JST Kesehatan, Juli 2014, Vol.4 No.3 : 291 – 298
ISSN 2252-5416
KADAR SERUM P38 MAPK, PROFIL DARAH RUTIN PADA PASIEN PREEKLAMPSIA BERAT DIBANDINGKAN KEHAMILAN NORMAL The Levels of P38 MAPK Serum, Routine Blood Profile in Patients with Severe Preeclampsia Compared to Normal Pregnancy Yusrianty D, Efendi Lukas, Mardiah Tahir Bagian Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin (E-mail:
[email protected]) ABSTRAK Preeklampsia merupakan sindroma spesifik pada kehamilan ditandai dengan proteinuria dan hipertensi, dimana diyakini insufisiensi plasenta menyebabkan hipoksia dan iskemik plasenta. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui kadar serum P38 MAPK, profil darah rutin pada pasien preeklampsia berat dibandingkan kehamilan normal. Metode penelitian adalah potong silang. Penelitian dilakukan di beberapa rumah sakit di Makasar dari bulan Agustus 2013 sampai Januari 2014. Sampel penelitian adalah penderita preeklampsia berat dalam keadaan inpartu atau yang akan diterminasi kehamilannya di RS Wahidin Sudirohusodo dan RSKDIA St. Fatimah Makassar yang memenuhi kriteria inklusi.Dilakukan analisis terhadap 22 wanita dengan kehamilan normal dan 45 penderita preeklamsia berat. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kadar P38 MAPK serum pada penderita preeklampsia berat (195,45) lebih tinggi dibandingkan kehamilan normal (126,28) dengan nilai p=0,001. Terdapat perbedaan kadar lekosit yang lebih tinggi pada penderita preeklampsia berat (15.174,00) dibandingkan kehamilan normal (10.554,55) dengan nilai p=0,000. Dan terdapat korelasi positif antara kadar P38 MAPK serum dengan kadar leukosit pada penderita preeklampsia berat (r=0,471;p=0,001). Kesimpulan penelitian ini adalah kadar serum P38 MAPK pada penderita preeklampsia berat lebih tinggi dibandingkan pada kehamilan normal, dan kadar leukosit pada penderita preeklampsia berat lebih tinggi dibandingkan kehamilan normal, sedangkan kadar hemoglobin dan kadar trombosit tidak didapatkan perbedaan yang bermakna, juga didapatkan kadar serum P38 MAPK berkorelasi positif dengan kadar leukosit pada penderita preeklampsia berat. Kata Kunci: P38 MAPK, Profil Darah Rutin, Preeklampsia Berat
ABSTRACT Preeclampsia is a pregnancy-specific syndrome characterized by proteinuria and hypertension which is believed placental insufficiency resulting in placental hypoxic and ischemic. This study aims to determine the levels of P38 MAPK serum, routine blood profiles in patients with severe preeclampsia compared to normal pregnancy. The research method was cross-sectional.The research was conducted in several hospitals in Makassar from August 2013 to january 2014.The samples were patiens with severe preeclampsia. They were in labour condition or would have their pregnancy terminated at Wahidin Sudirohusodo hospital and RSKDIA St.Fatimah, they all fulfilled the inclusion criteria.The analysis was conducted on 22 women with normal pregnancy and 45 patiens with severe preeclampsia. The results reveal that the level of P38 MAPK serum in patients with severe preeclampsia (195,45) was higher compared to women with normal pregnancy (126.28) with p=0.001). There is a difference in the levels of leukocytes,there is a higher level of leukocytes in patients with severe preeclampsia (15,174.00) compared to women with normal pregnancy (10,554.55) with p=0,000. In addition, there is a positive correlation between the levels of P38 MAPK serumand leukocytes in patients with severe preeclampsia (r=0,471;p=0,001). The conclusion of this study is the level of P38 MAPK serum in patients with severe preeclampsia was higher compared to women with normal pregnancy, and there is a higher level of leukocytes in patients with severe preeclampsia compared to women with normal pregnancy, In addition, there is
291
Yusrianty D
ISSN 2252-5416
a positive correlation between the levels of P38 MAPK serum and leukocytes in patients with severe preeclampsia. Keywords: P38 MAPK , Routine Blood Profiles, Severe Preeclampsia
sehingga preeklampsia disebut juga sebagai “disease of theories”, karena hingga saat ini patogenesis preeklampsia belum dapat dipahami dan dimengerti dengan baik. Namun secara luas telah diterima bahwa defek pada invasi trofoblas plasenta saat terjadinya implantasi mempunyai peran terhadap tidak sempurnanya proses remodeling arteri spiralis yang berakibat terjadinya hipertensi pada penderita preeklampsia. (Roberts, 2007) Kadar P38 MAPK diaktivasi oleh berbagai rangsangan ekstraseluler seperti sitokin inflamasi (IL-1 dan TNFα), faktor-faktor pertumbuhan seperti: fibroblast growth factor (FGF), dan perubahanperubahan osmolaritas, sinar ultraviolet dan zat-zat kimia yang meningkatkan respon stres. Angiogenesis pada plasenta seperti pada yolk sac dan embrio juga memerlukan aktivitas p38 MAPK. Ada 4 isoform MAPK yang telah diidentifikasi, yang dikode pada lokus gen yang berbeda, P38 α MAPK berperan dalam respon stress, ditemukan isoform P38 α MAPK memainkan peran penting dalam perkembangan embrio yang normal. Tikus yang tidak mempunyai alel p38a akan mengalami kematian saat embrio. (Mudgett et al., 2000) Mitogen-activated protein (MAP) kinase menyusun famili dari protein kinase yang fungsi dan regulasinya telah dipertahankan sejak evolusi dari organisme uniseluler sampai organisme kompleks termasuk manusia. MAPK melakukan fosforilasi serin spesifik dan threonin dari substrat protein target dan mengatur aktivitas seluler dari ekspresi gen, mitosis, pergerakan, metabolisme dan program kematian sel (apoptosis). Oleh karena banyaknya fungsi yang dikontrol oleh MAPK maka telah banyak penelitian yang dilakukan untuk mengetahui
PENDAHULUAN Hipertensi merupakan salah satu masalah kesehatan, diperkirakan 1 dari 4 orang dewasa di dunia mengalami hipertensi dan tanpa penanganan yang baik akan menyebabkan kematian. Menurut hasil survei kesehatan di Amerika Serikat, dalam kurun waktu 1999-2004 ada 29,3% penduduk yang menderita hipertensi. Prevalensi hipertensi pada wanita usia reproduksi berkisar 20 - 25% dengan tekanan darah terutama pada dekade ketiga dan keempat. (August et al., 2009) Hipertensi pada masa kehamilan dapat diklasifikasikan menjadi: hipertansi kronik, preeklampsia-eklampsia, superimposed preeklampsia dan transient hypertension. (Lindheimer et al., 2009) Preeklampsia merupakan suatu sindroma yang terjadi pada usia kehamilan diatas 20 minggu pada wanita yang sebelumnya normotensi. Ditandai dengan peningkatan tekanan darah sistolik ≥ 140 mmHg atau tekanan darah diastolik ≥ 90 mmHg dan disertai dengan proteinuria. Preeklampsia mempengaruhi 3-5% wanita hamil diseluruh dunia dan diperkirakan sekitar 76.000 wanita meninggal setiap tahun karena preeklampsia. (Cunningham et al., 2010, WHO, 2005) Di Indonesia, angka kejadian preeklampsia berkisar antara 3,5 - 8,5% dari seluruh kehamilan dengan angka kematian maternal akibat preeklampsia berat/eklampsia adalah 9,8 - 25%. (Saifuddin et al., 2002) Angka kematian maternal akibat komplikasi preeklampsia berkisar antara 30 - 40% dari seluruh kematian maternal sedangkan angka kematian perinatal berkisar antara 30 - 50%. (Working Group on Research on Hypertension During Pregnancy, 2001, Young et al., 2010) Banyak teori telah dikemukakan sebagai etiologi dari penyakit ini
292
P38 MAPK, Profil Darah Rutin, Preeklampsia Berat
peranan MAPK dalam fisiologi dan penyakit pada manusia. (Johnson et al., 2002) Tujuan penelitian ini adalah menilai kadar P38 MAPK dan profil darah rutin pada penderita preeklampsia berat dibandingkan dengan kehamilan normal. Penelitian yang telah dilakukan sebelumnya hanya menilai ekspresi MAPK pada plasenta, namun hal ini tidak dapat dilakukan pada saat antenatal. Jika kadar p38 MAPK dapat diperiksa pada serum ibu hamil, maka akan dapat menjadi salah satu petanda untuk menilai derajat disfungsi endotel yang terjadi pada kehamilan dengan preeklampsia. Hal inilah yang menjadi dasar penulis tertarik melakukan penelitian ini.
ISSN 2252-5416
kehamilan normal dan 45 penderita preeklampsia berat. Metode pengumpulan data Subyek yang memenuhi kriteria sampel penelitian dikelompokkan menjadi 2 kelompok yaitu kelompok kehamilan normal dan kelompok preeklampsia berat. Seluruh penderita diberikan Informed Consent sebelum diambil sampel penelitian. Sampel darah diambil pada bagian ventral daerah fossa cubiti. Darah diambil sebanyak 5 cc lalu dikirim ke Laboratorium Prodia dan diperiksa dengan metode ELISA menggunakan reagen kit dari R&D System, Minneapolis. Analisis data Pengolahan data dengan program SPSS. Untuk membandingkan rerata kadar P38 MAPK serum pada 2 kelompok digunakan uji T. Untuk mengetahui perbandingan kadar hemoglobin, leukosit dan trombosit antara preeklampsia berat dengan kehamilan normal digunakan uji Mann Whitney, sedangkan uji korelasi Spearman digunakan mengetahui hubungan kadar P38 MAPK serum dengan kadar hemoglobin, leukosit dan trombosit pada preeklampsia berat dibandingkan kehamilan normal.
BAHAN DAN METODE Desain penelitian Rancangan penelitian ini adalah cross sectional untuk mengetahui kadar serum P38 MAPK, profil darah rutin pada pasien preeklampsia berat dibandingkan kehamilan normal. Lokasi penelitian Penelitian ini dilakukan di RS dr. Wahidin Sudirohusodo dan RSKDIA St. Fatimah Makassar yang merupakan rumah sakit pendidikan bagian Obstetri dan Ginekologi FK-UNHAS.
HASIL Penelitian ini dilaksanakan selama 6 bulan yaitu bulan Agustus 2013 hingga bulan Januari 2014 di BLU RS Dr.Wahidin Sudirohusodo dan RSKDIA St. Fatimah. Total sampel yang diperoleh adalah 67 sampel yang memenuhi kriteria inklusi, terdiri dari 45 orang preeklampsia berat dan 22 orang dengan kehamilan normal. Tabel 1 mempelihatkan data karakteristik demografi penelitian pada kehamilan normal dan preeklampsia berat. Pada tabel ini terlihat hanya berat badan lahir bayi yang bermakna secara statistik (p<0,05), sedangkan untuk umur dan paritas tidak memiliki hubungan yang bermakna (p>0,05).
Populasi dan sampel Populasi penelitian adalah penderita preeklampsia berat di BLU RS Dr. Wahidin Sudirohusodo dan RSKDIA St. Fatimah Makassar. Sampel penelitian adalah penderita preeklampsia berat, usia kehamilan > 34 minggu, hamil tunggal, dalam keadaan inpartu atau yang akan diterminasi kehamilannya di BLU RS Dr. Wahidin Sudirohusodo dan RSKDIA St.Fatimah Makassar dengan menandatangani informed consent. Diagnosis preeklampsia berat ditegakkan dengan pemeriksaan klinis dan pemeriksaan penunjang. Pengambilan sampel secara consecutive sampling, didapatkan 22 wanita dengan 293
Yusrianty D
ISSN 2252-5416
Tabel 2 menunjukkan kadar P38 MAPK serum pada penderita preeklampsia berat bermakna secara statistik dari kelompok ibu dengan kehamilan normal (p<0,05). Grafik 1 menunjukkan rerata kadar P38 MAPK serum lebih tinggi pada kelompok penderita preeklampsia berat dibandingkan kehamilan normal. Tabel 3 menunjukkan bahwa kadar leukosit pada
preeklampsia berat lebih tinggi secara bermakna daripada kadar leukosit pada kehamilan normal (p<0,05), dan tidak ditemukan perbedaan yang bermakna pada kadar hemoglobin dan trombosit (p>0,05). Tabel 4 menunjukkan bahwa ada korelasi linear positif antara kadar P38 MAPK serum dengan kadar leukosit pada preeklampsia berat (r=0,471;p=0,001).
Tabel 1. Karakteristik demografi preeklampsia berat dan kehamilan normal Variabel Umur Ibu (thn) Paritas Berat badan lahir bayi (gram)
Tabel 2.
Kehamilan Normal (n=22) 27.86 ± 5.89
Preeklampsia Berat (n=45) 29.58 ± 7.34
.344
2.00 ± 1.51
2.33 ±1.78
.776
3004.55 ± 341.882
2719.56 ± 705.59
.029
Perbandingan kadar P38 MAPK serum antara preeklampsia berat dan kehamilan normal
Kehamilan Normal Preeklampsia Berat (n=22) (n = 45) Mean Median Mean Median (Standar Deviasi) (min-max) (Standar Deviasi) (min-max) P38 MAPK 126.28 108.54 195.45 188.44 Serum (69.22) (28-246) (82.71) (54-372) Uji T
Tabel 3.
p
p 0.001
Perbandingan kadar hemoglobin, lekosit, dan trombosit antara preeklampsia berat dan kehamilan normal
Variabel Hemoglobin (g/dl) Lekosit (u/l) Trombosit (u/l)
Kehamilan Normal (n=22)
PEB (n=45)
P
10.65 ±1.15
11.54 ± 1.81
.068
10554.55 ± 2873.15
15174.00 ± 6028.89
.000
294398.18 ± 51698.19
267711.11 ± 94940.80
.143
Uji Mann Whitney
294
P38 MAPK, Profil Darah Rutin, Preeklampsia Berat
ISSN 2252-5416
Tabel 4. Korelasi antara P38 MAPK serum dengan kadar hemoglobin, leukosit, dan trombosit pada preeklampsia berat dibandingkan kehamilan normal
Variabel
P38 MAPK Preeklampsia Berat (n=45) r p
P38 MAPK Kehamilan Normal (n=22) r p
Hemoglobin
-0,011
0,944
-0,113
0,618
Leukosit
0,471
0.001
-0,230
0,303
Tombosit
-0,061
0,688
-0,065
0,772
Uji Korelasi Spearman
Grafik 1. Perbandingan kadar P38 MAPK serum pada kelompok preeklampsia berat dengan kehamilan normal
dapat memberikan hasil akhir luaran bayi dengan berat lahir kurang atau pertumbuhan janin terganggu (PJT). (Shibata et al., 2005) Pada beberapa dekade terakhir dengan meningkatnya bukti-bukti penelitian yang mendukung hipotesis bahwa kerusakan (injury) sel endotelial dan gangguan fungsi sel endotelial adalah faktor yang penting dalam patogenesis preeklampsia. Beberapa penelitian telah membuktikan adanya hubungan yang erat antara jalur P38 MAPK dan proses inflamasi. Jalur P38 MAPK di duga
PEMBAHASAN Pada penelitian ini menunjukkan bahwa karakteristik umur dan paritas subjek penelitian tidak menunjukkan perbedaan yang bermakna. Hal ini menunjukkan bahwa kedua variabel tersebut tidak mempengaruhi hasil analisis kelompok yang diteliti. Berat badan lahir bayi menunjukkan perbedaan yang bermakna dari uji statistik yang dilakukan, hal ini dapat di mengerti karena pada preeklampsia berat terjadi kerusakan endotelial pembuluh darah di plasenta, mengakibatkan suplai nutrisi ke janin berkurang selanjutnya 295
Yusrianty D
ISSN 2252-5416
berperan dalam regulasi penyakitpenyakit artritis rhematoid, Alzeheimer dan penyakit inflamasi pada usus. (Zarubin et al., 2005) Pada penelitian ini memperlihatkan perbedaan bermakna (p=0,001) antara kadar serum P38 MAPK pada preeklampsia berat (195,45) dibandingkan dengan kehamilan normal (126,28). Hasil ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Lohmann dkk. Mereka melakukan penelitian untuk mengukur aktivitas p38 MAPK dengan immunoprecipitation kinase assay. Pada preeklampsia mereka menemukan peningkatan aktivitas P38 MAPK. Pada hipoksia jalur MAPK akan diaktifkan. (Lohmann et al., 2000) Pada penelitian yang dilakukan oleh Webster dkk juga didapatkan hasil yang sama. Mereka mendapatkan hasil peningkatan ekspresi P38 MAPK pada plasenta pada preeklampsia berat di banding kehamilan normal. P38 MAPK adalah protein nitrat di plasenta dan kadarnya meningkat pada preeklampsia berat. Peningkatan kadar nitrat ini akan berhubungan dengan penurunan aktivitas katalitik dari phospho P38 MAPK dan diduga mekanisme ini berperan pada buruknya implantasi dan gangguan pertumbuhan janin yang ditemukan pada penderita preeklampsia. (Webster et al., 2006) Peningkatan aktivitas P38 MAPK dapat meningkatkan permebilitas dan edema pembuluh darah namun bersamaan dengan itu menurunkan aktifitas angigenesis (Corradetti et al., 2010). Penekanan terhadap faktor-faktor angiogenik kemudian merubah keseim-bangan terhadap faktor-faktor anti angiogenik. Pelepasan zat-zat anti angiogenik ini dipicu oleh peningkatan stress oksidatif dan stress nitratif yang kemudian menyebabkan hipoksia pada plasenta dan peningkatan kadar P38 MAPK. (Webster et al., 2006) Efek lanjutan dari hipoksia yang berat dan pelepasan zat-zat anti angiogenik adalah terjadinya injury pada
endotel pembuluh darah (disfungsi endotel) dimana tomboxan meningkat dan prostasiklin menurun, yang akan meningkatkan tekanan darah dan permeabilitas endotel terhadap protein dan akhirnya bermanifestasi menjadi hipertensi dan proteinuria yang merupakan gejala preeklampsia berat. (Ramma et al., 2011) Pada penelitian ini didapatkan perbandingan kadar hemoglobin, leukosit, dan trombosit antara kehamilan normal dengan preeklampsia berat terdapat perbedaan bermakna (p<0,05) hanya pada kadar leukosit saja, sedangkan untuk kadar hemoglobin dan trombosit tidak ada perbedaan bermakna. Didapatkan leukosit pada preeklampsia berat lebih tinggi dibandingkan kehamilan normal. Hal ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Bernard J dkk., pada penelitian mereka didapatkan peningkatan jumlah leukosit pada preeklampsia ringan dan adanya peningkatan jumlah leukosit yang signifikan pada preeklampsia berat di bandingkan kehamilan normal. Analisis lebih lanjut menyebutkan terjadi peningkatan neutrofil pada total keseluruhan dari peningkatan leukosit pada preeklampsia. Terjadinya leukositosis disebabkan oleh adanya respon inflamasi pada preeklampsia berat. Apoptosis neutrofil yang terlambat menyebabkan terjadinya respon inflamasi diketahui mempunyai peran penting menyebabkan leukositosis pada preeklampsia berat. (Bernard et al., 2009) Pada preeklampsia terjadi disfungsi endotel yang memberi gambaran klinis sebagai respon inflamasi sistemik menyeluruh. Beberapa petanda disfungsi endotel diaktifasi oleh trombosit dan neutrofil (Wikstrom et al., 2007). Pada mamalia jalur P38 MAPK akan teraktivasi sebagai respon terhadap berbagai stimuli seperti sinar ultraviolet, panas, syok osmotik, dan sitokin-sitokin inflamasi (TNF α dan IL-1) dan faktorfaktor pertumbuhan. (Corradetti et al., 2010, Zarubin et al., 2005) 296
P38 MAPK, Profil Darah Rutin, Preeklampsia Berat
Pada penelitian ini didapatkan korelasi positif antara P38 MAPK serum dengan kadar lekosit pada preeklampsia berat (p<0,05 r=0,471), sedangkan untuk kadar hemoglobin dan trombosit tidak didapatkan korelasi yang bermakna. Setiap peningkatan kadar P38 MAPK serum akan berdampak pada peningkatan kadar leukosit pada preeklampsia berat. Hal ini dapat dipahami karena proses ini merupakan suatu rangkaian yang diawali oleh hipoksia plasenta yang memicu aktivasi dan peningkatan kadar P38 MAPK, kemudian terjadi respon imflamasi dimana terjadi leukositosis. Peningkatan ini akan memicu ketidakseimbangan antara faktor-faktor angiogenik dan antiangiogenik, yang kemudian terjadi disfungsi endotel yang menyebabkan peningkatan permeabilitas pembuluh darah sehingga terjadi vasokonstriksi pembuluh darah, akhirnya terjadi preeklampsia. Menurut Gonghua dkk pada preeklampsia terjadi placental stress oksidative yang akan mengaktivasi P38 MAPK, hal ini memicu terjadinya respon adaptive immunity dan innate immunity berupa imflamasi dimana dapat terjadi peningkatan kadar leukosit. Peningkatan kadar P38 MAPK ini menyebabkan ketidakseimbangan antara faktor angiogenik dan antiangiogenik. (Gonghua et al., 2009)
ISSN 2252-5416
DAFTAR PUSTAKA August, P. & Lindheimer, M. (2009). Chronic hypertension and pregnancy. In : Lindheimer, M., Roberts, J & Cunningham, F. (eds.) Chesley’s Hypertensive Disorders in Pregnancy. London : Elsevier, 35368. Bernard, J., David, F., Lynn, G, & Yuping, W. (2009). Increased Neutrophil Numbers Account for Leukocytosis in Women with Preeclampsia. Am J Perinatol, 26 (10): 729-32. Corradetti, A., Saccucci, F., Emanuelli, M., Vagnoni, G., Cecati, M. & Davide, S. (2010). The role of p38a mitogen-activated protein kinase gene in the HELLP syndrome. Cell Stress and Chaperones, 15, 95-100. Cunningham, F. G., Leveno, K. J., Bloom, S. L., Hauth, J. C., Rouse, D. J. & Spong, C. Y. (2010). Pregnancy Hypertension. Williams Obstetrics. 23 (ed.): McGraw Hill. Gonghua, H., Lewis, Z. S., Hongbo, C. (2009). Regulation of JNK and p38 MAPK in the immune system: Signal integration, propagation and termination. Cytokine 48(3), 161-9. Johnson, G. & Lapadat, R. (2002). Mitogen-activated protein kinase pathways mediated by ERK, JNK, and p38 protein kinase. Science, Vol 298, 1911-2. Lindheimer, M., Roberts, J., Cunningham, F. & Chesley, L. (2009). Introduction, history, controversies and definition. In : Lindheimer, M., Roberts, J & Cunningham, F. (eds.) Chesley’s Hypertensive Disorders in Pregnancy. 3rd ed. London : Elsevier, 123. Lohmann, A., Steinburg, S., Dehne, K., Benard, V., Kolben, M., Schmitt M. (2000). Downregulation of a mitogen-activated protein kinase signaling pathway in the placental of women with preeclampsia. Obstet Gynecol, Vol 96 No. 4, 583-7.
KESIMPULAN DAN SARAN Kesimpulan penelitian ini adalah kadar serum P38 MAPK pada penderita preeklampsia berat lebih tinggi dibandingkan pada kehamilan normal. Kadar leukosit pada penderita preeklampsia berat lebih tinggi dibandingkan kehamilan normal, sedangkan kadar hemoglobin dan kadar trombosit tidak didapatkan perbedaan yang bermakna. Kadar serum P38 MAPK berkorelasi positif dengan kadar leukosit pada penderita preeklampsia berat. Diperlukan penelitian lain untuk mengevaluasi faktor lain yang mempengaruhi derajat disfungsi endotel pada penderita preeklampsia berat. 297
Yusrianty D
ISSN 2252-5416
Mudgett, J., Ding, J., Guh, S. L., Chartrain, N., Yang, L. & Gopel, S. (2000). Essential role for p38 α mitogen activated protein kinase in placental angiogenesis. Proc Natl Acad Sci USA, 97, 10454-9. Ramma, W. & Ahmed, A. (2011). Is inflammation the cause of preeclampsia ?. Biochem Soc Trans, 39, 1619-27. Roberts, J. (2007). Pre-eclampsia a twostage disorder: what is the linkage? Are there directed fetal/placental signals? In:Lyall, F. & Belfort, M. (eds.) Pre-eclampsia : Etiology and Clinical Practice. New York: Cambridge University Press. Saifuddin, A. B. (2002). Hipertensi dalam kehamilan, nyeri kepala, gangguan penglihatan, kejang dan koma. Buku Acuan Nasional Pelayanan Kesehatan Maternal dan Neonatal. Jakarta: Yayasan Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo, 78-85. Shibata, E., Rajakumar, A., Powers, R., Larkin, R., Gilmour, C., Bodnar, L., et al. (2005). Soluble fms-like tyrosine kinase 1 is increased in preeclampsia but not in normotensive pregnancies with small for gestational age neonates: Relation-
ship to circulating placental growth factor. JCEM, 90, 4895-903. Webster, R., Brockman, D.& Myatt, L. (2006). Nitration of p38 MAPK in the placenta : association of nitration with reduced catalytic actifity of p38 MAPK in preeclampsia. Mol Hum Reprod, 12 No.11, 677-85. Who.(2005). World Health report : Make every mother and child count. World Health Org. Geneva: World Health Organization. Wikstrom, A. (2007). Biochemical and Epidemiological studies of early onset and late onset preeclampsia., Digital comprehensive summaries of uppsala dissertations from faculty of medicine. Working Group On Research On Hypertension During Pregnancy. (2001). Report of the working group on research on hypertension during pregnancy, National Institutes of Health. Young, B. C., Levine, R. J. & Karumanchi, S. A. (2010). Pathogenesis of Preeclampsia. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis, 5, 173–92. Zarubin, T. & Han, J. (2005). Activation and signaling of the p38 MAPK pathway. Cell Research, 15 (1), 118.
298
