Kanker Paru dan Penatalaksanaannya

Arief Bakhtiar dan Bambang Soeprijanto, Kanker Paru dan Penatalaksanaannya

Kanker Paru dan Penatalaksanaannya Arief Bakhtiar dan Bambang Soeprijanto Abstrak. Keluhan kanker paru terjadi akibat kelainan : intra pulmonal, intra torasik ekstra pulmonal, ekstra torasik metastatik, ekstra torasik non metastatik. Prosedur diagnosa meliputi deteksi dini dan tindakan diagnostik lebih lanjut yang secara garis besar dapat dibagi dua : Tindakan Non Invasif ( CTScan Toraks, Positron Emission Tomography (PET) Magnetic Resonance Imaging); dan tindakan invasif (Transthoracic Needle Aspiration, Fiber Optik Bronkoscopi, Endoscopic Ultrasound, Mediastinoskopi). Klasifikasi kanker paru jenis karsinoma bukan sel kecil berdasarkan TNM staging, sedangkan small cell lung carsinoma berdasarkan Veterans Administrasion Lung Cancer Study grup. Penatalaksanaan kanker paru bersifat multimodalitas terapi yang terdiri dari: pembedahan, radiasi, kemoterapi, imunoterapi, terapi hormonal dan terapi gen. (JKS 2006;1:25-40) Kata kunci : karsinoma bronkogenik, diagnosa, penatalaksanaan. Abstract. Lung cancer is caused by intra-pulmonary, intra-thoracic extra-pulmonary, extra-thoracic metastatic, and extra thoracic non-metastatic abnormalities. The diagnosis procedure includes early detection and further diagnostic action which are divided into two: Non-Invasive Action (Thoracic CTScan, Positron Emission Tomography (PET), Magnetic Resonance Imaging) and invasive (Transthoracic Needle Aspiration, Fiber Optical Bronchoscopy, Endoscopic Ultrasound, Mediastinoscopy). The classification of carcinoma lung cancer of non-small cell carcinoma is based on TNM staging, whereas small cell lung Veterans Administrasion carcinoma is based on Lung Cancer Study Group. The treatment of lung cancer is identified as multimodality therapy consisting of surgery, radiation, chemotherapy, immunotherapy, hormonal therapy and gene therapy. (JKS 2006;1:25-40) Keywords: carcinoma bronchogenic, diagnosis, treatment.

Pendahuluan1 Prevalensi kanker paru di negara maju sangat tinggi, di USA tahun 2002 dilaporkan terdapat 169.400 kasus baru ( merupakan 13% dari semua kanker baru yang terdiagnosis, dengan 154.900 kematian( merupakan 28 % dari seluruh kematian akibat kanker. Di Inggris, prevalensi kejadiannya mencapai 40.000/tahun, sedangkan di Indonesia menduduki peringkat 4 kanker terbanyak. 1 Karsinoma paru merupakan salah satu penyebab kematian tertinggi akibat keganasan di Amerika Serikat dan Arief Bakhtiar adalah dosen pada bagian Pulmonologi Fakultas Kedokteran UNAIR Bambang Soeprijanto adalah dosen pada bagian Radiologi Fakultas Kedokteran UNAIR

negara- negara industri. Secara umum, kanker paru terbagi atas 2 jenis yaitu non-small cell carcinoma ( sekitar 85 % dari semua kanker paru) dan small cell carcinoma ( sekitar 15 % kanker paru). Meskipun sistem dignostik dini dan penatalaksanaan kanker paru sudah berkembang pesat, namun umumnya penderita sering datang pada kondisi stadium lanjut dan memiliki prognosis yang jelek. 2,3 Secara keseluruhan, 5- years survival rate pasien dengan kanker paru sekitar 14%.4 Gambaran ini tidak berubah selama 20 tahun. Kurva harapan hidup bervariasi berdasarkan stadium, dimana pada stadium dini, pasien mempunyai usia harapan hidup lebih baik apabila dibanding pasien yang mempunyai stadium lanjut.4-6 Pencegahan dan penatalaksanaan kanker paru diharapkan akan semakin berkembang seiring dengan 25

JURNAL KEDOKTERAN SYIAH KUALA Volume 6 Nomor 1 April 2006

pemahaman terhadap biologi molekuler dan perjalanan sel kanker paru tersebut. Biologi Sel Kanker Penyimpangan Kromosom Penyimpangan kromosom yang konsisten merupakan proses molekuler penting pada inaktivasi gen supresi tumor dan aktivasi onkogen dominan. Hilangnya lengan kromosom 3p adalah salah satu penyimpangan genom nonrandom pertama yang ditemukan pada kanker paru. Selain hilangnya lengan 3p kehilangan kromosom juga sering ditemukan pada 4q, 5q, 8p, 10q, 13q dan 17p pada kanker paru jenis karsinoma sel kecil/ small cell lung carcinoma (SCLC) dan pada 8p, 9p, 13q, dan 17p pada kanker paru jenis karsinoma bukan sel kecil/ non small cell lung carcinoma (NSCLC). Penambahan kromosom sering ditemukan pada 3q, 5p dan 8q pada SCLC dan pada 1q, 3q, 5p dan 8q pada NSCLC.15,16,19 Adanya penyimpangan kromosom merupakan salah satu tanda utama sel neoplasma, dan instabilitas kromosom juga terjadi pada kanker manusia termasuk kanker paru. Perkembangan terbaru mengemukakan bahwa kegagalan pada kontrol pengecekan siklus sel dan defek pada sistem reparasi kerusakan DNA rantai ganda penting dalam terjadinya instabilitas kromosom.15,16 Supresi Tumor dan Penghambat Pertumbuhan

Sinyal

Selama proses karsinogenesis dan perkembang tumor, beberapa gen supresor tumor diinaktivasi. Inaktivasi gen supresor tumor memerlukan dua kejadian: delesi segmen DNA kromosom besar pada satu alel dan mutasi atau inaktivasi epigenik yang

lebih kecil pada alel lain. Gen supresor tumor dideskripsikan sebagai gen yang bila fungsinya berkurang menimbulkan perubahan neoplasma.16 Selain penyimpangan gen dan perbedaan ekspresi gen, metilasi yang menyimpang dari DNA merupakan proses yang berperan dalam inaktivasi gen supresor. Inaktivasi gen supresor tumor yang berhubungan dengan hipermetilasi promotor adalah tampilan utama pada kanker manusia, dan bekerja sebagai mekanisme alternative hilangnya fungsi gen supresor 16,19 tumor. Penelitian sitogenik dan hilangnya heterogenitas, menemukan sejumlah regio kromosom yang sering menjadi target penyimpangan gen pada kanker paru. Diantara regio kromosom yang dicurigai terlibat adalah 9p21, 13q14 dan 17p13 ditemukan mengandung gen-gen p16INK4A dan p14ARF, retinoblastoma (RB) dan p53. Inaktivasi gen ini memiliki peranan dasar dalam patogenesis kanker paru.16.19 Oncogen dan Pertumbuhan

Sinyal

Pemacu

Proliferasi sel memiliki mekanisme regulasi positif melalui beberapa jalur pemacu pertumbuhan diantaranya kaskade MAPK, jalur P13K-AKT, phospholipase C-protein kinase C (PLC-PKC), dan NF-κB. Sinyal yang dimediasi pemacu pertumbuhan mungkin terpencar melalui reseptor cytosine-kinase menjadi beberapa jalur, seperti jalur Ras-Raf-MAPK, P13K-AKT dan PLC-PKC, sementara NF-κB distimulasi oleh beberapa stimulus yang berbeda termasuk faktor pertumbuhan, sitokin dan perlekatan matriks ekstraseluler. Penyimpangan sebuah komponen tunggal jalur pemacu pertumbuhan dapat mengubah beberapa jalur sinyal, yang mengakibatkan disfungsi seluler yang 26


luas. Pengungkapan jaringan divergen dan konvergen yang rumit ini tidak hanya memberikan pemahaman yang lebih baik mengenai interaksi fungsional dasar antara onkogen, tetapi juga akan membawa keuntungan bagi pengembangan pendekatan terapeutik melalui manipulasi molekul kunci pada jaringan sinyal.15,16 Faktor Pertumbuhan Reseptornya

dan

Keluarga erb-b terdiri dari 4 tipe gen yaitu reseptor tirosin kinase, epidermal growth factor receptor (EGFR, atau erb-b), erb-b2 (HER-2/neu), erb-b3 dan erb-b4, yang diketahui memiliki beberapa ligan spesifik. Ligan epidermal growth factor (EGF), TGFα dan amphiregulin bersifat spesifik untuk EGFR, sementara neuregulin/heregulin terikat pada ErbB3 atau Erb-B4. Erb-B2 kurang memiliki aktivitas kinase intrinsik dan membentuk heterodimer dengan anggota keluarga erb-b lain. Interaksi spesifik ligan dan reseptor menstimulasi beberapa jalur pengiriman sinyal, seperti Ras RafMAPK, P13K-AKT dan PLC-PKC, sehingga memediasi sinyal stimulasi pertumbuhan.16 EGFR mengalami ekspresi berlebihan pada sebagian besar kanker paru (70% sel skuamosa cancer dan 40% adenocarsinoma). Mutasi tipe III EGFR (delesi in-frame dalam domain ekstrasel) dilaporkan pada 16% NSCLC terutama ras Jepang (~25%) dan pasien karsinoma bronkoalveolar, hal ini menjelaskan peningkatan angka respons pada pasien tersebut. Amplifikasi gen Erb-B2 yang berlebihan dapat dideteksi pada 30% kanker paru. Ekspresi yang meningkat dari Erb-B3 dan TGF-α dideteksi pada NSCLC dan menunjukkan dengan prognosis yang kurang baik. Ekspresi amphiregulin yang meningkat

dilaporkan pada lebih dari 40% kanker paru dan dihubungkan dengan prognosis yang buruk, sementara ekspresi neuregulin ditemukan pada turunan sel kanker paru, dan tidak ditemukan pada sel epitel bronkus normal.15,16 Faktor Angiogenik Angiogenesis berperanan penting pada proses progresi tumor dan metastasis. Regulasi dikendalikan beberapa sitokin dan faktor pertumbuhan diantaranya vascular endothelial growth factor (VEGFs), angiopoietin (Angs), platelet-derived growth factor, basic fibroblast growth factor, interleukin-8, TGF-β dan TGF-α Penyimpangan gen melibatkan VEGF, Angs dan reseptor belum dilaporkan pada kanker paru, tetapi peningkatan ekspresi VEGF dideteksi pada sekitar 50% kanker paru, hal ini dihubungkan dengan kepadatan pembuluh darah mikro. Ekspresi VEGF dapat diinduksi oleh hipoksia jaringan kanker paru, melalui hypoxia inducible factor-1α (HIF-1α), dan cyclooxigenase-2. VEGF-C meningkatkan lymphangiogenesis melalui aktivasi sinyal yang dimediasi VEGFR-3, dan diekpresikan pada sekitar 40% NSCLC. Pemahaman mengenai kontrol angiogenesis memberikan kesempatan terapeutik untuk “pelaparan” tumor tanpa kebutuhan untuk menyerang tumor secara langsung.16,2 Patologi Kanker Paru Klasifikasikan kanker paru primer pada umumnya berdasarkan jenis histologi, dimana setiap jenis histologi memiliki riwayat alami dan respon terhadap pengobatan yang berbeda. Berdasarkan modalitas terapi karsinoma bronkogenik terdiri dari kanker paru jenis karsinoma sel kecil 27


dan kanker paru jenis karsinoma bukan sel kecil. Gambaran histologi kanker paru bukan sel kecil adalah epidermoid, adenokarsinoma, tipe sel besar dan campuran dari ketiganya.1-3 Frekwensi tipe histologi tumor paru, epidermoid (33%), adenokarsinoma (25%), karsinoma sel besar (16%), dan karsinoma sel kecil (25%). 2, 8,9,19 Karsinoma sel skuamosa berasal dari epitel skuamosa metaplastik bronkus. Kanker ini ditandai dengan pleomorfisme sitologi nyata, jembatan intraseluler (desmosome) di antara sel tumor dan keratinisasi sitoplasma. Karsinoma sel skuamosa lebih didominasi oleh pria dan cenderung tetap terlokalisasi dibandingkan tipe lainnya sehinga mengakibatkan massa besar diparu yang dapat disertai kavitas sentral.8,19 ,23 Karsinoma sel skuamosa merupakan tipe histologik karsinoma bronkogenik yang paling sering ditemukan, karsinoma sel skuamosa biasanya terletak sentral sekitar hilus dan menonjol ke dalam bronkus besar, cenderung menyebar secara langsung ke kelenjar getah bening hilus, dinding dada dan mediastinum. Karsinoma sel skuamosa sering disertai dengan batuk, hemoptisis, pneumonia dan pembentukan abses akibat obstruksi dan infeksi sekunder. Kurang lebih setengah dari pasien menunjukkan gejala pnemonitis dan atelektasis akibat obstruksi. Jenis tumor ini sering menunjukkan hasil yang positif pada pemeriksaan sitologi. 4,14,16,19 Adenokarsinoma memperlihatkan susunan seluler seperti kelenjar bronkus, mengandung mukus, sering di perifer segmen bronkus, kadang dikaitkan dengan jaringan parut lokal pada paru dan fibrosis interstisial kronik. Lesi sering meluas melalui pembuluh darah dan limfe pada stadium dini. Secara klinis tidak menunjukan gejala sampai terjadi metastase yang jauh. 14,16,19

Beberapa bentuk adenokarsinoma yaitu: (a). adenokarsinoma yang timbul sentral dalam bronkus besar, (b). adenokarsinoma yang timbul didalam parut perifer di dalam paru (c). bronkialveolar karsinoma sel bronkial alveolar, sub tipe adenoma yang jarang ditemukan dan berasal dari epitel alveoli atau bronkiulus terminalis. Secara makroskopik neoplasma ini pada beberapa kasus mirip konsolidasi uniform pnemonia lobaris. Insidens adenokarsinoma tidak berhubungan dengan jenis kelamin, tetapi secara absolut insidens lebih banyak pada perempuan. Merokok merupakan faktor risiko walaupun kaitannya kecil bila dibandingkan dengan karsinoma sel skuamosa. 4,14,19 Karsinoma sel besar adalah sel ganas yang besar dan deferensiasi sangat buruk dengan sitoplasma yang besar dan ukuran inti yang bermacam. Sel ini cenderung timbul pada jaringan paru perifer, tumbuh cepat dengan penyebaran ektensif dan cepat ketempat yang jauh. 14,17,19 Karsinoma sel kecil pada umumnya terletak di tengah sekitar percabangan bronkus utama secara mikroskopik tumor ini tebentuk dari sel-sel kecil dengan inti hiperkromatik pekat dengan sitoplasma sedikit, sel-sel ini sering menyerupai biji oat sehingga diberi nama sel oat. Karsinoma sel kecil mempunyai pembelahan tercepat dan prognosis terburuk. Metastasis dini pada kelenjar mediastinum, limfe hilus, dan penyebaran secara hematogen ke organ distal sering dijumpai. 13,14,16,17 Gambaran Klinik Gejala awal karsinoma bronkogenik adalah batuk, hemoptisis, sesak napas, nyeri dada dan penurunan berat badan, gejala terjadi pada stadium lanjut dimana gejala- klinik pada karsinoma bronkogenik dapat sebabkan oleh 28


adanya, obstruksi bronkus invasi lokal, sindroma pancoas, metastasis jauh dan sindroma paraneoplastik.20 Pada seorang penderita kanker paru terdapat perubahan dari sifat batuk, frekwensi, kekuatann yang meningkat dan tidak hilang dengan pengobatan biasa. Nyeri dada bersifat tumpul, cenderung persisten, mengarah pada lokasi yang sama dan tidak hilang dengan obat biasa (NSAID). Nyeri dada biasanya berhubungan dengan proses pada pleura, dan dapat pula berhubungan dengan perluasan ke mediastinum atau dinding toraks. Sesak napas adalah keluhan yang paling sering timbul pada setengah dari jumlah pasien dengan karsinoma bronkogenik. Sebagian dari penyebab terjadinya dyspnea yang berhubungan dengan kanker paru adalah emboli arteri pulmonal, penyakit saluran nafas, sindroma vena cava superior, obstruksi endobronchial oleh karena tumor, pneumonia, hemoptisis, efusi pleura karena keganasan dan penekanan yang luas dari jalan nafas oleh tumor.16,19 Hemoptisis pada perokok sebaiknya dicurigai karena kanker paru. Hemoptysis dapat berupa blood streak pada sputum dan dapat terjadi periode yang panjang. Batuk darah massif dapat terjadi karena sifat vaskuler kanker paru. Penurunan berat badan merupakan gejala nonspesifik dan merupakan gambaran klinis yang dapat meningkatkan kecurigaan keganasan pada paru dan adanya proses metastase. Kehilangan berat badan memiliki hubungan dengan gambaran kanker paru yang advance dan mempunyai prognose yang jelek.16 Prosedur Diagnosa Deteksi Dini Sasaran penyaringan adalah orang yang mempunyai resiko tinggi kanker paru diantaranya: Laki-laki, umur 40

tahun atau lebih, perokok berat, bekerja dengan bahan berbahaya, dan adanya gejala klinik yang berhubungan dengan kanker paru. Saat ini ada dua macam tes penyaringan yang sering dipakai untuk deteksi kanker paru yaitu: Sitologi dan foto toraks.12 Pemeriksaan sitologi sputum merupakan metode non-invasif untuk diagnosa kanker paru. Akurasi dari metode ini ditentukan skill, keahlian tim medis pada pengambilan sampel (dibutuhkan 3 sampel), teknik pengawetan, ukuran dan lokasi tumor. Tumor letak di sentral cenderung memberi hasil positif daripada tumor yang letak perifer. Sensitivitas pemeriksaan sputum sitologi adalah 66% dan spesifitas 99%.16 Sebagian besar kanker paru pada awalnya dideteksi dengan foto polos toraks. Kelainan dapat dilihat apabila masa tumor berukuran lebih dari 1 cm, adapun tanda yang mendukung keganasan diantaranya tepi yang irreguler, identasi pleura, tumor satelit dll. Pada foto toraks dapat ditemukan invasi ke dinding dada, efusi pleura, dan metastase intra pulmonal. Foto polos toraks tidak sensitif untuk mengukur ada tidaknya keterlibatan lymphnode mediastinum karena kanker paru, untuk itu diperlukuan tindakan non-invasif maupun invasif lebih lanjut.7,16,13 Tindakan Diagnostik Lebih Lanjut Tindakan diagnostik lebih lanjut secara garis besar dapat dibagi dua : A. Tindakan Non Invasif 1. CT-Scan Toraks Tehnik pencitraan ini dapat menentukan kelainan paru secara lebih baik daripada foto toraks, CT-Scan dapat mendeteksi tumor dengan ukuran kurang dari 1 cm, bermanfaat menentukan ukuran, lokasi, dan karakteristik tumor primer (apakah 29


berbatas tegas, spiculated, calcified, dll), ada tidaknya limfadenopati, dan jika dilakukan pada kelenjar adrenal dapat mengetahui ada tidaknya kelainan pada kelenjar adrenal. CTScan juga bermanfaat untuk mengevaluasi struktur tulang pada rongga dada.2,4 CT-Scan dapat membantu evaluasi efusi pleura pada pasien dengan kanker paru, dapat menunjukkan ada atau tidaknya cairan, kontur cavum pleura, dan massa pada dinding pleura. 16 2. Positron Emission Tomography (PET) Modalitas imaging ini berdasarkan aktivitas biologis sel-sel neoplastik, dengan demikian PET merupakan teknik imaging metabolik yang bekerja berdasarkan fungsi dari jaringan, bukan anatominya. Sel kanker paru menunjukkan peningkatan uptake glukosa dan glikolisis jika dibandingkan dengan sel-sel normal.4 Radiolabeled glucose analog, 18 [ F]fluoro-2-deoxy-D-glucose mengalami uptake seluler yang sama dengan glukosa, tetapi setelah fosforilasi tidak dimetabolisme terjadi akumulasi di sel.4 Akumulasi isotop tersebut dibaca dengan PET-camera. Kriteria spesifik hasil PET-Scan abnormal apabila jumlah uptake yang lebih besar dari 2,5 atau uptake di wilayah lesi yang lebih besar dari background activity mediastinum.7,16,18 Pemeriksaan ini berguna untuk membedakan sel-sel neoplastik dengan sel normal. Kekurangan dari tehnik ini pada beberapa proses non-neoplastik tertentu, termasuk penyakit radang granulasi dan penyakit radang lainnya termasuk infeksi dapat memberi gambaran PET Scan yang positif.5,16 PET lebih berperan untuk menentukan keganasan pada KGB mediastinum sebagai konfirmasi pembacaan CTScan toraks jika KGB < 1 cm pada CTScan.7 3. Magnetic Resonance Imaging

Magnetic Resonance Imaging dapat berguna untuk mengevaluasi tumor pada sulkus superior, khususnya jika ada kemungkinan invasi ke plexus brachialis atau tulang belakang. 16,19 B. Tindakan Invasif 1. Transthoracic Needle Aspiration Transthoracic needle aspiration, dengan guiding CT-Scan atau fluoroscopy, merupakan cara yang aman dan lebih tepat untuk diagnosis massa tumor primer dan kanker paru. Jika ukuran tumor kurang dari 3 cm dan terletak lateral dari midclavicular line, bronkoskopi bukanlah pilihan diagnostik. 16,19 Transthoracic needle aspiration esensial pada keadaan, pasien dengan kemungkinan kecil tindakan bedah tetapi memerlukan konfirmasi pemeriksaan jaringan untuk penentuan terapi, pasien dengan kecurigaan tumor non-neoplastik, pasien konfirmasi diagnosa pasti sebelum dilakukan tindakan bedah, dan pasien dengan kemungkinan tumor metastase.16,19 Salah satu kerugian dari transthoracic needle aspiration adalah resiko terjadinya pneumotoraks. Beberapa penelitian melaporkan resiko terjadinya pneumotoraks pada transthoracic needle aspiration dengan guiding CT-Scan sebesar 22%-45%.4 Walaupun pneumotoraks dapat menyebabkan gangguan hemodinamik pada sebagian besar kasus pneumotoraks yang disebabkan transthoracic needle aspiration, tidak memerlukan terapi. Faktor resiko terjadinya pneumotoraks antara lain adanya emfisema, ukuran lesi lebih kecil, dan kedalaman penetrasi jarum dari permukaan pleura ke tepi tumor.16,19 2. Fiber Optik Bronkoscopi Lebih dari 50% pasien dengan kanker paru stadium lanjut mengalami perluasan tumor kedalam airway, atau tekanan ekstrinsik pada airway oleh 30


tumor dan limfadenopati. Dengan fiberoptik bronkoskopi tumor endobronkial dapat dengan dilihat sacara langsung dan pada pemeriksaan ini dapat dilakukan biopsi, brushing dan washing. Hasil dari tiga atau lebih biopsi dapat mencapai 100% untuk lesi yang terletak sentral. Biopsi endobronkial memiliki sensitifitas tertinggi (0,74; range 0,48-0,97; 20 penelitian), diikuti oleh brushing (0,59; range 0,23-0,93; 18 penelitian) dan terakhir yaitu washing (0,48; range 0,25-0,78; 12 penelitian). Secara keseluruhan, sensitivitas untuk semua teknik bronkoskopi sebagai sarana diagnosa dari lokasi lesi endobronkial dilaporkan sekitar 0,88 (range; 0,670,97; 30 penelitian).16,19 3. Endoscopic Ultrasound Endoscopic Ultrasound (EUS) merupakan suatu modalitas yang mempunyai kemampuannya lebih baik untuk memeriksa mediastinum posterior. Pada pasien dengan kanker paru dengan adenopati mediastinum posterior yang dilihat dengan CT Scan toraks. EUS memiliki sensitifitas dan spesitifitas 90% dan 100%.4 Pada pasien dengan kanker paru tanpa adenopati pada CT Scan, EUS dapat mendeteksi sebagai suatu nodul dengan diameter 3 mm. Tindakan ini berguna karena tingginya insidensi metastase yang ditemukan dengan kelenjar limfe yang berukuran normal pada kanker paru. Keunggulan dari EUS adalah dapat mendeteksi staging kanker paru dari lokasi diluar mediastinum, lobus kiri dari liver, bagian tertentu dari lobus kanan, kelenjar adrenal kiri dan efusi pleura kiri dapat dilihat saat melakukan prosedur EUS.16 4. Mediastinoskopi Mediastinoskopi merupakan modalitaas yang dapat pada pasien dengan atau dicurigai dengan kanker paru. Jika ada adenopati mediastinum

yang tampak pada CT-Scan, sering tindakan bedah mediastinum dilakukan lebih dulu dibanding torakotomi. Mediastinoskopi sering digunakan untuk memeriksa kelenjar limfe di regio paratrakeal (station 4), subkarina anterior (station 7). Mediastinoskopi cervical yang diperpanjang dapat digunakan untuk mencapai aorta pulmonal dan kelenjar limfe paraaortik (station 5&6). Alternatif lain mediastinoskopi anterior (yang disebut prosedur Chamberlain) diperlukan untuk memeriksa kelenjar limfe di lokasi aorta puloner dan para-aortik (station 5&6). Keseluruhan mediastinoskopi dilaporkan mempunyai sensitifitas 81%-87% dan spesifisitasnya 100%. 16 Klasifikasi dan Staging Untuk menentukan jenis histologis menurut WHO tahun 1999, namun untuk keperluan klinis cukup jika hanya dapat ditetapkan jenis histologis: Karsinoma skuamosa (epidermoid), karsinoma sel kecil( small cell carcinoma), Adenokarsinoma, dan karsinoma sel besar (large cell carcinoma). Berbagai keterbatasan sering menyebabkan dokter spesialis Patologi Anatomi mengalami kesulitan menetapkan jenis histopatologi yang tepat. Karena itu, untuk kepentingan pemilihan jenis terapi, karsinoma paru dibagi atas kanker paru jenis karsinoma sel kecil/ small cell lung carsinoma (SCLC) dan non small cell lung carsinoma (NSCLC). Klasifikasi kanker paru jenis karsinoma bukan sel kecil/ non small cel llung carsinoma (NSCLC) berdasarkan TNM staging (Internasional System for Staging Lung Cancer pada tahun 1997), sedangkan small cell lung carsinoma berdasarkan Veterans Administrasion Lung Cancer Study grup.2,6,8,16 31


1. Kanker Paru jenis Karsinoma Bukan Sel Kecil ( KPKBSK) Stadium I Stadium I dideskripsikan sebagai tumor T1 (<3cm) atau T2 (>3cm) di parenkim paru, berjarak lebih dari 2 cm dari karina dan tidak menginvasi dinding dada ataupun pleura parientalis. Stadium I tidak termasuk pasien dengan keganasan kelenjar limfe ataupun pasien dengan penyakit metastase. Maka klasifikasi TNM stadium I terdiri atas IA (T1N0M0) dan stadium IB (T2N0M0). Perbedaan dari keduanya adalah ukuran dari tumor primer dan usia harapan hidup setelah reseksi tumor saat operasi. 2,6,8,16 Stadium II Stadium II dideskripsikan sebagai tumor T1 atau T2 dengan N1 (mengenai kelenjar limfe hilus) dan tidak ada metastase jauh atau tumor T3 tanpa mengenai kelenjar limfe atau metastase jauh (T3N0M0). Stadium II lebih dibagi stadium IIA (T1N1) dan stadium IIB (T2N1 dan T3N0). Perbedaan ini dibuat karena usia harapan hidup pasien stadium IIA lebih baik dibandingkan dengan usia harapan hidup pasien stadium IIB. 2,6,8,16

Stadium IIIA Stadium IIIA terdiri dari berbagai grup pasien dengan N2 dan termasuk pasien T3N1 yaitu T1N2M0, T2N2MO, T3(N0N1N2)M0.16 Stadium IIIB Pasien dengan stadium IIIB juga merupakan suatu grup yang bervariasi dan termasuk pasien T4N0M0. 16 Stadium IV Stadium IV merupakan suatu grup yang bervariasi dan termasuk pasien yang telah terbukti adanya metatase jauh (M1).16 2. Kanker Paru jenis Karsinoma Sel Kecil ( KPKSK) Pada umumnya menggunakan sistem staging dari The Veterans

Administration Staging System dibandingkan The American Joint Committee on Cancer Staging System, dan diklasifikasikan menjadi stage limited (LD) dan stage extenxive (ED). Stage LD lokasinya terbatas di satu hemithorax, mediastinum dan ipsilateral supraclavicular lymph nodes. Pada stage ED lokasinya menyebar melebihi lokasi pada stadium LD. Efusi pleura dikarenakan keganasan pada umumnya dianggap sebagai stage ED.2,6,10 Penatalaksanaan Pengobatan kanker paru bersifat multimodalitas terapi yang terdiri dari: pembedahan, radiasi, kemoterapi, imunoterapi, terapi hormonal dan terapi gen.4,7,22 Tatalaksana berdasarkan stadium dan status performa pasien saat terapi, umumnya stadium dini dapat dilakukan tindakan bedah. Penyakit yang lebih lanjut tapi masih terlokalisir, dilakukan kemoterapi dan radioterapi, dan apabila sudah terjadi metastase jauh dilakukan kemoterapi dan terapi suportif atau hanya terapi suportif saja.2,6,10 1. Tatalaksana KPKBSK berdasarkan stadium Stadium I Perawatan pasien kanker paru stadium satu adalah operasi. Prinsip Pembedahan sedapat mungkin tomor direseksi lengkap berikut jaringan KGB intrapulmonal, dengan lobektomi ataupun pneumonektomi. Segmentektomi hanya dikerjakan jika faal paru tidak cukup untuk lobektomi.7,10,16 Radiasi lokal post operasi untuk pasien kanker paru stadium I dan II, baik setelah pengangkatan komplet atau inkomplet, tidak ditemukan adanya suatu keuntungan.16 kemoterapi adjuvan post operasi tidak dianjurkan diluar setting uji klinik.10 32


Pasien yang akan dilakukan operasi harus dievaluasi secara menyeluruh baik oleh dokter spesialis paru dan bedah toraks untuk membuat keputusan operabilitas.16 Untuk pasien yang menolak operasi atau dinyatakan secara medis keadaan umum tidak baik untuk operasi, radioterapi primer untuk penyembuhan dapat dipertimbangkan.16 Stadium II Untuk stadium IIA dan IIB terapi bedah merupakan pilihan. Nilai dari kemoterapi adjuvan setelah operasi bukan merupakan terapi standar dan terapi ini dibatasi pada pasien yang mengikuti uji klinik. 7,10,16 Stadium IIIA Stadium IIIA terdiri dari berbagai grup pasien dengan N2 dan termasuk pasien T3N1. Terdapat perdebatan substansial pasien IIIA (N2) yang dapat direseksi. Pad umumnya setuju pasien T3N1 lebih baik jika dirawat dengan reseksi bedah. Apabila pasien saat torakotomi ditemukan metastase N2 tersembunyi dilakukan reseksi komplit kelenjar limfe dan tumor primer. Dua percobaan prospektif kecil secara acak membandingkan tindakan bedah dengan pre operasi (neo-adjuvant) kemoterapi yang diikuti reseksi bedah.16 Hasil dari penelitian pasien yang mendapat pre operasi kemoterapi menunjukkan peningkatan usia harapan hidup. Peneliti lain melaporkan hasil pendahuluan tentang percobaan prospektif dengan pasien IIIA yang dipilih secara acak dilakukan kemoterapi pre operasi yang diikuti operasi reseksi dibandingkan pasien yang hanya dilakukan kemoterapi tanpa operasi.4 Tidak ada perbedaan bermakna pada nilai tengah usia harapan hidup dan usia harapan hidup selama 3 tahun. The International Adjuvan Lung Trial merekomendasi kemoterapi adjuvan berbasis cisplatin selama 3 -4 siklus

merupakan standar pada pasien KPKBSK/ NSCLC stadium IB, IIA/B dan IIIA.16 Di lain pihak, radiasi adjuvan pada pasien NSCLC yang direseksi secara penuh menunjukkan tidak ada peningkatan pada usia harapan hidup.7,16 Individu dengan tumor diameter >2 cm atau multi station metastase kelenjar N2 ( stadium IIIA) secara umum tidak dipertimbangkan tindakan operasi. Usia harapan hidup 5 tahun dengan modalitas terapi kombinasi sekitar 15% - 20%. Dua penelitian multisenter terbaru merekomendasikan kemoradioterapi yang diberikan bersama lebih baik daripada terapi sequential dengan kemoterapi diikuti radioterapi toraks.16 Terapi kemoradioterapi harus dapat diberikan pada individu dengan skor performa yang bagus (0 atau 1) dan penurunan berat badan kurang dari 5 % dalam 2 bulan. 25 Stadium IIIB Pasien T4N0-1M0 terpilih tindakan operasi dapat dipertimbangkan dengan atau tanpa neoadjuvan kemoterapi atau neoadjuvan kemoradioterapi (tumor sulcus superior). Reseksi karina memberikan mortalitas sekitar 10-15% dengan usia harapan hidup 5 tahun sekitar 20%. 16 Pasien dengan NSCLC stadium IIIB yang tidak dapat direseksi dirawat sama seperti pasien IIIA yang tidak bisa direseksi. Kemoterapi kombinasi dengan regimen berbasis cisplatin dan radioterapi toraks memberikan hasil yang baik ditandai dengan peningkatan usia harapan hidup dibanding radioterapi saja.16 Untuk stadium IIIA atau IIIB dengan skor performa 0 atau 1 dan penurunan berat badan yang minimal, dianjurkan menggunakan kemoradioterapi yang diberikan bersamaan.7,16,22 Terapi yang diberikan bersamaan akan meningkatkan usia harapan hidup bila dibandingkan terapi sequential. 33


Stadium IV Stadium IIIB dengan efusi pleura atau perkardial dirawat sama seperti stadium IV karena mempunyai prognosa sama. Tujuan dari terapi untuk mengontrol perkembangan penyakitnya dan mengurangi gejala yang ada. Tingkat respon terhadap regimen kemoterapi adalah sekitar 1030%. Pasien dengan respon terhadap kemoterapi usia harapan hidup meningkat sekitar 3-9 bulan, tetapi sering pasien mengalami relaps dan akhirnya meninggal karena 16 penyakitnya. Pada percobaan sebelumnya pada tahun 1970 dan 1980-an, pasien secara acak diberikan terapi supportive terbaik atau kemoterapi sistemik. Sebuah meta-analisa mengevaluasi delapan percobaan dengan pasien lebih 700 orang merekomendasikan kemoterapi cisplatin memberikan hasil lebih baik apabila dibandingkan dengan terapi suportif. 16 Pada tahun 1990-an, sejumlah agen baru kemoterapi diperkenalkan diantaranya paclitaxel, docetaxel, irinotecan, vinorelbine dan gemcitabine. Suatu penelitian membandingkan kemoterapi tunggal dengan kemoterapi double menggunakan campuran platinum menunjukkan bahwa kemoterapi double lebih unggul. Terapi dengan kemoterapi tiga obat tidak menunjukkan keunggulan bila dibandingkan dengan terapi yang hanya menggunakan dua obat. Suatu percobaan besar dan acak baru-baru ini mencoba untuk mengidentifikasi jenis regimen kemoterapi double yang memberikan hasil paling optimal. Tidak ada kombinasi double platinum tertentu yang menunjukkan hasil yang lebih unggul.16 The American College of Chest Physicians merekomendasikan pasien dengan nilai performa (0-1) harus dipertimbangkan untuk diberikan

kemoterapi platinum mengingat keuntungan tingkat usia harapan hidup yang melebihi tingkat usia harapan hidup pada pasien yang diterapi supportive.4 Durasi terapi tahap pertama harus singkat, terdiri dari 3-4 siklus terapi atau lebih sedikit jika didapatkan tanda-tanda kemajuan dari pasien tersebut. Sedangkan pasien dengan nilai performa yang baik dan menunjukkan perkembangan lebih lanjut dari penyakitnya dapat dipertimbangkan diberikan kemoterapi tahap kedua. Penggunaan agen tunggal docetaxel pada terapi tahap kedua menunjukkan kemampuan memperpanjang tingkat usia harapan hidup.16 Targeted Therapy Terapi pada NSCLC tingkat lanjut dengan kemoterapi konvensional telah mencapai sebuah fenomena plateau. Berdasarkan hal tersebut beberapa peneliti mencoba beberapa mekanisme aksi (target terapi) kemoterapi baru. Mekanisme aksi dari agen tersebut melalui epidermal growth factor receptor inhibitors, farnesyl transferase inhibitors, cyclooxygenase2 inhibitors, antiangiogenesis dan molekul anti-sense yang ditujukan pada specific messenger ribonucleic acids.16 Fakta-fakta yang diperoleh pada penelitian terhadap keganasan dapat dipakai sebagai alasan rasional untuk menjadikan EGFR sebagai sasaran terapi anti kanker: • Sebagian besar jaringan kanker ganas mengekspresikan EGFR yang lebih tinggi daripada jaringan normal. • Proporsi tumor dengan EGFR positif meningkat sejalan dengan peningkatan ukuran tumor dan peningkatan stadium.

34

Arief Bakhtiar dan Bambang Soeprijanto, Kanker Paru dan Penatalaksanaannya •

Tingkat ekspresi EGFR mempunyai nilai prognostik. Ekspresi yang tinggi merupakan indikasi hasil yang buruk dan survival yang pendek. Terhadap korelasi yang bemakna antara ekspresi EGFR dengan resistensi terhadap kemoterapi dan radiasi. • Beberapa ligand EGFR, misalnya EGF dan TGF-α, mempunyai peranan langsung terhadap pertumbuhan dan progresivitas kanker, antara lain menginduksi angiogenesis, deposisi matriks ekstraseluler, menginduksi 22 pelepasan sitokin. Geftinib (Iressa) dan Erlitinib merupakan suatu epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors yang bekerja dengan cara menghalangi ikatan ATP terhadap domain tirosin kinase, menyebabkan hambatan otofosforisasi, dengan akibat hambatan proses pertumbuhan dan progesi kanker (proliferasi, metastasis, angiogenesis). 22 Jenis lain dari tergeted therapy adalah golongan anti angiogenesis yang termasuk kelas antiVEGF, contohnya Bevacizumab dan golongan EGFR monoklonal antibodi, misalnya Cetuximab.25, 27 Radiasi paliatif diberikan pada unfavourable group, yakni : 1. Tampilan <70 2. Penurunan BB> 5% dalam 2 bulan. 3. Fungsi paru buruk. 2. Tatalaksana KPKSK/SCLC berdasarkan stadium Tingkat response LD-SCLC terhadap kemoterapi standard dan radioterapi toraks sekitar 80-90% dan respon klinis lengkap sekitar 50 hingga 60%. Sebuah meta-analisis menggunakan kemoterapi tunggal dibandingkan dengan kombinasi kemoterapi dan radioterapi toraks, dengan hasil bahwa tingkat usia harapan hidup jauh lebih baik pada terapi kombinasi. Kemoterapi biasanya menggunakan

regimen platinum. Dua regimen yang paling sering digunakan adalah etoposide dan cisplatin atau etoposide dan carboplatin. Kemoterapi lebih dari 4-6 siklus tidak menunjukkan peningkatan usia harapan hidup.9,16 Penelitian jangka panjang Eastern Cooperative Oncology Group atau Radiation Therapy Oncology Group (ECOG atau RTOG) menunjukkan keunggulan tingkat usia harapan hidup 5 tahun dengan pemberian radioterapi 2 kali sehari (26% - 16%).16 Semua pasien mendapatkan 4 siklus terapi dengan etoposide dan cisplatin ( 2 siklus diantaranya diberikan bersamaan dengan radioterapi) dan radioterapi toraks dimulai pada hari pertama dikombinasi dengan kemoterapi. Pada percobaaan North Central Cancer Treatment Group tidak menunjukkan perbedaan tingkat usia harapan hidup pemberian radioterapi 2 kali sehari dibandingkan dengan pemberian radioterapi 1 kali sehari . Semua pasien menerima kemoterapi yang identik dengan 6 siklus etoposide dan cisplatin. Radioterapi dimulai pada siklus keempat dari kemoterapi. Kedua percobaan tersebut menunjukkan bahwa rata-rata tingkat usia harapan hidup untuk LD-SCLC adalah sekitar 18-20 bulan untuk pasien yang diterapi dengan kemoradioterapi secara bersamaan, dan 20-25% dari pasien tersebut dapat bertahan hidup hingga 5 tahun. Masih belum jelas apakah radioterapi toraks yang diberikan 2 kali sehari lebih unggul bila dibandingkan dengan radioterapi standar yang diberikan 1 kali sehari. 16 Sebagai rekomendasi SCLC limited disease harus dirujuk ke radiation oncologist dan medical oncologis untuk kemoterapi dan radioterapi.10 ED-SCLC diterapi dengan kemoterapi double menggunakan platinum mempunyai tingkat respon sekitar 6080% dan hanya 20% yang mencapai remisi klinis lengkap. Rata-rata tingkat 35


usia harapan hidup pasien denga EDSCLC sekitar 8-9 bulan dan kurang lebih sekitar 10% dapat bertahan hidup hingga 2 tahun.4 Pada kenyataannya tidak ada pasien ED-SCLC yang mampu bertahan hidup lebih dari lima tahun. Pendekatan terapi standar EDSCLC adalah terapi dengan menggunakan regimen platinum 4-6 siklus dan kemudian diobservasi perkembanganya lebih lanjut, kemudian dilakukan kemoterapi tahap kedua.164 Sebagai rekomendasi regimen yang dianjurkan adalah regimen berbasis platinum.10 Sebuah studi di Jepang membandingkan irinotecan dan cisplatin dengan etoposide dan cisplatin pada pasien ED-SCLC. Tingkat respon (89% versus 67%) dan tingkat usia harapan hidup rata-rata (12,8 bulan versus 9,4 bulan) lebih unggul pada penggunaan regimen irinotecan dan cisplatin (usia harapan hidup 2 tahun 19,5% versus 5,2%).16 Prophylactic cranial irradiation (PCI) masih kontroversial, 50 % pasien dengan SCLC yang remisi lengkap mengalami proses metastase ke otak dalam 2 tahun berikutnya. 16 Para onkologis merekomendasikan penggunaan PCI pada pasien yang mencapai remisi lengkap dengan pemberian terapi awal.4,21 Pada pasien yang yang mencapai respon harus ditawarkan PCI.10 Pada pasien yang relaps setelah terapi awal, tingkat usia harapan hidup sekitar 3-4 bulan. Tidak ada pengobatan tahap kedua yang efektif. Jika terapi awal tidak menggunakan agen platinum maka terapi tahap kedua harus menggunakan kemoterapi double regimen dengan kombinasi platinum. Food and Drug Administration menyetujui topotecan sebagai terapi tunggal tahap kedua untuk pasien SCLC. Agen tunggal lain seperti paclitaxsel atau irinotecan juga bisa digunakan untuk terapi tahap

kedua tetapi masih belum mendapat persetujuan oleh Food and Drug Administration.16 3. Pengobatan Paliatif , Suportif, dan Rehabilitasi Hal yang perlu ditekankan dalam terapi paliatif ( untuk semua jenis kanker paru) adalah tujuannya untuk meningkatkan kualitas hidup penderita sebaik mungkin termasuk meminimalkan keluhan / gejala, terutama pada stadium IIIb dan IV. Pengobatan paliatif untuk kanker paru meliputi radioterapi, kemoterapi, medikamentosa, fisioterapi, dan 25 psikososial. Pada penderita kanker paru dapat terjadi gangguan muskuloskeletal terutama akibat metastasis ke tulang. Manifestasinya dapat berupa infiltrasi ke vertebra atau pendesakan syaraf. Gejala yang timbul berupa kesemutan, nyeri dan bahkan dapat terjadi paresis sampai paralisis, dengan akibat akhir gangguan mobilisasi/ ambulasi. Disinilah peran rehabilitasi medik sangat penting. Untuk penderita kanker yang akan dibedah, tujuan rehabilitasi medik adalah membantu hasil optimal tindakan bedah. Sedangkan untuk penderita yang non-operabel, tujuannya adalah untuk memperbaiki dan mempertahankan kemampuan fungsional penderita.25 Nyeri yang terjadi pada pasien kanker paru dapat menimbulkan penurunan aktifitas. Penanganan nyeri pada kanker paru sungguh kompleks akibat adanya sesak yang hebat atau batuk yang terus menerus. Namun dapat diatasi dengan menggunakan prinsip penanganan nyeri WHO, pendekatan interdisipliner dan multiprofesional serta pendekatan holistik. 26 4. Imunoterapi Hasil penelitian menunjukkan ada jejas imunologi pada penderita kanker paru, diantaranya yaitu ditemukannya antigen tumor. Berdasarkan itu telah 36


beredar luas di pasaran beberapa tehnik dan obat komplemen ( misalnya keladi tikus, buah merah, ramuan cina, dll) yang diyakini dapat mengobati kanker dengan cara memperbaiki atau meningkatkan sistem imun tubuh, tetapi belum ada hasil penelitian yang secara bermakna dapat menyokong manfaatnya.25 Tiga pendekatan utama pada imunoterapi kanker adalah: • Stimulasi nonspesifik terhadap reaksi imun. Terapi yang dilakukan adalah dengan pemberian recombinant Interleukin-2. Lalu ada juga yang masih sedang tahap uji klinik yakni pemberian Anti-Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Antigen4. • Imunisasi aktif untuk meningkatkan reaksi anti tumor ( vaksin kanker). Yang termasuk didalamnya adalah peptide vaccines, whole cell vaccines, dendritic cell vaccines, recombinant vaccines, Heat shock proteins. • Transfer pasif sel imun teraktifasi dengan aktifitas antitumor (adoptive immunotherapy ) Meliputi Adoptive cell transfer dengan menggunakan Lymphokine-activated killer (LAK) cell bersamaan dengan IL2. Namun tidak ada perbedaan yang bermakna dengan pemberian IL-2 tunggal.27 Monitoring Umumnya kemoterapi diberikan sampai 6 siklus, bila penderita menunjukkan respons yang memadai. Evaluasi respons terapi dilakukan dengan melihat perubahan ukuran tumor pada foto thoraks setelah pemberian ( siklus) kemoterapi ke-2

dan kalau memungkinkan menggunakan CT Scan thoraks setelah 4 kali siklus. Evaluasi dilakukan terhadap; Respons subyektif yaitu penurunan keluhan klinik, respons semisubyektif yaitu perbaikan tampilan termasuk bertambahnya berat badan, respons obyektif, dan efek samping obat. Respons obyektif dibagi atas 4 golongan dengan ketentuan: 1. Respons komplit ( complete response,CR). Bila pada evaluasi tumor hilang 100% dan keadaan ini menetap lebih dari 4 minggu. 2. Respons sebagian ( partial response,PR). Bila pengurangan ukuran tumor >50% tetapi < 100%. 3. Menetap ( stable disease, SD). Bila ukuran tumor tidak berubah atau mengecil > 25 % tetapi < 50 %. 4. Tumor progresif ( progressive disease, PD). Bila terjadi pertambahan ukuran tumor > 25% atau muncul lesi/ tumor baru di paru atau di tempat lain. Hal lain yang perlu diperhatikan dalam monitoring adalah timbulnya efek samping atau toksisiti. Kemoterapi harus dihentikan atau diganti bila setelah pemberian 3 siklus pada penilaian terjadi progresif tumor.25 Ringkasan Kanker paru merupakan penyebab kematian tertinggi akibat keganasan. Meskipun pasien sering datang pada stadium lanjut, sistem diagnosis dini dan standard penatalaksanaan yang lebih baik akan terus diupayakan. Pemahaman mengenai proses biologi sel kanker memberikan kesempatan terapi yang lebih baik, Untuk modalitas terapi, kanker paru dibedakan atas small cell carcinoma dan non-small cell carcinoma, dan penatalaksanaan kanker paru pada 37


kedua jenis tersebut berbeda sesuai dengan staging masing-masing. Penemuan antikanker terbaru berupa targeted therapy dan imunotherapy diharapkan dapat memberi survival yang lebih baik pada penderita kanker Daftar Pustaka 1.

Amin Z. Kanker Paru. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam edisi IV.Editor Sudoyo AW, Setyahadi,Alwi I. 2002:1015-1021. 2. Alsagaff H. Diagnosa Kanker Paru dalam Kanker Paru dan Terapi Paliatif . Surabaya: University Press. 1995: 31-45 3. Alsagaff H, Mukty A. Tumor Paru dalam Buku Dasar-dasar Ilmu Penyakit Paru. Surabaya: Airlangga Universty Press. 2000 : 181-220 4. Billello S.K, Murin S, Matthay A.R. Epidemiology, Ethiology, and Preventive of Lung Cancer in Lung Cancer Clinics in Chest Medecine , Ed Matthay A.R, W.B Saunders Company. 2002: 1-34 5. Chandrosama.P, Taylor RC. Neoplasma dalam Patologi Anatomi, Editor Mahanani AD, Vera, Susi N, Suryono J. Jakarta : EGC. 2003 : 497-506 6. Halpern B.S, Schiepers C, Weber A.W dkk, Positron Emesision Tomography Integrated positron Emision Tomography/CT and Software image Fusion, Chest. 2005. 128( 4) : 2289-96 7. Juan R,. Carcinoma in Surgical Patologi, Ninth Edition, Editor Ackerman, Rosai, Mosby. 2004 8. Jusuf A, Haryanto A, Syahrudin E, dkk,. Kanker Paru Jenis Karsinoma Bukan Sel Kecil, Jakarta : Indah Offset Cittra Grafika. 2005 9. Kasler RL, Non Small Cell Lung Cancer, Clinical Aspect, Diagnosis, Staging and Treatment in Fishman’s Manual of Pulmonary Deseases and Disorders third Edition, Editors Fishman PA, Elias AJ, Mc Graw Hill.2005:615-4. 10. Keith LR, Neoplastic Lung Diseases In Lange ‘Current Diagnostic and Treatment In Pulmonary Medecine, Ed Hanley EM, Welsh HC.2005:427-32. 11. Maranatha D,. Kemoterapi Berdasarkan EMB dalam PKB VII Ilmu Penyakit Paru , Editor Wibisono Y.M, Helmia, Benjamin P.M , Surabaya. 2006 : 52-68 12. Margono PB, Kanker Paru dalam Buku Ajar Ilmu Penyakit Paru , Editor Alsagaff H, Wibisono JM, Winariani, Mukty, Surabaya: Gramik FK Unair, 2004: 75-98

Selain itu, pengobatan paliatif, suportif, dan rehabilitasi juga mempunyai peran yang sangat penting dalam penanganan pasien dengan kanker paru. 13. Mayer N.J, Kevin M.O, Wals E.T, Hoffineislter J.K, dkk. The Pulmonary Status of Patients With Limited-Stage Small Cell Lung Cancer 15 Years After Treatment With Chemotheraphy and Chest Iraradiation, Chest.2005. 128(5): 3261- 68 14. Meschan I, Pugatch DR,. Radiology of Nodular Lesions of Lung Parenchyma In Roentgent Sign in Diagnostic Imaging, Second Edition, Editor Meschan I, Meschan FMR, W.B Saunders Company.1985 :489-552 15. Minna DJ,. Neoplasma Of Lung in: Harrison’s Principles of Interna Medecine 16 th Ed, Editors, Kasper DL, Braunwald L, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jamenson JL, Mc Gray HILL, New York. 2005: 506-16 16. Murray R,. Kanker Gen Kanker dan Faktor Pertumbuhan dalam Biokimia Harper Edisi 25 Editor Murray K.R, Graner K.D, Mayer P.A, Rodwel W.V, Jakarta: EGC. 2004 : 750-72 17. Prager D, Cameron R, Ford J, Figun AR,. Bronchogenic Carsinoma in Textbook Respiratory Medecine Third Edition, Ed Murray F.J, Nadel AJ, Mason JR, Boushey AH, W.B Saunders, Company, Phyladelvia. 2000:1415-45 18. Sabiston DC. Karsinoma Paru dalam Buku Ajar Bedah Editor Ronardy DV, Andriano P, Jakarta : EGC. 1994 : 678-92. 19. Sachs S. BilfingerV.T, The Impact of Positron Emesion Tomoggrapy on Clinical Decision Making in a Univercity- Based Multidisciplinary Lung Cancer Practice, Chest.2005.128 (2) : 698- 708 20. Strauss M.G, Rathore R. Lung Cancer in Pulmonary Disease Sevanth Editin, Ed Crapo D.J, Klrlinsky J, Grassroth J, King E.T, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia. 2004: 786-857 21. Ugrosena. Sindroma Paraneoplastik dalam Surabaya Hematologi Medik Update – IV, Editor Boediwarsono. Sugianto. Ashari A. Sedana P.M, Surabaya.2006 : 11-40 22. Wilson ML. Tumor Paru-Paru, dalam patofisiologi, Editor Prince AS, Wilson ML, Jakarta : EGC. 2002: 741-45 23. Wulandari L. Epidermal Grow Factor Reseptor thyrosine Kinase Inhibitor

38


Terobosan Baru Dalam Terapi Kanker Paru dalam PKB VII Ilmu Penyakit Paru, Editor Wibisono Y.M, Helmia, Margono P.B , Surabaya. 2006: 10-20 24. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. Kanker Paru JenisKarsinoma Bukan Sel Kecil. Pedoman Nasional untuk diagnosis dan penatalaksanaan di Indonesia. 2005.

39


40

Kanker Paru dan Penatalaksanaannya

Recommend Documents