Is epigenetica een revolutie in evolutie?
Leuven 2013 Prof. Dr. Wim Vanden Berghe - PPES
Overzicht 1.
2. 3.
4 4. 5. 6.
Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica DOHD “Je bent wat je (grootmoeder) eet (at)” Epigenetische effecten van chemische blootstelling Epigenetische effecten van infecties, infecties parasieten Epigenetische effecten van stress Epigenetische stamceltherapie
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica Mendel en Darwin: grondleggers van het concept van erfelijkheid
G. Mendel 1822-1884
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica Darwin versus Lamarck: random evolutie of adaptieve evolutie?
Darwin: “survival of the fittest” van genetische varianten
Larmack: omgevingsfactoren sturen genetische variatie
1 Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica 1. Watson & crick: DNA dubbele helix als basis voor erfelijke epigenetische informatie
Dogma: DNA = Recipee book of life
Watson-Crick Opheldering Structuur DNA Dubbele helix 1953
1 Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica 1. Weinig mutaties/SNPs geïdentificeerd die complexe ziektes kunnen verklare
Human genome project- the Human HapMap project Biologische complexiteit lijkt niet bepaald door aantal genen
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica Aantal genen, aantal bp correleert niet met complexiteit van organisme 25000 genes
25000 genes
35000 genes
1 Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica 1. Eeneiige tweelingen vertonen een verschillend profiel van chronische ziekte (bvb RA, (bvb. RA colitis colitis, diabetes, diabetes multiple sclerosis, sclerosis kanker)
1 Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica 1. Voor slechts 5-10% van de kankergevallen is een genetische oorzaak bekend
Pharm Res. 2008 September; 25(9): 2097–2116.
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica Ofschoon cellen beschikken over identiek DNA zijn ze verschillend gedifferent
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica Voeding stuurt ontwikkeling van genetisch identieke larven tot werkster of queen
Epigenetic p ge et c p plasticity ast c ty o of quee queen a and d worker o e a ants ts a and d honeybee o eybee Queen = genetically identical with worker Different size – metabolism – lifecycle (aging)
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica Organismen kunnen fenotypisch verschillen ofschoon genetisch identiek
Different stages lifecycle = different phenotype but genetically identical
1 Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica 1. Genomische imprinting
Enkel fertilisatie van een mannelijke en vrouwelijke chromosoomset geeft aanleiding tot een leefbaar embryo Parentale oorsprong van chromosomen is gemerkt als vrouwelijk of mannelijk
1 Paradigma 1. P di wijziging ij i i van genetica ti naar epigenetica i ti Genetische mutaties leiden tot verschillende fenotypes afhankelijk van de overerving van de mutatie via vader of moeder
Prader Willi syndrome: Prader-Willi
growth and development disorder Both are caused by the same 5- to 6-Mb deletion in 15q11 -q13
Angelman syndrome: neurobehavioural disorder
Parentale imprinting 14
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica Intrede microscopie in 19e eeuw bevestigde epigenese theorie van Aristoteles Wat drijft de ontwikkeling ontwikkeling-differentiatie differentiatie van een embryo
Aristoteles (384–322 B.C.)
Epigenese: E i O t ikk li van een gedifferentieerd Ontwikkeling diff ti d organisme uit een ongedifferentieerd embryo
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica Waddington landschap model 1957 Ontwikkeling wordt gestuurd door interacties met omgeving en genproducten
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica Actieve en inactieve chromosoomregio’s kleuren verschillend in de nucleus
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica DNA helix wordt verpakt in chromatine-eiwitten (parelsnoer structuur)
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica Chromatinestructuur zorgt voor 400.000-voudige compressie van DNA
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica Chromatinemodificaties bepalen leesbaarheid/compactheid van DNA
1 Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica 1. 3D DNA-conformatie vormt een extra informatielaag: chromatine+DNA-methyla
Definitie epigenetica: Overerfbare veranderingen in fenotype en genexpressie die optreden zonder wijziging in de DNA-sequentie
1 Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica 1. 3D DNA-conformatie vormt een extra informatielaag: chromatine+DNA-methyla
Human epigenome project – ENCODE 2003
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica Epigenetische informatie = reversibel
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica Hoe wordt epigenetische Informatie opgeslagen?
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica Omgevingsfactoren induceren langetermijn effecten via epigenetische veranderinge
Nutrition
Vitamins
Estrogen Disruptors
Drugs
Herbicides Pesticides
Epigenetics
Reproductive Disorders
Cardiovascular Disorders
Pathology Growth Disorders
Pediatric Disorders
Imprinting Disorders
Cancer
Inflammatory Neurological Disorders
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica Darwin versus Lamarck: random evolutie of adaptieve evolutie?
Neodarwinisme: ook epigenetische variatie-adaptatie is onderhevig aan natuurlijke selectie (niet per definitie voordelig)
Larmack: omgevingsfactoren sturen genetische variatie
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica Epigenetica regelt hoeveelheid eiwitexpressie op specifieke tijdstippen
Make the protein at the right time In the correct amount
Undernutrition Overnutrition Diet Food Endocrine Disruptors
Make the Correct protein
Mutations SNP
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica Een organisme bevat 1 genoom en duizenden epigenomen Ziektes kunnen ook het gevolg zijn van eiwitproductie in verkeerde hoeveelheden
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica Een organisme bevat 1 genoom en duizenden epigenomen
Genome Genotype Genetics
Phenotype Epigenome Epigenotype pg yp Epigenetics
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica Veroudering resulteert in accumulatie van epigenetische veranderingen
2. Voeding en plantencomponenten: “j b “je bentt watt je j ((grootmoeder) t d ) eett (at)” ( t)” Ongezond dieet in Westerse wereld zorgt voor toename van “lifestyle” ziektes
2. Voeding en plantencomponenten: “je je bent wat je (grootmoeder) eet (at)”
Kanker, diabetes, CVD… epigenetische lifestyle ziektes?
DNA-methylatie veranderingen in kanker
DNA-methylatie veranderingen in CV
DNA-methylatie veranderingen in diabetes
2. Voeding en plantencomponenten: “je j bent wat jje (g (grootmoeder)) eet ((at)” )
2. Voeding en plantencomponenten: “j b “je bentt watt jje ((grootmoeder) t d ) eett ((at)” t)” Ongezond dieet in Westerse wereld zorgt voor toename van “lifestyle” ziektes
2. Voeding en plantencomponenten: “j b “je bentt watt je j ((grootmoeder) t d ) eett (at)” ( t)” Kanker incidenties variëren geografisch & met dieetgewoontes
2. Voeding en plantencomponenten: “j b “je bentt watt jje ((grootmoeder) t d ) eett ((at)” t)” Specifieke voedingsstoffen induceren epigenetische veranderingen tijdens ontwikke A Agouti ti model: d l R. R Waterland W t l d and d R. R Jirtle Ji tl
http://www.youtube.com/watch?v=Xjq5eEslJhw&feature=related http://www.youtube.com/watch?v=wFsxVkuChdU&feature=related
Maternal Supplements With Genistein Zinc methionine Betaine choline, Folate a B12 Lower risk of cancer, diabetes, obesity y , CVD and prolonged life
Agouti mouse model : Soy diet induces transgenerational changes in DNA methylation which protect 2 unexposed generations to obesity & cancer
2. Voeding en plantencomponenten: “j b “je bentt watt jje ((grootmoeder) t d ) eett ((at)” t)” Specifieke voedingsstoffen induceren epigenetische veranderingen tijdens ontwikke
2. Voeding en plantencomponenten: “j b “je bentt watt jje ((grootmoeder) t d ) eett ((at)” t)” Specifieke voedingsstoffen induceren epigenetische veranderingen tijdens ontwikke
GENE ON
GENE OF
Vanden Berghe et al. Pharmacol. Res. 20
2. Voeding en plantencomponenten: “j b “je bentt watt jje ((grootmoeder) t d ) eett ((at)” t)” Koninginnebrij (royal jelly met polyfenolen) bepalend voor ontwikkeling tot koninginnebij & agin
Epigenetic p ge et c p plasticity ast c ty o of quee queen a and d worker o e a ants ts a and d honeybee o eybee Queen = genetically identical with worker Different size – metabolism – lifecycle (aging)
2. Voeding en plantencomponenten: “je je bent wat je (grootmoeder) eet (at)” (at) Timing van blootstelling is cruciaal : epigenetische plasticiteit is maximaal tijdens embryogenese, pre/neonataal tot pubertijd
2. Voeding en plantencomponenten: “je je bent wat je (grootmoeder) eet (at)” (at) Timing van blootstelling is cruciaal : epigenetische plasticiteit is maximaal tijdens embryogenese, pre/neonataal tot pubertijd
2. Voeding en plantencomponenten: “je je bent wat je (grootmoeder) eet (at)” (at) Nature versus nurture – DOHD “developomental origin of health & disease”
D t hH Dutch Hunger Wi Winter t 1944
Impaired glucose tolerance, hypercholesterolaemia, raised blood pressure and higher rates of obesity, cardiovascular disease in adulthood and progeny
O k li study Overkalix t d Sweden, S d 19th century t BBC Movie “The ghost in your genes” : http://www.youtube.com/watch?v=Q6cQSR3mPm
2. Voeding en plantencomponenten: “je je bent wat je (grootmoeder) eet (at)” (at) Nature versus nurture – DoHaD “developomental origin of health & disease”
3 Epigenetische impact van chemische blootstelling 3. Nature versus nurture – DoHaD “developomental origin of health & disease” Mori C., C Acta Anat. Nippon. 76: 361-368 (2001)
Dioxins PCBs
Concentration of chemicals including man-made and natural in umbilical cords/cord blood from newborns in Japan p
DDT DDE HCH Chlordane HCB Endosulfan Bisphenol A Phytoestrogens y g 10-14
10-12
10-10
10-8 (g/g-wet tissue or g/ml)
3 Epigenetische impact van chemische blootstelling 3. 47
IVF vs genomische imprintingsziektes
Increased risk for imprinting disorders: Prader Willi & Angelman Syndrome
3 Epigenetische impact van chemische blootstelling 3. Epigenetische impact van medicatie (chronisch gebruik)
3 Epigenetische impact van chemische blootstelling 3. Is toename asthma te verklaren via epigenetische effecten in utero?
Prescott S. & Saffery R., Clin. Epigenet. (2011)
3 Epigenetische impact van chemische blootstelling 3. Nature versus nurture – DoHaD “developomental origin of health & disease”
4 Epigenetische impact van blootstelling aan infecties 4. Nature versus nurture – DoHaD “developomental origin of health & disease”
4 Epigenetische impact van blootstelling aan infecties 4. Virussen, bacteriën, parasieten manipuleren je epigenoom
5 Epigenetische impact van stress 5. 53
Stress – relax toestand programmeert hormoonrespons in hersenen Hormoonspiegel g bepaalt epigenetische g stress programmering g g van nakomelingen g
5 Epigenetische impact van stress 5. Stress – relax toestand programmeert hormoonrespons in hersenen Hormoonspiegel g bepaalt epigenetische g stress programmering g g van nakomelingen g
Toekomst: epigenetica in phsychiatrie, verslaving, gedrag
6 Epigenetische in stamceltherapie 6. Transdifferentiatie van gedifferentieerde cellen naar andere celtypes
Vragen?
