Inspectie voor de Gezondheidszorg Ministerie van Votksgezondheid, Welzijn en Sport >
Retouradres Postbus 2680 3500 GR Utrecht
Pharmaline B.V. T.a.v. Münsterstraat 4 7575 ED
,
gevestigd apotheker
OLDENZAAL
MedischeTechnologie
SL]acobSstraatl6 Postbus 2680 3500 GR Utrecht T 030 233 87 87 F 030 232 19 12 www igz. ni
Datum Onderwerp
31 oktober 2014 Bereidend Collegiaal Leverende Apotheek (BCLA) circulaire inspectie
Geachte heer
Inhichtingen bij
[email protected]
Ons kenmerk V1001452 2014-1128553/Pr8
In de aanbiedingsbrief bij bet conceptrapport vroeg ik u uiterlijk 15 mel 2014 om een plan van aanpak. Mijn reactie op uw plan van aanpak vindt u in hoofdstuk 16 van het bijgevoegde ei nd rap port. Conclusie Op grond van uw plan van aanpak is geconcludeerd dat aan de Circulaire grootschalig bereiden door apothekers 2007-02-IGZ wordt voldaan. Volgende inspectie Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of uw plannen daadwerkelijk geImplementeerd zijn en of het kwaliteitssysteem wordt nageleefd. Afsluiten inspectie Met deze brief sluit ik het inspectiebezoek van 13 maart 2014 af. In de aanbiedingsbrief bij het conceptrapport van 24 april 2014 is vermeld dat de Inspectie naast bet eindrapport ook de afsluitingsbrief van dit inspectiebezoek op haar site zal zetten. Op die manier zal alle informatie over deze inspectielocatie in het kader van dit inspectietraject via internet beschikbaar zijn.
Hoogachtend,
Inspecteur
F143/0 1 Pagina 1 van 1
V1001452 2014-1128553
Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en):
Niet van toepassing
1. GeInspecteerde site(s):
Pharmaline By. MOnsterstraat 4 7575 ED OLDENZAAL
2. Activiteiten:
EudraGMP referentienummer: Niet van toepassing DUNS nummer: Niet van toepassing Humaan Veterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Tmpo rte re n Batch certificatie (vrijgifte) Opsiag en distributie Ptoduceren van actieve stof Anders: prod uctie “ongeregistreerde g e neesm idd elen”
3. Datum van inspectie:
Eindrapport
13-mrt-2014
U
U U
U U
U U U
U U U U U U U U
U U U U U U U U U
U U U U U U U U U
onaangekondigd
aangekondigd
4. Inspecteur(s): Expert(s): 5. Nummer vergunning(en) Farmatec aanvraagnummer Registratie API Importeur EMA referentienummer Niet van toepassing 6. Datum vorige inspecties:
Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing
E
Farmatec-BMC/]Z
9 en 10-jan 2013 inspectierapport (kenmerk 2013493062/VGR57185/Pr8/ ), 18-jun-2013 inspectierapport (kenmerk 2013527523/VGR57 185/PrS/ 16-jul-2013 brief (kenmerk 2013-532457/Pr8/ ) en 20-aug-2013 inspectierapport (kenmerk 2013-2013541659/PrS/
Naam van inspecteur(s) betrokken bij de vorige inspecties: 7. Introductie: De bereidingsactiviteit van Pharmaline omvat ± 160 voorraadbereidingen en ± 100 gestandaardiseerde individuele bereidingen. De geneesmiddelen worden doorgeleverd aan ± 400 andere openbare apothekers; ± 5 ziekenhuisapothekers en ± 10 apotheekhoudende huisartsen. Pharmaline maakt de volgende toedieningsvormen: steriele en niet steriele bereidingen en aseptische bereidingen, waaronder het voor toediening gereed maken (VTGM) van geneesmiddelen; neussprays en neusdruppels; oog- en oordruppels; dranken en oplossingen; klysma’s; crèmes en zalven; tabletten; wondspoeling.
Bladzijde 1 van 8
V1001452 2014-1128553
Eindrapport
Veranderingen sinUs de vorige inspectie: Verbouwing van steriele ruimtes. Er zijn nu productdossiers van alle voorraadbereidingen. Er is een nieuwe QP aangesteld. Er is een (nieuwe) QA/QC manager aangesteld. -
-
-
-
Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was/was niet geInformeerd en nam/nam niet deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP
GDP
ÜGcLP
Circulaire collegiaal doorleveren door apothekers 2007-02-IGZ Melding
Op verzoek van:
Routine
Productspecifiek:
Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen
,
Regeling diergeneesmiddelen.
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use Anders: Circulaire grootschalig bereiden door apothekers 2007-02-IGZ
Bladzijde 2 van 8
V1001452 2014-1128553
Eindrapport
9. GeInspecteerde activiteiten en belangrijkste stappen van de inspectie: De eisen in de Circulaire grootschalig bereiden door apothekers 2007-02-IGZ (farmacotherapeutisch alternatief, farmacotherapeutisch rationale, productdossiers en GMP). GMP
r.jt; r
L.T tT
•
v
1
Faciliteiten
n
14
Radiofarmacie
V
2
Validatie
V
15
(Parametrische) vrijgifte
v
3
Productdossier
x
16
Kwaliteitsbeleid
v
17
-
-
-
v
4
onderbouwing stabiliteitsonderzoek validatie analysemethode validatie be reid i ngsproces
Systeemprocedures -
-
change controle afwij ki ngen out of specificaties
Documentatie batchdocumentatie kwal iteitssysteem logboeken
-
-
-
v
5
Uitbestedingen
x
18
Druk- en/of temperatuurbeheersing
v
6
Wegen en controle identiteit / kwantiteit
v
19
Microbiologische monitoring
x
7
Monstername
x
20
v
8
bemonstering Zelfinspectie
v
21
Quarantainebeleid product Schoonmaak
v
9
Schouwen
v
22
Leveranciersbeoordeling
n
10
deeltjesco ntro le Medische gassen
v
23
Kwaliteitscontrole
V
v
11 12
Niet steriele productie Steriele productie
v v
24 25
Opleiding en training Klachten
v
13
Cytostatica
v
26
Recall
/
/
/ TPV
/ status
Toelichting geInspecteerde onderdelen De onderdelen die zijn voorzien van een “V” zijn onderwerp geweest van inspectie. De onderdelen die zijn voorzien van een “N” zijn niet van toepassing. De onderdelen die zijn voorzien van een “X” zijn geen onderwerp geweest van inspectie.
10. Bij inspectie aanwezige medewerkers:
I, gevestigd apotheker, operationeel directeur potheker, manager magistralis Qualified Person potheker, manager officinalis QA/QC manager • algemeen directeur 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: ,
—
11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. De kritische- en belangrijke tekortkomingen van de vorige inspecties zijn meegenomen bij de vervolginspecties. Voor zover deze onvoldoende zijn gecorrigeerd komen ze terug in dit rapport. 11.1 Zie bovenstaande tabel voor nummerverwijzing naar de betreffende onderdelen. Ad 1: Verschillende productieruimtes, n.l. steriel, niet-steriel en etiketteren zijn bekeken. De steriele productieruimtes zfjn niet in gebruik, omdat daar de laatste maanden uitbreiding met 2 clean rooms (klasse B) heeft plaatsgevonden, SBO4 en RBO2; then clean room (SEOS) is veranderd van een kiasse C naar een klasse B en de kleedruimte naar de klasse C ruimte is vergroot. Voordat de productie weet opgestaft kan worden, moeten nog additionele gegevens van omgevingsmonitoring beoordeeld worden Bladzijde 3 van 8
V1001452 2014-1128553
Eindrapport
en dienen er nog verschillende documenten aangepast te worden. De nieuwe ruimtes zien er goed uit. Ze zijn nog niet aangesloten op een gebouwbeheerssysteem. Parameters worden dagelijks manueel afgelezen. Ad 2: Er is gekeken naar de voortgang en zover aanwezig naar de planning van de validatie van apparatuur, testmethoden en processen. Ad 4: Aan de hand van de in ad 1 beschreven verandering is er uitgebreid aandacht besteed aan de change control procedure. Verder zijn voorbeelden van afwijkingen en out of specificaties ingezien. Ad 5: Verschillende analytische methoden van eindproducten worden uitbesteed. Er wordt nog veel energie besteed aan het selecteren van geschikte laboratoria voor het uitvoeren van deze testen en de validatie van de testmethoden. Ook steriliteittesten zijn uitbesteed. Ad 6: Voor het afwegen van grondstoffen wordt een in eigen beheer gebouwd elektronisch weegsysteem, gebruikt. Dit systeem maakt gebruik van een barcode controle waardoor de apotheek de wegingen door één medewerker laat uitvoeren. Dit systeem controleert ook of de juiste hoeveelheid grondstof is afgewogen, waardoor een check door een tweede operator niet nodig is. Ad 8: De scope, het programma en het uitvoeren van interne audits is beschreven in SOP-005. Er wordt onderscheid gemaakt tussen compliance audits, waarbij beoordeeld wordt of er volgens de eigen procedure wordt gewerkt en systeem audits, waarbij de relevante wet- en regelgeving het referentiekader is. De laatste wordt 1 x per jaar uitgevoerd, de compliance audits 12 x per jaar. De planning hiervan voor 2014 is ingezien en dit heeft niet geleid tot opmerkingen. Ad 9: De procedure die het schouwen beschrijft is ingezien en ook de kwalificatietesten voor een schouwer. Deze zijn als adequaat beoordeeld. Ad 11: De productie van melatonine 5mg tabletten is geobserveerd. Het betrofeen batchgrootte van ongeveer 60.000 tabletten, die gemaakt werden met een Korsch XL-100 tabletteermachine. Verdeeld over de tijdsduur van het proces worden op 6 momenten in het proces testen uitgevoerd op gewicht, hardheid en diameter. Ad 12: Bij de steriele producten wordt onderscheid gemaakt tussen aseptisch bereide producten en producten die nagesteriliseerd worden. Van alle steriele producten wordt op het eind product een steriliteittest uitgevoerd. Van de nagesteriliseerde producten wordt bovendien een bioburden gedaan voor sterilisatie. Ad 13: In de groep cytostatica worden met name Methotraxaat injecties geproduceerd. De documentatie van charge 151461 is ingezien. Ad 15: De procedure vrijgifte en voorraadbereidingen (SOP-0022) is ingezien. Daarbij is opgemerkt dat het voorlopig vrijgeven van bereidingen uit de procedure verwijderd is. Ad 17: Zowel batchdocumentatie van steriele bereiding en van bereiding van cytostatica is tijdens de inspectie ingezien. Ad 19: De procedures voor microbiologische monitoring van de diverse ruimtes is ingezien. Het betrof zowel de routine monitoring als de productie gerelateerde monitoring. Ook de resultaten van kwartaal 4 2013 en januari 2014 zijn bekeken. Ad 21: Voor het schoonmaken van de verschillende ruimtes is geen formele SOP aanwezig. Het wordt echter geregistreerd op voorgedrukte formulieren, die duidelijk de werkwijze beschrijven. Er zijn formulieren voor zowel de dagelijkse, de wekelijkse en de kwartaal schoonmaakactiviteiten. Ad 22: Van de ingekocht grondstoffen zijn grondstofkaarten gemaakt, waarop vermeld staat wie de leverancier is en aan welke criteria moet worden voldaan om een grondstof vrij te kunnen geven. Ad 23: Op de kwaliteit controle afdeling wordt slechts een beperkt aantal analyses uitgevoerd. De meeste testen worden uitbesteed. Wel is er sinds vorig jaar augustus een nieuwe manager QA/QC in dienst gekomen. Ad 24: In SOP-0071 is de kwalificatie en herkwalificatie van medewerkers beschreven. De direct leidinggevende is verantwoordelijk voor het opstellen van het kwalfficatieprogramma en benoemt een mentor. Het kwalificatieprogramma van een recent in dienst gekomen personeelslid is ingezien en dit is als adequaat beoordeeld. Bladzijde 4 van 8
V1001452 2014-1128553
Findrapport
Ad 25: Klachtenafhandeling is beschreven in SOP-044. De procedure kent een afrondingsperiode van een klacht van maximaal 7 dagen. Ad 26: Het terugroepen van producten is beschreven in procedure SOP 0017. In augustus 2013 is de Iaatste recall uitgevoerd en geconcludeerd dat de instructies in de procedure adequaat zijn.
12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken
Farmacotherapeutisch alternatief, farmacotherapeutisch rationale en productdossiers. 12.1.1 Resultaten farmacotherapeutisch alternatief Dit onderdeel was al als voldoende beoordeeld bi] het inspectiebezoek van 9 en 10 januari 2013 en is om die reden niet opnieuw bekeken.
12.1.2 Resultaten Farmacotherapeutische rationale Dit onderdeel was al als voldoende beoordeeld bij het inspectiebezoek van 9 en 10 januari 2013 en is om die reden niet opnieuw bekeken. 12.1.3 Resultaten productdossiers De procedures voor de beoordeling farmaceutisch technische aspecten en productdossiers en het format voor productdossiers waren al als voldoende beoordeeld bij het inspectiebezoek van 9 en 10 januari 2013 en zijn om die reden niet opnieuw bekeken. 12.1.4 Beoordeling kwaliteit productdossiers en productdossiers voorraad bereidingen Voor alle voorraadbereidingen zijn er productdossiers (160). Er is een steekproef genomen van een aantal productdossiers van voorraadbereidingen en die waren conform de procedure productdossiers. Aandachtspunten betreffende de productdossiers van gestandaardiseerde individuele bereidingen: Er is geen overzicht van deze bereidingen naar risico (toedieningsroute, FNA bereiding, bereiding uit grondstof of geregistreerd product). Er wordt gewerkt met basisbereidingsdossiers voor verschillende toedieningsvormen; deze geven onvoldoende onderbouwing voor de ontwerpkwaliteit. -
-
12.2 Wettelijke bepalingen Niet van toepassing. 12.3 Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) Niet van toepassing. 12.4 Monstername door inspecteur Niet van toepassing
13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: www.igz.nl IGZ E1 CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) E European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant Deficiencies
15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen, geclassificeerd in kritische, belangrijke en overige: A Kritische tekortkomingen Kritische tekortkomingen zijn gedurende deze inspectie niet geconstateerd. Bladzijde 5 van 8
V1001452 2014-1128553
Eindrapport
B Belangrilke tekortkomingen Bi Het validatiesysteem is onvoldoende geImplementeerd. 1.1 Diverse processen en apparaten zi]n niet gevalideerd. 1.2 Het merendeel van de analysemethodes is niet gevalideerd. 1.3 Voor de analysemethodes die wel zijn gevalideerd, is niet vastgesteld dat ze stabiliteitsindicerend zijn, hoewel ze wel in bet houdbaarheidsonderzoek worden gebruikt. Bij nieuwe (vanaf oktober 2013) analysemethoden wordt wel bekeken of ze stabiliteitsindicerend zijn. (ret’: EU GMP §5.21-5.24, 6.15, Annex 15 §36). B2 De houdbaarheden die aan de bereidingen worden toegekend zijn onvoldoende onderbouwd. 2.1 Er vindt geen structureel on-going houdbaarheidsonderzoek van de bereidingen plaats. 2.2 Een procedure voor on-going houdbaarheidsonderzoek van voorraadbereidingen ontbreekt. 2.3 De aan producten toegekende houdbaarheid is niet altijd onderbouwd met eigen stabiliteitsgegevens. B3 Er is onvoldoende controle op de actieve grondstoffen en de leveranciers daarvan. 3.1 Er zijn geen kwaliteitsovereenkomsten met de leveranciers van actieve grondstoffen. C Overige tekortkomingen Cl In de ruimte grenzend aan de magazijn- en etiketteerruimte staan diverse kratten met product opgeslagen, terwiji er in deze ruimte geen temperatuurmonitoring plaatsvindt (ref: EU GMP & 3.3). C2 Bij de sturing van het gehele proces rondom de verbouwing van bet clean room complex is afgeweken van SOP 0031 (change management) omdat er geen risico analyse is uitgevoerd volgens SOP 0059. 00k is er geen protocol opgesteld waarin is vastgelegd onder welke voorwaarden de clean rooms weer voor productie vrijgegeven konden worden (ref: EU GMP &1.13). C3 In de documentatie is een aantal fouten/onnauwkeurigheden/omissies waargenomen (ref: EU GMP & 4.2). De specificaties voor bet aantal geaccepteerde kiemvormende eenheden (kve) op Rodac platen en op sedimentatieplaten is uitgedrukt als kve/m3. De tijdsas van bet profiel van de sterilisatierun van Oxybutynine, charge 154801 is incorrect. Dit was overigens ook het geval tijdens de initiële validatie van de zelfde autoclaaf op 17 oktober 2013. Medewerkers paraferen niet voor uitgevoerde werkzaamheden, maar vermelden een hen toebedeeld identificatienummer. Dit kan leiden tot vervalsing. In de batch documentatie van Methotrexaat injectie spuiten (charge 151461) is niet op alle pagina’s bet chargenummer vermeld. Ook heeft de teamleider niet afgetekend op de daarvoor bestemde plaats. C4 Overschrijdingen van microbiologische specificaties van de monsters genomen van de vloer van de kleedkamer naar bet clean room complex zijn niet gedetermineerd (ref: EU GMP Annex 1 & 20). C5 Voor een aantal functies is geen kwalificatie record aanwezig, dit geldt ondermeer voor de QA officer, die tevens als lead auditor optreedt bij zelfinspecties (ref: EU GMP & 2.11). Farmacothera peutisch alternatief, farmacothera peutisch rationale en productdossiers Er zijn geen tekortkomingen geconstateerd. Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke tekortkomingen Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd.
15.5 Aanbevelingen Niet van toepassing
16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen:
Het door Pharmaline opgestelde ‘Plan van Aanpak n.a.v. inspectie IGZ bij Pharmaline dd 13 maart 2014’ beoordeelt de inspectie als voldoende.
Badzijde 6 van 8
V1001452 2014-1128553
Eindrapport
Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: Er zijn geen aanbevelingen.
17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Pharmaline By., locatie Münsterstraat 4 Oldenzaal wat betreft de geInspecteerde activiteiten: voldoet aan voldoet aan aanpak met niet voldoet
de Circulaire grootschalig bereiden door apothekers 2007-02-IGZ. Circulaire grootschalig bereiden door apothekers 2007-02-IGZ ndien het plan van betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. aan Circulaire grootschalig bereiden door apothekers 2007-02-IGZ.
Handtekening:
Datum: Naa m: Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg Handtekening:
Datum: N a am: Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg
Bladzijde 7 van 8
V1001452 2014-1128553
Eindrapport
Definition of Significant Deficiencies
Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2
Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several “other” deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such;
3.
Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be “other” either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical).
Bladzijde 8 van 8
