International Seminar on Pharmaceutics, ITB, 31 Oct and 1 Nov 2007
Formulation of Enteric Coated Tablets of Sodium Diclophenac Yudi Padmadisastra. Marline Abdassah, Puguh Wijanarko Faculty of Pharmacy Padjadjaran University
ABSTRACT Formulation of enteric coated diclofenac sodium tablet 50 mg, using Lactose 20%, Avicel PH 102 59,2%, Aerosil 200 0,02% and Magnesium Stearate 0,4% had been carried out. Eudragit L 30 D-55 was use as enteric coating material. Physical properties and dissolution rate of enteric coated tablets were evaluated. The dissolution test was performed according to USP XXX, method 2 using buffer phosphate of pH 6.8 as medium. The result of disintegration time assay indicated that 4% weight gain enteric coated tablet didn’t have enteric effect because the tablet disintegrated after 34,33 minutes in 0.1 M HCl solvent, while the 5% weight gain had enteric effect although the tablet changed physically after 2 hours in 0.1 M HCl solvent. The 6% weight gain showed the best enteric effect because it didn’t change after 2 hours in 0.1 M HCl solvent. The result of dissolution rate assay of 6% weight gain enteric coated tablet showed that maximum assay is 99,664% had been reached in 45 minutes and have fulfilled the requirement.
International Seminar on Pharmaceutics, ITB, 31 Oct and 1 Nov 2007
LATAR BELAKANG Pada saat obat ditelan dan masuk ke dalam saluran pencernaan yaitu lambung, ada beberapa obat yang dapat rusak atau inaktif karena cairan lambung atau dapat mengiritasi mukosa lambung. Obat-obat ini perlu dilapisi dengan salut enterik untuk melindungi inti tablet sehingga tidak hancur pada lingkungan asam lambung, mencegah kerusakan bahan aktif yang tidak stabil pada pH rendah, melindungi lambung dari efek iritasi dari obat tertentu dan untuk memfasilitasi penghantaran obat yang diabsorpsi di usus (Aulton, 1988). Tablet salut enterik merupakan tablet yang disalut dengan lapisan yang tidak melarut atau hancur di lambung melainkan di usus, supaya tablet dapat melewati lambung dan hancur serta diabsorpsi di usus (Ansel, 1989). Polimer yang banyak digunakan dengan tujuan salut enterik adalah selulosa asetil ptalat, polivinil asetil ptalat, dan akrilat (Aulton, 1988). Polimer penyalut umumnya menggunakan pelarut organik. Keinginan untuk mengubah salut enterik dengan pelarut organik menjadi menggunakan air disebabkan karena faktor toksisitas, mudah terbakar, serta faktor lingkungan dan ekonomi mulai dipertimbangkan. Polimer yang sering digunakan untuk penyalut enterik ialah turunan akrilat, beberapa diantaranya dapat menggunakan air sebagai pelarut dan pembawa. (Goeswin, 1983). Eudragit® L 30 D-55 merupakan polimer dari asam metakrilat dan mempunyai kemampuan dan kestabilan tinggi terhadap resistensi cairan lambung, mulai larut pada pH 5.5 sampai dengan pH 7 serta menggunakan air sebagai pelarutnya (Lehmann, 1999). Diklofenak adalah suatu obat penghambat sintesis prostaglandin yang potensinya setara dengan indometasin. Walaupun mekanisme kerja dari diklofenak adalah menghambat sintesis prostaglandin, diklofenak juga menimbulkan penurunan produk lipoksigenase dengan meningkatkan pengambilan asam arakidonat menjadi trigliserida. (Smith dan Reynard, 1995).
Efek samping yang lazim ialah mual, gastritis, eritema kulit dan sakit kepala sama seperti semua obat AINS, pemakaian obat ini harus hati-hati pada penderita tukak lambung. (Farmakologi dan Terapi edisi 4, 1995). Berdasarkan sifat dari natrium diklofenak yang dapat menimbulkan efek samping terhadap saluran pencernaan, maka akan dilakukan penelitian mengenai formulasi tablet salut enterik dengan penyalut Eudragit® L 30 D-55 dengan model zat aktif natrium diklofenak. METODOLOGI PENELITIAN Alat. Alat yang digunakan adalah timbangan elektronik (Nagata), spatel, beaker glass (Approx), wadah stainless steel, alat homogenizer, wadah plastik, alat uji daya alir, alat uji tegangan permukaan, mesin cetak tablet, alat uji kekerasan/hardeness tester (Erweka), mikrometer (Mitutoyo), alat uji waktu hancur tablet/disintegration tester (Erweka), alat uji kerapuhan/friability tester (Shimadzu), mesin penyalut/coating machine (Erweka), hair dryer (Wigo), termometer, alat uji viskositas/viscometer (Brookfield), pH meter (Mettler Toledo INLAB® 413), compressor (Sagola), spray gun (Meiji), alat uji disolusi (Pharma Test), alat spektrofotometer UV-Visible (Shimadzu) serta alat-alat lain yang lazim digunakan pada pembuatan dan pengujian tablet. Bahan. Bahan digunakan adalah Natrium Diklofenak (Wenzhou Pharmaceutical Factory, China)Laktosa (Wyndale™, New Zealand), Avicell PH102 (Teknis), Magnesium stearat (FACI Asia Pasific PTE, LTD), Talkum (Takehara Kagaku Kogyo, Co. Ltd), Eudragit® L30 D55 (RÖHm pharma, Germany), Trietil sitrat (Teknis), Polietilen Glikol (PEG) 6000 (PT. Brataco), Titanium Dioksida (PT. Brataco), Natrium Hidroksida (Teknis), Tartazine (Teknis), Natrium Dihidrogen Fosfat (Teknis), Dinatrium Hidrogen Fosfat (Teknis), Asam Klorida (Teknis), dan Air (Teknis).
International Seminar on Pharmaceutics, ITB, 31 Oct and 1 Nov 2007
Pembuatan Tablet Inti. Tablet inti dibuat sebanyak 1000 tablet dengan metode kempa langsung (Direct compress tablet), dengan formula sebagai berikut : Komponen Jumlah (Gram) Natrium Diklofenak 50 Laktosa 50 Avicell PH 102 148 Aerosil 200 5 Magnesium Stearat 1 Tabel 1. Formula Tablet Inti Bahan-bahan yang telah diayak, ditimbang sesuai dengan beratnya masingmasing. Semua bahan dicampur hingga homogen. Sediaan kemudian dimasukkan ke dalam alat homogenizer selama 15 menit hingga sediaan homogen. Pemeriksaan massa cetak tablet seperti uji kelembaban (LOD = Lost On Drying), kecepatan alir, sudut istirahat, serta kompresibilitas serbuk. Massa kemudian dicetak menjadi tablet, diusahakan agar didapat tablet dengan kekerasan lebih besar dari 70 N, friabilitas kecil dan waktu hancur kurang dari 15 menit. Pembuatan Suspensi Penyalut Enterik. Suspensi penyalut enterik terdiri dari polimer salut enterik yaitu Eudragit® L30 D-55 dan zat aditif lainnya dengan formula sebagai berikut : Komponen % Eudragit® L30 D-55 14 NaOH 1 N 0,2 Talkum 7 Trietil sitrat 1,4 Polietilen glikol 6000 (33%) 0,6 Titanium dioksida 1,4 Tartazine 0,4 Air 75 Tabel 2 Formula Suspensi Penyalut Sejumlah Eudragit® L 30 D-55 dimasukkan ke dalam beaker glass. Larutan natrium hidroksida 1 N dimasukkan sedikit demi sedikit ke dalam Eudragit® L 30 D-55 sambil diaduk dalam homogenizer pada kecepatan rendah selama 5 menit. Di tempat terpisah, dibuat suspensi dari zat tambahan lainnya yaitu talkum, trietil sitrat, polietilen glikol 6000, titanium dioksida, tartazine, dan air dengan menggunakan alat homogenizer selama 20 menit. Ditambahkan suspensi (3)
ke dalam campuran (2) dan di stirring kembali selama 5 menit dengan kecepatan rendah. Suspensi penyalut enterik dari polimer Eudragit® L 30 D-55 siap digunakan. Pada penelitian ini dibuat tiga variasi pertambahan bobot (weight gain) penyalut yaitu : 4%, 5% dan 6%. Evaluasi Tablet Inti. Evaluasi tablet inti meliputi uji keseragaman bobot, keseragaman ukuran (diameter dan tebal), kekerasan, kerapuhan (friability) dan waktu hancur. Evaluasi Suspensi Penyalut. Evaluasi suspensi penyalut meliputi pemeriksaan tegangan permukaan, viskositas dan tingkat keasaman (pH). Evaluasi Tablet Salut Enterik. Evaluasi tablet salut enterik meliputi uji keseragaman bobot, keseragaman ukuran (diameter dan tebal), kekerasan, waktu hancur dan laju disolusi HASIL DAN PEMBAHASAN Pemeriksaan Kualitas Tablet Inti. Pemeriksaan meliputi pemeriksaan penampilan, keseragaman bobot, keseragaman ukuran (diameter dan tebal), kekerasan, kerapuhan (friabilitas) dan waktu hancur. Pemeriksaan
Hasil (Rata-rata ± SD) 250,56 ± 0,878
Keseragaman bobot (mg) Keseragaman Ukuran 8,149 ± 0,189 5,422 ± 0,430 Diameter 90,1 ± 10,446 Tebal 0,041 ± 0,074 Kekerasan (N) 14,84 ± 0,327 Friabilitas (%) Waktu hancur (menit) Tabel 3 Hasil Pemeriksaan Tablet Inti
Pemeriksaan Kualitas Tablet Salut Enterik. Pada tablet yang telah disalut dilakukan beberapa uji seperti uji keseragaman bobot, keseragaman ukuran (diameter dan tebal), kekerasan, waktu hancur dan disolusi. Hasil uji kualitas tablet salut enterik natrium diklofenak dapat dilihat pada gambar berikut :
International Seminar on Pharmaceutics, ITB, 31 Oct and 1 Nov 2007
0.7
y = 0.0263x + 0.0608
265
0.6
R2 = 0.9972
262
0.5 Absorbansi
Bobot(mg)
0.8
268
259
0.4 0.3
256 0.2
253
0.1
250
0
4%
5%
6%
0
5
10
Gambar 1 Histogram Pertambahan Bobot
20
25
30
Gambar 4 Kurva Baku Natrium Diklofenak Uji Disolusi. Uji disolusi dilakukan terhadap tablet inti, tablet salut dengan weight gain 5% dan tablet salut dengan weight gain 6%. Hasil uji disolusi terhadap tablet inti dapat dilihat pada tabel 5 dan gambar 5 :
140 120 100 80 Kekerasan(N)
15 Konsentrasi (ppm)
Weight Gain (%)
60 40 20 0 4%
5%
Waktu Absorbansi Konsentrasi (menit) (ppm) 0 0 0 5 0,4 12,897 10 0,609 20,082 15 0,868 30,692 20 1,620 47,963 30 1,893 58,026 45 1,987 63,239 Tabel 5 Hasil uji disolusi tablet inti
6%
Weight Gain (%)
Gambar 2 Histogram Kekerasan Tablet 60 50 40
W aktuHancur(m enit)
30 20 10 0 5%
6% Weight Gain (%)
Profil Pelepasan Tablet Inti Natrium Diklofenak
Gambar 3 Histogram Waktu Hancur Tablet
120 100
Kadar (ppm) Absorbansi 5 0,2013 10 0,3143 15 0,4451 20 0,6013 25 0,7156 Tabel 4 Penetapan Kurva Baku Natrium Diklofenak
%ZatTerlarut
80
Kurva baku natrium diklofenak. Dari data hasil penetapan panjang gelombang serapan maksimum diperoleh persamaan kurva baku natrium diklofenak dalam dapar fosfat pH 6,8 sebagai berikut : Persamaan garis : y = 0.0263x + 0.0608 Koefisien korelasi (r) : r = 0.9972
60 40 20 0 0
10
20
30
40
50
Waktu (menit)
Gambar 5 Profil pelepasan tablet inti Berdasarkan hasil pengujian disolusi terlihat bahwa kadar maksimum tablet inti natrium diklofenak yang terlarut adalah 100,138% dan dicapai dalam waktu 45 menit dengan kecepatan putar pengaduk 50 rpm. Hasil uji disolusi terhadap tablet salut dengan weight gain 5% dapat dilihat pada tabel 6 dan gambar 6 sebagai berikut :
International Seminar on Pharmaceutics, ITB, 31 Oct and 1 Nov 2007
Waktu Absorbansi Konsentrasi (menit) (ppm) 0 0 0 5 0,293 8,829 10 0,562 19,057 15 0,818 28.791 20 1,055 37,802 30 1,673 41,300 45 1,858 58.335 Tabel 6 Uji disolusi tablet weight gain 5% Profil Pelepasan Tablet Salut Weight Gain 5% 120 100
%ZatTerlarut
80 60 40 20 0 0
10
20
30
40
50
Waktu (menit)
Gambar 6 Profil pelepasan tablet weight gain 5% Berdasarkan hasil pengujian disolusi terlihat bahwa kadar maksimum natrium diklofenak dalam tablet salut dengan weight gain 5% adalah sebesar 100,050% dan dicapai dalam waktu 45 menit. Hasil uji disolusi terhadap tablet salut dengan weight gain 5% dapat dilihat pada tabel 7 dan gambar 7 sebagai berikut : Waktu Absorbansi Konsentrasi (menit) (ppm) 0 0 0 5 0,273 8,068 10 0,515 17,269 15 0,793 27,840 20 0,956 34,038 30 1,221 44,114 45 1,517 55,369 Tabel 7 Uji disolusi tablet weight gain 6% Profil Pelepasan Tablet Salut Weight Gain 6% 120 100
%ZatTerlarut
80 60 40 20 0 0
10
20
30
40
50
Waktu (menit)
Gambar 7 Profil pelepasan tablet weight gain 6%
Hasil pengujian disolusi tablet salut dengan weight gain 6% terlihat bahwa kadar maksimum natrium diklofenak dalam tablet salut dengan weight gain 6% adalah sebesar 99,664% dan dicapai dalam waktu 45 menit. KESIMPULAN DAN SARAN Tablet inti natrium diklofenak yang dihasilkan pada penelitian ini menunjukkan penampilan fisik yang baik dan hasail uji terhadap keseragaman bobot, keseragaman ukuran, kerapuhan (friability), kekerasan dan waktu hancur telah memenuhi ketentuan yang ditetapkan. Suspensi penyalut menggunakan polimer Eudragit® L 30 D-55 dengan pelarut air yang melapisi tablet inti natrium diklofenak dengan tiga weight gain yang berbeda yaitu 4%, 5% dan 6% pada penelitian ini menunjukkan hasil bahwa ketiga weight gain memberikan hasil salutan yang baik, halus dan licin. Pertambahan bobot dan ukuran yang terbentuk dari lapisan penyalut memenuhi syarat yang ditetapkan Farmakope Indonesia III yaitu untuk bobot dengan pertambahan tidak lebih dari 15% dan untuk keseragaman ukuran bahwa diameter tablet tidak lebih dari 3 kali dan tidak kurang dari 1 1/3 tebal tablet. Dari hasil pengujian kekerasan diperoleh data bahwa ketiga weight gain dapat memberikan perlindungan terhadap tablet inti dari benturan mekanik. Pengujian terhadap waktu hancur tablet yang dilapisi penyalut dengan weight gain 4% menggunakan media asam klorida 0,1 M menunjukkan bahwa tablet tersebut hanya dapat bertahan dalam media asam klorida rata-rata selama 34 menit 33 detik. Kondisi tersebut tidak memenuhi ketentuan British Pharmacopoeia 2001 yang menetapkan bahwa tablet salut tersebut harus dapat bertahan selama 120 menit dalam media asam klorida tanpa perubahan apapun. Tablet dengan weight gain 5% dapat bertahan selama 120 menit dalam media asam klorida 0,1 M akan tetapi mengalami perubahan bentuk fisik tablet. Kemudian tablet tersebut dimasukkan ke dalam media dapar fosfat pH 6,8 dan menghasilkan waktu hancur rata-rata selama 47 menit 23 detik.
International Seminar on Pharmaceutics, ITB, 31 Oct and 1 Nov 2007
Pada tablet dengan weight gain 6% tablet dapat bertahan dalam media asam klorida 0,1 M tanpa perubahan fisik apapun. Waktu hancur tablet salut dengan weight gain 6% dalam media dapar fosfat pH 6,8 rata-rata selama 51 menit 37 detik. Berdasarkan hasil pengujian waktu hancur maka dapat disimpulkan bahwa tablet salut enterik natrium diklofenak dengan weight gain 4% tidak memenuhi persyaratan sebagai tablet salut enterik. Tablet salut dengan weight gain 5% merupakan batas minimal penambahan bobot tablet setelah dilapisi penyalut enterik tetapi tablet mengalami perubahan fisik dalam media asam klorida 0,1 M. Tablet salut enterik natrium diklofenak yang paling baik adalah tablet salut dengan weight gain 6% karena tablet dapat bertahan dalam media asam klorida 0,1 M tanpa perubahan fisik apapun. Hasil uji disolusi dalam media dapar fosfat pH 6,8 pada tablet salut dengan weight gain 5% dan 6% menunjukkan bahwa terdapat perbedaan signifikan profil pelepasan natrium diklofenak. Tablet salut dengan weight gain 6% memiliki laju disolusi lebih lambat dibandingkan dengan tablet salut dengan weight gain 5%. Hal ini menunjukkan bahwa penurunan laju pelepasan berbanding lurus dengan ketebalan lapisan penyalut. Berdasarkan hasil analisis statistik diketahui tablet salut enterik natrium diklofenak dengan weight gain 5% memiliki bobot, ukuran (diameter dan tebal), kekerasan, waktu hancur dan profil pelepasan yang berbeda secara signifikan dengan tablet salut enterik natrium diklofenak weight gain 6%. Disarankan agar dilakukan penelitian formulasi tablet salut enterik dengan zat aktif analgesik anti-inflamasi non-steroid lain dengan penyalutan enterik berbasis air. Disarankan untuk dilakukan pengamatan profil pelepasan dari zat aktif pada tablet salut enterik tersebut.
DAFTAR PUSTAKA _______. 1979. Farmakope Indonesia. Edisi III. Departemen Kesehatan Republik Indonesia : Jakarta. Hal : 6-8, 354
_______. 1995. Farmakope Indonesia. Edisi IV. Departemen Kesehatan Republik Indonesia : Jakarta. Hal : 6, 488, 508, 589 _______. 2001. British Pharmacopoeia. The Department of Health and Social Services and Public Safety : London. P. 67 _______. 2007. The United States Pharmacopoeia 30. United States Pharmacopoeial Convention, Inc : Twinbrook Parkway Rockville MD. P. 1922-1924 Aulton, M, E. 1988. Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone Inc: New York. P.248, 612-613, 669, 673-676. Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang. 1997. Coated Pharmaceutical Dosage Form. Medpharm Scientific Publisher. P. 107, 144. Goeswin, Agoes. 1983. Penyalutan Tablet. Multi Karya Ilmu: Bandung. Hal : 12, 6-7, 11, 73, 76. 1-2, 6-7, 11, 73, 76. Lachman, L., Lieberman A. H. 1994. Teori dan Praktek Farmasi Industri. Edisi III. Universitas Indonesia Press : Jakarta. 739-794 Sudjana, M. A. 1994 Desain dan Analisis Eksperimen. Edisi Kedua. Tarsito : Bandung. Hal : 400-405. Voight, R. 1995. Buku Pelajaran Teknologi Farmasi. Penterjemah : Noerono, S. Edisi 5. Gadjah Mada University Press : Yogyakarta. Hal : 227-228, 244. Wade,
A. Weller, P. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Second Edition. The Pharmaceutical Press : London. P. 280-282, 244-246, 519521, 522.
