17.00 – 18.00 uur 154

Ontvangst met koffie en thee Opening Prof. dr. Liesbeth de Vries, voorzitter van de Raad voor Medische Wetenschappen (KNAW) Inleiding Prof. dr. Wim Fibbe, voorzitter Verkenningscommissie, Leids Universitair Medisch Centrum Stand van de wetenschap Prof. dr. Stefan Janssens, Universitair Ziekenhuis Leuven Discussie Kennispositie van Nederland Prof. dr. Wim Fibbe Discussie Pauze met koffie en thee Wetgeving en Ethiek Dr. Carlijn Bouten, Technische Universiteit Eindhoven Discussie Afsluiting Prof. dr. Wim Fibbe Receptie

verkenning knaw

Verslag consultatiebijeenkomst ‘Kansen voor de regeneratieve geneeskunde’ Op 15 april 2009 heeft de verkenningscommissie Regeneratieve geneeskund’ een consultatiebijeenkomst gehouden om de aanbevelingen zoals geformuleerd in de hoofdstukken van het conceptrapport die van te voren naar de deelnemers waren rondgestuurd, te toetsen. De belangstelling was groot; bijna 150 mensen hadden zich aangemeld. De voorzitter van de Raad voor Medische Wetenschappen (Prof. dr. Liesbeth de Vries) opende de bijeenkomst met een korte introductie van het hoe en waarom van wetenschapsverkenningen binnen de KNAW en de Verkenning Regeneratieve Geneeskunde in het bijzonder. Tijdens deze introductie werd aangegeven dat het doel van de bijeenkomst is om de bevindingen van de commissie te toetsen aan de meningen van het veld. Een open discussie is hiervoor wenselijk. Een tweede korte introductie werd gegeven door de voorzitter van de verkenningscommissie (Prof. dr. Wim Fibbe). Regeneratieve geneeskunde wordt geschetst als een jong en multidisciplinair wetenschapsgebied. De eerste publicaties dateren van de jaren zeventig, maar vooral in de jaren negentig ontstaat een enorme verbreding van onderzoek. Gelijktijdig ontstaat een grote maatschappelijke belangstelling, dat resulteert in overspannen verwachtingen. Heden ten dage zijn er nog geen reguliere medische behandelingen, maar zijn de verwachtingen realistischer en gebaseerd op (klinisch) wetenschappelijk onderzoek. Na deze introducties werd de inhoud van de concepthoofdstukken aan de hand van drie presentaties van commissieleden geschetst: 1. Stand van de wetenschap (Prof. dr. Stefan Janssens, Universitair Ziekenhuis Leuven) 2. Kennispositie van Nederland (Prof. dr. Wim Fibbe, Leids Universitair Medisch Centrum) 3. Juridisch en ethisch landschap (Dr. Carlijn Bouten, Technische Universiteit Eindhoven) Per onderwerp vond een discussie plaats tussen de genodigden en de verkenningscommissie. De discussie werd geleid door dhr. P. Vermeij. De punten die tijdens de discussies aan bod kwamen worden hieronder besproken.

Discussie en opmerkingen naar aanleiding van ‘Stand van de wetenschap’ 1. Opgemerkt wordt dat het rapport veel aandacht schenkt aan de synthetische materialen en relatief weinig aan de natuurlijke biomaterialen. Dit terwijl natuurlijke biomaterialen al veel gebruikt worden in de kliniek, zoals de acellulaire varkenshartklep (collageen) en de acellulaire donorhuid (voornamelijk collageen en elastine). Aangegeven wordt dat de kansen voor het gebruik van natuurlijke bijlage 8 – consultatiebijeenkomst

155

2.

3. 4.

5. 6.

biomaterialen groot zijn en de risico’s zoals immunogeniciteit en ziekteoverdracht, hoewel niet volledig uit te sluiten, zeer klein zijn. Een andere gewenste toevoeging bij de paragraaf over biomaterialen gaat over biodegradeerbare metalen, zoals magnesium. Een tweetal technologieën worden gemist bij de opsomming die het rapport geeft over essentiele ‘ondersteunende technologieën’. Allereerst de technologie, die er voor zorgdraagt om de cellen (zonder uitgebreid ingrijpen) uiteindelijk in de patiënt te krijgen, zoals (MRI compatible) katheters en endoscopische technieken. Meer onderzoek en technologie ontwikkeling op dit terrein is wenselijk. Ten tweede de genoverdrachtstechnologie voor stam- en progenitorcellen, waarbij wordt aangegeven dat deze essentieel is om bijvoorbeeld stamcellen in een bepaalde richting te laten differentiëren. De commissie wordt aanbevolen om het kennishiaat ‘vascularisatie’ duidelijker in het rapport naar voren te laten komen. Er is een aantal opmerkingen gemaakt over proefdieren en alternatieven voor proefdieren. Hoewel het rapport vermeldt dat grote proefdieren nodig zijn om het onderzoek in de regeneratieve geneeskunde te bevorderen wordt aangegeven dat dit enigszins summier is. Ook de ontwikkelingen op het terrein van verfijning, vervanging, vermindering die door tissue engineering mogelijk gemaakt kunnen worden verdienen meer aandacht. Het veld zou ook gebaat zijn bij een overzicht van welke diermodellen er voor welke vraagstukken van belang kunnen zijn. Ook zou de commissie de grote verschillen die er bestaan in de wijze van regeneratie tussen diersoorten en binnen de soort verontachtzamen. Een aanbeveling voor studies naar verschillen in regeneratiemechanismen tussen diersoorten is wenselijk. De discipline chemie, zoals synthetiseren, modificeren en screenen van materialen, wordt summier besproken. Aangegeven wordt dat de commissie alleen op abstractniveau en niet op disciplineniveau de winst- en knelpunten heeft aangegeven. Dit geldt ook voor detaillering op weefselniveau. Het wordt door enkelen als gemis ervaren.

Discussie en opmerkingen naar aanleiding van ‘Kennispositie van Nederland’

1. Het rapport geeft een overzicht van de percentuele output van het aantal publicaties per land. Gevraagd wordt of ook bekend is hoe zich dit verhoudt m.b.t. tot de investeringen in het onderzoek, tot de grootte van de bevolking of bruto nationaal product. Dit zou een andere ranglijst geven. En uiteindelijk wil je in dit veld niet alleen naar output kijken, maar ook naar kwaliteit via een citatie-index. Tevens wordt aangegeven dat de kwaliteit van Nederland op dit terrein niet ter discussie staat en dat de rechtvaardiging om in Nederland aan regeneratieve geneeskunde te werken ook kan worden gehaald uit het feit dat het om zeer interessant en boeiend onderzoeksveld gaat. 156

verkenning knaw

2. Er vindt een discussie plaats over de afbakening waar de commissie voor heeft gekozen, namelijk door de private sector nauwelijks mee te nemen in haar analyses. Gesuggereerd wordt om hier meer aandacht aan te besteden. Dit zou ook de politieke interesse vergroten. Juist in dit veld is de financiering vooral gebaseerd op publiek/private samenwerkingen. De output komt dan ook op conto van beide. Hoewel aangegeven wordt dat het logisch is dat de KNAW pleit voor meer aandacht voor wetenschappelijk onderzoek kan het niet zo zijn dat de product pull weggecijferd wordt. De eenzijdige nadruk op wetenschap in dit rapport is een stap terug in tijd. Juist een balans (o.a. in subsidieverstrekking) tussen science push en product pull is essentieel. 3. Het rapport geeft een mooi schema over internationale samenwerking, maar benoemt niet de Europese projecten op het terrein van regeneratieve geneeskunde, zoals EuroSTEC. Het Zevende Kaderprogramma ‘People’ geeft trainingsmogelijkheden voor onderzoekers in het veld van tissue engineering en regeneratieve geneeskunde en zou als vermelding niet mogen ontbreken in het rapport. 4. Er wordt aangegeven dat het zorgperspectief in het rapport teveel buiten beeld is gebleven, zo wordt bijvoorbeeld niet duidelijk welke medische disciplines (artsen) betrokken zijn. 5. De commissie heeft zich vooral gericht op waar het in het onderzoek om moet gaan en heeft zich niet uitgelaten over de organisatie van de wetenschap. Toch wordt aangegeven dat dit van wezenlijk belang is voor de impact van het onderzoek, vooral gezien de translatie van onderzoek. Een belangrijk aspect hierbij is een verankerde samenwerking tussen TU’s en UMC’s. De basis is de wil om gezamenlijk te programmeren. Deze gezamenlijkheid kan zich uiten door in de voorwaarden voor subsidie te stellen dat het onderzoek een technologische en klinische component moet bevatten. Aangeven wordt dat er wensen zijn om dit niet vrijblijvend te maken gedurende de looptijd van de financiering, maar een vorm van continuïteit te geven tussen raden en colleges van bestuur. 6. Het is belangrijk dat er aandacht is en blijft voor veiligheidsonderzoek. Het opbouwen van een veiligheidsdossier is essentieel om de stap naar de kliniek te maken. Aandacht voor dit soort onderzoek zou dan ook een verplicht onderdeel moeten zijn van een subsidieaanvraag. Dit gebeurt in sommige gevallen al. Daarnaast is aandacht nodig omtrent de perceptie van risico en veiligheid van toepassingen.

Discussie en opmerkingen naar aanleiding van ‘Wetgeving en ethische zaken’

1. Geconstateerd wordt dat er weinig ethiek in het rapport is terug te vinden. Zo staat er betrekkelijk weinig in over dierproeven. Natuurlijk is het mooi als de overheid zich uitspreekt over nut en noodzaak van dierproeven, maar ook onderzoeksinstellingen mogen deze discussie niet ontlopen. Ook zij dragen de zorg voor dieren en hebben de drie Vs hoog in het vaandel. Daarnaast is het informeren van de patiënt bijlage 8 – consultatiebijeenkomst

157

2. 3.

4.

5.

over risico’s (informed consent) een belangrijk ethische onderwerp dat niet onderbelicht mag raken. De autonomie en medeverantwoordelijkheid van de patiënt is essentieel. Wil je dan ook deze doelgroep bij de discussie betrekken moet deze mogelijkheid wel geschapen worden in de aanvraag van onderzoeksprogramma’s aangezien daar nog wel eens de eis wordt neergelegd dat alleen academische instellingen mogen meedoen. Ook werd ethiek gemist in de paragraaf over onderwijs. De unieke Nederlandse toetsingsstructuur komt enigszins summier uit de verf. Hier graag iets meer aandacht voor. Tevens wordt de opmerking gemaakt dat deze structuur meer op ethische argumentatie moet rusten dan op de juridische legimentatie zoals nu het geval is. Er wordt gepleit voor het opstarten van een centrale commissie, waar discussie plaats vindt over juridische vraagstukken en zodoende helpt om barrières weg te nemen. Een van de barrières die bediscussieerd wordt is de toestemming tot opslag van lichaamsmateriaal waarvan vooraf nog niet het onderzoeksdoel bekend is. Een andere barrière is dat de huidige IMPD (investigational medicinal product dossier) niet geschikt is voor geadvanceerde technologieën. Het rapport roept onderzoekers op om voor aanvang van een klinisch studies zich te realiseren met welk vergunningsstelsel ze te maken krijgen. Niet alleen geldt deze aanbeveling voor de onderzoekers, maar ook de overheid (inspectie) moet hier een duidelijk standpunt innemen. Tevens is het van belang dat ziekenhuisapothekers al bij het opstellen van de klinische vraagstelling betrokken worden. Er wordt gepleit om de disciplines ethiek en recht ook te betrekken in de multidisciplinariteit van regeneratieve geneeskunde. Deze disciplines moeten betrokken worden bij het ontwerp van het onderzoek: alleen dan bereik je een leercurve.

Deelnemerslijst Alblas, J. Ark, G. van Arts, C. Atsma, D.E. Avendonk, G.J.H.M. van Baaijens, F.P.T. Bank, R.A. Beelen, R.H.J. Beem, E.P. Beetsma, A.L. Bekkum, D.W. van Besselaar, P. van den Blitterswijk, C.A van Boddeke, H.W.G.M. Boer, J.O. de Boomker, J. Bouten, C.V.C. Buma, P. Coffer, P.J.

158

UMCU ZonMw MUMC LUMC KNAW TU/e TNO-KvL VUMC ZonMw UMCU

Rathenau Instituut UT UMCG ZonMw Nierstichting Nederland TU/e UMC St Radboud UMCU

verkenning knaw

Collijn, D. Coppes, R.P. Cornelissen, J.J. Creemers, L. Crommelin, D.J.A. Dankers, P.Y.W. Deen, K. Dekkers, W. Dhert, W. Dongen, B. Dräger, A.M. Duckers, D.J. Duszczyk, J. Dzierzak, E.A. Engberts, D.P. Everts, V. Feitz, W.F.J. Festen, C. Fibbe, W.E. Flier, F.J. Francissen, P. Fratila-Apachitei, L. Geertsma, R.E. Geesink, I. Gibb, S. Giessen, W.J. van der Grundeman, P.F. Hallemeesch, M. Harmsen, M.C. Hegger, I. Helder, M.N. Heuvel, J. van den Hinsbergh, V. Hoff, H. von den Hol, E.M. Hoozemans, M. Horning, M.W. Jansen, J.A. Janssens, S. Jukes, J. Klein-Nulend, J. Kluin, J. Knoers, N. Koëter, G.H. Kok, L. Koole, L.H. Korbijn, A. Kosterink, J.G.W. Kraan, P.M. van der Kukenheim, R.D. Kuppevelt, A.H.M.S.M. van Leeuwen, J.P.T.M van

UM UMCG Erasmus MC UMCU TI Pharma TU/e KNAW UMC St Radboud UMCU Roland Berger Consultants VUMC Erasmus MC TU Delft Erasmus MC LUMC VUMC UMC St Radboud Erasmus MC LUMC Ministerie van VWS Ministerie van VWS TU Delft RIVM Rathenau Instituut VUMC Erasmus MC UMCU ZonMw UMCG RIVM VUMC KNAW VUMC UMC St Radboud NIN KWF Kankerbestrijding SenterNovem UMC St Radboud UZ Leuven UT ACTA UMCU UMC St Radboud CCMO Ministerie van VWS MUMC KNAW UMCG UMC St Radboud LUMC UMC St Radboud Erasmus MC bijlage 8 – consultatiebijeenkomst

159

Leeuwenburgh, S. Linden, R. van der Litjens, S.H.M. Löwenberg, B. Meij, P. Meijer, I. Nooijen, A.J.A Olshoorn-Heim, E.T.M Oostendorp, J. Oosterbos, C.J.M. Oosterwijk, C. Osch, G.J.V.M. van Penning, L.C. Pols, H.A.P. Post, M.J. Prins, A.A.M. Quax, P.H.A. Ras, T. Ridder-Numan, J.W.A. Ringoir, D. Rothuizen, J. Saris, D.B.F. Sloot, C.E. van der Smidt, M.P. Spaapen, J. Staring, E. Stukart, M.J. Tensen, C.P. Tienhoven, E.A.E. van Torensma, R. Van Rijn, V. Verhaagen, J. Verhaar, M.C. Vermij, P. Vijn, I. Visser, G.W. Vries, A.A.F. de Vries, R.B.M. de Vries, E.G.E. de Vulto, A.G. Wagenaar-Bos, I. Weeren, P.R. van Weinans, H.H. Welting, T.J.M. Wijngaard, J.B. van den Wijnholds, J. Wit, J.H.W. de Zwaginga, J.J.

160

UMC St Radboud Signifix BV RGO Erasmus MC LUMC Technopolis BV KNAW Met Recht LUMC NOV VSOP Erasmus MC UU Erasmus MC MUMC Support in Research Management LUMC ZonMw Ministerie van OCW Britse Ambassade UU UMCU Sanquin UMCU KNAW BMM CTMM LUMC KNAW UMC St Radboud Ministerie van OCW NIN UMCU Life science communications NIABA BMM LUMC UMC St Radboud UMCG Erasmus MC Sanquin UU Erasmus MC MUMC Ministerie van VWS NIN TU Delft LUMC

verkenning knaw

Kansen voor de regeneratieve geneeskunde in Nederland. Verkenningen

Recommend Documents