Intima-media vastagságmérés validálása és alkalmazása az atherosclerotikus folyamatot
elemzésében
Dr. Csányi Attila
Témavezetõ: Dr. Nagy Zoltán egyetemi tanár, az MTA doktora Budapest, 2002.
Semmelweis Egyetem Doktori Iskola
A szigorlati bizottság összetétele:
Prof. Dr. Karádi István Dr. Hüttl Kálmán Dr. Horváth Sándor
A hivatalos bírálók névsora:
Dr. Valikovics Attila Dr. Hüttl Kálmán
2
Tartalomjegyzék Tartalomjegyzék ............................................................................................................... 3 Fontosabb rövidítések jegyzéke........................................................................................ 6 1. Bevezetés....................................................................................................................... 7 .................................................................................... 7 1.2 Noninvazív módszerek az arteriosclerosis mérésére .............................................. 8 1.3 Az intima-media vastagságmérés alkalmazásai.................................................... 10 1.4 Az intima-media vastagság és a vascularis rizikófaktorok ................................... 12 1.5 Az ultrahanggal kimutatható atherosclerotikus elváltozások áttekintése ............. 14 1.5.1 A plakkok lokalizációja ................................................................................. 14 1.5.2 Az intima-media megvastagodás és a plakkok kialakulása, plakktípusok .... 14 2. Célkitûzések ................................................................................................................ 18 3. Hipotézisek.................................................................................................................. 19 4. Módszerek ................................................................................................................... 20 4. 1 A carotisok duplex ultrahang vizsgálatának validálása ....................................... 20 4.1.1 Betegcsoport................................................................................................... 20 4.1.2 Módszerek...................................................................................................... 20 4.2 Az intima-media vastagság mérésének kidolgozása és validálása ....................... 22 4.2.1 Betegcsoport................................................................................................... 22 4.2.2 Módszerek...................................................................................................... 23 4.3 IMT progresszió egészségeseknél, hypertóniásoknál és dohányzóknál............... 27 4.3.1 Betegcsoport................................................................................................... 27 4.3.2 Módszerek...................................................................................................... 28 4.4 Az IMT összefüggése a rizikófaktorokkal, a rasszal és más arteriosclerosis markerekkel................................................................................................................. 30 4.4.1 Betegcsoport................................................................................................... 30 3
4.4.1.1 Rizikófaktorok és arteriosclerosis markerek........................................... 30 4.4.1.2 Morfológiai és biokémiai arteriosclerosis markerek............................... 31 4.4.2 Módszerek...................................................................................................... 31 4.4.2.1 Rizikófaktorok és arteriosclerosis markerek........................................... 31 4.4.2.2 Morfológiai és biokémiai arteriosclerosis markerek............................... 33 5. Eredmények ................................................................................................................ 35 5.1 A carotisok duplex ultrahang vizsgálatának validálása ........................................ 35 5.2 Az intima-media vastagság mérésének kidolgozása és validálása ....................... 37 5.3 IMT progresszió egészségeseknél, hypertóniásoknál és dohányzóknál............... 40 5.4 Az IMT összefüggése a rizikófaktorokkal, a rasszal és más arteriosclerosis markerekkel................................................................................................................. 43 5.4.1 Rizikófaktorok és arteriosclerosis markerek.............................................. 43 5.4.2 Morfológiai és biokémiai arteriosclerosis markerek.................................. 49 6. Megbeszélés ................................................................................................................ 51 6.1 A carotisok duplex ultrahang vizsgálatának validálása ........................................ 51 6.2 Az intima-media vastagság mérésének kidolgozása és validálása ....................... 52 6.3 IMT progresszió egészségeseknél, hypertóniásoknál és dohányzóknál............... 54 6.4 Az IMT összefüggése a rizikófaktorokkal, a rasszal és más arteriosclerosis markerekkel................................................................................................................. 57 6.4.1 Rizikófaktorok és arteriosclerosis markerek.............................................. 57 6.4.2 Morfológiai és biokémiai markerek........................................................... 61 7. Következtetések ........................................................................................................... 63 7.1 A carotisok duplex ultrahang vizsgálatának validálása ........................................ 63 7.2 Az intima-media vastagság mérésének kidolgozása és validálása ....................... 63 7.3 IMT progresszió egészségeseknél, hypertóniásoknál és dohányzóknál............... 64 7.4 Az IMT összefüggése a rizikófaktorokkal, a rasszal és más arteriosclerosis markerekkel................................................................................................................. 64 7.4.1 Rizikófaktorok és arteriosclerosis markerek.............................................. 64 7.4.2 Morfológiai és biokémiai markerek........................................................... 64 4
8. Köszönetnyilvánítás .................................................................................................... 66 9. Irodalomjegyzék.......................................................................................................... 67 10. Saját közlemények jegyzéke...................................................................................... 83 10.1 Az értekezés témájával összefüggõ közlemények .............................................. 83 10.2 Egyéb közlemények ............................................................................................ 85 11. Összefoglaló.............................................................................................................. 87 12. Summary ................................................................................................................... 88
5
Fontosabb rövidítések jegyzéke Adj IMT
= korrigált intima-media vastagság
BMI
= testtömeg-index
DRR
= diastolés vérnyomásérték
DSA
= digitalizált subtractiós angiográfia
ia.
= intraarteriális
IMT
= intima-media vastagság (thickness)
∆IMT
= intima-media különbség
GLU
= szérum glükóz szint
HYP
= hypertoniás csoport
HCS
= egészséges (kontroll) csoport
M. T.
= megbízhatósági tartomány
PS
= plakk pontszám
SMO
= dohányzó csoport
SRR
= szisztolés vérnyomásérték
SS
= stenosis pontszám
SSADSIR
= Sample Size Analysis for Diagnostic Studies in Radiology
SSAO
= semicarbazid-szenzitiv amino oxidase (amin/oxigén oxidoreduktáz, EC 1.4.3.6)
TC
= szerum összoleszterin szint
TG
= szerum triglycerid szint
TOT
= összes beteg csoportja
UH
= ultrahang
Unadj IMT
= nem korrigált intima-media vastagság
VAP-1
= vascularis adhesiós fehérje 1
WHO-ISH
= World Health Organization - International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension
6
1. Bevezetés 1.1 Az arteriosclerosis és stroke A 80-as évek elejétõl észlelhetõ folyamatos csökkenés ellenére a hazai stroke mortalitás még több mint kétszer magasabb, mint az Európai Unió átlaga. Az elmúlt években elérte a 180/100 000-et, a halálozási arány pedig az ellátó osztály típusától függõen az elsõ hónapban a 12-18%-ot, az elsõ év végén a 25-30%-ot [1, 2]. A szûk idõablak miatt oki kezelésre csak a betegek néhány százalékánál kínálkozik lehetõség, a stroke
megelõzése
cardiovascularis
emiatt
is
betegségek
kiemelkedõ
kockázatának
jelentõségû. kb.
felét
Becslések lehet
a
szerint
a
hagyományos
rizikófaktorokkal magyarázni [3], melyek kiiktatása, hatásuk pontos megismerése és a pathomechanizmusukba való beavatkozás stratégiai jelentõségû. A legfrissebb adatok alapján, a hagyományosokon kívül számos új faktor is szóba jöhet az arteriosclerosis kockázati tényezõjeként (1. táblázat).
1. táblázat Az arteriosclerosis lehetséges újabb rizikótényezõi [3, 4, 5] Gyulladás markerek C-reaktív protein [CRP], intracelluláris adhéziós molekula 1 [ICAM-1], lipoproteinhez kapcsolt foszfolipáz A2, emelkedett fehérvérsejtszám, interleukinek, endothelialis nitrogén-oxid szintetáz [eNOS] variánsok Fertõzõ ágensek Homocystein Renin-angiotenzin rendszer
szöveti faktor, fibrinogén, tPA/plasminogén aktivátor inhibitor 1 [PAI-1], thrombocyta
Lipoproteinek lipoprotein (a), „kis, denz” LDL
cytokin transzformáló növekedési faktor â [TGF-â], troponin T vagy I 7
szerepe, mivel egyes vizsgálatok alapján a biztosan ismert etiológiájú ischemiás strokeok 28%-áért tehetõ felelõssé [6]. Egy korábbi, követéses tanulmányban a tünetmentes, extracraniális nagyérbetegség romlását a betegek 36, állandósulását 59, javulását 5%ában figyelték meg 7 évig tartó követési idõszak alatt [7]. Konzervatívan kezelt, tünetmentes betegeknél az ACAS tanulmány eredményei azt igazolják, hogy az azonos oldali stroke-rizikó 5 év alatt összesítve 10,6 % volt [8]. A konzervatívan kezelt, tüneteket mutató betegek esetében a NASCET vizsgálatban, 18 hónapos követési idõszak során 24%-nál alakult ki stroke [9].
1.2 Noninvazív módszerek az arteriosclerosis mérésére Szükség volt olyan új módszerekre, melyek segítségével pontosan, quantitatívan jellemezhetõ az arteriosclerosis és annak finom változása. Számos nem invazív módszert dolgoztak ki, melyek részben az érfal mechanikai tulajdonságainak, részben az endothel-funkció zavarának, részben pedig az érfal mérhetõ megvastagodásának a segítségével vizsgálták a folyamatot. Az egyes eljárások egyrészt más-más érszakaszra (arteria carotis, arteria femoralis, arteria brachialis, aorta), másrészt az érelmeszesedés különbözõ stádiumaira alkalmazhatók (2. táblázat).
2. táblázat: Az arteriosclerosis egyes nem invazív vizsgálati módszerei [10] Módszer
Szükséges eszközök
Intima-media vastagság (IMT) mérése
B-mód (ACC, ACI, a. femoralis), R-triggerelt mérés, képelemzõ software
Carotis tágulási koefficiens
M-mód, folyamatos artériás nyomásmérés (cABPM)
Az érrendszer artériás compliance-e
CW
Doppler,
applanatiós
tonometria,
cABPM, transthoracalis echocardiographia Pulzushullám sebessége a törzsön
Két applanációs tonométer a testfelszínen
Augmentációs index
Applanatiós tonométer, cABPM, digitális görbeelemzõ software
Az a. brachiális áramlásmediált tágulása B-mód (a. brachialis), R-triggerelt mérések 8
Jelentõs különbségek figyelhetõk meg az egyes metódusok vizsgálók közötti korrelációjában, variációs koefficiensében, életkorral kapcsolatos korrelációjában és adott paraméterek melletti minimális elemszámában, mint a
Az egyes vizsgáló módszerek jellemzõi [10] Módszer
Intima-media
Vizsgálók
Variációs
Korreláció
az Minimális
közötti
koefficiens
életkorral [r]
elemszám†
korreláció [r]
[CV, %]
0,92
2,8
0,773**
89
10,0
-0,526**
468
9,2
-0,497**
422
0,93
3,2
0,577**
156
0,98
1,3
0,689**
786
10,8
-0,110*
438
vastagságmérés Carotis tágulási 0,77 koefficiens Az
érrendszer 0,80
artériás compliance-e Pulzushullám sebessége a törzsön Augmentációs index Az a. brachiális 0,73 áramlásmediált tágulása †
párhuzamos, kétoldalas tervezés, variancia 5%, power 80% (á=0,050)
* p<0,05, ** p<0,001
A fenti adatok alapján nyilvánvaló, hogy adott paraméterek mellett az intimamedia vastagságméréshez szükséges a legkisebb elemszám, miközben a többi paraméter tekintetében is legalább olyan jó módszer, mint a többi nem invazív eljárás. Ennek 9
1.3 Az intima-media vastagságmérés alkalmazásai Pignoli 1986-os úttörõ munkája során hisztopathológiai referenciákkal igazolta, hogy a carotis fal ultrahang képének jellegzetes, echogazdag, kettõs-sáv rajzolatában a vékonyabb, lumennel határos rész és a köztes echomentes terület felel meg az intimamedia réteg echójának, míg a vastagabb külsõ réteg az adventitiáról való visszaverõdés következtében jön létre [11]. A 90-es évek elején vita alakult ki a jellegzetes, kettõs lineáris rajzolat mûtermék jellege miatt, ugyanis homogén mûanyag lemez némileg hasonló kettõs ultrahang-visszaverõdést okoz [12]. Az ilyen echokép jellege és keletkezési mechanizmusa azonban alapvetõen eltér az intima-media réteg echójától [13]. Az echoszegény és az echogazdag területek proximalis (transducer-közeli) határai, a lumen-intima illetve a media-adventitia átmenetnek felelnek meg. A két határvonal között az ultrahangos képen mért távolság nagysága szoros kapcsolatot mutatott, a szövettani vizsgálatok során az azonos szakaszról készített metszeten mikroszkóposan lemért intima-media vastagsággal [14-18]. A transducer-távoli, distalis falon mért távolságok használhatók fel az értékeléshez (
), mivel ez az érrészlet szinte
mindig jól látható, általában a felszínnel párhuzamos, és itt az arteriosclerosis eloszlása is többnyire egyenletes, nem struktúrafüggõ. Ebben a régióban általában ritkábbak a nagyobb, meszes plakkok, melyek leárnyékolhatják az érfalat, és a transducer zavaró közelterébe sem kerülhet bele az ér. Emellett, a transducer-közeli falon a határvonalak közötti távolsággal az IMT technikai okok miatt megbízhatóan nem is mérhetõ [18].
1. ábra Az intima-media vastagság ultrahangos megjelenése (50×-es nagyítás). 10
Számos, nagy beteganyagot feldolgozó és több centrumot is bevonó tanulmány használta és alkalmazza jelenleg is a módszert, nagy esetszámú epidemiológiai vizsgálatokra,
rizikócsoportok
elemzésére,
valamint
bizonyos
gyógyszerek
beavatkozások arteriosclerosisra gyakorolt hatásának tanulmányozására (
és
).
4. táblázat: Intima-media vastagságmérést alkalmazó fontosabb vizsgálatok
RIS [19]
Vizsgálat lényege
Tartam
Betegszám Hely
többszörös rizikó
3 év
508
interventio MARS [20]
Göteborg, Svédország
többszörös rizikó
2 év
94
USCA, USA
-
11 854
Rotterdam,
interventio Rotterdam Elderly epidemiológiai Study [21]
tanulmány
ARIC [22]
epidemiológiai
Hollandia -
15 800
tanulmány KIHD [23]
USA
epidemiológiai
-
1 165
tanulmány EVA [24]
epidemiológiai
-
1 272
Nantes, Franciaország
epidemiológiai
-
3502
tanulmány MIDAS [26]
Kuopio, Finnország
tanulmány CHS [25]
multicentrikus,
multicentrikus, USA
israpidine-diureticum
3 év
800
Bowmann Gray School, USA
ACAPS [27]
lovastatin
3 év
919
multicentrikus, USA
CLAS [28]
colestipol-niacin
1-2-3 év
BCAPS [29]
béta blokkoló és statin 3 év
188
UCLA, USA
900
Malmö, Svédország
"Ultrasound
bezafibrát
4 év
biopsy" study [30]
720
Chieti, Olaszország
11
PROGRESS [31]
Perindopril
± 4 év
6105
indapamid
muticentrikus, Európa, Ausztrália, Ázsia
CUDAS [32]
Vitaminok hatása
-
1111
multicentrikus, Ausztrália
Saját munkánk során kidolgoztunk egy gyors, a külföldi módszerekkel megegyezõ pontosságú, egyszerûen végrehajtható intima-media vastagságmérési módszert, melynek leírását, pontosságának és reprodukálhatóságának a vizsgálatát a
1.4 Az intima-media vastagság és a vascularis
A carotis arteriosclerosis rizikófaktorokkal való kapcsolatát számos tanulmány vizsgálta. Az életkorral [33, 34, 35], hypertoniával [33, 37], hyperlipidaemiával [33, 34, 37], dohányzással [33, 34, 37], fibrinogén-szinttel [34, 35], emelkedett intima-mediavastagsággal [36], diabetes mellitussal, alkoholizmussal [37, 39], a lipoprotein (a) szinttel [38] korreláció mutatható ki. Mivel a hazai ételek cholesterin- illetve energiatartalma jelentõsen meghaladja, pl. az észak-amerikai átlagot, Magyarországon a táplálkozási szokások rizikófaktort jelentenek [40]. Az intima-media vastagságot a korábbi vizsgálatok egyenletesen progrediálónak találták az életkorral [14, 16, 41, 42, 43], az obesitással [44], a fizikai inaktivitással [44], a diabetes mellitussal [43, 44], a hypertóniával [22, 23, 45, 43], a zsíranyagcserezavarral [14, 16, 22, 46, 47, 48], a dohányzással [16, 22, 43], a plasma homocysteinszinttel [49, 50], a C-reaktiv protein szintjével [50] az ischaemiás szívbetegség valószínûségével [16, 43] és a látható carotis-szakaszon megtalálható plakkok mennyiségével
[14,
18,
51]
párhuzamosan.
Az
MRI
képeken
kimutatható
fehérállományi hyperintensitások, kamratágulat és a sulcusok kiszélesedése, valamint a carotisok intima-media vastagsága között szintén szignifikáns kapcsolatot írtak le, mely sokkal szorosabb volt, mint a stenosisok mértéke, vagy a plakkok száma és az MRI 12
elváltozások közötti összefüggés [25]. A 2. ábrán az ultrahangos vizsgálattal kimutatható intima-media megvastagodás különbözõ fokozatai láthatók.
a. 0,3 mm
b. 0,5 mm
c. 0,7 mm
d. 1,1 mm
e. 1,3 mm 2. ábra 0,3 – 1,3 mm-es IMT értékek ultrahangos képe, mindig a diffúz, nem körülírt megvastagodás a jellegzetes.
A szakirodalomban napjainkra már általánosan elfogadottá vált, hogy az carotisok intima-media vastagságának értéke jól reprodukálható, pontos, szinte minden esetben és a beteget nem terhelõ módon mérhetõ adat, mely a generalizált arteriosclerosis markereként szolgálhat [10, 11, 15-25]. Nem csak közvetlenül a carotisok és a többi érintett ér arteriosclerosisának a quantitativ jellemzésére használják, hanem az érelváltozások és az érbetegségek következményei közötti kapcsolatnak a vizsgálatára is alkalmazzák [21, 24, 25]. 13
1.5 Az ultrahanggal kimutatható atherosclerotikus elváltozások áttekintése 1.5.1 A plakkok lokalizációja Egy korábbi, 4748 cerebrovascularis betegnél végzett nagy, cerebralis a stenosisok gyakorisága a jobb illetve a baloldalon az arteria carotis communison 3,2-4,8%, a carotis interna kezdeti részén, a sinus caroticus területén 33,8-34,1%, az arteria carotis interna distalisabb szakaszán 8-9,1% volt. Ugyanezeken a helyeken az elzáródások aránya 1-2,2%, 8,5%, illetve 8,6-8,7%-ra tehetõ [52]. A carotis plakkok tehát leginkább a bifurcatioban, az a. carotis interna kezdeti szakaszán alakulnak ki. Itt a korai laesiók elsõsorban az áramlásosztóval (=az interna és az externa szétválásánál keletkezõ homorú él) szemben lévõ, úgynevezett "külsõ" falon helyezkednek el. A hossztengelye mentén felvágott és kifeszített érben az elváltozások kezdetben U-alakú mintát követnek, az interna-bemenet és a sinus caroticus külsõ részének megfelelõen. Az a. carotis communisban inkább hosszanti laesiók láthatók elsõsorban a distalisabb, egyenes szakaszon, az ér proximális kanyarulata belsõ felének
1.5.2 Az intima-media megvastagodás és a plakkok kialakulása,
A fent említett lokalizációt elsõsorban a sinus caroticusban kialakuló alacsony és a szívciklus során változó nagyságú nyírófeszültség segíti elõ [54]. Turbulens áramlásra utal ezeken a predilekciós helyeken az endothel-sejtek magjainak irreguláris elhelyezkedése is, mely experimentalis hypertonia mellett még kifejezettebb lesz [55]. Normális körülmények között az intima vastagsága nem éri el a 100µm-t [56], a mediáé pedig 260-300 µm-t, de bizonyos helyeken az intima és media vastagság aránya ettõl eltérõ lehet, emberben 0,1-1,0 között változik [57]. Ezek az értékek egészségeseken az életkor elõrehaladtával lassan, de egyenletesen növekednek. Stary fiziológiásnak tartott adaptív, excentrikus és diffúz intima-megvastagodást különít el [58]. Az excentricus, focalis intima-megvastagodás elsõsorban az 14
elágazódásokban és a mellékágak eredésénél található (coronariák, carotisok, cerebralis és renalis artériák). A diffúz intima-megvastagodás kiterjedt, körkörös és nincs speciális lokalizációja. Az adaptív intima-megvastagodások helyein az endothel-sejtek és a simaizom-sejtek turnovere, az LDL koncentrációja emelkedett [58]. Az excentrikus megvastagodások területei megfelelnek a késõbbi atheroscleroticus elváltozások leggyakoribb jelentkezési helyeinek. A diffúz intima-megvastagodás (a media vastagság-értékével együttesen) az ultrahang segítségével mérhetõ intima-media vastagság korai anatómiai subsztrátumának felel meg [59, 60]. Fénymikroszkópos vizsgálatokkal az arteriosclerosis által a késõbbiekben jelentõsen érintett carotis bifurcatióban a media struktúrája a communis elasticus és a distalis interna muscularis struktúráját ötvözõ "hibrid" szerkezetû [61]. Az atherosclerotikus laesiók kialakulása szempontjából legfontosabb laterális sinus caroticus falon experimentalis körülmények között [62], duplex [63] és colorDoppler vizsgálatokkal [64] egyaránt jól lehet igazolni stagnáló, turbulens és megfordult áramlású részeket. A vér-passzázs ezeken a helyeken lelassul, az érfalra ható cirkuláló atherogén ágenseknek több idõ jut hatásuk érvényesítésére. Alakos elemek, monocyták, thrombocyták és granulocyták kitapadását is elõsegítheti a következményes alacsony nyírófeszültség [54]. Az American Heart Association osztályozása alapján szövettani és kémiai összetétel szerint a következõ 6 típusra lehet felosztani az atherosclerotikus laesiókat [58, 65, 66]. I. típus: Mikroszkóposan vagy kémiailag kimutatható lipoproteinfelhalmozódás az intimában, lipid a macrophagokban ("kezdeti laesio"). makroszkóposan is látható lipid-accumulatio az intimában, mikroszkóposan a macrophagokban és a simaizom-sejtekben ("fatty streak"). Az I. és a II. típust "korai laesiónak" is nevezik. A II. típus egy része progresszióra hajlamos (II.a), másik része stabil (II.b). a II.a típus jellegzetességei mellett multiplex extracellularis lipiddepositumok és szöveti sérülés jelei ("preatheroma" vagy
).
IV. típus: a II.a típus jellegzetességei mellett confluáló extracellularis lipid massza ("lipid-mag"), kifejezett strukturális intima-sérüléssel ("atheroma"). Ez a laesio már potenciálisan tünetokozó lehet, mivel fissurák, rupturák is kialakulhatnak az 15
V. típus: a IV. típus jellegzetességeihez kifejezett kollagén és simaizom-sejt szaporulat kapcsolódik a lipid-mag felett ("fibrotikus sapka"). Az új komponensek elfoglalják a normálisan jelen levõ subendothelialis proteoglycan intima-réteg helyét és az alattuk elhelyezkedõ lipid-mag vastagságának többszörösével megnövelhetik a plakk vastagságát, az érlumen szûkületét kialakítva (V.a, "fibroatheroma" vagy "fibrolipid plakk"). Több lipid-mag is kialakulhat egymás felett, fibrotikus sapkákkal elválasztva ("többrétegû fibroatheroma"). Olyan altípusa is elkülöníthetõ, amelyekben a lipid-mag és a laesio más helyei elmeszesedtek (V.b, "kalcifikált plakk"). Azt a laesiót, ahol a lipid mag minimális terjedelmû és a lipidtartalom is kevés, emellett a normális intimát fibrosus kötõszövet tölti ki, V.c típusnak nevezzük ("fibrosus plakk"). Ez az altípus létrejöhet thrombus-organisatio, a fibrosus komponens környezõ területek fele történõ növekedése vagy a lipid mag regressiója (resorptiója) révén [66]. Tünet-okozó lehet az V. típus is, fissurák, rupturák itt is létrejöhetnek, sõt a lipid mag és a fibrotikus sapka közelében levõ kapillárisokból mikrovérzések is kialakulhatnak. Korábban az V.b és V.c típust VII. és VIII. típusként különítették el [67]. VI. típus: Ha az V. típus változásai mellé felszíni disruptio, plakkbevérzés, vagy
vagy "komplikált plakknak" is nevezték). VI.abc mindhárom komponens jelenlétére utal. A komplikáló tényezõk egyéni rizikóstatus- és szöveti-reactio különbségektõl függhetnek. A plakkok fejlõdését a vér alkotórészei, az intima-laesio mértéke és típusa, valamint a nyíró- és feszítési erõk befolyásolják, melyek az érfalra hatnak. Az atherosclerosis okozta morbiditás és mortalitás legnagyobb része IV-VI. típusú plakkokból létrejött komplikációkból származik [54, 66]. A IV-VI. típusokat "elõrehaladott laesio" jelzõvel is illetik. Az I-IV. típus fõleg lipid-felhalmozódás, az V. típus simaizom és kollagénszaporulat, a VI. típus felszíni thrombosis, vagy plakkbevérzés következtében növekszik. Az I-II. típus az elsõ évtizedtõl, a III-IV. típus a 3. évtizedtõl, az V-VI. típus a 4. évtizedtõl kezdve jelenik meg az érrendszerben [66].
alakulhatnak ki (VI.a típus). A kisebbek csak mikroszkóposan látható endothel-hiányok, a nagyobbakon keresztül a lipid-mag is kiürülhet a lumenbe. Az atheromatosus laesiók különösen hajlamosak a felszíni sérülésre (IV. és V.a típusok). Oki vagy elõsegítõ 16
tényezõként szerepelhet: gyulladásos sejtek jelenléte a laesióban, a laesión belüli macrophagokból kiszabadult toxikus anyagok és proteolyticus enzimek, érspasmus (melyre ismételt bizonyítékok vannak az a. carotis interna kezdeti szakaszánál is), a laesio összetételével kapcsolatos szerkezeti gyengeségek, nyíróerõk [54, 66, 68]. A hasadékok valószínûleg le is záródhatnak, haematomákat, thrombusokat zárva be a laesióba. Bár az intima haematomája (VI.b típus) általában valószínûleg felszínsérüléssel kapcsolatos, bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy néhány bevérzés a [66]. A laesión belül létrejött bevérzés a felszínre törve hasadékot vagy ulcust is létrehozhat. A negyedik évtizedtõl nem ritkák a VI.c típusú, felszínükön thrombotizált plakkok. Ezek lehetnek mikroszkópikusak, de vastagabbak is, több réteggel. Kialakulásuk dinamikus, progressio, regressio, ismételt megjelenés is elõfordulhat ugyanazon a helyen. Létrejöttüket elõsegíthetik a korábban tárgyalt felszíni hasadékok, endothel-sejtek functionális károsodása, de ép felszínen is kialakulhatnak. Thrombusok kialakulását elõsegítõ tényezõk lehetnek a helyi plakkfelszíni egyenetlenségek, a proximalis obliterativ laesio következtében a plakkfelszínen kialakuló turbulens áramlás, a véráramlás statisa distalis stenosis miatt, a plakkfelszínre ható nagy nyíróerõk, magas viscositas, magas fibrinogénszint, thrombophyliák, magas LDL-szint, magas cholesterin tartalmú étrend, dohányzás, csökkent fibrinolytikus kapacitással járó [66]. Az arteriosclerosis cellularis és biokémiai pathomechanismusával kapcsolatos ismeretek tárgyában utalok a megfelelõ forrásokra [55, 69, 70, 71].
asszimmetrikus szûkületnél a felszínük lehet sima, lumenbe domborodó és homorú is. Az adott átmérõcsökkenést okozó plakk által létrehozott lumencsökkenés mértéke nagymértékben függ a plakk geometriájától is [56].
17
2. Célkitûzések I. Ø A carotisok arteriosclerosisának mérésére alkalmazott ultrahangvizsgálat validálása,
mely
igazolja,
hogy
az
alkalmazott
módszer
kellõ
pontosságú,
reprodukálható, gyakorlatilag bármely egyénen végrehajtható, tehát a továbbiakban alkalmas epidemiológiai vizsgálatok elvégzésére is. Viszonyítási alapként a carotisok digitalizált subtractiós angiográfiáját használtam. II. Ø egyrészt az elméleti és technikai hátteret (videodigitalizálás, számítógépes képelemzés), másrészt a módszer validálását jelenteti. ØA vizsgálatok, a vizsgálók és az egyes képelemzések közötti, valamint a szívciklussal kapcsolatos eltéréseket szisztematikusan feldolgozva igyekeztem igazolni a pontosság szintjét, mely mellett a méréseimet elvégeztem. III. Ø Az artéria carotis communis átlagos intima-media vastagságának ultrahangos mérését
alkalmazva
szándékoztam
meghatározni
az
egészséges,
vascularis
rizikófaktoroktól mentes egyéneknél várható normálértékeket és a becsült éves Ø A dohányzás és a hypertonia izolált rizikófaktorként való tanulmányozásával terveztem kimutatni az egyes rizikófaktorok pontos, interactióktól mentes hatását. IV. Ø Magyar és japán, többszörös rizikójú betegcsoporton végzett vizsgálatok során a vascularis rizikótényezõkkel igyekeztem modellezni az artéria carotis communis átlagos intima-media vastagságát, a plakkok és a stenosisok nagyságát, valamint az esetleges Ø Az arteriosclerosis egyes markereinek összehasonlítása segítségével szándékoztam feltárni a közöttük levõ statisztikai kapcsolatot, valamint az egyes értékelõ rendszerek kapcsolatát a vasculáris rizikótényezõkkel. Ø Az arteriosclerosis lehetséges indikátoraként feltételezett SSAO (semicarbazidesensitive amine oxidase) enzim aktivitása és az intima-media vastagság, valamint egyéb atherosclerosis indikátorok közötti kapcsolatot vizsgáltam egy kooperatív munkában.
18
3. Hipotézisek I. Ø A carotisok duplex ultrahangvizsgálata alkalmas és pontos módszer a nyaki artériákon található atherosclerotikus elváltozások mérésére és a változások követésére. II. Ø Nagyfrekvenciájú transducerrel készített, B-módú ultrahangos felvételek planimetriás képelemzésével jól reprodukálható, nagyon finom változások követésére alkalmas intima-media vastagságmérési eljárás dolgozható ki, melynek segítségével a regressziós-progressziós vizsgálatokhoz szükséges mérési pontosság is elérhetõ. III. Ø
kontrollcsoportjai nem alkalmasak a normális IMT progressio megítélésére, a valódi érték az itt mérhetõnél alacsonyabb. Ø Az izolált vascularis rizikófaktorú egyének IMT adatai segítségével az arteriosclerosis progressiója a korábbiakhoz viszonyítva jobban modellezhetõ, mivel a rizikófaktorok interakcióinak zavaró hatása elkerülhetõ. Ø növekedése - a csak dohányzó, de egyéb rizikófaktoroktól mentes egyének segítségével igazolhatóan - nem a vérnyomás emelkedésére adott adatív jellegû válasz, hanem ettõl független, valódi, kezdeti érelmeszesedést képvisel. IV. Ø Az intima-media vastagság és egyéb arteriosclerosis markerek, valamint a vascularis rizikófaktorok felhasználásával készített arteriosclerosis modellek jól meghatározzák az egyes kockázati tényezõk szerepét és az ischemiás stroke epidemiológiai adataival is összhangban állnak. Ø
Ø Az intima-media vastagság a rizikófaktorokkal statisztikailag sokkal szorosabb kapcsolatban van, mint az egyéb arteriosclerosis markerek. Ø Az intima-media vastagság és egyéb arteriosclerosis-markerek felhasználásával nem csak epidemiológiai, regressiós-progressiós vizsgálatok hajthatók végre, hanem más arteriosclerosis-indikátorok használati értéke is megbízhatóan vizsgálható. 19
4. Módszerek 4. 1 A carotisok duplex ultrahang vizsgálatának
4.1.1 Betegcsoport A 15 hónapos beválasztási periódus alatt 101 betegnél készült carotis- és vertebralis duplex ultrahang vizsgálat és intraarteriális DSA. A felvételek nem megfelelõ minõsége miatt 16 beteg anyagát zártuk ki. A kiértékelt 85 beteg átlagéletkora 60,5 ± 10,0 (6-77) év, a férfi-nõ arány 62-38% volt. A betegek friss ischemiás cerebrovascularis történés (TIA, stroke), néhány esetben generalizált érbetegség, multiplex rizikófaktorok, vagy neurológiai tünetekkel nem járó carotissurranás miatt kerültek vizsgálatra. 1 betegnél csak egy oldali carotis vizsgálat történt.
A duplex ultrahang vizsgálatokat ATL Ultramark 4 plus (ATL, USA) típusú duplex scannerrel készítettük, Access 10 transducer felhasználásával. A vizsgálatokat a betegek háton fekvõ helyzetében hajtottuk végre, a transducerrel elsõsorban posterolaterális és laterális megközelítést alkalmazva. A carotisokat 7,5 MHz, a vertebralis arteriákat 5 vagy 7,5 MHz-es frekvenciát használva értékeltük
).
Az 50% alatti stenosis mértékét elsõsorban a B-módú képen látható keresztmetszeti
harántmetszeti képe nem volt jól visualisálható, illetve ha a stenosis a carotis interna kezdeti,
tágult
szakaszán
volt,
a
distalisabb
ép
érlumenhez
viszonyított
átmérõcsökkenést tekintettük mérvadónak [72]. Az 50% feletti szûkületek besorolásánál a maximális szûkületnél, vagy közvetlenül azt követõ áramlásban mért csúcssystolés és végdiastolés sebességek alapján számoltunk, amennyiben szükséges volt, kiegészítõ kritériumokat is figyelembe vetünk [73], mint az arteria carotis communis/interna csúcssystolés és végdiastolés sebességindexek, a kétoldali a. carotis communis csúcssystolés sebességének mértéke és aránya [74]. Az áramlásméréseket 3,75 MHz-es pulsus-Doppler frekvenciával, a lehetséges legkisebb mintatérfogattal, mindkét oldalon, 20
mindig legalább 6-8 helyen, ≤ 60º-os szögkorrekcióval végeztük [75]. Occlusio esetén a lumenben maximális mintatérfogattal is mértünk [73]. Elzáródás, vagy preocclusiv stenosis igazolása után az ellenoldali szûkület megítélésében (a kompenzáló áramlásfokozódás miatt) a B-módú kép nagyobb szerepet kapott, illetve módosított spektrális kritériumokat is használtunk [76]. A szûkületeket a normális lumen és a teljes elzáródás között 25%-os terjedelmû kategóriákba soroltuk be (normális, 1-24%, 2549%, 50-74%, 75-99% stenosis és occlusio).
Az arteria carotis interna esetében alkalmazott spectralis kritériumok [7376] Kritérium neve
0-49%
50-74%
75-89%
90-95%
>95%
Csúcssystolés ACI
<1,25 m/s
1,25-2,24
2,25-3,25
>3,25 m/s
csökkenhet
m/s
m/s
0,4-1 m/s
>1 m/s
>1 m/s
csökkenhet
<2:1
>2:1
>3:1
>4:1
-
-
-
>5:1
>9:1
-
sebesség (m/s) Végdiastolés
ACI <0,4 m/s
csúcssebesség (m/s) Csúcssystolés sebesség hányados (ACI/ACC) Diastolés sebességhányados (ACI/ACC) ACC
áramlás
stenosis oldalán)
(ACI -
az ellenoldalnál min. 30%-kal kisebb torz, resiscsúcssystolés ACC áramlás
tens ACC
A digitalizált subtractiós angiográfiás (DSA) vizsgálatok intraarteriális kontrasztanyag-adással, DVI System készülékkel (Philips, Hollandia) történtek, Seldinger technikával, az a. femoralison keresztült történt katéterezés segítségével. A készülék képernyõ matrixa 512x512, generátora 100 kW-os teljesítményû volt. Az aortaívrõl bal elülsõ ferde, a nyakról anteroposterior, bal- és jobb oldali elülsõ ferde felvételek készültek. Emellett 66 esetben az intracraniális érszakaszról is készültek képek. A DSA felvételek kiértékelését a duplex ultrahangos leleteket nem ismerõ neuroradiológus végezte visualisan, helyenként a szûkület mértékét videodensitás 21
alapján is kiszámítva. Az itt alkalmazott stenosiskategóriák és átmérõ-szûkület mérési elvek azonosak voltak az ultrahangnál használtakkal. Statisztikai elemzéshez a két diagnosztikus módszer összehasonlítását 6x6 mezõs kontingencia-táblázat alapján végeztük, 1%, 25%, 50%, 75% és 99% határokat használva vizsgáltuk a duplex ultrahang szenzitivitását, specificitását és teljes pontosságát a határérték alatti és feletti laesiók elkülönítésében. A 0-49% közötti és 5099% közötti stenosisok esetében is kiszámítottuk ezeket a paramétereket. A statisztikai minta kellõ méretét az SSADSIR (Sample Size Analysis for Diagnostic Studies in Radiology) program segítségével becsültük meg [77]. Valódi
pozitívitás/negatívitás
esetében
mindkét
módszer
határérték
felettinek/alattinak találta, vagy adott stenosis kategórián belülinek/kívülinek mérte a szûkületeket. Álpozitívitás/álnegatívitás esetében a duplex ultrahangvizsgálat határérték felettinek/alattinak, vagy az adott stenosiskategórián belülinek/kívülinek ítélte a szûkületeket, míg az i. a. DSA éppen az ellenkezõ csoportba sorolta. A szenzitivitás vagy érzékenység [(valódi pozitív / valódi pozitív + álnegatív) · 100], a specificitás vagy fajlagosság [(valódi negatív / valódi negatív + álpozitív) · 100], mellett a teljes pontosságot [(valódi pozitív + valódi negatív / összes eset ) · 100] is értékeltük [78]. Túlságosan alacsony számú laesio esetén csak a teljes és jó egyezés értékét adtuk meg. A két vizsgálat közötti kapcsolat szorosságát értékelõ kontingencia koefficiens értékét is meghatároztuk.
4.2 Az intima-media vastagság mérésének kidolgozása
4.2.1 Betegcsoport Más intima-media mérési eljárások pontosságának vizsgálatára jól bevált a módszer vizsgálók közötti, egy vizsgálón belüli és egy kép leolvasásán belüli eltéréseinek mérése.
Mi
is
ezt
az
eljárást
követtük.
Az
intima-media
vastagságmérés
reprodukálhatóságának az elemzéséhez összesen 150 beteget vizsgáltunk, 4 csoportban. A betegeket a Petz Aladár Megyei Oktató Kórház Neurológiai osztályának cerebrovascularis ultrahang szakambulantiáján vizsgált járó- és fekvõbetegek közül 22
választottuk ki, randomszerûen, elõzetes beleegyezésük után. Az egyes csoportok nemiés korbeli eloszlása között szignifikáns eltérés nem volt. A teljes minta korátlaga 52,6 ± 16,4 év, a férfi-nõ arány 46:54 volt. A vizsgálók közötti vagy „interobserver” variabilitás mérésére az elsõ csoportban (n=25) ugyanazon személyeken A és B vizsgáló egymás után végzett intima-media vastagságmérést mindkét oldali arteria carotis communison. A vizsgálók egymás
A vizsgálón belüli vagy „intraobserver” variabilitás vizsgálatára a második csoportban (n=50) A és B vizsgáló 25-25 személynél végzett méréseket. Ugyanazon vizsgáló ugyanazon beteg eltérõ lokalizációjú, más szögben ábrázolt nyaki carotis-szakaszainak vizsgálatát végezte eltérõ idõpontban. A köztes idõtartam kb. 1 hét volt. A harmadik csoportban a cél a leolvasások közötti vagy „interreading” variabilitás mérése volt. Összesen 50 vizsgált személynél A és B vizsgáló 25-25 személy esetében végzett méréseket. Ugyanazon vizsgáló, ugyanazon beteg, azonos carotis szakaszát mérte, ugyanazon kimerevített képen, 2 alkalommal. Az elsõ mérés eredményeire természetesen
emlékezhetett,
de
itt
a
cél
a
planimetriás
területkijelölés
reprodukálhatóságának közvetlen vizsgálata volt. A negyedik csoportban a szívciklus-függõ variabilitást (n=25) vizsgáltuk, hogy mennyiben változtatják a szívciklus okozta intraluminalis nyomásváltozások az érfal intima-media-rétegének a vastagságát a csúcssystole és a végdiastole alatt a random elvégzett mérésekhez képest. A mérés idõzítését automatikus EKG-triggereléssel végeztük, az R-hullámhoz (végdiastole), illetve a T-hullám kezdetéhez (csúcssystole) kapcsolva a képmerevítés idejét. Mindegyik betegnél elvégeztük a random, a végdiastolés és a csúcssystolés mérést ugyanazon carotis-szakaszról. Egy külön vizsgálatban 20 progressiv stroke-os betegnél végeztünk moribund állapotban ultrahangos IMT mérést, majd postmortem hisztológiai vizsgálat során mértük a carotis communis intima-media vastagságát.
Standard duplex sonographiás vizsgálat után Ultramark 4 plus ultrahangkészülék (ATL, Bothell, USA) Access 10 transducerével, 6-szoros nagyításban, 10 MHz-es frequentiával vizsgáltuk mindkét oldali arteria carotis communist. Mindig a legjobban 23
visualisálható, középsõ, a bifurcatio alatt legalább l cm-rel elhelyezkedõ szakaszát kerestük fel. A transducer elméleti axiális felbontása megközelítette a 0,2 mm-t. A distalis fal optimális kettõs echóját kimerevített képen rögzítettük, majd a mérõkeresztekkel egy plakkmentes, 10 mm-es szakaszt jelöltünk ki az ép érfalon. Az intima-media és az adventitia átmenet határára állított 2 mérõkereszt feletti intimamedia réteg területét planimetriával mértük. Ennek a négyzetcentiméteres értékét melyet a készülék software 2 tizedesjegy pontossággal megad - a téglalap alakú area hosszabb oldalának megfelelõ 1 cm-rel osztva, centiméterben adódik a fenti szakaszon mért átlagos intima-media vastagság. Így az 1 cm-en mért intima-media távolság átlagát tudtuk közvetlenül mérni, eliminálva ezzel a kisebb érfali egyenetlenségek zavaró hatását. A vizsgált érfalszakasz görbülete esetén proximálisabb részt mértünk. Ha a görbület hosszabb szakaszon is fennállt, a lineárisan mérõ helyett a planimetriás caliperrel jelöltük ki az éppen 10 mm-es hosszúságú szakaszt, és az így kijelölt intimamedia réteg metszetének mértük a területét. Amikor a distalis arteria carotis communis szakaszon körülírt plakkot észleltünk, más irányból, vagy proximálisabb érszakaszról végeztük a mérést. A szükséges minimális (általában 20-30 %-os) kimeneti teljesítményt és mélységi erõsítést, közepes dinamikus range-et és a legkisebb mûtermék-kiejtési szintet használtuk. A 3. ábrán vékonyabb szürke csík jelzi a lumen-intima határfelület echoját (LI), az alsó vastagabb szürke sáv pedig a media-adventitia határfelület echoját (MA). Az A és B pont közötti
24
téglalapot illesztünk. Ennek a téglalapnak a hosszabb oldala di, a rövidebb oldala ai a téglalap területe pedig Ti legyen. A nagy számú (=n), azonos nagyságú ai terület (=Ti) összege (=Tx ) közelít az „IMT-területhez” (=T) [utalok az (1.) és (2.) egyenletre] és a keskeny téglalapok hosszabb oldalainak átlaga (=dx ) közelít az intimamedia vastagság (IMT) értékéhez [(3.) és (4.) egyenlet].
T≈Tx = T1 +T2 +T3 +...+Tn = d1 ⋅a1 +d2 ⋅a2 +d3 a3 +...+dn ⋅an
(1)
Ha az a1 + a2 + a3 + ... + an = h = 10 mm , és a1 = a2 = a3 = ... = an =a, akkor n⋅a = h = 10mm Tx = (d1 + d2 + d3 + ... + dn ) ⋅ a , és
(2)
IMT≈ dx = (d1 + d2 + d3 + ... + dn ) / n
(3)
IMT≈[(d1 + d2 + d3 + ... + dn ) ⋅ a] / (n⋅ a) = (Σ dn ⋅ a) / h = Tx / h ekkor ha a → 0 és n → ∞ IMT= T / h = 'IMT terület' [mm2 ] / 10 mm
(4)
Mindegyik méréssorozatnál kiszámoltuk az átlagos abszolút eltérést (mm-ben), az átlagos abszolút százalékos eltérést, a regressziós egyenest, a korrelációs- és a variációs koefficienst [14, 16, 48, 79]. A variációs koefficiens = ([SD / √2 ]× 100) / x átlag, ahol SD = a mérések közötti különbségek szórása, x átlag = az összes mérés átlaga [80]. Az EKG triggerelt méréseket egymintás t-próbával hasonlítottuk össze. Az ultrahangos és a hisztológiai mérések összehasonlításánál mindegyik arteria carotis communis specimenbõl 10-10 szövettani metszetet készítettünk és az IMT mérést a szeletek 3-3 helyén végeztük mikroszkóp segítségével. A rétegek könnyebb 25
azonosításához haematoxilin-eosin és vanGieson festést használtunk.
26
4.3 IMT progresszió egészségeseknél, hypertóniásoknál és dohányzóknál 4.3.1 Betegcsoport A betegeket a Petz Aladár Megyei Oktató Kórház
Neurológiai osztályának
cerebrovascularis ultrahang ambulanciáján 1995 január és 1998 június között vizsgált 4114 személy közül randomszerûen választottuk ki. A rendelésre beküldött betegek Gyõr és környékének 300 000 fõs populációjából kerültek ki. A kiválasztás során a következõ csoportba tartozó személyeket kerestük: szûrésre érkezõ rizikófaktor-, tünetés panaszmentes, egészséges önkéntesek (HCS csoport), hypertoniás, de minden egyéb betegségtõl és rizikófaktortól mentes betegek (HYP csoport), dohányzó, de egyébként minden egyéb betegségtõl és rizikófaktortól mentes személyek (SMO csoport). A teljes betegcsoportot (TOT) is elemeztük. Az izolált rizikófaktorokkal rendelkezõ csoport kiválasztása a hypertonia és a dohányzás egyéb kockázati tényezõkkel fennálló interakcióinak kizárása miatt történt. Az egyes rizikócsoportokban a bevételi kritériumok a következõk voltak: minimálisan 5 év tartamú, kezelt artériás hypertonia (WHO-ISH 2. vagy 3. fokozat) a HYP csoportban [81], illetve jelenlegi dohányzás, minimálisan 5 csomag x év elõzménnyel a SMO csoportban. Kizáró kritériumok voltak: jelenlegi, vagy a kórelõzményben szereplõ hypertonia (SMO-csoport), jelenlegi, vagy a kórelõzményben szereplõ dohányzás (HYP-csoport), mindkét csoportban pedig a magas szérum cholesterinszint (>5,8 mmol/l), trigliceridszint (>1,6 mmol/l), cukorbetegség az anamnesisben vagy >6,1 mmol/l vércukorszint, hyperuricaemia (>416 µmol/l), ischemiás szívbetegség, cerebrovascularis betegség, perifériás artériás betegség, nagyobb mértékû alkohol-fogyasztás (> 40 g/ nap etilalkohol bevitel). A dohányzás, a hypertonia, a cukorbetegség, az ischemiás szívbetegség, a cerebrovascularis betegség, a perifériás artériás betegség és az alkoholfogyasztás fennállását, tartamát kérdõívvel mértük fel. A vérnyomásméréseket standard módszerrel,
ülõ
helyzetben,
10
perces
nyugalmi
állapot
után,
higanyos
vérnyomásmérõvel végeztük. A cukorbetegséget és a hypertoniát fennállónak 27
tekintettük, ha a vizsgálat idején is kezelt volt. A testtömeg-indexet (BMI) a kg-ban mért testsúly és a méterben mért testmagasság négyzetének a hányadosaként számítottuk ki. Mindegyik beteg a megfelelõ tájékoztatását követõen adta meg beleegyezését a vizsgálathoz.
A carotisok ultrahang vizsgálatát mindegyik betegnél Ultramark 4 plus (ATL, transducerével végeztük, 10 MHz-es frekvenciával. Elõször standard carotis duplex ultrahang vizsgálat történt, az eredmények videoprinteren kerültek rögzítésre (Sony, UP 850, Japán) A korábban Wendelhag és munkatársai által leírt IMT mérési technikát alkalmaztuk [48]. Az arteria carotis communis distalis részét hosszmetszetben úgy vizsgáltuk, hogy az ultrahang-nyaláb az érfalon merõlegesen áthaladva jellegzetes kettõs-vonal rajzolatot ábrázoljon. AZ IMT mérést mindig a bulbus dilatatiójától proximalis, 1 centiméteres, plakkmentes szakaszon végeztük. Mindegyik betegnél mindkét oldalról három-három mérést végeztünk az EKG Rhullámának triggerelésével (anterolaterális, lateralis és posterolateralis irányból), ezután a méréseket átlagoltuk. RDI Doppler Phantom 245 (Radiation Instruments, USA) készülékkel ellenõriztük, hogy a rendszer érzékenysége, axiális és laterális felbontása állandó maradjon a vizsgálat alatt. Az SVHS videofelvételekre rögzített, kimerevített képeken egy képfile-ba (device independent bitmap, vagy BMP) történõ digitalizálás után, offline-elemzéssel végeztünk méréseket egy erre a célra kialakított számítógépes rendszer segítségével (Deskmaster 486S/25Q, Samsung, Dél-Korea és VBSE 100 video-digitalizáló kártya, Creative Labs, USA). Az IMT-t a transducer-távoli arteria carotis communis falon mértük, a jellegzetes kettõs rajzolat külsõ és belsõ sávjainak transducer közeli határvonalai közötti átlagos távolság formájában (mely vonalak a lumen-intima és a media-adventitia határnak felelnek meg). Az elõzõleg elhelyezett 10 mm-es markerhez 4. ábra) az IMAN program (Központi Fizikai Kutatóintézet, Magyarország) segítségével planimetriás módszerrel mértük az IMT átlagos értékét egy elõre kijelölt 10 mm-es szakaszon (5. ábra). Az ultrahang vizsgálatot és az offlineképelemzést végzõ vizsgáló számára a beteg rizikófaktorai nem voltak ismertek. A csoportok közötti életkori-, BMI-, laboratóriumi paraméter-, korrigálatlan 28
IMT- és vérnyomás-eltéréseket egyutas ANOVA és Schaffé féle post-hoc próba segítségével elemeztük. A nemi különbségeket Mann-Whitney féle U-próbával hasonlítottuk össze. Mindegyik paramétert átlag ± szórás (S.D.), vagy standard hiba (S.E.) formájában elemeztünk. A p<0,05 értéket tekintettük szignifikánsnak.
A kijelölt markerekhez történõ kalibrálás az IMT mérése elõtt.
Az IMT planimetriás elven történõ mérése. A mért területet (ROI) pontozott vonalak veszik körül. A markereket (M) metszõ vertikális vonalak az 1 cm-es szakaszt 29
jelölik ki. A ROI adatok második oszlopában a µm2 -ben megadott területérték szerepel. A korrigált átlag IMT értékek összehasonlítását az SPSS 7.5 statisztikai program (SPSS Inc., USA) általános lineáris modelljének egyszerû faktoriális és multiplex klasszifikációs elemzésével végeztük (a kovariánsok az életkor és a nem voltak). Kétváltozós és partialis korrelációval vizsgáltuk az életkor és az IMT kapcsolatát a különbözõ csoportokban. Az összes vizsgált személynél és az alcsoportokban többváltozós (multiplex) linearis regressziós elemzést hajtottunk végre, ahol az IMT-t választottuk függõ, az életkort, a nemet, a dohányzást, a hypertoniát, a szisztolés és diastolés vérnyomást, a szérum triglycerid-, cholesterin- és vércukor-értéket, valamint a BMI-t független változónak. A dohányzás és a hypertonia kétértékû változóként szerepelt a statisztikai elemzésben az egyes rizikófaktorok fennállásának és hatáserõsségének pontos megítélésében fennálló anamnesztikus nehézségek miatt. A végsõ statisztikai modell lépcsõzetes kiválasztási módszerrel konstruáltuk (a beléptetés valószínûsége <0,05, eltávolításé >0,1 volt).
4.4 Az IMT összefüggése a rizikófaktorokkal, a rasszal és más arteriosclerosis markerekkel 4.4.1 Betegcsoport 4.4.1.1 Rizikófaktorok és arteriosclerosis markerek A vizsgálatban tanulmányozott egyik betegcsoport Gyõr és környéke, valamint Kure City (Japán, Hiroshima Prefektura) és környéke lakosai közül került kiválasztásra. A betegeket 1988 és 2002 között vizsgáltuk a Petz Aladár Megyei Oktató Kórház Cerebrovascularis Ultrahang Ambulanciáján és a Chugoku Rosai Kórház Idegsebészeti Ambulanciáján.
A
résztvevõk
között
az
ambulanciákon
megfordulók
közül
randomszerûen kiválasztott 135 magyar (csak kaukázusi rasszba tartozó) és 140 japán (csak ázsiai rasszba tartozó) beteg szerepelt. A kórelõzményben jelenlevõ dohányzás (csomag × év), a hypertonia, a diabetes mellitus, az ischemiás szívbetegség, a cerebrovascularis betegség, a perifériás érbetegség és alkoholfogyasztás (napi etilalkohol bevitel) kérdõívvel került felmérésre. Mindegyik beteg a megfelelõ 30
tájékoztatását követõen adta meg beleegyezését a vizsgálathoz. 4.4.1.2 Morfológiai és biokémiai arteriosclerosis markerek A másik betegcsoportban összesen 64, II. típusú diabetes mellitusban szenvedõ beteget és 55 kontroll személyt hasonlítottunk össze (átlagéletkorok a csoportokban 56,6 ± 9,1 év, illetve 52,7 ± 13,6 év voltak). A vizsgált személyeket ambuláns klinikai nyilvántartásból választottuk ki, mindegyikük kaukázusi rasszba tartozó volt. A diabetes mellitus diagnózisát az Amerikai Diabetes Társaság kritériumai szerint állítottuk fel [82]. A kontroll csoportba olyan alanyok kerültek, akiknél nem diagnosztizáltak csökkent glucose-toleranciát, diabetes mellitust, életkoruk 25 év feletti volt és a megelõzõ 6 hónapban gyógyszeres kezelést nem kaptak. Tumoros anamnesis, fennálló gyulladás, krónikus szívelégtelenség, arteria carotis communis és interna occlusio, valamint alkoholizmus kizáró kritériumok voltak mindkét csoport esetében. Minden beteg megelõzõ részletes klinikai kivizsgáláson is átesett és a megfelelõ tájékoztatását követõen adta meg beleegyezését a vizsgálathoz.
4.4.2 Módszerek 4.4.2.1 Rizikófaktorok és arteriosclerosis markerek A nyaki érszakasz atherosclerosisának felmérésénél az ultrahang vizsgálatokat nagyfelbontású color duplex ultrahang készülékekkel végeztük (Magyarországon: PowervisionT M 6000, Toshiba Inc., Japan, Japánban: LOGIQ TM 500 MD, GE Medical Systems, USA) melyek 6,7-7 MHz-es vizsgálófejekkel voltak felszerelve. Minden vizsgálatot standardizált módon végeztünk. Az atherosclerosis pontosabb mérése miatt nem csak az IMT-t, hanem a plakkok jellemzésére kidolgozott pontszámot és a szûkületeket leíró indexet is alkalmaztunk. Az IMT-méréseket Wendelhag és munkatársainak módszere alapján hajtottuk végre, a 4.3.2. szakaszban korábban leírt elvek szerint [83, 84, 85]. A plakk- és a stenosisméréseket a vizsgálat alatt, a real-time, B-módú kép kimerevítésén végeztük, a készülék elektronikus mérõprogramja segítségével.
Plakknak az IMT > 1,1 mm-es, körülírt
megvastagodását neveztük. A plakk-pontszámot (PS) az ábrázolható valamennyi, arteria carotis communison, internán és externán kimutatható plakk milliméterben mért 31
legnagyobb vastagságainak az összegeként adtuk meg (a carotis bulbus dilatatiójától proximalisan 30 mm-re esõ ponttól az arteria carotis communis áramlásosztójától 20 mm-re distalisan esõ pontig terjedõ szakaszt választottuk erre standard területként, hogy kizárjuk az eltérõ ultrahangos ábrázolási viszonyok miatti hibalehetõséget) [86, 87]. Az átmérõ szûkületek pontszámát, vagy stenosis pontszámot (SS) a Bogousslavsky kritériumok módosított változatának felhasználásával számítottuk ki (normális: 0 pont, 1-24%: 1 pont, 25-49%: 2 pont, 50-74%: 3 pont, 75-99% stenosis: 4 pont, occlusio 5 pont, az arteria carotis interna, externa, communis és arteria vertebralis értékeit összeadtuk) [88]. A szûkületeket a NASCET módszere alapján mértük [89]. A két különbözõ ultrahang készülék elektronikus mérõrendszere közötti különbségek felmérésére 90 mérés során egymástól eltérõ méretû, az IMT értékekhez hasonló falvastagságú (0,8-2,0 mm) szilikon csövek falainak átmérõit vizsgáltuk vízfürdõben,
mindkét rendszerrel (6. ábra). A két rendszer közötti átlagos eltérés
mindössze 0,0242 ± 0.0867 mm volt (p = 0,781 egymintás t-próbával), a mérések közötti korrelációt pedig 0,974-nek találtuk (p<0.001).
A kalibráláshoz használt egyik szilikoncsõ nagyfelbontású ultrahangos képe 32
levételre. A vércukor-, a triglycerid- és az összcholesterin szintek a frissen levett serummintákból, enzimatikus eljárással kerültek meghatározásra. A vérnyomás mérését 10 perces nyugalmi állapot után, ülõ helyzetben, higanyos vérnyomásmérõvel végeztük. Ha a beteg cukorbetegségre, vagy magasvérnyomásra kapott gyógyszerelést, akkor ezeket a kórképeket eleve fennállónak tekintettük. A testtömeg-indexet (BMI) a kg-ban mért testsúly és a méterben mért testmagasság négyzetének a hányadosaként A magyar és a japán csoport jellegzetességeit ANOVA és ÷2 -próba segítségével elemeztük. A nem, a hypertonia, a diabetes mellitus, az ischemiás szívbetegség, a cerebrovascularis betegség, a dohányzás és a perifériás érbetegség a statisztikai elemzésben kétértékû változóként szerepelt. Minden adatot átlag ± szórás (S. D.) vagy standard hiba (S. E.) formájában közöltünk. A p<0,05 értéket tekintettük statisztikailag szignifikánsnak. A SS eloszlása csak a logaritmikus transzformáció után közelített a normális eloszláshoz, emiatt a számításokhoz transzformált (lnSS) adatokat használtunk fel. A csoportok korrigált átlagos IMT értékeit az általános lineáris modell egyszerû faktoriális elemzésének segítségével hasonlítottuk össze. A többszörös lineáris regressiós elemzést a magyar, a japán és a teljes csoporton is elvégeztük. Függõ változónak az IMT-t, a PS-t és az SS természetes logaritmusát (lnSS-t) választottuk. Független változóként az életkor, rassz, nem, hypertonia, triglycerid-, összcholesterinszint, diabetes mellitus, testtömeg-index, dohányzás (csomag × év) és a napi etilalkohol bevitel (gram/die) került kiválasztásra. A statisztikai modelleket lépcsõzetes kiválasztási módszerrel konstruáltuk (a beléptetés valószínûsége <0,05, eltávolításé >0,1 volt). IMT, PS és lnSS kapcsolatának vizsgálatára partiális korrelációt használtunk. Minden statisztikai elemzést az SPSS for Windows statisztikai programcsomag felhasználásával készült (7.5 verzió, SPSS Inc., USA). 4.4.2.2 Morfológiai és biokémiai arteriosclerosis markerek A második, diabeteses, illetve kontroll csoport esetében az ultrahangos módszerek azonosak voltak a 4.4.2.1 szakaszban, az elsõ csoportnál ismertetettel, csak az alkalmazott készülék típusa volt Apogee 800 plus (ATL, USA), melyhez 5-10 MHz33
es multifrekvenciás transducerrel kapcsolódott. Az életkor, testsúly, testmagasság, diabetes tartama és szövõdményei (években) és a dohányzási szokások (szál cigaretta/nap) minden betegnél feljegyzésre kerültek. A 12 órás éhezés után levett vérmintákból vércukor, összcholesterin, triglycerid, HDL cholesterin (mmol/l), HbA1c (%) és kreatinin (µmol/l) vizsgálatok készültek. A napi vizelet-albumin ürítést vizeletgyûjtés segítségével határoztuk meg. A szemikarbazid-szenzitiv amino oxidáz (SSAO) meghatározása radioimmun-assay segítségével történt [90]. A vérminták fehérjetartalmát Bradford módszere alapján számítottuk ki [91]. Az SSAO aktivitást pmol oxidált szubsztrát / mg fehérje / óra egységben mértük. Az értékek átlag ± szórás (S. D.) formájában kerültek megadásra. Az életkorra korrigált IMT különbséget a rizikómentes kontrollok adataiból kiszámított lineáris regressiós egyenlettõl való eltérés formájában adtuk meg adott IMT értékû és életkorú beteg esetében (∆IMT = IMTmért - (0,00542 × [életkor években]) + 0,301). A nemi HCS csoportjának b2 paraméterénél mért szignifikancia hiány alapján nem kellett figyelembe vennünk. A diabeteses és a kontroll csoport adatait egyutas varianciaanalízissel, vagy Mann-Whitney féle U-próbával hasonlítottuk össze. A p<0,05 értéket tekintettük statisztikailag szignifikánsnak.
A nemparametrikus
χ2 -próbát alkalmaztunk. Többváltozós lineáris regressziós elemzés segítségével értékeltük a változók kombinált hatását az SSAO aktivitásra és az arteriosclerosis markereinek (IMT, PS, SS), valamint az SSAO aktivitásnak a kapcsolatát. Ebben az elemzésben Statistica for Windows 5.0 programot alkalmaztunk (Statsoft, USA).
34
5. Eredmények 5.1 A carotisok duplex ultrahang vizsgálatának
A duplex ultrahang vizsgálat és az intraarteriális DSA összehasonlítását a 6. táblázatban összegeztem. Az a. carotis interna proximális stenosisainál kiszámolt
A duplex ultrahang vizsgálat és az i.a. DSA összehasonlítása az arteria carotis interna proximalis szakaszán (n=169 érszakasz)
1-24% 25-49% 50-74% 75-99% occlusio normális
48
8
0
0
0
0
1-24%
3
20
1
1
0
0
25-49%
5
11
8
3
1
0
50-74%
0
2
4
9
4
0
75-99%
0
0
0
5
16
1
occlusio
0
0
0
0
0
19
7. táblázat A duplex ultrahang vizsgálat diagnosztikus pontossága az arteria carotis
93%
86%
91%
25%-os határ
97%
82%
88%
50%-os határ
92%
95%
94%
75%-os határ
87%
96%
93%
99%-os határ
95%
100%
99%
0-49% között
95%
92%
93%
50-99% között
87%
95%
93%
Stenosis kategória
35
Az egyes stenosis határoknál a határ alatti és feletti szûkületek elkülönítésének szenzitivitása 92-97% volt, mindössze a 75%-os limitnél találtunk alacsonyabb értéket (87%). A specificitás a klinikailag jelentõs, magasabb határoknál 95-100%-os volt, az 1 és 25%-os limitnél némileg alacsonyabb 82-86%-os. A módszer teljes pontosságára 9199%-os értéket igazoltunk, csak a 25% körüli elkülönítésben volt mindössze 88%. Külön kiemelhetõ az occlusio diagnózisának a pontossága (99%-os stenosishatár). Occlusio esetében mindössze egy álnegatív diagnózisunk volt, álpozitívot nem észleltünk. A teljes vizsgálatra kiszámolt, a két vizsgálat egyetértését mérõ kontingencia-koefficiens értéke 0,839 (p<0,001), a korreláció a Spearmann féle rangkorreláció szerint 0,911 (p<0,001) volt. A 0-49% közötti szûkületek diagnózisának szenzitivitása 95, specificitása 92, teljes pontossága 93% volt, az 50-99% közötti stenosisoknál az érzékenység 87, a fajlagosság 95, a teljes pontosság 93% volt. A felhasznált elemszám (n=169) mellett, az intraarteriális DSA-t gyakorlatilag abszolút pontosságú viszonyítási alapnak tekintve, SSADSIR programmal számolva, p<0,05 szignifikancia szinten 60-95%-os statisztikai biztonsággal igazolhatók a mért szenzitivitás és specificitás értékek, közepes vizsgálatközi eltérési esélyt feltételezve (0,004-0,178). Az arteria carotis communis esetében csak kisebb számú és viszonylag enyhe fokú szûkületet észleltünk, emiatt csak az 1%-os határnál mért paramétereket számoltuk ki (szenzitivitás 49, specificitás 96, teljes pontosság 85%). Mindkét módszer azonos kategóriába sorolta a szûkületeket az esetek 84,5%-ában, ± 1 kategória eltérés volt 12%ban, ± 2 kategória különbség 3,5%-ban. Az egyetlen arteria carotis communis occlusiót
Az arteria carotis externa proximalis szakaszán szintén viszonylag kevesebb komolyabb stenosist észleltünk, az 1%-os határnál mért szenzitivitás 54, specificitás 92, teljes pontosság 86% volt. 81%-ban teljes egyezést találtunk a két eljárás között, 10%-ban ± 1 kategória, 9%-ban ± 2 kategória eltérést észleltünk. A két a. carotis externa elzáródást helyesen ismertük fel, azonban volt egy álpozitív occlusio esetünk is. Az arteria vertebralis vizsgálatánál ép, anterograd áramlást talált mindkét módszer az esetek 93%-ában, 5-5 esetben occlusiót (3%), illetve retrograd arteria vertebralis
A 66 betegnél elkészített intracraniális felvételeken mindössze 2 esetben találtunk 36
koponyaûrön belüli artéria-szûkületet (3%), 2 esetben pedig intracraniális aneurysmát.
5.2 Az intima-media vastagság mérésének kidolgozása
Kiemelhetõ, hogy az eltérések zömét a vizsgálók közötti variabilitás képezte, míg a vizsgálón belüli eltérés ennek körülbelül a fele. A leolvasások közötti variabilitás értéke nagyon kicsi volt, utalva a kidolgozott metodika jó technikai reprodukálhatóságára (8. táblázat). A mért abszolút különbségek viszonylag nagy szórása elsõsorban a nagyobb intima-
(ilyen esetekben az érfal általában már kifejezetten egyenetlen, plakkokat is tartalmazó). A százalékos abszolút különbségek jelentõsebb szórása pedig a leginkább vékony intima-media
rétegek
mérésének
nehézségeit
tükrözi
(a
transducer
felbontó-
képességének határa közelében a mérés technikailag is nehezebb, és itt már 0,1 mm-es hiba is mintegy 30%-os eltérést okozhat).
Az összehasonlító IMT vizsgálatok eredményeinek összegzése I. mm-ben ± szórás [95%-os M. T.] lönbség ± szórás Vizsgálók közötti variabilitás (n=25)
0,078 ± 0,097 [0,04-0,116]
15,28 ± 17,37
Vizsgálón belüli variabilitás "A" (n=25)
0,064 ± 0,053 [0,043-0,085]
9,86
± 8,92
"B" (n=25)
0,048 ± 0,05 [0,028-0,068]
8,19
± 10,76
Leolvasások közötti variabilitás "A" (n=25)
0,016 ± 0,037 [0,002-0,03]
1,9
± 4,73
"B" (n=25)
0,018 ± 0,039 [0,002-0,03]
3,17
± 7,3
Szívciklus-függõ variabilitás pre T-triggerelt (n=25)
0,072 ± 0,076 [0,042-0,101]
10,53 ± 10,38
R-triggerelt (n=25)
0,054 ± 0,061 [0,03-0,078]
7,67
37
± 9,01
A
vizsgált
népesség
zömét
magába
foglaló
0,4-1
mm-es
intima-media
vastagságtartományban észleltük a legjobb reprodukálhatóságot. A regressziós együttható (b) jól igazolja a szoros, párhuzamos változást a különbözõ vastagsági szinteknél, a korrelációs koefficiens (r) pedig az ismételt mérések közötti kapcsolat erõsségét (9. táblázat). Ezeknek a változóknak az értéke már a vizsgálók közötti eltéréseknél is megfelelõ, és tovább javult a vizsgálón belüli és a leolvasások közötti differenciák mérésénél. A variációs koefficiens is hasonló változásokat mutat, és a vizsgálók közötti eltéréseknél mért 13%-ot alig meghaladó értéke is jónak mondható.
Az összehasonlító IMT vizsgálatok eredményeinek összegzése II.
koefficiens
koefficiens (%)
1,035
0,902
13,13
"A" (n=25)
0,984
0,946
5,73
"B" (n=25)
0,932
0,958
6,03
"A" (n=25)
0,971
0,987
3,99
"B" (n=25)
0,984
0,976
4,92
pre T-triggerelt (n=25)
0,800
0,910
8,54
R-triggerelt (n=25)
0,882
0,935
6,96
Vizsgálók közötti variabilitás (n=25) Vizsgálón belüli variabilitás
Leolvasások közötti variabilitás
Szívciklus-függõ variabilitás
A csúcssystole és a végdiastole alatt végzett EKG-triggerelt mérések közül egyik sem tért el szignifikánsan nagyobb mértékben a szívciklus alatt random módon végzett vizsgálatoktól, mint a vizsgálón belüli variabilitás értéke. A százalékos abszolút eltérés, a korrelációs- és a variációs koefficiens rosszabb értéke viszont a szívciklus-függõen végzett mérés technikailag nehezebb kivitelezhetõségére utal.
38
Intima-media vastagság ultrahangos és szövettani méréssel (n=20) 1,2
1
Szövettani mérés (mm)
y = 0,7307x + 0,1991 R
0,8
2
= 0,7598
0,6
0,4
0,2
0 0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
Ultrahangos mérés (mm)
6. ábra
Az
intima-media
vastagság
ultrahangos
és
hisztológiai
mérésének
Az ultrahang segítségével és hisztológiailag mért intima-media vastagság között jó korrelációt számoltunk (r = 0,872), bár a specimen rögzítés alatti zsugorodása miatt a szövettani mérésnél az intima-media vastagságot némileg kisebbnek találtuk (
39
).
5.3 IMT progresszió egészségeseknél, hypertóniásoknál és dohányzóknál Mindegyik vizsgált betegnél (n=258), mindkét arteria carotis communis esetében lehetséges volt az IMT offline mérése a számítógépen tárolt képfile-okból. Az egyes csoportok és az összes vizsgált személy adatai a
láthatók. A csoportok
jellemzõinek elemzésekor kimutattuk, hogy az átlagéletkor a HYP csoportban szignifikánsan magasabb volt, mint a HCS csoportban. A nemek arányában is statisztikailag szignifikáns eltérést találtunk a SMO és a HCS csoportban. Mivel az életkor hatása az IMT-re alapvetõ fontossággal bír, és az IMT–t kisebb mértékben a nem is befolyásolja, statisztikai korrekciót alkalmaztunk. Az átlagos IMT-t multiplex klasszifikációs elemzéssel igazítottuk az életkori és a nemi eltérésekhez. A korrigált, átlagos arteria carotis communis IMT szignifikánsan magasabb volt a HYP és a SMO csoportban a HCS csoporthoz viszonyítva. Az átlagos különbségek 0,0758 mm (p<0,005) és 0,0891 mm (p<0,001) voltak a fenti csoportok és a kontroll HCS között. A HYP és a SMO csoport között nem tudtunk szignifikáns eltérést kimutatni (p=0,871). Az IMT becsült éves progressziója (átlagos mm eltérés/év életkori különbség) a SMO csoportban 74%-kal, a HYP csoportban 27%-kal volt nagyobb, mint a HCS csoport
esetében
(11./A táblázat).
Az
egyes
lineáris
regressiós
egyenesek
összehasonlításánál legalább p<0,05 lett annak a nullhipotézisnek a valószínûsége, hogy bármely két egyenes párhuzamos. A legszorosabb kétváltozós és partialis korrelációt a SMO és a HCS csoportokban igazoltunk az életkor és az IMT között (
). A
nemi eltérések kontrollja lényegesen nem változtatta az eredményeket, a leginkább a HYP és a teljes vizsgált népesség csoportjára volt hatással. A teljes vizsgált betegcsoportban a többváltozós, lineáris regressziós elemzés kimutatta (
),
hogy csak az életkor, a nem, a dohányzás és a hypertonia korrelál szignifikánsan és függetlenül az IMT-vel (korrigált R2 = 0,518, p<0,0001). A teljes vizsgált csoportban (TOT) nem sikerült szignifikáns, független korrelációt találni az IMT, valamint a szisztolés-, diastolés vérnyomás, a triglycerid-, cholesterin-, vércukor-szint és a
40
10. táblázat A három csoport és az összes vizsgált személy adatai
Vizsgált csoportok
HCS
HYP
SMO
TOT
Betegszám (n)
109
74
75
258
Átlagéletkor (év)
42,2±16,8
57,5±11,3** 47,3±12,3†
48,1±15,5
Korterjedelem (év)
10-76
27-75
18-72
10-76
Férfiak aránya (%)
38,5%
51,3%‡
64%**
49,6%
Hypertonia
(%)
0%
100%
0%
28,7%
Dohányzás
(%)
0%
0%
100%
29,1%
SRR
(mmHg)
126,1±12,4
140,2±8,5** 128,5±9,5
130,8±12,2
DRR
(mmHg)
80,3±8,7
89,0±7,0**
83,3±6,9
83,7±8,5
TG
(mmol/l)
1,18±0,26
1,27±0,26
1,24±0,26
1,22±0,26
TC
(mmol/l)
5,21±0,42
5,15±0,33
5,15±0,32
5,17±0,37
GLU
(mmol/l)
5,17±0,50
5,24±0,43
5,27±0,43
5,22±0,46
BMI
(kg/m2 )
23,48±1,94
23,89±1,86
23,57±1,98
23,62±1,93
unadjIMT
(mm)
0,4764
0,6617 **
0,6133 **
0,5693
(±0,1267)
(±0,1809)
(±0,1669)
(±0,1753)
(± S. D.) adjIMT
(mm)
0,5217
0,5975*¶
0,6108**
-
∆IMT
(mm)
-
0,0758
0,0891
-
SRR és DRR = szisztolés és diasztolés vérnyomás, TG = triglycerid, TC = öszcholesterin, GLU = vércukor, BMI = testtömeg-index, unadjIMT és adjIMT = nem ∆IMT = különbség a HCS csoporttól. Az értékek átlag ± S. D. formájában kerültek megadásra. A HCS csoporttal összehasonlítva: * p<0.005, ** p<0.001, † p=0.056, ‡ p=0.087. ¶
p=0.871 a HYP és a SMO csoportok összehasonlításánál.
41
11. táblázat Az IMT többváltozós lineáris regressziós modellje és az IMT valamint a
(A.) AZ IMT többváltozós lineáris regressziós modellje az egyes csoportokban és az összes vizsgált személynél ( független változók: az életkor és a nem)* Vizsgált csoportok
HCS
HYP
SMO
TOT
b1
0,00542
0,00688
0,00942
0,00743
± S. E.
±0,001
±0,002
±0,001
±0,001
p érték
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
b2
-0,03254
-0,07901
-0,03658
-0,06933
± S. E.
±0,018
±0,037
±0,0290
±0,01585
p érték
=0,076
=0,0383
=0,2077
<0,0001
Konstans (mm)
0,301
0,383
0,218
0,316
± S. E.
±0,034
±0,124
±0,071
±0,360
p érték
<0,001
<0,003
=0,003
<0,001
(B.) Az IMT és az életkor korrelációja Vizsgált csoportok
HCS
HYP
SMO
TOT
Kétváltozós korreláció
0,695
0,489
0,704
0,662
Korrigált R2
0,478
0,229
0,488
0,436
± S. E.
±0,092
±0,159
±0,119
±0,137
p-érték
<0,01
<0,01
<0,01
<0,01
Parciális korreláció**
0,706
0,533
0,711
0,691
Korrigált R2
0,489
0,264
0,492
0,473
± S. E.
±0,091
±0,155
±0,119
±0,127
p-érték
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
* Becsült IMT = Konstans + b1 × életkor [években] + b2 × nem [férfi = 1, nõ = 2], ahol b1 = az életkorra vonatkozó nem standardizált regressziós koefficiens, b2 = a nemre vonatkozó nem standardizált regressziós koefficiens (feltétlen beléptetéses kiválasztási módszerrel) ** nemmel kontrollálva 42
12. táblázat Az IMT többváltozós lineáris regressziós modellje a teljes vizsgált népességben (független változók: életkor, dohányzás, hypertonia és nem)* Standardizált β érték
S. E.
p-érték
Életkor (év)
0,589
0,001
<0,0001
Dohányzás (igen/nem)
0,231
0,019
<0,0001
Hypertonia (igen/nem)
0,196
0,020
<0,0001
Férfi nem
0,153
0,016
=0,0001
DRR
-0,073
=0,142
TG
-0,065
=0,143
SRR
-0,055
=0,312
TC
0,039
=0,408
BMI
-0,036
=0,403
GLU
-0,008
=0,856
Rizikótényezõk
Multiplex R
0,725
Korrigált R2 ± S. E.
0,518 ± 0,122
F
70,152
* A kizárt változók a következõk voltak: szisztolés és diasztolés vérnyomás (SRR és DRR), szérum triglycerid (TG), cholesterin (TC) és vércukor (GLU) - szint, testtömegindex (BMI). A statisztikai modellt lépcsõzetes kiválasztási módszerrel konstruáltuk (a beléptetés valószínûsége <0,05, eltávolításé >0,1 volt).
5.4 Az IMT összefüggése a rizikófaktorokkal, a rasszal és más arteriosclerosis markerekkel 5.4.1 Rizikófaktorok és arteriosclerosis markerek A magyar és a japán betegek klinikai jellegzetességei a Az átlagéletkor, a férfiak és a korábbi cerebrovascularis megbetegedés aránya, a csomag × év dohányzás, a plakk score, a stenosis score, a bal-, jobb- és átlagos IMT a japán csoportban szignifikánsan magasabb volt. A diabetes gyakorisága, a szérum triglycerid43
és összcholesterin szint, valamint a BMI viszont a magyar csoportban volt szignifikánsan magasabb. Más klinikai változók esetében szignifikáns csoportok közötti
A magyar és a japán csoport klinikai jellegzetességei Magyar
Japán
Betegszám (n)
135
140
Átlagéletkor (év)
58,4 ± 12,7
64,7 ± 9,12
Korterjedelem (év)
25 – 83
32-83
Férfiak aránya (%)
54,1
74,3
=0,0005
Hypertonia (%)
57,8
55,0
=0,6424
Diabetes mellitus (%)
46,7
27,1
=0,0007
ISZB (%)
11,1
19,4
=0,0561
CVB (%)
33,6
71,2
<0,0001
Dohányzás (%)
36,3
49,6
=0,4740
Perifériás érbetegség (%)
9,6
5
=0,1394
Dohányzás (csomag×év)
2,8 ± 0,7372*
14,14 ± 1,99*
=0,0183
Napi etilfogyasztás (g)
6,13 ± 12,1*
7,79 ± 9,59*
=0,2784
TG (mmol/L)
2,26 ± 1,70
1,66 ± 1,17
=0,0033
TC (mmol/L)
6,04 ± 1,47
5,33 ± 1,04
<0,0001
BMI (kg/m )
26,8 ± 4,97
23,98 ± 2,84
<0,0001
SS (pont)
0,93 ± 0,11*
2,73 ± 0,28*
<0,0001
PS (mm)
3,94 ± 0,38*
6,18 ± 0,44*
=0,0001
Jobb oldali IMT (mm)
0,6531± 0,2014
0,8475 ± 0,2380
<0,0001
Bal oldali IMT (mm)
0,7042 ± 0,2150
0,8646 ± 0,2584
<0,0001
Átlagos IMT (mm)
0,6765 ± 0,1930
0,8560 ± 0,2209
<0,0001
Korra korrigált átlag IMT
0,6767 ± 0,0974
0,8563 ± 0,0845
<0,0001
Többsz. korrigált átlag IMT 0,7329 ± 0,0376
0,7943 ± 0,0237
<0,0001
2
p-érték <0,0001 -
ISZB = ischemiás szívbetegség, CVB = cerebrovascularis betegség, TG = triglycerid, TC = összcholesterin, BMI = testtömeg-index, SS = stenosis score, PS = plakk score, jobb oldali IMT és bal oldali IMT = jobb- és bal oldali átlagos IMT, átlag IMT = a bal és jobb oldali átlag IMT-k átlaga. Többsz. korrigált átlag IMT = életkorra, nemi ará44
13. táblázat folytatása nyokra, cerebrovascularis betegség elõfordulására, csomag×év dohányzásra, diabetes mellitusra, triglycerid-, összcholesterin-szintre és testtömeg-indexre korrigált IMT átlag. Az értékek átlag ± S. D. formában kerültek megadásra.
Az életkorra korrigált IMT értékek a japánoknál szignifikánsan magasabbak voltak, de az életkorra, nemi arányokra, cerebrovascularis betegség elõfordulására, csomag × év dohányzásra, diabetes mellitusra, triglycerid-, összcholesterin-szintre és testtömeg-indexre korrigált IMT átlag is szignifikánsan magasabbnak bizonyult a magyar csoporthoz viszonyítva, bár a két csoport átlaga közötti különbség lényegesen kisebb lett a korrekciók hatására.
Lépcsõzetes, többváltozós lineáris regressziós, átlagos IMT modell a teljes vizsgált népességben.
Rizikótényezõk
Stnd ß
p
Életkor
0,368
<0,001
Rassz
0,284
<0,001
Nem
-0,171
<0,001
Hypertonia
0,132
=0,009
Diabetes mellitus
0,098
=0,048
Cholesterin
0,092
=0,069
Triglycerid
0,020
=0,695
BMI
-0,011
=0,841
Napi etilfogyasztás (g)
-0,013
=0,810
Dohányzás (csomag × év)
0,015
=0,768
Multiplex R
0,618
2
Korrigált R
0,370
F
33,179
Stnd ß = standardizált béta, BMI = testtömeg-index 45
japán és a teljes vizsgált népességben a 14-17. táblázaton láthatók. Az életkor, a rassz, a nem, a hypertonia, a triglycerid-szint, az összcholesterin-szint, a diabetes mellitus, a testtömeg-index, a napi etanol-fogyasztás és a csomag×év dohányzás voltak a független, az átlagos arteria carotis communis IMT, a plakk score és a stenosis score pedig a függõ változók. Az összes vizsgált személynél elemezve (
) az életkor, a rassz, a nem, a
hypertonia és a diabetes független, szignifikáns prediktorai voltak az IMT-nek (p=0,048 és p<0,001 között) az IMT variabilitásának 37%-át magyarázva. A cholesterin-szint megközelítette, de nem érte el a szignifikancia határát (p=0,069).
Lépcsõzetes, többváltozós lineáris regressziós, átlagos IMT modell a
Magyar csoport
Japán csoport
Rizikótényezõk
Stnd ß
p
Stnd ß
p
Életkor
0,482
<0,001
0,381
<0,001
Nem
-0,144
=0,053
-0,191
=0,014
Hypertonia
0,149
=0,049
0,145
=0,068
Diabetes mellitus
0,200
=0,006
0,076
=0,332
Cholesterin
0,823
=0,072
0,121
=0,118
Triglycerid
-0,120
=0,110
0,113
=0,143
BMI
0,011
=0,878
0,057
=0,459
Napi etilfogyasztás (g)
0,122
=0,085
-0,043
=0,617
Dohányzás (csomag × év)
0,240
=0,001
-0,045
=0,586
Multiplex R
0,603
0,432
Korrigált R2
0,344
0,175
F
18,589
15,754
rasszokban is elvégeztük (15. táblázat). A magyaroknál az életkor, a hypertonia, a diabetes mellitus és a dohányzás voltak az IMT-vel szignifikáns kapcsolatban (p=0,049 46
és p<0,001 között, korrigált R2 =0,344), de a nem és a napi alkoholfogyasztás is közel voltak a szignifikancia határához. A japán csoportban csak az életkor és a nem mutatott szignifikáns kapcsolatot az IMT-vel (p=0,014 és p<0,001 között, korrigált R2 =0,175) és csak a hypertonia közelítette meg a szignifikancia-határt. A dohányzás még a japán férfiak alcsoportjában sem bizonyult szignifikáns prediktornak, pedig ott a dohányzók
Lépcsõzetes, többváltozós lineáris regressziós PS és lnSS modell a teljes vizsgált népességben
Plakk pontszám (PS)
Stenosis pontszám (lnSS)
Rizikófaktorok
Standardizált ß
p
Standardizált ß
p
Életkor
0,340
<0,001
0,232
<0,001
Nem
-0,189
<0,001
-0,127
=0,024
Rassz
0,154
<0,001
0,255
<0,001
Cholesterin
0,135
=0,016
0,042
=0,464
Diabetes mellitus
0,124
=0,024
0,077
=0,170
Hypertónia
0,094
=0,099
0,080
=0,163
Triglycerid
-0,085
=0,157
0,020
=0,727
Dohányzás
0,072
=0,207
-0,025
=0,673
BMI
-0,045
=0,442
0,025
=0,670
Napi etilfogy. (g)
0,023
=0,688
0,008
=0,896
Multiplex R
0,481
0,432
Korrigált R2
0,217
0,178
F
16,164
20,742
A 16. táblázat az összes vizsgált személy esetében mutatja a többváltozós lineáris regressiós elemzés eredményeit abban az esetben, amikor a plakk score és a stenosis score voltak függõ változónak kijelölve. Az életkor, a nem, a rassz, a cholesterin és a diabetes mellitus szignifikáns kapcsolatban voltak a plakk pontszámmal (p=0,024 és p<0,001 között, korrigált R2 = 0,217). Azonban csak az életkor, a nem és a 47
rassz volt a stenosis score szignifikáns prediktora (p=0,024 és p<0,001 között, korrigált R2 = 0,178). A magyar csoportban csak az életkor és a hypertonia volt szignifikáns kapcsolatban a plakk-pontszámmal (p=0,027 és p<0,001 között, korrigált R2 = 0,155), bár a cholesterin és a dohányzás közel volt a szignifikancia szinthez (
). A
magyaroknál a stenosis pontszámmal mindössze az életkor mutatott szignifikáns kapcsolatot (p<0,001, korrigált R2 = 0,07). A vizsgált japán személyeknél az életkor, a nem és a diabetes mellitus volt szignifikáns, lineáris kapcsolatban a plakk score-ral (p=0,045 és p<0,0001 között, 2
= 0,21) viszont csak az életkor és a nem voltak szignifikáns prediktorai a
stenosis score-nak (p=0,034 és p<0,006 között, korrigált R2 = 0,072).
17. táblázat
Magyar csoport PS
Japán csoport lnSS
PS
lnSS
Rizikófakt. Stnd ß p
Stnd ß p
Stnd ß p
Életkor
0,302
<0,001
0,277 =0,001
0,328
<0,0001 0,228
=0,006
Nem
-0,064
=0,424 -0,087 =0,298
-0,271
<0,0005 -0,175
=0,034
Cholesterin 0,141
=0,077
0,101 =0,227
0,109
=0,153 -0,040
=0,626
Diab. mell.
0,075
=0,348
0,018 =0,834
0,154
=0,045
0,123
=0,137
Hypertónia
0,189
=0,027
0,093 =0,297
0,031
=0,704
0,075
=0,379
Triglycerid -0,024
=0,768 -0,008 =0,925
-0,020
=0,788
0,011
=0,893
Dohányzás
0,145
=0,071
0,116 =0,170
-0,003
=0,973 -0,093
=0,285
BMI
-0,060
=0,464
0,001 =0,992
-0,056
=0,468
0,060
=0,456
Napi etilf.
-0,031
=0,697
0,075 =0,372
0,060
=0,478 -0,044
=0,632
Stnd ß
Multiplex R
0,409
0,277
0,477
0,291
Korrigált R2
0,155
0,070
0,210
0,072
F
13,247
11,056
13,351
6,356
p
48
Az intima-media vastagság, a plakk score és a stenosis score közötti részkorrelációk esetében látható, hogy a japán csoportban viszonylag szoros részkorrelációkat találtunk, melynél jóval gyengébb korreláció mutatható ki a magyar csoport arteriosclerosis markerei között, sõt az IMT és a SS között nem is sikerült szignifikáns korrelációt igazolni (
).
18. táblázat Az intima-media vastagság, a plakk és a stenosis pontszám közötti részkorrelációk a különbözõ rasszokban és a teljes populációban*
IMT / PS
IMT / lnSS
lnSS / PS
Magyar csoport
0,3331 (p=0,004)
0,1300 (p=0,270)
0,5636 (p<0,001)
Japán csoport
0,2466 (p=0,010)
0,3233 (p=0,001)
0,6203 (p<0,001)
Összes vizsgált
0,2561 (p<0,001)
0,2668 (p<0,001)
0,5934 (p<0,001)
*életkorra, nemre, diabetesre, cerebrovascularis betegségre, dohányzásra, triglyceridre és összcholesterinre kontrolláltan
5.4.2 Morfológiai és biokémiai arteriosclerosis markerek A vizsgálat elsõ részében a II. típusú diabetesben szenvedõk vascularis komplikációktól mentes csoportjában a serum SSAO aktivitás szignifikánsan magasabb volt (133,17 ± 65,4 pmol/mg protein/óra, n=30, p < 0,01), mint a kontroll személyeknél (91,79 ± 31,7 pmol/mg protein/óra, n=30). A makroangiopathiás (ultrahanggal kimutatható, arteriosclerotikus carotis eltéréssel rendelkezõ) diabeteses csoportban az SSAO aktivitás lényegesen magasabb volt (212,91 ± 90,54 pmol/mg protein/óra, n=5), mint a szövõdménymentes cukorbetegeknél (133,17 ± 65,4 pmol/mg protein/óra, n=30, p < 0,04). Ezzel szemben nem volt SSAO aktivitásbeli különbség a diabeteses retinopathia (163,51 ± 66,02 pmol/mg protein/óra, n=16) és a diabeteses hypertonia (177,05 ± 80,63 pmol/mg protein/óra, n=7), valamint a szövõdménymentes diabetes csoportja között. A vizsgálat másik részében, egy másik kontroll-csoportban (n=25) az életkorra 49
korrigált IMT különbségek (R2 = 0,175, p<0,05), a PS (R2 = 0,207, p<0,05) és az összcholesterin-szint (R2 = 0,328, p<0,005) adtak az SSAO aktivitással pozitív korrelációt. Cukorbetegeknél (n=29) a PS (R2 = 0,200, p<0,05) és a SS (R2 = 0,205, P<0,05) esetében sikerült az SSAO aktivitással ilyen korrelációt igazolnunk. A vizsgált teljes mintában (n=54) a többváltozós, lineáris regressiós elemzés statisztikailag szignifikáns, pozitív korrelációt mutatott ki a szérum SSAO aktivitás és a testtömegindex (R2 = 0,107 p < 0,05), éhomi vércukor (R2 = 0,193, p < 0,01), HbA1c (R2 = 0,145, p < 0,01), átlagos IMT (R2 = 0,154, p < 0,005), életkorra korrigált IMT különbségek (R2 = 0,139, p < 0,01), a PS (R2 = 0,257, p< 0,005) és a SS (R2 = 0,266, p < 0,005) között. A mintában (n=54) a várható, statisztikailag szignifikáns kapcsolat igazolódott az 2
= 0,357, p < 0,001) között, de legszorosabban a kontroll
csoportban (R2 = 0,607, p < 0,001, n=25). A teljes mintában (n=54) a diabetes jelenléte az átlag IMT-vel (R2 = 0,144, p < 0,01), az életkorra korrigált IMT-vel (R2 = 0,165, p < 0,05), a plakk- (R2 = 0,111, p < 0,05) és a stenosis score-okkal (R2 = 0,117, p < 0,05) pozitív, szignifikáns kapcsolatban volt. Az emelkedett összcholesterin-szint és a PS (R2 = 0,148, p < 0,01), valamint az atherogén index (összcholesterin/HDL cholesterin), és a PS (R2 = 0,102, p < 0,05), SS (R2 = 0,099, p < 0,05) között is pozitív, szignifikáns kapcsolat volt. Más vizsgált faktorok (nem, dohányzási szokások, HDL cholesterin- és triglycerid-szintek, HbA1c, serum kreatinin és vizelet fehérjeürítés), valamint a morfológiai arteriosclerosis markerek, mint az átlag IMT, az életkorra korrigált IMT különbség, a PS és a SS között nem találtunk statisztikailag szignifikáns kapcsolatot.
50
6. Megbeszélés 6.1 A carotisok duplex ultrahang vizsgálatának
A duplex ultrahangvizsgálat a fent ismertetett technikával a carotisok proximális szûkületeinek kimutatásában magas szenzitivitású, specificitású és teljes pontosságú eljárás. Segítségével jól követhetõ a kezdeti 2-3, egyes esetekben 4-5 cm-es internaszakasz, mely az atherosclerotikus szûkületek gyakori helye. A kisebb stenosishatároknál talált alacsonyabb specificitás oka az álpozitív esetek viszonylag magas száma volt. A B-módú ultrahangos képen az enyhe szûkületek pontosabban megfigyelhetõk, mivel a szûkületeket alkotó plakkok szerkezetileg elkülöníthetõk az érfaltól. Erre DSA felvételeken nincs lehetõség, és ez okozhatja a fenti különbségeket. A 75%-os limitnél talált alacsonyabb szenzitivitás az álnegatív esetek kissé magasabb számának tulajdonítható. Ennek hátterében az áll, hogy ilyen fokú stenosisoknál már mindössze 1-2 mm-es residuális lumenbõl történik a mintavétel, mely technikailag nehéz a transducer manuális rögzítése, az ér pulsatiója és a beteg légzõmozgásai miatt [92]. Színkódolt duplex vagy power Doppler vizsgálatokkal az echoszegény plakkok felismerhetõsége tovább javul és a residuális lumen, valamint az áramlási sugár („jet”) jobban felismerhetõ, ezáltal a pontosság tovább javítható [93, 94, 95]. Az arteria carotis interna szûkületek vizsgálatánál igazolható magas érzékenység és fajlagosság kiegészítõ módszerekkel (MRA, TCD), bizonyos indikációkban lehetõvé teheti az angiográfia elhagyását is. Az arteria carotis communis esetében a betegcsoportban elõforduló kisszámú, súlyos szûkületet pontosan ismertük fel. A kisebb stenosisoknál az alacsonyabb szenzitivitás oka általában az volt, hogy a carotis-villában ülõ plakkok arteria carotis communisra való terjedését nem mindig lehetett pontosan megítélni. Ez csak a bifurcatio harántmetszeti képének segítségével lehetséges, melynek minõsége a harántmetszet ultrahang-sugárirányra nem merõleges falain gyakran nem megfelelõ [96, 97]. A színkódolt ultrahang-vizsgálat és a power Doppler, vagy a B-flow ultrahangos képalkotás [98] tovább javíthatja a fenti értékeket. 51
Az a. carotis externa vizsgálatakor talált relative alacsony szenzitivitás oka, a gyakran kisméretû, kanyargós és gyorsan elágazódó ér rosszabb ábrázolhatósága volt. Az arteria carotis interna esetében alkalmazott spectralis kritériumok sem megfelelõek az externánánál a gyors elágazódás és a spektrum következményes átalakulása, valamint az
interna
occlusióknál
észlelhetõ
kompenzáló
áramlásfokozódás
miatt.
Az
„internalisatio” különösen gyakran vezethet álpozitív és álnegatív eredményekhez. Az a. vertebralis lumenátmérõje, áramlása, annak megfordulása és az ér occlusiója igen jó specificitással és teljes pontossággal mutatható ki a canalis vertebralis alsó szakaszán, de 3 álnegatív elzáródásos lelet miatt a szenzitivitás alacsonyabb volt. Ennek okai lehetnek: kollaterális mély nyaki artériák azonosítása arteria vertebralisként, proximalis arteria vertebralis occlusio és a kollaterálisok felõli visszatelõdés a canalis vertebralisban, vagy a 2 vizsgálat közötti idõben bekövetkezett elzáródás [99]. A proximalis arteria vertebralis ultrahang segítségével általában nehezen elemezhetõ (különösen a baloldalon, ahol eredése a mellüregben található) és az alkalmazott vetületekben az intraarteriális DSA sem ábrázolja megfelelõen [100, 101].
6.2 Az intima-media vastagság mérésének kidolgozása
Minden új noninvazív módszer pontosságát elsõsorban a korábbi invazív eljárásokhoz mérik. Az angiográfia azonban csak a lument, esetleg az érfal nagyobb egyenetlenségeit rajzolja ki, így intima-media vastagságmérésnél nem lehet viszonyítási alap. Az érfal adott szakaszának hisztopathológiai feldolgozása csak kevés esetben áll rendelkezésre, emellett a vizsgált érszakasz pontos azonosítása és a felszínre éppen merõleges metszése is nagyon nehéz. További befolyásoló tényezõ, hogy a metszés hatására a specimen deformálódik, a fixálószerek alkalmazása következtében egyes mérések szerint a minta 2,5-7,8 %-osan zsugorodik, így a szövettani készítményen mért intima-media vastagság sem szolgálhat biztos viszonyítási alapként [15, 17, 18]). A pathológiai vizsgálatokkal történt összevetésnél a kezdeti [11, 14] és az újabb közleményekben leírt [15, 16, 18] jó korreláció mellett, valószínûleg technikai okokból, egy tanulmányban inkább a teljes falvastagsággal találtak jó egyezést [17]. Ezeket a problémákat az egyes intima-media mérési eljárások intraobserver és interobserver 52
variabilitásának vizsgálatával, indirekt módon igyekeznek áthidalni [15, 16, 18, 41, 48, 102]. Az atherosclerosis eloszlása nem egyenletes az érrendszerben [103]. Az el- és leágazódások külsõ falán, görbületeknél predilekciós helyek vannak, melyek nagymértékben függenek az adott egyénen belül fennálló haemodynamikai viszonyoktól [104]. Itt képzõdnek elsõsorban az atheroscleroticus plakkok. Ezek az érelmeszesedés folyamatának elõrehaladásával progrediálnak, de részben pathológiai folyamatok (bevérzés, ulceratio, dissectio stb.) következtében, részben leképezési nehézségeik (echomentes plakk, mészárnyékos plakk, nehezen visuálható/nem látható carotisszakasz, hosszmetszeti síkban nem ábrázolható felrakódás stb.) miatt méretük pontos megítélése problematikus lehet. A plakkok által okozott szûkületek fokának mérése sem tartható pontos megoldásnak az atherosclerosis progressziójának mérésére, részben a fenti okok, részben az erek kompenzáló tágulata miatt [105]. Mindezek a tényezõk azonban nem zavarják az IMT mérését. Az IMT vizsgálatához az ultrahangos képet általában a rögzített videofelvétel digitalizálása után közvetlenül, vagy számítógépes mintafelismerõ program segítségével elemzik [14, 16, 106, 107, 108, 109]. Ezzel a módszerrel a vizsgálók közötti eltérések esetében az átlagos abszolút különbséget 0,1 mm-nek, az átlagos abszolút százalékos különbséget 11%-nak [105], a korrelációs koefficienst 0,71 [41], illetve 0,92-0,94-nek [102], a variációs koefficienst 8,45%-nak [102], illetve 10,5%-nak [16] találták korábban. A vizsgálón belüli eltérések esetében az átlagos abszolút eltérés 0,05 [15], 0,08 [18], illetve 0,087 mm [16], az átlagos abszolút százalékos különbség 5,4%[15], 8,7% [16], illetve 9,7% [18], a korrelációs koefficiens 0,86 [30], illetve 0,91 [43], a variációs koefficiens 4,3% [45], illetve 10,6% [15, 48] volt. Ezektõl a pontossági adatoktól nem térnek el a saját eredményeink sem. Számos intima-media mérési eljárás alkalmaz EKG-vezérelt R-hullám triggerelést [41, 108]. Vizsgálataink alapján a saját módszerünk pontosságát az EKGtriggerelt mérés érdemben nem befolyásolja, mivel a vérnyomás szívciklus alatti ingadozása feltételezhetõen csak mérési hibahatár alatti minimális falvastagságeltéréseket okoz. A magasabb carotis-szakaszokon mért adatokat is felhasználó, illetve az adott szakaszokon nem átlagos, hanem maximális intima-media vastagságot vizsgáló 53
módszerek bizonyos elõnyeik mellett a korábban említett plakkmérési nehézségek miatt pontatlansággal társulhatnak [108]. Az általunk alkalmazott módszer akár több vizsgáló által alkalmazva megfelelõ lehet 0,2 mm-es intima-media vastagsági változások kimutatására (az abszolút átlagos mm-ben mért különbségek 95%-os megbízhatósági tartománya felsõ határának alapján). A metodika hátrányaként említhetõ, hogy a bifurcatioban, az arteria carotis interna és externa kezdeti részén nem alkalmazható. Itt nehéz jól látható, egyenes 10 mm-es szakaszt találni, bár ezeken a területeken a gyakran jelenlevõ plakkok által okozott − korábban említett − a pontosságot kedvezõtlenül befolyásoló mérési nehézségekkel is számolni kell.
6.3 IMT progresszió egészségeseknél, hypertóniásoknál és dohányzóknál Az kapott eredmények keresztmetszeti vizsgálattal 0,00542 mm/év (± 0,001) becsült IMT növekedési rátát igazolnak a HCS csoportban. Az IMT éves növekedésének meghatározása hosszmetszeti követéssel számos nehézségbe ütközik. Elõször a szükséges követés idõtartama évtizedeket vehet igénybe, mert a változások nagyon lassúak (különösen egészséges, vascularis rizikófaktortól mentes személynél), és az ennél a mélységnél használható ultrahangos vizsgálófejek felbontása (7-10 MHz) korlátozott [110]. Ez alatt az idõ alatt az egyes rizikófaktorok változhatnak (pl.: dohányzás elhagyása, hypertonia kialakulása stb.), a betegek lemorzsolódása jelentõs és az alkalmazott ultrahang készülékek technikai elavulása és amortizálódása is fontos tényezõ. Egy másik lehetséges módszer a keresztmetszeti vizsgálati megközelítés, mely az IMT éves növekedését bizonyos csoport(ok) IMT [mm] / életkor [év] lineáris regressiós görbéjének meredeksége alapján becsüli meg [48, 111, 112, 113, 114]. A statisztikai elemzések azt igazolják, hogy az IMT lineárisan progrediál [43, 111, 115]. A keresztmetszeti vizsgálatunkban kapott, becsült, éves IMT növekedési arány jól közelít más szerzõk, hasonló módszerrel, de kisebb csoportokban mért 0,0034 mm/év [114], valamint 0,0057 mm/év [111] progressiós adataihoz. A nem szelektált populáción alapuló ARIC vizsgálatban 0,0088-0,0095 mm/év várható IMT progressiót kalkuláltak az arteria carotis communis transducer-távoli falán fehér, nõ/férfi, de vascularis rizikótól nem mentes alanyokon [42]. Egy másik, random populáción alapuló 54
többrizikójú kontroll-csoportban az IMT-életkor regressiós egyenes meredeksége 0,013
Korábban egy munkacsoport követéses, longitudinális vizsgálati úton nagyon magas (0,06 mm/év) IMT növekedési ütemet becsült [115]. Ez a növekedési sebesség az átlagosan 6 mm-es arteria carotis communis lument 50 év alatt mindenkinél teljesen elzárná, mely eléggé valószínûtlen [112]. Ezek az eredmények is alátámasztják a hosszmetszeti követéses módszer lehetséges tévedési esélyeit. Arteriosclerosis regressiós vizsgálatok kontroll csoportjaiban az éves IMT progressióra egészen nagy különbségek jellemzõk. A növekedés sebessége 0,006 mm/év [26]. 0,018 mm/év [116], 0,02 mm/év [117], 0,029 mm/év [118], illetve 0,03 mm/év [27] volt. Ezek a betegek nem rizikó- és tünetmentes egészséges személyek, a követési idõ csak 3-4 év volt, az IMT értékek általában nem arteria carotis communis, hanem legalább részben arteria carotis interna értékeket is képviselnek, valamint nem csak átlag, hanem átlagos maximális IMT-bõl is származnak. Az eltérés fenti forrásai mellett a megfigyelt vizsgálati csoport kis életkori terjedelme is biztosan jelentõs hatással bír a megfigyelt éves progressziós ütemre. A vizsgálatunkban az egészséges önkéntesek életkori terjedelme egészen széles volt (10-76 év), de a HYP és a SMO csoport esetében mért életkori tartomány is reprezentatívnak tekinthetõ. A HYP és a SMO csoportokban a becsült, éves IMT növekedési arány 27, illetve 74%-kal volt magasabb, mint a HCS csoportban. Az adott csoportképzõ feltételek mellett ez nagyobb éves növekedést jelez a dohányosoknál, mint a hypertóniásoknál, bár a korreláció az IMT és az életkor között jóval gyengébb volt a HYP csoportban. A gyenge korreláció lehetséges okaként szóba jöhet: a hypertonia különbözõ idejû fennállása és súlyossága, az egyéni genetikai tényezõk eltérõ hatása a betegség kialakulására és lefolyására, és az antihypertensiv kezelés (pl.: ACE inhibitorok) módosító hatása az artériás remodelling folyamatára [119]. Eredményeink normál progressziós sebesség-értékeket szolgáltatnak a következõ progressziós-regressiós és populációs vizsgálatok tervezéséhez, az egyéni progressziós ráták elemzéséhez és a dohányzás, valamint hypertonia más rizikófaktorokkal kapcsolatos interakcióinak
A korrigált, átlagos IMT értékek szignifikánsan magasabbak voltak a HYP és a SMO csoportban, mint a HCS kontroll csoportban (a különbség megfelelt 14 és 6,4 55
évnyi HCS-csoportbeli éves növekedésnek). Munkánkban nem tudtunk statisztikailag szignifikáns különbséget kimutatni a HYP és a SMO csoport korrigált IMT értékei között. Az utóbbi években ismételten felmerült, hogy a kismértékben megnagyobbodott arteria carotis communis IMT esetében a vastagodás inkább a magasabb artériás vérnyomásra adott adaptív válasz, mint valódi arteriosclerosis [120, 121]. A saját eredményeink igazolják, hogy a dohányzás, mint egyedüli rizikótényezõ képes elõidézni az intima-media réteg kezdeti megvastagodását. A SMO csoportban ez a megvastagodás minden bizonnyal nem egy kompenzáló (nem arteriosclerotikus) érfal-adaptatio, mely az érfalban a hosszú ideig fennálló magas vérnyomás következtében fellépõ változások hatására jön létre (hiszen a hypertonia ennél a csoportnál kizáró tényezõ volt). Ez alátámasztja azt a korábban is ismert tényt, hogy a dohányzás pozitívan, statisztikailag szignifikánsan és függetlenül kapcsolatos az IMT-vel [122] és magyarázza, hogy az IMT szignifikánsan eltért egypetéjû ikreknél, ahol az egyik dohányzott, a másik nem, de a rizikóstatus, a psychoszociális faktorok és a genetikai háttér nagyrészt megegyezett [123]. A dohányzással kapcsolatos lehetséges kóroki tényezõ a felszívódott nicotin és a dohány-égésanyagok (szén-monoxid, kátránytermékek) közvetlen toxikus hatása mellett, az emelkedett hemoglobin, plasma-fibrinogén, összes- és LDL cholesterin koncentrációk, a megnövekedett fehérvérsejt és monocyta-adhesio, a megváltozott vérlemezke-aktivitás, és a generalizált endothel-dysfunctio lehet [124-126]. Vizsgálatunkban az életkor, a dohányzás, a hypertonia és a nem, az arteria carotis communis átlagos IMT pozitív, független, statisztikailag szignifikáns prediktorainak bizonyultak. Az életkor a cerebrovascularis betegségek és az IMT progressiójának egyik legfontosabb rizikófaktora [33]. A hypertonia és a dohányzás korábbi tanulmányokban is erõs prediktorok voltak [33, 34, 37, 127, 128]. Az életkor, a hypertonia, a dohányzás és a nem, a vizsgálatunk a teljes kiértékelt anyagában a variancia 52%-áért volt felelõs. Ez a magas érték annak ellenére igazolódott, hogy a dohányzás és a hypertonia csak kétértékû változóként szerepelt, mely csökkenti a teljes hatásuk érvényesülésének a lehetõségét a variancia magyarázatában. Magas, többszörös rizikójú populációkban a legfontosabb vascularis rizikótényezõkre az arteriosclerosis varianciájának mindössze 17%-a [129], 21,8%-a [128], 25%-a [130], illetve 35-40%-a [16, 33] vezethetõ vissza. A számolt magasabb R2 oka lehet: (1.) az izolált rizikófaktorok kiválasztása a HYP és a SMO csoportban, mely csökkenti az egyéb 56
kockázati tényezõkkel való interakció lehetõségét, (2.) a valóban egészséges személyek (és nem populáción alapuló tünetmentes egyének) kiválasztása kontrollcsoportként, (3.) a laboratóriumi paraméterek, SRR, DRR és BMI viszonylag kis varianciája a szigorú kizárási kritériumok következtében, valamint (4.) a tág életkori tartomány a vizsgált csoportokban. Standardisatio hiányában jelenleg is különféle IMT mérési és elemzési módszereket alkalmaznak (csak arteria carotis communis, arteria carotis interna + communis, arteria carotisok + femoralis, maximális és átlagos IMT, csak transducertávoli és transducer távoli + közeli mérések) a különbözõ munkacsoportok [131-133]. Az általunk kidolgozott és használt mérési módszer kompatíbilis más átlag arteria carotis communis IMT mérési eljárásokkal és az eredményeink is általánosíthatók a továbbiakban [16, 19, 48, 50, 83, 111, 114, 115, 120, 129, 130, 133-135].
6.4 Az IMT összefüggése a rizikófaktorokkal, a rasszal és más arteriosclerosis markerekkel 6.4.1 Rizikófaktorok és arteriosclerosis markerek A különbözõ népek és rasszok között jelentõs eltérések mutathatók ki a cardiovascularis megbetegedések morbiditásában és mortalitásában, valamint az arteriosclerotikus laesiók eloszlásában [136, 137, 138]. A stroke elõfordulása az amerikai feketék között csaknem kétszerese az amerikai fehér népességben mért értéknek. Azonban az amerikai fehérekhez viszonyítva az amerikai feketék esetében a rizikófaktorok (elsõsorban a magas vérnyomás és a dohányzás) elõfordulása is gyakoribb. Emellett az amerikai feketéknél számos stroke-ra hajlamosító genetikai megbetegedés (a cukorbetegség bizonyos formái és a sarlósejtes anaemia) is nagyobb incidenciával és prevalenciával bírnak [138]. A spanyol eredetû népesség és a benszülött amerikaiak (indiánok és eszkimók) vizsgálatánál a fehér amerikaiakhoz hasonló stroke incidencia és mortalitási értékeket találtak [138]. Az ázsiai eredetû amerikaiak stroke-incidenciája és mortalitási arányai szintén közel vannak a fehér amerikaiakhoz, bár az ázsiaiaknál Japánban, Kínában és a Távol-Kelet többi országában ennél lényegesen magasabb stroke incidencia és mortalitási rátákat is mértek. Ez azt bizonyítja, hogy a környezeti és életstílusbeli 57
különbségek növelhetik a stroke rizikóját. Japán [139, 140], kínai [141, 142], thai [143], koreai [144] és szingapuri [145] stroke betegeknél az intracraniális verõerek szûkülete sokkal gyakoribb, mint más rasszoknál. Ezzel szemben az extracraniális szûkületek aránya korábban lényegesen alacsonyabb volt, mint a fekete és a fehér rasszoknál, de az utóbbi évtizedekben a világ többi részével összevetve, ez is jelentõs emelkedést mutat [139].
országokhoz viszonyítva közepes nagyságúnak tartható [146]. Azonban kevés adat áll rendelkezésre az ázsiaiak és más rasszok közötti rizikófaktor-profil eltérésekrõl (különösen manifest érbetegségben szenvedõ, vagy nagy-rizikójú csoportoknál), a preklinikai arteriosclerosis indexeirõl (pl.: IMT), valamint az IMT és az obliteratív érbetegség (plakkok, stenosisok) kapcsolatáról. Vizsgálataink azt jelzik, hogy az ázsiai rassz (a japán adatok alapján) az IMT, plakk score és stenosis score segítségével értékelt carotis arteriosclerosis pozitív, független és statisztikailag szignifikáns rizikófaktora. A vizsgált betegek teljes csoportjában az életkor, a rassz, a nem, a hypertónia és a diabetes mellitus szignifikáns kapcsolatot mutatott az IMT-vel, összességében a változó variabilitásának 37%-át magyarázva. Mivel az egyes népcsoportokban bizonyos rizikófaktorok szignifikáns kapcsolatát nem tudtuk igazolni (a magyaroknál a nem, a japánoknál a hypertonia és a diabetes voltak ilyenek), a maradék kockázati tényezõk magyaroknál az IMT variabilitásának 34,4 %-áért, japánokál 17,5 %-áért tehetõk felelõssé.
A p értékek
azonban a cholesterin esetében a teljes csoportban, a nem és a napi etilalkoholfogyasztás tekintetében a magyar csoportban, valamint a hypertoniánál a japán csoportban megközelítették a szignifikancia határát. Feltételezhetõ, hogy a vizsgált személyek számának növelése után el is érhetik azt. Az életkor, rassz, nem, hypertónia, triglycerid- és összkoleszterin-szintek, a diabetes mellitus, a testtömeg-index és a napi etilalkohol-fogyasztás hatása a carotisok és feltételezhetõen az egész test arteriosclerosisára a korábbi vizsgálatok eredményei alapján jól ismert [33, 34, 37, 44, 48, 147, 148]. A dohányzás szintén statisztikailag szignifikáns, független rizikófaktora a carotis arteriosclerosisnak [85, 127, 128], bár az általunk vizsgált személyeknél nem tudtunk kapcsolatot kimutatni sem a teljes, sem a japán csoportban. Mindössze a magyaroknál volt az összefüggés szignifikáns, melynek 58
lehetséges okai: a mintának a kapcsolat kimutatásához szükségesnél kisebb mérete, másrészt a dohányzók aránya a vizsgált japán nõknél nagyon alacsony volt (5,6%), különösen a vizsgált magyar nõkkel összevetve (24,2%). A dohányzás prevalenciája reprezentativ felmérések alapján a magyar férfiak és nõk esetében 44 és 27 %, japán férfiak és nõk esetében 52,5 és 13,4 % [149]. A dohányzás hatása függ ugyan a diétától, a genetikai tényezõktõl, az elszívott dohánytermék típusától, de feltételezésünk szerint a dohányzás japánoknál is az arteriosclerosis egyik fontos rizikótényezõje, ha nem is olyan szoros a kapcsolata a carotisok érelmeszesedésével, mint a kaukázusiak esetében. Számos korábbi közlemény esetében is megfigyelhetõ ez az összefüggés [150, 151]. Az
alkoholfogyasztás
arteriosclerosis
progressióra
gyakorolt
hatásának
vizsgálatában számos probléma adódik. Az anamnesis alapján rögzített napi alkoholbevitel értéke nem mindig megbízható, idõsebb korban az életstílus változása és a súlyos alkoholisták arányának csökkenése a jellemzõ, emellett az alkohol direkt hatása az atherogenesisre, a hemostasisra és a vérnyomásra mind-mind nehezíti a korrekt elemzést [152]. Több bizonyíték van arra, hogy a kismértékû alkoholfogyasztás nem növeli az ischemiás stroke kockázatát [153]. A mérsékelt napi etilalkohol bevitel (< 60 g ethanol/nap) és az ischemiás stroke kockázatának kapcsolata komplex, ez a rasszal történõ interakciót is összetettebbé teheti. Az ismert J-alakú kapcsolatot az alkohol dózisa és az ischemiás stroke elõfordulása között elsõsorban kaukázusi népességben igazolták, míg gyenge, vagy hiányzó kapcsolatot igazoltak japánoknál [154]. A mérsékelt alkoholfogyasztás (fõleg az alacsony alkoholtartalmú japán rizsbor, a sake esetében) valószínûleg a teljes mortalitás csökkenésével is jár [155]. A teljes vizsgált beteganyag vonatkozásában, az IMT értékei esetében mértnél gyengébb kapcsolatot találtunk a rizikófaktorokkal, a plakkok és a stenosisok esetében. A PS és a SS a variabilitásának kevesebb, mindössze 22, illetve 18%-át magyarázták a rizikótényezõk. A magyar csoportban az életkor és a hypertonia voltak a plakkok kialakulásának és növekedésének legerõsebb prediktorai. Japánoknál az életkornak, a nemnek és a diabetes mellitusnak volt statisztikailag szignifikáns hatása. Az életkor mindkét csoportban kapcsolatban állt a szûkület fokával, de a betegek neme csak a japán személyek esetében bírt jelentõséggel. Egy korábbi, széles életkori tartományt átfogó, keresztmetszeti tanulmányt azt találta, hogy a plakk fejlõdése csak az életkorral áll statisztikai kapcsolatban [113]. A szintén keresztmetszeti és reprezentativ populációs 59
mintán alapuló Suita tanulmányban az igazolódott, hogy a
50%-os szûkületek
elõfordulása esetében a japán férfiak és a japán nõk között szignifikáns különbség volt (2,4% a férfiaknál és 0,6% a nõknél) [151]. Japánoknál a komoly carotis arteriosclerosist gyakrabban figyelték meg cukorbetegeknél. Az utóbbi idõben a cukorbetegek száma jelentõsen megnõtt a japán populációban [139], ennek ellenére a mintánk japán csoportjában a diabetes mellitus elõfordulása alig több mint a fele a magyar csoportban tapasztaltnak. A kisebb prevalencia ellenére kimutatható statisztikailag szignifikáns kapcsolat a japánoknál fennálló szorosabb összefüggésre utal a plakk-képzõdés és a cukorbetegség között. A stroke a második leggyakoribb halálok Japánban. A legutóbbi évtizedekben a 28-napos halálozási irány minden stroke-típus esetében javult [156], bár 1990-1995 között a stroke-mortalitás javulásában lassulás figyelhetõ meg, különösen férfiaknál és idõsebb korosztályokban [157]. Egy tanulmányban 1965 és 1989 között az extracraniális arteria carotis internák komoly arteriosclerotikus laesióinak gyakoribbá válását figyelték meg japánokon, míg az intracraniális carotis rendszer laesióinak elõfordulása nem változott ugyanezen periódus alatt [139, 158]. Ennek a folyamatnak az okai nem egészen világosak, de az étkezési szokásoknak (pl.: populációs szinten magasabb cholesterin-értékek) és a rizikófaktor-profilnak (pl.: növekvõ diabetes prevalencia és magas dohányzási arányok, de csökkenõ szisztolés vérnyomásérték) a változásai, a „nyugatiasodott” (amerikanizálódott) életforma és az eleve meglevõ genetikai különbségek magyarázhatják a jelenlegi állapotot [150, 158]. A nagyartériaarteriosclerosis növekvõ aránya nagyon fontos, mert az összes „meghatározott” eredetû stroke kb. 28%-áért tehetõ felelõssé [6]. Prospektiv tanulmányok elemzésének alapján kimutatták, hogy a carotisok komoly szûkülete, vagy elzáródása következtében létrejött agyi vascularis események legalább ¾-e TIA, ¼-e azonban stroke [159]. Az IMT, a PS és az SS értékek részkorrelációinak elemzése az egyes arteriosclerosist jelzõ változók sokkal szorosabb kapcsolatára utalt a japán csoportban. Az IMT a magyaroknál a PS-sel, a japánoknál inkább az SS-sel mutatott jobb korrelációt, valamint a PS és az SS kapcsolata is szorosabb volt a japánoknál. Ennek alapján az IMT a japánoknál esetleg még pontosabban képes a manifeszt arteriosclerosis elõrejelzésére, mint a magyaroknál. Az IMT és a PS/SS közötti minden csoportban észlelt viszonylag gyengébb korreláció, az ennél szorosabb kapcsolat a PS és az SS 60
között, és a rizikófaktorok, valamint a PS és az SS közötti gyenge korreláció azt jelzik, hogy (1.) a plakkok kialakulása nem csak az IMT-vel jellemezhetõ, „generalizált arteriosclerosis”-tól függ (2.) a stenosisok kialakulása értelemszerûen a plakkok progressiójának a következénye (3.) a stenosisok kialakulását valószínûleg számos módosító tényezõ is befolyásolja az ismert vascularis rizikófaktorokon kívül. Erre utalnak azok a megfigyelések is, melyek a kétoldali carotis stenosis egy egyénen belül oldalanként jelentõsen különbözõ progressióját, vagy egy bizonyos szûkület növekedésének idõperiódusonként eltérõ sebességét írták le [160]. 6.4.2 Morfológiai és biokémiai markerek Számos vizsgálat utal arra, hogy a szérum semicarbazid-érzékeny amino-oxidáz (SSAO) enzimcsoportja érintett lehet az arteriosclerosis pathogenezisében részben az oxidativ stressz növelése, részben citotoxikus metabolitok képzése által [161]. Az SSAO különféle endogén és exogén aminokat (metilamin, aminoaceton és allilamin) alakít át megfelelõ aldehidekké (formaldehid, metilglyoxal és acrolein) egyidejû ammónia és hidrogén peroxid képzõdés mellett [162]. Kísérletes körülmények között a humán szérum metilamin jelenlétében endotelsérülést okozott a sejtkultúrákban [163]. Az SSAO oldott és membránhoz kötött formában van jelen [162, 164]. Az oldott forma az emberi szérumban is megtalálható, a lokalizált típus például az érfali simaizomsejtek, az endotelsejtek, az adipocyták, a chondrocyták és a fibroblastok plazmamembránjában mutatható ki [164]. A membránhoz kötött SSAO endotelialis isoformja azonos a vascularis adhéziós fehérje 1-gyel (VAP-1), mely egy gyulladásos folyamatok hatására a sejtfelszínre expresszálódó lymphocyta adhesiós receptor [165]. Emelkedett
SSAO
aktivitást
közöltek
diabetes
mellitusban,
krónikus
szívelégtelenségben és uraemiában [166-170]. Ezekben az állapotokban kifejezett arteriosclerosis figyelhetõ meg [171, 172]. Cukorbetegségben a szérum SSAO aktivitása a diabeteses retinopathia aktivitásával is korrelált [173]. A II. típusú cukorbetegek esetében pozitív, statisztikailag szignifikáns korreláció volt megfigyelhetõ az SSAO aktivitás és az arteriosclerosis néhány rizikófaktora között (pl.: testtömeg-index, éhomi vércukor, haemoglobin A1c, szérum triglycerid-
és
összcholesterin-szint) [167]. Vizsgálatainkkal beigazolódott, hogy a szérum SSAO aktivitása jól korrelál a II. 61
típusú diabetes jelenlétével és az arteriosclerosis morfológiai markereivel. Nem csak a II. típusú cukorbetegségben szenvedõk esetében találtunk a szérum SSAO aktivitás és az arteriosclerosis súlyosságát jelzõ markerek között korrelációt, hanem a kontroll, nem diabeteses személyeknél is. Ezek a megfigyelések alátámasztják azt, hogy a szérum SSAO aktivitás a korai arteriosclerosis biokémiai markere lehet, nem csak diabeteses, hanem nagyrizikójú, egészséges személyeknél is. Néhány rizikófaktor jól korrelált az SSAO aktivitásával (összcholesterin a kontroll csoportban; testtömeg-index, hypertonia a diabetesesek csoportjában), de mások tényezõk nem (nem, dohányzás, insulin-terápia, kor, diabetes tartama). In vivo kísérletek alapján emelkedett szérum SSAO aktivitás felelõs lehet a stressz indukálta arteriosclerosisért, mivel a stressz fokozza az adrenalin kiválasztását, amely monoamino-oxidázok segítségével deaminálódik a szervezetben és metilamin képzõdik belõle. Ezt a szérum semicarbazide-szenzitiv amino oxidázok (SSAO) tovább deaminálják és toxikus formaldehiddé, hidrogén peroxiddá és ammóniává alakítják. A formaldehid endothel- sérülést és érkárosodást képes okozni, mely az arteriosclerosis elsõ lépcsõje lehet [174]. Az SSAO emelkedés pontos mechanizmusát nem ismerjük. Lehetséges, hogy a nagyobb mennyiségû glikációs végtermék, gyulladás, nyíróerõk, és/vagy LDL molekulák indukálják az SSAO membránhoz kötött isoformjának megfelelõ VAP-1 felszíni expresszióját [167, 175]. Annak igazolásához azonban, hogy van-e a szérum SSAO aktivitás emelkedése és az arteriosclerotikus folyamat között ok-okozati kapcsolat, további megfigyelések szükségesek. Ha ez beigazolódik, lehetséges lesz az SSAO hatékony, irreverzibilis, in vitro és in vivo inhibitorainak (pl. az aminoguanidinnak) a felhasználása az arteriosclerosis megelõzésében, vagy lassításában [176].
62
7. Következtetések 7.1 A carotisok duplex ultrahang vizsgálatának
Az angiográfiához viszonyított pontosságot duplex ultrahang esetében számos tényezõ befolyásolhatja: az alkalmazott készülék típusa, a vizsgáló gyakorlottsága, a kóros teszteredmények kritériumai, az angiográfia technikája, bonyolult anatómiai szituációk, a pathológiás eltérések prevalenciája. Az angiográfia a szabad lumen átmérõszûkületét ábrázolja, míg a duplex ultrahang vizsgálat az érfalat, illetve a lumenbe domborodó kóros képletek okozta hossz- és keresztmetszeti stenosisokat mutatja, illetve az ezek nagyságára vonatkozó haemodynamikai információkat nyújt. A fentiekbõl következik, hogy bár a két módszer nagyon jól korrelál, a teljes egyezés gyakorlatilag lehetetlen, mivel az információnyerés folyamata és a viszonyítási alapok is eltérõek. Az epidemiológiai jellegû vizsgálatokban, a plakkelváltozások és az érelmeszesedés fokának ábrázolásában az ultrahang a pontosabb módszer, ezeknél az eltéréseknél csak a mûtéti és pathológiai leletek fogadhatók el kontrollként.
7.2 Az intima-media vastagság mérésének kidolgozása
Az arteriosclerosis mérésének jól reprodukálható, az eddigi eszközöknél pontosabb, nem invazív eszköze az IMT mérése. Értéke általánosan elfogadott nézet szerint a generalizált arteriosclerosis markerének tekinthetõ. Az érelmeszesedéses folyamat kezdeti stádiumainak tanulmányozására is alkalmas, ezáltal új utakat nyit meg a preventio és a korai arteriosclerosis regressziós módszerek kidolgozása elõtt. Hasznos lehet új vascularis rizikófaktorok megismerésében, az egyes kockázati tényezõk pontos hatásának és interakcióinak felmérésében, új kezelési és megelõzési stratégiák kidolgozásában, a rizikó-interventio effektivitásának elemzésében, összességében az arteriosclerotikus folyamat pontosabb feltérképezésében. Új, várhatóan széles körben elterjedõ módszer elsõ hazai alkalmazása vált lehetõvé, nemcsak a stroke ellátás, hanem 63
7.3 IMT progresszió egészségeseknél, hypertóniásoknál és dohányzóknál Következtetéseink szerint az IMT becsült éves progressziójának a sebessége valószínûleg kisebb, mint a korábbi kontroll csoportokban és epidemiológiai vizsgálatokban randomszerûen kiválasztott személyeknél mérhetõ volt. Legalább 5 csomag x év dohányzás, vagy minimálisan 5 éves fennállású hypertonia szignifikáns növekedést idéz elõ az arteria carotis communis IMT értékében. Igazolható, hogy a kezdeti, kisebb IMT növekedés is arteriosclerosis következményének tartható, és nem adaptációs folyamatnak. Az arteriosclerosis izolált rizikófaktorokkal pontosabban modellezhetõ, mivel a faktorok interakciói csökkentik a folyamat variabilitására gyakorolt tiszta hatás megismerésének az esélyét.
7.4 Az IMT összefüggése a rizikófaktorokkal, a rasszal és más arteriosclerosis markerekkel 7.4.1 Rizikófaktorok és arteriosclerosis markerek A rizikófaktorok által befolyásolt „generalizált arteriosclerosist” az IMT sokkal pontosabban jelzi, mint a PS vagy az SS. A stenosisok kialakulása viszont elsõsorban a plakkoktól függ, az IMT-bõl sokkal kevésbé lehet erre következtetni. A különbség a magyar és a japán betegek érelmeszesedéses folyamata között fontos elem lehet a pathomechanizmus jobb megismerésében. Keresztmetszeti vizsgálatunk, relatív kis esetszám mellett is különbségeket igazolt a nagyrizikójú betegeknél az érelmeszesedés folyamatában. A jövõben érdemesnek látszik az eltéréseket nagyobb esetszámú, longitudinális, populációs vizsgálatok során is
7.4.2 Morfológiai és biokémiai markerek Az IMT és az arteriosclerosis egyéb, alkalmazott morfológiai markerei (PS és SS) nem csak a rizikótényezõk hatásának az elemzésében, populációs vizsgálatokban, 64
hanem az arteriosclerosis új teóriáinak analízisében és az érelmeszesedésre ható új gyógyszerek elméleti kidolgozásában és gyakorlati hatásának az értékelésében is nagy szerepet játszhatnak nem invazív jellegük, pontosságuk és jó reprodukálhatóságuk miatt.
65
8. Köszönetnyilvánítás Köszönetet szeretnék mondani témavezetõmnek dr. Nagy Zoltán tanszékvezetõ egyetemi tanárnak, valamint mindazoknak, akik munkámat szakmai tanácsaikkal és bíztatásukkal segítették: dr. Csiba László tanszékvezetõ egyetemi tanárnak, dr. Haffner Zsolt és dr. Fazekas András fõorvosoknak, valamint dr. Bugovics Elemér fõigazgató fõorvosnak a munkámhoz nyújtott folyamatos támogatásáért. Külföldi tanulmányútjaim során sok-sok segítséget kaptam a dolgozat témájában való elmélyülésemhez Kari Reinikainen, Kurt Niederkorn, Göran Berglund professzoroktól és Takeshi Shima fõorvostól. A munkám egyes részeihez kapott anyagi támogatásért a Soros Alapítványnak, az
OMFB-nek,
a
TB
Kockázatkezelõ
Kuratóriumának,
a
Gyõri
Kórházért
Alapítványnak, az EGIS Klinikai Farmakológiai Alapítványának, a Chugoku Rosai Hospitalnak, a Japán-Magyar TÉT-nek (JAP-10/00), a Magyar-Svéd Szakértõi Ösztöndíjnak, Kuopio város Önkormányzatának és a Magyar Állami Eötvös
Végül, de nem utolsó sorban köszönetemet szeretném kifejezni családomnak, feleségemnek Líviának, nagylányomnak Sacinak és kisfiamnak Samunak, hogy olyan türelmesen viselték, amikor a dolgozathoz szükséges munkám miatt keveset tudtam velük lenni és munkámban mindig, minden körülmények között támogattak.
66
9. Irodalomjegyzék 1.
Az Egészségügyi Minisztérium Szakmai Irányelve az akut ischémiás stroke ellátásához. Egészségügyi Közlöny. 2002. LII: 1337-1343.
2.
http://www.eum.hu/english/healthy02.htm
3.
Gorelick PB: Stroke prevention therapy beyond antithrombotics: unifying mechanisms in ischemic stroke pathogenesis and indication for therapy. Stroke. 2002. 33: 862-875.
4.
Kullo IJ, Gau GT, Tajik AJ: Novel risk factors for atherosclerosis. Mayo Clin Proc. 2000. 75: 369-380.
5.
Goldstein LB: Novel risk factors for stroke: homocysteine, inflammation, and infection. Curr Atheroscler Rep. 2000. 2: 110-114.
6.
Publications Committee for the Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST)
Investigators.
Low
molecular
weight
heparinoid,
ORG10172
(danaparoid), and outcome after acute ischemic stroke: a randomized controlled trial. JAMA. 1998;279:1265-1272. 7.
Hennerici M, Hulsbomer HB, Hefter H, Lammerts D, Rautenberg W. Natural history of asymptomatic extracranial arterial disease. Results of a long-term prospective study. Brain. 1987;110:777-791.
8.
Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study. Endarterectomy for asymptomatic carotid artery stenosis. JAMA. 1995;273:1421-1428.
9.
North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high grade carotid stenosis. N Engl J Med. 1991;325:445-453.
10. Liang Y, Teede H, Kotsopoulos D, Shiel L, Cameron J, Dart A, McGrath B. Noninvasive
measurements
of
arterial
structure
and
function:
repeatability,
interrelationships and trial sample size. Clinical Science. 1998;95:669-679. 11. Pignoli P, Tremoli E, Poli A, et al. Intimal plus medial thickness of the arterial wall: a direct measurement with ultrasound imaging. Circulation. 1986;74:13991406. 12. Nolsoe C P, Engel U, Karstrup S, et al. The aortic wall: an in vitro study of the 67
double-line pattern in high-resolution US. Radiology 1990;175:387-390. 13. Fitzgerald P J, Yock P G, and Mercuri M F, and Nolsoe et al. Double-line pattern of vessel walls at high-frequency US (letter and reply). Radiology. 1991;179:878880. 14. Poli A, Tremoli E, Colombo A, et al. Ultrasonographic measurement of the common carotid artery wall thickness in hypercholesterolemic patients. A new model for the quantitation and follow-up of preclinical atherosclerosis in living human subjects. Atherosclerosis. 1988;70:253-261. 15. Wong M, Edelstein J, Wollman, et al. Ultrasonic-pathological comparison of the human arterial wall. Verification of intima-media wall thickness. Arterioscl Thromb .1993:13:482-486. 16. Salonen J T, Salonen R. Ultrasound B-mode imaging in observational studies of atherosclerotic progression. Circulation. 1993;87(suppl II):II-56-II-65. 17. Gamble G, Beaumont B, Smith H, et al. B-mode ultrasound images of the carotid artery
wall:
correlation
of
ultrasound
with
histological
measurements.
Atherosclerosis. 1993;102:163-173. 18. Persson J, Formgren J, Berglund G. Ultrasound-determined intima-media thickness and
atherosclerosis.
Direct
and
indirect
validation.
Arterioscl
Thromb.
1994;14:261-264. 19. Suurküla M, Agewall S, Fagerberg B et al.: Multiple risk intervention in high-risk hypertensive patients. A 3-year ultrasound study of intima-media thickness and plaques in the carotid artery. Arterioscler Throm Vasc Biol. 1996;16:462-470. 20.
Markus A, Mack J, Azen S et al.: Influence of lifestyle modification on atherosclerotic progression determined by ultrasonographic change in the common carotid intima-media thickness. Am J Clin Nutr 1997.65:1000-1004.
21. Bots M, Hofman A, de Bruyn A, de Jong P, Grobbee D. Isolated systolic hypertension and vessel wall thickness of the carotid artery. The Rotterdam Elderly Study. Arterioscler Thromb. 1993;13:64-69. 22. Heiss G, Sharrett A R, Barnes R, et al. carotid atherosclerosis measured by B-mode ultrasound in populations: associations with cardiovascular risk factors in the ARIC study. Am J Epidemiol 1991;134:250-256. 23. Salonen R, Salonen J T. Carotid atherosclerosis in relation to systolic and diastolic 68
blood pressure: Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study. Ann Med. 1991;23:23-27. 24. Pico F, Dufouil C, Lévy C, Besançon V, de Kersaint-Gilly A, Bonithon-Kopp C, Ducimetière P, Tzourio C, Alpérovitch A. Longitudinal study of carotid atherosclerosis and white matter hyperintensities: The EVA-MRI cohort. Cerebrovasc Dis. 2002;14:109-115. 25. Manolio T, Burke G, O'Leary D, Evans G, Beauchamp N, Knepper L, Ward B. Relationships of cerebral MRI findings to ultrasonographic carotid atherosclerosis in older adults: the Cardiovascular Health Study. CHS Collaborative Research Group. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;9:356-365. 26. Borhani N, Mercuri M, Borhani P et al. Final outcome results of the Multicenter Israpidine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS). A randomized controlled trial. JAMA. 1996;276:785-791. 27. Furberg C, Adams H, Applegate W. Effects of lovastatin on early carotid atherosclerosis and cardiovacular events. Circulation. 1994.90:1679-1687. 28. Blankenhorn D, Selzer R, Crawford D et al. Beneficial effects of colestipol-nyacin therapy on the common carotid artery. Two- and four-year reduction of intimamedia thickness measured by ultrasound. Circulation. 1993.88:20-28. 29. Hedblad B, Wikstrand J, Janzon L, Wedel H, Berglund G. Low-dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of carotid intima-media thickness: Main results from the Beta-Blocker Cholesterol-Lowering Asymptomatic Plaque Study (BCAPS). Circulation. 2001;103:1721-1726. 30. Cesarone MR, Laurora G, De Sanctis MP et al.: Progression of arterial wall lesions evaluated by ultrasound biopsy in asymptomatic subjects and in diabetics and hyperlipidaemics
treated
with
bezafibrate.
4
years
follow-up.
Minerva
Cardioangiologica. 1992.40:15-21. 31. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. PROGRESS Collaborative Group. Lancet. 2001;358:1033-1041. 32. McQuillan B, Hung J, Beilby J, Nidorf M, Thompson P. Antioxidant vitamins and the risk of carotid atherosclerosis. The Perth Carotid Ultrasound Disease Assessment study (CUDAS). J Am Coll Cardiol. 2001;38:1788-1794. 69
33. Crouse J, Toole J, Mc Kinney W et al. Risk factors for extracranial carotid artery atherosclerosis. Stroke. 1987.18:990-996. 34. Szirmai IG, Kamondi A, Magyar H et al. Relation of laboratory and clinical variables to the grade of carotid atherosclerosis. Stroke. 1993.24:1811-1816. 35. Oláh L, Fülesdi B, Valikovics A, Csiba L, Olvasztó S, Bánfi C, Kozlowszki B. Alsó végtagi verõérszûkület miatt operált betegek carotis-Doppler vizsgálatával szerzett tapasztalataink. Clin Neurosci /Ideggyógy Szle. 1993;46:322-325. 36. Polak J, O'Leary D, Kronmal R et al. Sonographic evaluation of carotid artery atherosclerosis in the elderly: relationship of disease severity to stroke and transient ischemic attack. Radiology. 1993.188:363-370. 37. Sutton-Tyrell K, Alcorn H, Wolfson SK et al.: Predictors of carotid stenosis in older adults with and without isolated systolic hypertension. Stroke. 1993.24:355361. 38. Valentine R, Kaplan H, Green R et al. Lipoprotein (a), homocysteine, and hypercoagulable states in young men with premature peripherial atherosclerosis: a prospective, controlled analysis. J Vasc Surg. 1996;23:53-63. 39. Bogousslavky J, Van Melle G, Despland P et al. Alcohol consumption and carotid atherosclerosis in the Lausanne Stroke registry. Stroke. 1990;21:715-720. 40. Nagy Z: Újabb szempontok a cerebrovascularis kórképek csoportosításában, diagnosztikájában és terápiájában. Clin. Neurosci./Ideggy Szle. 1993.46:156-165. 41. Bonithon-Kopp C, Jouven X, Taquet A, et al. Early carotid atherosclerosis in healthy middle-aged women. A follow-up study. Stroke. 1993;24:1837-1843. 42. Howard G, Sharrett A R, Heiss G, et al. Carotid artery intimal-medial thickness distribution in general populations as evaluated by B-mode ultrasound. Stroke. 1993;24:1297-1304. 43. Salonen R, Salonen J T. Determinants of carotid intima-media thickness: a population based ultrasonography study in Eastern Finnish Men. J Internal Med. 1991;229:225-231. 44. Folsom A R, Eckfeldt J H, Weitzmann S, et al. Relation of carotid artery wall thickness to diabetes mellitus, fasting glucose and insulin, body size, and physical activity. Stroke. 1994;25:66-73. 45. Gariepy J, Massonneau M, Levenson J, et al. Evidence for in vivo carotid and 70
femoral wall thickening in human hypertension. Hypertension. 1993;22:111-118. 46. Salonen J T, Salonen R, Seppänen K, et al. Interactions of serum copper, selenium and low density lipoprotein cholesterol in atherogenesis. BMJ. 1991;302:756-760. 47. Schreiner P J, Morrisett J D, Sharrett A R, et al. Lipoprotein[a] as a risk factor for preclinical atherosclerosis. Arteriosclerosis and Thrombosis. 1993;13:826-833. 48. Wendelhag I, Wiklund O, Wikstrand J. Atherosclerotic changes in the femoral and carotid arteries in familial hypercholesterolemia. Ultrasonographic assessment of intima-media thickness and plaque occurence. Arteriosclerosis and Thrombosis. 1993;13:1404-1411. 49. Malinow M R, Nieto F J, Szklo M, et al. Carotid artery intimal-medial wall thickening and plasma homocyst(e)ine in asymptomatic adults. The Atherosclerosis Risk in Communities Study. Circulation. 1993;87:1107-1113. 50. Valikovics A, Balla J, Magyar T, Szikszai Z, Imre S, Csiba L, Balla G, Kappelmayer J, Bereczki D.: Serum homocysteine and C-reactive protein are higher in young patients with occlusive carotid artery disease. Cerebrovasc Dis. 2002;13(suppl 3):28. 51. Belcaro B, Laurora G, Cesarone M R, et al. Evaluation of arteriosclerosis progression
with
ultrasonic
biopsy
and
intima-media
thickness
measurements.VASA. 1993;22:15-21. 52. Hass WK, Fields WS, North RR et al. Joint study of extracranial arterial occlusion II. Arteriography, techniques, sites and complications. JAMA. 1968;203:159-166. 53. Grottum P, Svindland A, Walloe L. Localisation of early atherosclerotic lesions in the right carotid bifurcation in humans. Acta Path Microbiol Immunol Scand (Sect. A). 1983;91:65-70. 54. Glagow S, Zarins C, Giddens D. Hemodynamics and atherosclerosis. Arch Pathol Lab Med. 1988;112:1018-1031. 55. Bürrig KF, Hort W. Pathogenesis of carotid atherosclerosis. in Hennerici, Sitzer, Weger (eds.) Carotid artery plaques, pp. 101-114, Karger, Basel 1988. 56. von Reutern GH, Büdingen H. Ultrasound diagnosis of cerebrovascular disease. p 50, Thieme Medical Publ. Inc. New York, 1993. 57. Stary H. Macrophages, macrophage foam cells and eccentric intimal thickening in the coronary arteries of young children. Atherosclerosis. 1987;64:91-108. 71
58. Stary H, Blankenhorn D, Chandler A et al. A definition of the intima of human arteries and its atherosclerosis-prone regions: A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Atherosclerosis, American Heart Association. Circulation. 1992;85:391-405. 59. Oliveira V, Moreira C, Braz-Nogueria J. Relationship between arterial changes and high blood pressure. Eur J Neurol. 1998;5 (suppl 1): S25. 60. Boots ML, Hofman A, Groebbe D. Increased common carotid intima-media thickness. Adaptive response or a reflection of atherosclerosis? Findings from the Rotterdam Study. Stroke. 1997;28:2442-2447. 61. Capron L: Extra and intracranial atherosclerosis. in Toole JF (ed.) Handbook of Clinical Neurology, vol. 11/55, pp 91-106. Elsevier, Amsterdam, 1987. 62. Ku D, Giddens D. Pulsatile flow in a model carotid bifurcation. Arteriosclerosis. 1983;3:31-39. 63. Nicholls S, Phillips D, Primozich J et al. Diagnostic significance of flow separation in the carotid bulb. Stroke. 1989;20:175-182. 64. Middleton W, Foley D, Lawson T. Flow reversal in the normal carotid bifurcation: color Doppler flow imaging analysis. Radiology. 1988;167:207-210. 65. Stary H, Chandler A, Glagov S et al. A definition of initial, fatty streak and intermediate lesions of atherosclerosis: a report from the Committee on Vascular Lesions of the Council of Atherosclerosis, American Heart Association. Arterioscler Thromb. 1994;14:840-856. 66. Stary H, Chandler A, Dinsmore R et al. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Atherosclerosis, American Heart Association. Circulation. 1995;92:1355-1374. 67. Stary H. Composition and classification of human atherosclerotic lesions. Wirchows Archiv A Pathol Anat. 1992;421:277-290. 68. Arning C, Schrattenholzer A, Lachenmayer L. Cervical carotid artery vasospasms causing cerebral ischaemia. Detection by immediate vascular ultrasonographic investigation. Stroke. 1998;29:1063-1066. 69. Jonasson L, Holm J, Skalli O et al. Regional accumulations of T cells, macrophages, and smooth muscle cells in the human atherosclerotic plaque. 72
Arteriosclerosis. 1986; 6:131-138. 70. Guyton J, Klemp K. Development of the lipid-rich core in human atherosclerosis. Review. Atheroscler Thromb Vasc Biol. 1996;16:4-11. 71. Schwartz S, deBlois D, O'Brien E. The intima. Soil for atherosclerosis and restenosis. Circ Res. 1995;77:445-465. 72. Zwiebel W, Knighton R. Duplex examination of the carotid arteries. Seminars in US CT and MR. 1990;11:97-135. 73. Withers C, Gosink B, Keightley A. Duplex carotid sonography. Peak systolic velocity in qualifying internal carotid artery stenosis.
J Ultrasound Med.
1990;9:345-349. 74. Vaisman U, Wojciechowski M. Carotid artery disease: new criteria for evaluation by sonographic duplex scanning. Radiology. 1986;158:253-255. 75. Primozich J: Gathering spectral waveforms for classification of ICA disease. In: Vascular duplex protocol guides, ATL, Bothell, 1992. 76. Fujitani R, Mills J, Wang L. The effect of unilateral internal carotid arterial occlusion upon contralateral duplex study: criteria for accurate interpretation. J Vasc Surg. 1992.16:459-468. 77. Beam C: Strategies for improving power in diagnostic radiology research. Am J Radiol. 1992;159:631-637. 78. Kempczinski R: Clinical application of non-invasive testing in cerebrovascular arterial occlusive disease. In: Kempczinski R, Yao J (eds.) Practical noninvasive vascular diagnosis, Year Book, Chicago, 1982. 79. Bland J M, Altman D G. Statistical methods for assessing agreement between two methods of clinical measurement. Lancet. 1986;I:307-310. 80. Sachs L. Statistische methoden. Springer, Berlin, 1982. 81. Chalmers J et al. WHO-ISH Hypertension Guidelines Committee. 1999 World Health Organization - International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens. 1999;17:151-185. 82. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 1997;20:1183-1197. 83. Wendelhag I, Gustavsson T, Suurküla M, Berglund G, Wikstrand J. Ultrasound 73
measurement of wall thickness in the carotid artery: fundamental principles and description of a computerized analysing system. Clin Physiol. 1991;11:565-577. 84. Csányi A, Egervári Á: Simple clinical method of average intima-media thickness measurement in common carotid artery. Vasa. 1996;25:242-248. 85. Csányi A, Egervári Á, Nagy Z: Influence of hypertension and smoking as the single vascular risk factors on the intima-media thickness, Eur J Epidemiol, 2001; 17: 855-861. 86. Crouse J, Harpold G, Kahl F, Toole J, McKinney W. Evaluation of a scoring system for extracranial carotid atherosclerosis extent with B-mode ultrasound. Stroke. 1986;17:270-275. 87. Handa N, Matsumoto M. Ultrasonic evaluation of early carotid atherosclerosis. Stroke. 1990;21:1567-1572. 88. Bogousslavsky J, Van Melle G, Despland P, Alcohol consumption and carotid atherosclerosis in the Lausanne Stroke Registry. Stroke. 1990;21:715-720. 89. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) Stering Committee: North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial. Methods, patient characteristics, and progress. Stroke. 1991;22:711-720. 90. Karádi I, Meszáros Z, Csányi A, Szombathy Z, Hosszúfalusi N, Romics L, Magyar K.: Serum semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) activity is an independent marker of carotid atherosclerosis. Clin Chim Acta. 2002;323:139-146. 91. Bradford M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein dye-binding. Anal Biochem. 1976;72:248-254. 92. Csiba L: Az artéria carotis rendszer elváltozásainak diagnosztikájában alkalmazott ultrahangos eljárások áttekintése. Orv Hetil. 1990;131:1455-1363. 93. Burns P, Harkányi Z, Liu J. Duplex ultrahang. Springer Hungarica, Budapest 1991. 94. Middleton W, Foley W, Lason T. Color flow Doppler imaging of carotid artery abnormalities. Am J Radiol. 1988;150:419-425. 95. Sumner D: Use of color-flow imaging technique in carotid artery disease. Surg Clin North Am. 1990;70:1-11. 96. Trigaux J, Delchambre F, Beers B. Anatomical variations of the carotid bifurcation: implication for digital subtraction angiography and ultrasonography. 74
Br J Radiol. 1990;63:181-185. 97. Zwiebel W. Color duplex imaging and Doppler spectrum analysis: principle, capabilities and limitations. Seminars in Ultrasound CT and MR. 1990;11:84-96. 98. Németh L, Hiramatsu K, Mihara C, Nikl J, Shima T. New way of visualizing of the blood flow: B-flow sonography of the cervical main arteries (comparative study). Cerebrovasc Dis. 2002;13(suppl 4): 47. 99. Bendick P, Glover J. Hemodynamic evaluation of vertebral arteries by ultrasound. J Vasc Surg. 1986;3:523-530. 100. Ackerstaff R, Hoeneveldt H, Slowikowski J. et al. Ultrasonic duplex scanning in atherosclerotic disease
of the innominate, subclavian and vertebral arteries.
Ultrasound Med Biol. 1984;10:409-418. 101. Bluth E, Christopher R, Sullivan M et al. Usefulness of duplex utrasound in evaluating vertebral arteries. J Ultrasound Med. 1989;8:229-235. 102. Belcaro B, Geroulakos G, Laurora G, et al. Inter/intra-observer variability of carotid and femoral bifurcation intima-media thickness measurements. Panminerva Med. 1993;35:75-79. 103. Caro C, Fitz-Gerald J, Schroter R. Arterial wall shear and distribution of early atheroma in man. Nature. 1969;223:1159-1161. 104. Glagov S, Zarins C, Giddens D et al. Hemodynamics and atherosclerosis. Arch Pathol Lab Med. 1988;112:1018-1031. 105. Persson J, Stavenow L, Wikstrand J et al. Noninvasive quantification of atherosclerotic lesions. Reproducibility of ultrasonographic measurement of arterial wall thickness and plaque size. Arteriosclerosis and Thrombosis. 1992;12:261-266. 106. Bond G, Wilmoth S, Enevold G et al. Detection and monitoring of asymptomatic atherosclerosis in clinical trials. Am J Med. 1989;86(suppl 4A):33-36. 107. Crouse III J, Thompson C. An evaluation of methods for imaging and quantifying coronary
and
carotid
lumen
stenosis
and
atherosclerosis.
Circulation.
1993;87(suppl II):II-17-II-33. 108. Devereux R B, Waeber B, Romman M J. Conclusions on the measurement of arterial wall thickness: anatomic, physiologic and methodologic considerations. J Hypertens. 1992;10(suppl 6):S119-S121. 109. O'Leary D, Polak J. High-resolution carotid sonography: past, present, and future. 75
AJR. 1989;153:699-704. 110. Hennerici M, Steinke W. Accuracy of high-resolution ultrasound imaging for quantitative assessment of early carotid atherosclerosis. Cerebrovasc Dis. 1994;4: 109-113. 111. Veller M, Fisher C, Nicolaides A, Renton S, Geroulakos G, Stafford N, Sarker A, Szendro G, Belcaro G. Measurement of the ultrasonic intima-media complex thickness in normal subjects. J Vasc Surg. 1993;17:719-725. 112. Howard G, Sharrett A, Heiss G, Ewans G, Chambless L, Riley W, Burke G. Carotid artery intimal-medial thickness distribution in general populations as evaluated by B-mode ultrasound. Stroke. 1993;24:1297-1304. 113. Homma S, Hirose N, Ishida H, Ishii T, Araki G. Carotid plaque and intima-media thickness assessed by B-mode ultrasonography in subjects ranging from young adults to centenarians. Stroke. 2001;32:830-835. 114. Gariepy J, Simon A, Massonneau M, Linhart A, Segond P, Levenson J. Echographic assessment of carotid and femoral arterial structure in men with essential hypertension. AJH. 1996;9:126-136. 115. Salonen R, Salonen J. Progression of carotid atherosclerosis and its determinants: a population based ultrasonography study. Atherosclerosis. 1990;81: 33-40. 116. Hodis H, Mack W, LaBree L, Selzer R, Liu C-R, Liu C, Alaupovic P, Kwong-Fu H, Azen S. Reduction in carotid arterial wall thickness using lovastatin and dietary therapy. Ann Intern Med. 1996;124:548-556. 117. Suurküla M, Agewall S, Fagerberg B, Wendelhag I, Wikstrand J. Multiple risk intervention in high-risk hypertensive patients. A 3-year ultrasound study of intima-media thickness and plaques in the carotid artery. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996;16:462-470. 118. Salonen R, Nyyssönen K, Porkkala E, Rummukainen J, Belder R, Park J-S, Salonen J. Kuopio Atherosclerosis Prevention Study (KAPS). A population-based primary preventive trial of the effect of LDL lowering on atherosclerotic progression in carotid and femoral arteries. Circulation. 1995;92:1758-1764. 119. Safar M, London G, Asmar R, Frohlich E. Recent advances on the large arterial hypertension. Hypertension. 1998;32:156-161. 120. Bots M, Hofman A, Grobbee D. Increased common carotid intima-media 76
thickness. Adaptive response or a reflection of atherosclerosis? Stroke. 1997;28: 2442-2447. 121. Oliveira V, Moreira C, Braz-Noguerira J. Relationship between arterial changes and high blood pressure. Eur J Neurol. 1998;5 (suppl.1):S25. 122. Tell G, Polak J, Ward B, Kittner S, Savage P, Robbins J. Relation of smoking with carotid artery wall thickness and stenosis in older adults. Circulation. 1994;90: 2905-2908. 123. Haapänen A, Koskenvuo M, Kaprio J, Kesaniemi Y, Heikkilä K. Carotid atherosclerosis in identical twins discordant for cigarette smoking. Circulation. 1989;80:10-16. 124. Powell J. Vascular damage from smoking: disease mechanisms at the arterial wall. Vasc Med. 1998;3:21-28. 125. Zeiher A, Schächinger V, Minner S. Long-term cigarette smoking impairs endothelium-dependent coronary arterial vasodilatator function. Circulation. 1995;92:1094-1100. 126. Rassmussen H. Polycyclic aromatic hydrocarbons: possible role in the pathogenesis of atherosclerosis with special reference to glutathione transferases. Doctoral dissertation. University of Lund, Malmö, 1991. 127. Whisnant J, Holmer D, Ingall J, Baker H, O’Fallon W, Wiebers D. Duration of cigarette smoking is the strongest predictor of severe extracranial carotid artery atherosclerosis. Stroke. 1990;21:707-714. 128. Dempsey R, Moore R. Amount of smoking independently predicts carotid artery atherosclerosis severity. Stroke. 1992;23:693-696. 129. Hosoi M, Nishizawa Y, Kogawa K, Kawagishi T, Konishi T, Maekawa K, Emoto M, Fukumoto S, Shioi A, Shoji T, Inaba M, Okuno Y, Morii H. Angiotensinconverting enzyme gene polymorphism is associated with carotid arterial wall thickness in non-insulindependent diabetic patients. Circulation. 1996; 94: 704707. 130. O'Leary D, Polak, J, Kronmal R, Savage P, Borhani N, Kittner S, Tracy R, Gardin J, Price T, Furberg C. Thickening of the carotid wall. A marker for atherosclerosis in the elderly? Stroke. 1996;27:224-231. 131. Swijndregt A, The S, Gussenhoven E, Lancée C, Rijsterborgh H, Groot E, Steen A, 77
Bom N, Ackerstaff R. An in vitro evaluation of the line pattern of the near and far walls of carotid arteries using B-mode ultrasound. Ultrasound Med Biol. 1996;22:1007-1015. 132. Kanters S, Algra A, van Leeuwen M, Banga J. Reproducibility of in vivo carotid intima-media thickness measurements. A review. Stroke. 1997;28:665-671. 133. Wikstrand J, Wendelhag I. Methodological considerations of ultrasound investigation of intima-media thickness and lumen diameter. J Int Med. 1994;236:555-559. 134. Wikstrand J, Wiklund O. Quantitative measurements of atherosclerotic manifestations in humans. Arteriosclerosis and Thrombosis. 1992;12:114-119. 135. Arnett D, Tyroler H, Burke G, Hutchinson R, Howard G, Heiss G. Hypertension and subclinical carotid artery atherosclerosis in blacks and whites. Arch Intern Med. 1996;156:1983-1989. 136. Denarié N, Simon A, Chironi G, Gariepy J, Kumlin L, Massonneau M, Lanoiselée C, Dimberg L, Levenson J. Difference in carotid artery wall structure between Swedish and French men at low and high coronary risk. Stroke. 2001;32:17751779. 137. Markus H, Káposzta Z, Ditrich R, Wolfe C, Ali N, Powell J, Mendell M, Cullinane M. Increased common carotid intima-media thickness in UK African Caribbeans and its relation to chronic inflammation and vascular candidate gene polymorphisms. Stroke. 2001;32:2465-2471. 138. Davis S: Extracranial and intracranial atheroma as causes of stroke. In: Ginsberg M, Bogousslavsky J, eds. Cerebrovascular disease: pathophysiology, diagnosis, and management, Malden: Blackwell; 1998:1373-1391. 139. Nagao T, Sadoshima S, Ibayashi S, Takeya Y, Fujishima M: Increase in extracranial atherosclerostic carotid lesions in patients with brain ischemia in Japan. An angiographic study. Stroke. 1994;25:766-770. 140. Mannami T, Konishi M, Baba S, Nishi N, Terao A. Prevalence of asymptomatic carotid atherosclerotic lesions detected by high-resolution ultrasonography and its relation to cardiovascular risk factors in the general population of a Japanese city. The Suita Study. Stroke. 1997;28:518-525. 141. Wong L: Extracranial carotid stenosis and its management in Hong Kong. Acta 78
Neurologica Taiwanica. 1999;8(Suppl. 1):17. 142. Lin T-K, Ryu S-Y, Lin S-K, Chang J-J: Carotid stenosis and carotid endarterectomy in Chang Gung Memorial Hospital, Taiwan. Acta Neurologica Taiwanica. 1999;8(Suppl. 1):16. 143. Ratanakorn D: Extracranial carotid artery stenosis in Thailand. Acta Neurologica Taiwanica. 1999;8(Suppl. 1):17. 144. Chung C-S: Extracranial carotid artery stenosis: characteristics and management strategies in Korea. Acta Neurologica Taiwanica. 1999;8(Suppl. 1):15. 145. Sze-Haur Lee: Carotis stenosis and endarterectomy in Singapore. Acta Neurologica Taiwanica. 1999;8(Suppl. 1):16. 146. Thorvaldsen P, Asplund K, Kuulasmaa K, Rajakangas M, Schroll M: Stroke incidence, case fatality, and mortality in the WHO MONICA project. World Health Organization Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease. Stroke. 1995;26:361-367. 147. Crouse J, Goldbourt U, Evans G, Pinsky J, Sharrett A, Sorlie P, Riley W, Heiss G. Risk factors and segment-specific carotid arterial enlargement in the atherosclerosis risk in communities (ARIC) cohort. Stroke. 1996;27:69-75. 148. Burke G, Evans G, Riley W, Sharrett A, Howard G, Barnes R, Rosamond W, Crow R, Rautaharju P, Heiss G. Arterial wall thickness is associated with prevalent cardiovascular disease in middle-aged adults. Stroke. 1995;26:386-391 149. Corrao M, Guindon G, Sharma N, Shokoohi D. (eds). Tobacco Control Country Profiles, Atlanta: American Cancer Society; 2000. 150. Mannami T, Konishi M, Baba S, Nishi N, Terao A. Prevalence of asymptomatic carotid atherosclerotic lesions detected by high-resolution ultrasonography and its relation to cardiovascular risk factors in the general population of a Japanese city. The Suita Study. Stroke. 1997;28:518-525. 151. Mannami T, Baba S, Ogata J. Strong and significant relationships between aggregation of major coronary risk factors and the acceleration of carotid atherosclerosis in the general population of a Japanese city: the Suita Study. Arch Intern Med. 2000;160:2297-2303. 152. Dulli D. Alcohol, ischemic stroke, and lessons from a negative study. Stroke. 2002;33:890-891. 79
153. Camargo C. Case-control and cohort studies of moderate alcohol consumption and stroke. Clin Chim Acta. 1996;246:107-119. 154. Camargo C. Moderate alcohol consumption and stroke. The epidemiologic evidence. Stroke. 1989;20:1611-1626. 155. Miyazaki M, Une H. Japanese alcoholic beverage and all cause mortality in Japanese adult men. J Epidemiol. 2001;11:219-223. 156. Morikawa Y, Nakagawa H, Naruse Y, Nishijo M, Miura K, Tabata M, Hirokawa W, Kagamimori S, Honda M, Yoshita K, Hayashi K. Trends in stroke incidence and acute case fatality in a Japanese rural area. The Oyabe Study. Stroke. 2001:1583-1587. 157. Liu L, Ikeda K, Yamori Y. Changes in stroke mortality rates for 1950 to 1997: a great slowdown of decline trend in Japan. Stroke. 2001;32:1745-1749. 158. Imakita M, Yutani C, Sakurai I; Sumiyoshi A, Watanabe T, Mitsumata M, Kusumi Y, Katayama S, Mano M, Baba S, Mannami T, Sueishi K, Tanaka K. The Second Nationwide Study of Atherosclerosis in Infants, Children, and Young Adults in Japan. Comparison with the first study carried out 13 years ago. Ann NY Acad Sci. 2000;902:364-368. 159. Caplan R. Clinical course and lesion distribution in carotid and middle cerebral artery occlusive disease. in Hennerici, Sitzer, Weger (eds.) Carotid artery plaques, pp. 186-204, Karger, Basel 1988. 160. Norris J. Mechanisms of progression and regression in carotid stenosis. in Hennerici, Sitzer, Weger (eds.) Carotid artery plaques, pp. 163-170, Karger, Basel 1988. 161. Yu P, Zuo D. Formaldehyde produced endogenously via deamination of methylamine A potential risk factor for initiation of endothelial injury. Atherosclerosis.1996;120:189-197. 162. Callingham B, Holt A, Elliot J. Some aspects of the pharmacology of semicarbazide-sensitive amine oxidases. J Neural Transm Suppl. 1990; 32:279290. 163. Yu P, Zuo D. Oxydative deamination of methylamin by semicarbazide-sensitive amino oxydase leads to cytotoxic damage in endothelial cells – possible consequences for diabetes. Diabetes. 1993;42:594-603. 80
164. Lyles G, Properties of mammalian tissue-bond semicarbazide-sensitive amine oxidase: possible clues to its physiological function? J Neural Transm Suppl. 1994;41387-396. 165. Smith D, Salmi M, Bono P, Hellmann J, Leu T, Jalkanen S. Cloning of vascular adhesion protein 1 reveals a novel multifunctional adhesion molecule. J Exp Med. 1998;188:1-11. 166. Boomsma F, Derkx F, van den Meiracker A, Man in’tVeld A, Schalekamp M. Plasma semicarbazide-sensitive amine oxydase activity is increased in diabetes mellitus
and correlates with glycosylated hemoglobin. Clin Sci (Colch).
1995;88:675-679. 167. Mészáros Z, Szombathy T, Raimondi L, Karádi I, Romics L, Magyar K. Increased serum semicarbazide-sensitive amine oxydase activity in non-insulin dependent diabetes mellitus: correlation with body mass index and serum triglyceride. Metabolism. 1999;48:113-117. 168. Levinsohn R Copper containing amine oxydases in human disease. Pharmacol Res Commun. 1988;20(Suppl IV):45-49. 169. Boomsma F, De Kamp P, Tjeerdsma G, van den Meiracker A, van Veldhuisen D. Plasma semicarbazide-sensitive amine oxydase (SSAO) is an independent prognostic marker for mortality in chronic heart faliure. Eur Heart J. 2000;21:18591863. 170. Gronvall-Nordquist J, Backlund L, Garpenstrand H, Ekblom J, Landin B, Yu P, et al. Follow-up of plasme semicarbazide-sensitive amine oxydase activity and retinopathy in type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Its Complicat. 2001;15:250-256. 171. Andersen JL, Rasmussen L, Lede T. Diabetic macroangiopathy and atherosclerosis. Diabetes. 1996;45(Suppl 3):S91-94. 172. Aznar-Salatti J, Escolar G, Cases A, Gomez-Ortiz G, Anton P, Castillo R, et al. Uraemc medium causes endothelial cell dysfunction characterized by an alteration of the properties of its subendothelial matrix. Nephrol Diab Transplant. 1995;10:2199-2204. 173. Dura E, Mészáros Z, Szombathy T, Pánczél P, Salacz G, Magyar K, et al. Semicarbazide-sensitive amine oxydase activity in patients with retinopathy in type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res. 2001;35:127-141. 81
174. Yu P, Lai C, Zuo D. Formation of formaldehyde from adrenaline in vivo: a potential risk factor for stress related angiopathy. Neurochem Res. 1997;22:615620. 175. Vlassara H, Fuh H, Donnelly T, Cybulsky M. Advanced glycation end products promote adhesion molecule expression and atheroma formation in normal rabbits. Mol Med. 1995;1:447-456. 176. Yu P, Tuo D. Aminoguanidine inhibits semicarbazide-sensitive amine oxydase activity: implications for advanced glycation and diabetic complications. Diabetologia. 1997;40:1243-1250.
82
10. Saját közlemények jegyzéke 10.1 Az értekezés témájával összefüggõ közlemények I. Egervári Á, Csányi A, Pohárnok L, Gunther T: Nyaki duplex ultrahang vizsgálataink a DSA angiográfia és a mûtéti leletek tükrében. Clinical Neuroscience/Ideggyógyászati Szemle. 1993;46:202. II. Csányi A, Egervári Á, Pohárnok L: A carotis és a vertebralis artériák szûkületeinek vizsgálata duplex ultrahang segítségével (összehasonlítás az intraarteriális digitalizált subtractiós angiográfiával). Orvosi Hetilap. 1993;134: 2691-2696. III. Csányi A, Egervári Á: Comparison of common carotid artery intima-media thickness and some scoring systems of carotid atherosclerosis: correlation with risk factors. J Neuroimaging. 1995;5:S89. IV. Csányi A, Egervári Á: Új módszer az artéria carotis communis intima-media rétegvastagságának
ultrahangos
mérésére.
Clinical
Neuroscience/
Ideggyógyászati Szemle. 1995;48:260-265. V. Egervári Á, Csányi A, Goda M, Majtényi K: Comparison of histological and ultrasonic intimal-medial wall thickness of common carotid arteries (a videomorphometric study). Neuropathology & Applied Neurobiology. 1996;22 (Suppl. 1):54. VI. Csányi A, Egervári Á: Intima-media vastagság egészséges egyéneknél és ischaemiás stroke-ban. Agyérbetegségek. 1996.3:14. VII. Egervári Á, Csányi A: Comparison of histological and ultrasonic intimal-medial wall thickness of common carotid arteries (a video-morphometric study. Pathology International. 1996;46.(suppl. 1):139. VIII. Csányi A, Egervári Á: Simple clinical method of average intima-media thickness measurement in common carotid artery. Vasa. 1996;25:242-248. IX. Csányi A, Egervári Á, Nagy Z: Intima-media thickness and the prognosis of ischemic stroke. European Journal of Ultrasound. 1997;5 (suppl. 1.):S15-S16. 83
X. Csányi A, Egervári Á, Nagy Z: Intima-media vastagság és az ischaemiás stroke prognózisa. Agyérbetegségek. 1997;III:5-7. XI. Csányi A, Jávor L, Nagy Z.: The effect of hypertension and smoking as single vascular risk factors on the progression of intima-media thickness (comparison with risk-free subjects). Cerebrovasc Dis. 1998;8 (suppl. 3):20. XII. patogenezisében. Agyérbetegségek. 1998;II:2-7. XIII. Mészáros Z, Karádi I, Csányi A, Szombathy T, Romics L, Magyar K: Determination of human serum semicarbazide-sensitive amine oxidase activity a possible marker of atherosclerosis. Eur J Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 1999;24:299-302. XIV. Csányi A, Egervári Á, Nagy Z: How far single vascular risk factors influence the progression of intima-media thickness? Acta Neurologica Taiwanica. 1999;9 (suppl. 2):49-50. XV. Mészáros Z, Csányi A, Vallus G, Szombathy T, Karádi I, Magyar K: Inhibitor sensitivity of human serum and vascular semicarbazide sensitive amine oxidases. Neurobiology. 2000;8:215-223. XVI. Csányi A, Shima T, Toyota A, Yamanaka C: Application of neurosonology in the clinical practice and research. Chugoku Rosai Journal. 2000;8:42-47. XVII. Csányi A, Egervári Á, Nagy Z: Influence of hypertension and smoking as the single vascular risk factors on the intima-media thickness, Eur J Epidemiology. 2001;17:855-861. XVIII. Karádi I, Meszáros Z, Csányi A, Szombathy Z, Hosszúfalusi N, Romics L, Magyar K.: Serum semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) activity is an independent marker of carotid atherosclerosis. Clin Chim Acta. 2002;323:139146.
84
10.2 Egyéb közlemények I. Kiss T, Csányi A, Majtényi K: Moyamoya betegség kapcsán kialakult apalliumos szindróma. Ideggyógyászati Szemle. 1991;44:237-246. II. Csányi A, Bugovics E: Cerebrálisan manifesztálódó allergiás angiitis és granulomatosis (Churg-Strauss szindróma). Lege Artis Medicinae. 1991;1:775. III. Csányi A, Bugovics E: Központi idegrendszeri allergiás angiitis és granulomatosis.
(Churg-Strauss
szindróma).
Clinical
Neuroscience/
Ideggyógyászati Szemle. 1992;45:98-103. IV. Szabó
L,
Csányi
A:
Felnõttkori
Kawasaki-betegség.
Orvosi
Hetilap.
1992;133:791-794. V. Csányi A, Egervári Á, Pohárnok L: Nyaki duplex ultrahangvizsgálatok értéke a cerebrovascularis betegek ellátásában (700 vizsgálat tapasztalatai). Clinical Neuroscience/Ideggyógyászati Szemle. 1993;46:351. VI. Csányi A, Egervári Á: A nyaki carotisok duplex ultrahangvizsgálata során elõforduló diagnosztikus tévedések okai és az elkerülésük lehetõségei. Clinical Neuroscience/Ideggyógyászati Szemle. 1994;47:117. VII. Szabó L, Csányi A: A regionális nyirokcsomók ultrahangvizsgálata melanomás beteganyagunkban. Bõrgyógyászati Szemle. 1994;70:51-55. VIII. Csányi A: The history of neuro-sonology. The Journal of the History of Neurosciences. 1994;3:123-130. IX. Haffner Z, Horváth E, Horváth É, Papp G, Egervári Á, Lipóth S, Csányi A, Tuka A:
Thrombolytikus
terápia
akut
ischaemiás
stroke-ban.
Clinical
Neuroscience/Ideggyógyászati Szemle. 1996;49:189-192. X. Csányi A, Nagy Z: The influence of isovolemic hemodilution on velocity profiles of common carotid arteries. Cerebrovasc Dis. 1996;6(suppl. 3):31. XI. Csányi A, Shima T, Toyota A, Yamanaka C, Csiba L: Evaluation of samplevolume length of microembolic signals detected during cerebral angiography. Cerebrovasc Dis. 1999;8(suppl. 1):9. XII. Yamane K, Shima T, Nishida M, Hatayama T, Yamanaka C, Toyota A, Káposzta Z, Csányi A: Management of risk factors in patients who underwent 85
carotid endarterectomy. Surg Cereb Stroke. (accepted) 1999. XIII. Csányi A, Németh L: Extracraniális Doppler vizsgálatok, in Neurosonológiai vizsgálati protokollok, 3-12.o., Springer Tudományos Kiadó, Budapest, 2000. XIV. Csányi A.: Neurológiai intenzív terápia, in Tabularium Therapiae Intensivae, Melania Kiadó, Budapest, 2002.,66-74. o. XV. Agyérbetegségek. 2002;8:6-10.
86
11. Összefoglaló Munkám célja az arteriosclerosis epidemiológiájával és pathogenesisével kapcsolatos ismeretek bõvítése volt. Vizsgálataim során nagy felbontású ultrahangos módszerekkel tanulmányoztam a nyaki verõerek arteriosclerotikus elváltozásait és a kapott eredményeket összevetettem a rizikóstatussal, az etnikai sajátosságokkal és az atherosclerosis biokémiai markereivel. Elsõ lépésként az alkalmazott vizsgálómódszerek pontosságának részletes validálását végeztem el az angiográfiás és hisztológiai referenciákhoz viszonyítva. Ezután az eljárások reprodukálhatóságáról, vizsgálók közötti és vizsgálón belüli variabilitásáról készítettem tanulmányokat. Eredményeim alapján az ultrahangos metodikám alkalmas
Második fázisban az intima-média vastagság (IMT) fiziológiás éves progresszióját értékeltem egy keresztmetszeti vizsgálatban, melyben beigazolódott, hogy az elõre jelezhetõ éves vastagságnövekedés mértéke alacsonyabb az általánosan elfogadott értékeknél ([0,00542 × életkor években] + 0,301). Ugyanakkor kimutattam, hogy az IMT növekedésének kezdeti stádiuma nem csak a hypertóniához való alkalmazkodás, mivel a dohányzás önálló rizikótényezõként is képes az IMT növekedésének beindítására. Izolált rizikófaktorokkal rendelkezõ csoportban az IMT variabilitásának feltûnõen magas 51,8%-át lehetett a rizikótényezõkkel magyarázni, mely a kockázati faktorok közötti interakció nem alábecsülendõ jelentõségét hangsúlyozta. Harmadik méréssorozatommal az IMT, más morfológiai arteriosclerosis markerek - a plakk score (PS), a stenosis-score (SS) - és a vascularis rizikófaktorok kölcsönös kapcsolatát tanulmányoztam kaukázusi és ázsiai rasszokban. Az ázsiai eredetû alanyoknál egyéb jellegzetességek mellett a rassz független, pozitív arteriosclerosis rizikófaktornak bizonyult. A rizikófaktorok és az IMT között mindkét rassz esetében szorosabb kapcsolatot találtunk, mint a rizikófaktorok és a PS/SS között. Az IMT és a PS/SS korrelációja mindkét rassznál sokkal gyengébb volt, mint a PS és SS között mért. A negyedik, kooperációban készült munkában kontroll és diabeteses betegek IMT, PS és SS mérésével mûködtem közre annak igazolásában, hogy a semicarbazid-szenzitiv amino oxidáz (SSAO) az arteriosclerosis potens biokémiai markere. 87
12. Summary The aim of this study was to improve the knowledge of epidemiology and pathogenesis of arteriosclerosis. High-resolution ultrasound methods were used to assess the arteriosclerotic lesions of cervical arteries and the obtained results were compared with the risk factors, ethnicity and the biochemical markers of arteriosclerosis. Firstly, the detailed validation of the accuracy of used methodology was performed, comparing to „gold standards” of angiography and histology. Next the reproducibility of methods, the inter- and interrater variability were examined. On the basis of my results the used ultrasound methods are suited for further application. Secondly, in a cross-sectional study the physiological yearly progression of intimamedia thickness (IMT) was estimated. It was justified that the predicted yearly increase in the thickness is lower than the generally conceded value ([0,00542 × age in years] + 0,301). Simultaneously it was shown that the first stage of the thickening of IMT is not only a compensatory (nonatherosclerotic) adaptation to arterial hypertension because smoking as single risk factor can induce the increase of IMT. In a group of persons suffering from only single risk factors, the risk factors accounted for 51.8% of the variability of IMT. This fact emphasizes the importance of interactions between risk factors. Thirdly, the correlations between the IMT, other morphological markers of arteriosclerosis, plaque score (PS) and stenosis score (SS), and the vascular risk factors were studied in Caucasians and Asians. In Asian persons, besides other characteristics, the race proved to be an independent, positive risk factor of arteriosclerosis. For both races, the correlation was closer between the risk factors and IMT than between the risk factors and PS/SS. Also for both races, the correlation between IMT and PS/SS was much weaker than between PS and SS. Fourthly, in a cooperative study I participated in the confirmation, by the application of the measurements of IMT, PS and SS in controll and diabetic patients, that the semicarbazide-sensitive amine oxydase (SSAO) is a potent biochemical marker of arteriosclerosis.
88
