Innovatieve endoscopie: uitkijken en vooruit kijken Mevrouw de Rector Magnificus, Mijnheer de Decaan van de Faculteit Geneeskunde, College der Curatoren van de bijzondere leerstoel Innovatieve Gastrointestinale Endoscopie, Geachte aanwezigen,
Ik bevind me in een wat ongewone situatie. Natuurlijk is het feit dat ik nu hier sta niet alledaags, maar dat bedoel ik niet. Ik doel op mijn twee werkplekken: ik ben verankerd in het St. Antonius Ziekenhuis, maar ik sta ook met een been in de academische wereld, in het AMC. In het Antonius behandel ik met veel plezier patiënten en probeer dat te combineren met onderzoek. In het AMC verricht ik met evenveel plezier onderzoek en combineer dat met patiëntenzorg. Deze positie, die van perifere maag-darm-leverarts met een deeltijdspositie in de academie zal in mijn rede doorklinken. Ik ga het met u hebben over het wetenschappelijke onderzoek binnen de endoscopie, en wat we via onderzoek hebben bereikt voor onze patiënten met vroege vormen van kanker van slokdarm en maag. Ik zal u ook proberen duidelijk te maken dat het voor de patiënt o zo belangrijk is dat ook in algemene ziekenhuizen wetenschappelijk onderzoek wordt bedreven, en dat dat niet beperkt blijft tot de academie. Uiteindelijk zal ik proberen vanuit het perspectief van de patiënt, vanuit zijn of haar belang, vooruit te kijken. Kijken naar de gehele keten van de ontwikkeling van nieuwe technieken tot implementatie en borging, en hoe dat idealiter vorm gegeven zou moeten worden. Maar wie vooruit wil kijken die moet eerst omzien. Om het in endoscopische termen te zeggen: ik draai mijn endoscoop in inversie, en kijk met u even terug in de tijd.
I: Ontwikkeling van de endoscopie
Endoscopie betekent letterlijk naar binnen kijken. De kunst van de endoscopie bestaat nog niet eens zo heel erg lang. De klassieke oudheid even buiten beschouwing gelaten begon de moderne
1
endoscopie aan het begin van de 19e eeuw. In 1805 beschreef Philip Bozzini de ‘Lichtleiter’.
Lichtleiter
Het was een vrij onbeholpen ding dat algemeen wordt beschouwd als de eerste endoscoop. Veel meer dan een hol buisje dat werd bijgelicht met behulp van een kaars en een holle spiegel was het niet. Hij keek daarmee in de plasbuis van een levende mens, hetgeen op zich innovatief genoemd mag worden. Vóór die tijd kon enkel een idee verkregen worden van wat er zich in de menselijke holle organen afspeelde door te kijken naar wat er uit die organen - gewild of ongewild - naar buiten kwam. Samuel van Hoogstraten maakte er drie eeuwen voor mijn geboorte een fraai schilderij van.
Samuel van Hoogstraeten: Zieke Vrouw
Hij portretteerde een zieke bleke vrouw, die gezien haar kleur vermoedelijk aan bloedarmoede leed. Of de geleerde man die u achter haar ziet staan door middel van het zogenaamde piskijken tot dezelfde diagnose is gekomen betwijfel ik een beetje. Maar andere mogelijkheden waren er niet. Inspectie van de menselijke organen zelf, en wat daaraan scheelde was wel mogelijk post-mortem, maar daar zou ik als patiënt toch liever niet op willen wachten. De mogelijkheid om bij leven in een
2
orgaan te kijken zou een wereld van diagnostische en therapeutische mogelijkheden openen. Later werden aan het ontwerp van de eerste starre endoscopen nog spiegels en een kerosinelamp toegevoegd, iets waar je overigens wel een beetje mee moest uitkijken. Maar in essentie veranderde er in de 50 daaropvolgende jaren niet veel: het was en bleef een holle buis. En dat was lastig, alleen al omdat introductie van dit holle instrument via de plasbuis tot in de blaas onvermijdelijk leidde tot evacuatie van het bereikte orgaan. Dat was uitkijken geblazen: je moest wel even wachten voordat je je nieuwsgierige oog voor de opening van de endoscoop positioneerde. Het inblazen van lucht met als doel het orgaan te ontplooien en zo meer overzicht te verkrijgen was onmogelijk, de lucht zou immers meteen weglekken. De ontwikkeling van een lenzensysteem maakte het mogelijk een wijder blikveld te creëren, maar ook om de endoscoop aan de tip af te sluiten. Hierdoor werd het inblazen van lucht opeens wel mogelijk, iets waar wij bij de huidige endoscopische onderzoeken nog steeds dankbaar gebruik van maken. Met de combinatie van starre buizen, lenzen en luchtinsuflatie werd het mogelijk om in de blaas, de endeldarm, en zelfs de buikholte te kijken. Kijken in het maagdarmkanaal (gastrointestinale endoscopie) herbergt een extra uitdaging: er zitten bochten in het maagdarmkanaal. De slokdarm is redelijk recht, dus als je je nek maar naar achteren gebogen houdt kan je van boven toch nog best een eindje komen, namelijk tot in de maag komen.
Adolf Kussmaul
Het was Adolph Kussmaul die in 1868 voor het eerst met zo’n starre scoop in de slokdarm en maag van een levend mens heeft gekeken; de gelukkige was naar verluid degenslikker van beroep. Maar voorbij de maag begint de achtbaan. Om van de dikkedarm maar niet te spreken, hier is alleen het allerlaatste stukje – de endeldarm – recht, zodat de blik naar binnen niet verder dan grofweg 15cm reikte. In 1957 – anderhalve eeuw na de ontwikkeling van de eerste endoscoop dus – werd het mogelijk om letterlijk in een bochtje te kijken. In dat jaar ontwikkelde Basil Hirschowitz de eerste flexibele endoscoop.
3
Door haardunne glasfibers van een coating te voorzien en vervolgens te bundelen maakte hij het mogelijk om licht met welke willekeurige bocht dan ook mee te laten buigen. Een innovatie pur sang. En zoals dat hoort probeerde Hirschowitz de eerste prototypes op zichzelf uit, iets waar de huidige generatie artsonderzoekers een voorbeeld aan zouden kunnen nemen. Het is opvallend hoeveel overeenkomsten de eerste flexibele endoscoop van Hirschowitz vertoont met de huidige moderne endoscopen. Het grootste verschil is misschien nog wel dat de patiënt op deze foto de endoscopie zittend en zonder roesje gelaten ondergaat, iets waar de huidige generatie patiënten ook een voorbeeld aan zouden kunnen nemen. Het is onvoorstelbaar wat voor een enorme impact de door Hirschowitz ontwikkelde innovatie heeft gehad op de diagnostische en therapeutische mogelijkheden in de moderne geneeskunde. Vanaf de eerste flexibele endoscoop tot de ontwikkeling van de moderne endoscoop is de techniek niet stil blijven staan. Allereerst is de beeldkwaliteit enorm verbeterd. Waar je met de vroegere generaties fiber-endoscopen al blij was dat je de diagnose slokdarmontsteking of maagkanker kon stellen – ik geef toe dat het woord “blij” hier enigszins misplaatst kan overkomen – kan je nu met de huidige generatie high-definition endoscopen in groot detail de kleinste onregelmatigheid in het slijmvlies van het maagdarmkanaal detecteren en bestuderen. Daarnaast heeft de endoscopie zich ontwikkeld van een diagnostisch instrument tot een therapeutische interventie. Waar vroeger geconstateerd kon worden dat er zich een poliep in de dikkedarm bevond, of dat er een bloedende zweer in de maag zat, kunnen we nu de poliep meteen endoscopisch verwijderen en kunnen we de bloeding (meestal) meteen stelpen. Deze ontwikkeling, van diagnostisch naar therapeutisch, mag best een innovatie genoemd worden.
II: Zorg voor de patiënt met slokdarmkanker
In de afgelopen 7 minuten heb ik u de ontwikkeling van het vakgebied van de endoscopie beschreven. Ik heb u laten zien dat een aantal innovaties aan de basis heeft gestaan van de moderne endoscopie. Ik wilde nu iets dieper in gaan op de zorg voor patiënten waar ik me in de dagelijkse
4
praktijk het meest mee bezig houd, zowel in Nieuwegein en in het AMC als ook in het wetenschappelijke onderzoek: Dat zijn de patiënten met vroege vormen van kanker van de slokdarm en maag. Maar laten we het voor het gemak even bij de slokdarm houden. Slokdarmkanker is een dodelijke ziekte. Dat komt onder andere doordat het relatief laat klachten geeft. Op het moment dat het eten door toedoen van een tumor bijvoorbeeld niet meer wil zakken is er vaak al sprake van een gevorderd stadium. De enige remedie hiertegen is dan een slokdarmresectie, al dan niet na voorbehandeling met chemotherapie en bestraling. Een slokdarmresectie is een grote chirurgische ingreep waarbij de slokdarm en het bovenstuk van de maag wordt weggeopereerd. Hierna wordt de resterende maag geremodelleerd, en naar boven toe opgetrokken om aan het nog aanwezige restant van de slokdarm gehecht te worden. Dit heet dan een buismaag. Zoals gezegd een grote ingreep met de nodige gevaren, met zelfs een kans om door toedoen van de operatie zelf te komen te overlijden. Bij een deel van de patiënten wordt slokdarmkanker echter niet geconstateerd op basis van klachten, maar omdat andere redenen de aanleiding waren om een endoscopisch onderzoek te verrichten. Deze patiënten met vaak vroege vormen van slokdarmkanker, of zelfs met voorstadia van slokdarmkanker, werden tot 15 jaar geleden allemaal geopereerd. Natuurlijk hadden deze patiënten, vanwege het vroege stadium waarin ze geopereerd werden, een uitstekende prognose. Door middel van wetenschappelijk onderzoek weten we inmiddels dat het verwijderen van de gehele slokdarm ter behandeling van voorstadia of beginstadia van slokdarmkanker letterlijk overkill is. Om u dat iets beter te kunnen laten begrijpen moet ik u toch wat medische achtergrondinformatie geven, en wat beelden laten zien. Ik realiseer me dat ik door het laten zien van meer of minder onsmakelijke beelden de niet-medici onder u misschien vanavond een slapeloze nacht bezorg, en dat het voor de medisch onderlegden onder u waarschijnlijk zo’n gesneden koek is dat de nachtrust die de andere helft van het gehoor vanavond zal missen nu op dit moment door u volledig gecompenseerd gaat worden. Maar ik heb het toch even nodig. Een slokdarm is aan de binnenzijde bekleed met slijmvlies. Als je dat onder de microscoop bekijkt dan lijkt de binnenbekleding van de slokdarm veel op die van de huid. Het heeft ook een zelfde bleek-rose kleur. De maag daarentegen heeft een heel andere bekleding. Deze is veel roder, en ziet er onder de microscoop ook volstrekt anders uit. Onder invloed van terugstromend maagzuur kan de slokdarm beschadigd raken, en kan er zich een slijmvliesbekeding vormen die veel meer op de maag of zelfs dunnedarm lijkt dan op de oorspronkelijke slokdarmbekleding. Deze verandering, dus dat rode
5
slijmvlies te midden van het bleek-roze, heet Barrett-slokdarm.
Barrett-slokdarm
Sommige patiënten spreken dit uit als baret-slokdarm, en ik moet toegeven dat dat in de context van deze rede best toepasselijk klinkt. Maar nee, de naam Barrett-slokdarm is ontleend aan de achternaam van Sir Norman Barrrett, een Britse chirurg die dit verschijnsel voor het eerst beschreven heeft, en stamt dus niet af van het door professoren gedragen hoofddeksel.
Sir Norman Barrett
Nu moet je met een Barrett-slokdarm een beetje uitkijken. In het Barrett-slijmvlies is er namelijk een veel grotere kans op het ontstaan van slokdarmkanker. Dit is de reden waarom we patiënten van wie we weten dat ze zo’n Barrett-slokdarm hebben preventief controleren met een endoscopisch onderzoek: zo’n kijkonderzoek waarbij we met een flexibele slang via de mond in de slokdarm kijken. Daarnet heb ik u verteld dat de beeldkwaliteit van de huidige generatie endoscopen zo goed is dat zelfs de kleinste veranderingen in dit slijmvlies gedetecteerd kunnen worden. En inderdaad, we zijn veel beter geworden in de detectie van afwijkingen in dit Barrett-slijmvlies, we kunnen
6
slokdarmkanker dus beter dan vroeger in een vroeg stadium opsporen. Via toegepast wetenschappelijk onderzoek weten we inmiddels ook dat het technisch mogelijk is om vroege vormen van slokdarmkanker van binnenuit, met behulp van de endoscoop, radicaal te verwijderen. We hebben daar prachtige technieken voor ontwikkeld, en we zijn nog steeds bezig om deze te verbeteren en te vereenvoudigen. De meest toegepaste techniek is de zogenaamde EMR, de endoscopische mucosaresectie, of korter: endoscopische resectie. Van één van de vormen van EMR heb ik een klein videootje gemaakt dat u nu kunt zien.
Endoscopische resectie (EMR)
Allereerst wordt de afwijking opgespoord en als het ware afgebakend van het gezonde slijmvlies. Dit gebeurt met het plaatsen van kleine brandplekjes, witte stippen rondom de beginnende kanker. Na montage van een klein doorzichtig kapje op de tip van de scoop waar één of meerdere elastiekjes om gespannen staan wordt de afwijking door het kapje op het weefsel te zetten en vacuüm te zuigen, in het kapje naar binnen gezogen. Door te draaien aan een handeltje schiet het elastiekje er van af en wordt de afwijking als het ware door het elastiekje gevangen. Er ontstaat een soort paddenstoeltje, waarbij het afwijkende weefsel, de beginnende kanker dus, door het elastiekje bijeengehouden wordt. Hierna kan je met een lassootje deze paddenstoel vangen en met behulp van stroom afsnijden. Wat we dus in de afgelopen 15 jaar hebben bereikt is dat patiënten met vroege vormen van slokdarmkanker nu endoscopisch, dus van binnenuit behandeld kunnen worden, waarbij de slokdarm gespaard blijft, terwijl diezelfde patiënt nog geen twee decennia geleden een grote slokdarmverwijderingsoperatie zou ondergaan met alle risico’s en gevolgen van dien. Hier heeft toegepast wetenschappelijk onderzoek dus een grote bijdrage geleverd aan de verbetering van de zorg voor patiënten. Dit is slechts een voorbeeld van waar innovatief endoscopisch onderzoek toe kan leiden. Om de endoscopische behandeling van patiënten met vroege vormen van kanker aan de maag en slokdarm steeds verder te verbeteren moeten we nieuwere, simpelere, en effectievere behandelmethoden
7
ontwikkelen. Deze ontwikkelingen komen lang niet altijd primair van de wetenschappers in ziekenhuizen of universiteiten, maar worden voor een belangrijk deel ook ingezet door bedrijven die endoscopische accessoires ontwikkelen en verkopen. En hier doet zich een merkwaardig fenomeen voor. Stel je hebt als ontwikkelfirma een briljant idee voor een nieuw endoscopisch hulpmiddel. Als je deze als firma verder wilt ontwikkelen en uiteindelijk op de markt wil brengen, dan hoef je enkel en alleen aantonen dat het materiaal waar het van gemaakt is veilig is. Als je daarentegen een nieuw medicijn op de markt brengt dan moet je in goede gerandomiseerde onderzoeken aantonen dat het nieuwe medicijn niet alleen veilig is, maar ook werkzaam. En werkzaamheid is dan: beter dan placebo, of: beter dan de standaardbehandeling. Van nieuw op de markt gebrachte medicijnen mag dus verwacht worden dat de werkzaamheid is aangetoond, van nieuwe endoscopische behandelingen is dit niet per se het geval. Dit legt een extra verantwoordelijkheid bij endoscopisten en vooral bij hen die zich bezig houden met wetenschappelijk onderzoek: bij elke introductie van een nieuw endoscopisch hulpmiddel dienen wij ons af te vragen of we de patiënt er echt beter mee maken. Betreft het hier een zinvolle aanvulling, en draagt het werkelijk bij? Begrijp me niet verkeerd: dit is niet de schuld van de ontwikkelfirma’s; sterker nog, het is ontzettend belangrijk dat firma’s nieuwe endoscopische tools ontwikkelen. Het is de regelgeving die hier tekort schiet. En om de werkzaamheid van nieuwe endoscopische tools goed te kunnen onderzoeken, om de hele lijn van ontwikkeling naar toetsing van effectiviteit te kunnen doorlopen, heb je een grote variatie aan onderzoeks-settings nodig. En ik ben zeer trots dat we in onze slokdarm-researchgroep van het AMC over alle benodigde proefopstellingen beschikken. Alle onderzoeks-settings die nodig zijn of kunnen zijn in de ontwikkeling van nieuwe endoscopische resectietechnieken hebben wij in huis. Dit begint natuurlijk bij test-opstellingen waar geen levend weefsel aan te pas komt. Algemeen beschikbaar voor nieuwe endoscopische resectietechnieken is het varkensmaagmodel, waarbij de maag (zonder het levende varken er nog omheen) benut kan worden om nieuwe technieken te testen. Maar een varkensmaag is niet gelijk aan die van de mens. Recent hebben we ook een model ontwikkeld waarbij we de restmaag die vrijkomt bij maagverkleiningen kunnen gebruiken voor ex-vivo onderzoek. Stoffelijke overschotten van mensen die zich na hun dood ter beschikking hebben gesteld aan de wetenschap kunnen in sommige situaties enorm waardevol zijn. En met deze technieken weten we het aantal dierproeven tot een minimum te beperken. Een andere unieke set-up is die van de zogenaamde pre-oesofagectomiepatiënt. Patiënten die vanwege een gevorderd slokdarmkanker hun slokdarm er toch uit moeten laten opereren worden soms voorafgaan gevraagd om een experimentele behandeling in de slokdarm te ondergaan. Reuze veilig en enorm waardevol, met name bij onderzoek naar gevaarlijke nieuwe endoscopische behandelingen waar je mee moet uitkijken. En daarnaast bedienen we als dokter een grote klinische populatie patiënten met Barrett-slokdarm, hebben we goede internationale samenwerkingen in Europa, maar ook met China en Japan, landen waar weer andere vormen van kanker van de slokdarm en maag voorkomen dan in het Westen. Het kunnen beschikken over zoveel settings en mogelijkheden voor onderzoek is een enorme rijkdom die maakt dat toegepast wetenschappelijk endoscopisch onderzoek gedegen en veilig kan worden uitgevoerd.
8
III: Endoscopie als wetenschap
We hebben dus een prachtige onderzoeksconstellatie opgezet waarmee we zeer aantrekkelijk zijn voor laat ik het maar even noemen ontwikkelfirma’s: bedrijven die nieuwe apparaatjes hebben gemaakt waarmee we beter bijvoorbeeld vroege vormen van kanker zouden kunnen wegnemen. En dat is heel belangrijk, en zeer in het belang van de patiënt. Echter met alleen industrie-gedreven onderzoek komen we er niet, er zijn zoveel onderzoeksvragen te beantwoorden zonder dat een firma geïnteresseerd is om daarin te investeren. Het zogenoemde investigator-driven, of zelf-geïnitieerde onderzoek is uitermate belangrijk. En dan stuiten we op een ander probleem, en dat is dat het voor endoscopie-georiënteerd, zelf-geïnitieerd onderzoek lastig is om fondsen te werven. Grote subsidieverstrekkers geven slechts zelden geld aan deze tak van wetenschap. Er zijn enkele grote subsidieverstekkers voor wetenschap in de gezondheidszorg, en ik noem er nu twee: het ZonNW en de Maag-Lever-Darmstichting. ZonNW is van de overheid. Een bezoek aan de website van ZonNW leert dat onder de 6035 gehonoreerde projecten slechts 20 endoscopische studies zitten. De MLDS (maag-lever-darmstichting) is een particuliere, belangrijke subsidieverstrekker. Ook in de onderzoeksvoorstellen die door de MLDS gehonoreerd worden is endoscopisch onderzoek ondervertegenwoordigd: in de afgelopen 5 jaar zijn 66 subsidies vertrekt, waarvan 2 voor endoscopisch georiënteerd onderzoek. Hoe kan het dat endoscopisch georiënteerd onderzoek zo slecht scoort bij de grote subsidieverstrekkers? Is het misschien zo dat de kwaliteit van endoscopisch georiënteerde studies lager is dan dat van ander onderzoek op MDL-gebied. Dan rijst de vraag wat kwalitatief hoogwaardig onderzoek is. En hoewel je aan die vraag alleen al een hele oratie zou kunnen wijden, ga ik er nu voor het gemak maar even van uit dat de kwalitatief meest hoogwaardige studies de prospectief gerandomiseerde klinische trials zijn. In het Engels heet dit Randomized Clinical Trial, afgekort met RCT. RCT’s zijn onderzoeken waarbij twee behandelingen worden vergeleken, waarbij het lot bepaalt welke patiënt welke behandeling krijgt. De RCT’s vormen de basis van wat evidence based medicine genoemd wordt. Zoals ik al zij, er valt veel af te dingen op het toegekende belang van RCT’s, en het leven van een klinische dokter kan niet alleen geleid worden door evidence based medicine, maar het is wel een belangrijke bron voor bewijsvoering voor ons medisch handelen. Een andere vorm van bewijsvoering zijn de systematische reviews, afgekort met de letters SR. Hierbij wordt al het in het verleden opgebouwde bewijs van verschillende studies samengevoegd en nader geanalyseerd. Deze twee vormen van onderzoek, de RCT’s en de systematische reviews, worden dus bij uitstek beschouwd als kwalitatief hoogwaardig.
9
Uit de volgende figuur is op te maken dat ook het onderzoeksgebied van de endoscopie zijn RCT’s en systematische reviews kent.
Op de horizontale as ziet u het jaartal. Ik ben begonnen in 1967, niet geheel toevallig omdat dit het geboortejaar is van uw nieuwe hoogleraar. In het rood is het aantal gepubliceerde RCT’s voor elk jaar weergegeven, en in het blauw de aantallen systematische reviews. En u ziet dat sinds het moment dat ik hier op aarde rond loop het aantal RCT’s en SR’s enorm is toegenomen. Een causaal verband lijkt hier toch wel voor de hand te liggen. Als je deze zelfde grafiek maakt voor de publicaties op het gebied van maag-darm-ziekten als geheel dan ziet u dat de grafieken qua vorm veel op elkaar lijken, maar dat de aantallen RCT’s en SR’s voor de maagdarmziekten als geheel natuurlijk veel hoger zijn. Grofweg 4x hoger.
Maar het totale aantal publicaties als geheel is natuurlijk ook veel groter. De volgende grafieken betreffen de laatste 15 jaar. Op de vertikale as staan nu geen absolute aantallen, maar percentages.
10
In het rood weer de RCTs, in het blauw de systematische reviews, en in het groen nu alle andere publicaties binnen het vakgebied. Samen maken ze natuurlijk 100%. En u ziet dat het percentage RCTs en systematische reviews binnen de endoscopie exact gelijk is aan het aandeel van deze studies binnen de maag-darmziekten als geheel. Het aandeel van deze kwalitatief hoogwaardige vormen van onderzoek in de wetenschappelijke output van het vakgebied endoscopie lijkt dus helemaal niet achter te blijven. Op de vraag waarom endoscopisch georiënteerd onderzoek dus zo laag scoort bij de grote subsidieverstrekkers moet ik u het antwoord schuldig blijven, maar het lijkt niet gelegen in het feit dat we met z’n allen zo’n slechte studies verrichten. Misschien wordt toegepast wetenschappelijk onderzoek minder hoog gewaardeerd dan meer basaal onderzoek. Of misschien wordt stilzwijgend uitgegaan van voldoende financiering via de ontwikkelfirma’s, maar ook dat is zuiver speculatief. Nu we het toch over wetenschap in de endoscopie hebben, wil ik u ook wijzen op een aantal gevaren, zaken waar we binnen dat onderzoek voor moeten uitkijken. Ik vertelde u over het toch wat merkwaardige fenomeen dat nieuwe endoscopische hulpmiddelen zonder dat de effectiviteit bewezen is op de markt kunnen komen. Ik vertelde u ook dat het onze verantwoordelijkheid is als endoscopist en wetenschapper om deze nieuwe hulpmiddelen goed te onderzoeken. En wat er in de praktijk gebeurt is dat toonaangevende endoscopisten series gaan opbouwen met het nieuwe hulpmiddel, en deze series vergelijken met wat ze hiervoor gedaan hebben. Er komt dus een vergelijking van de nieuwe techniek Y met de oude techniek X. Bij deze vergelijking blijkt dan bijvoorbeeld dat de nieuwe techniek effectiever is, of de behandeling sneller is dan de oude techniek. En met het trekken van zulke conclusies moet je nu juist uitkijken. Omdat de oude techniek werd uitgevoerd in een andere tijdsperiode is het mogelijk dat er meer veranderd is dan alleen de techniek zelf: misschien werd tijdens de oudere techniek geen, en bij de nieuwe techniek wel een roesje gegeven bijvoorbeeld. Dit fenomeen wordt in de epidemiologie Cohort-bias genoemd. Een tweede, voor de hand liggend verschil tussen techniek Y en de eerder uitgevoerde techniek X is dat de
11
ervaring van de endoscopist in de loop van de tijd is toegenomen. Hierdoor kan behandeling Y als beter worden beoordeeld dan X alleen al omdat de endoscopist zelf handiger is geworden. Dit verschijnsel heet Effect van Behandelervaring. Een derde verwarrende factor in de interpretatie van deze gegevens wordt Selectiebias genoemd. De ervaring van de behandelaar – in dit geval de endoscopist – kan mede bepalen of de patiënt wel geschikt wordt geacht voor de nieuwe techniek Y. Daarmee worden de twee onderzochte patiëntengroepen ongelijk en is een zuivere vergelijking van de technieken niet meer mogelijk. Als voorbeeld noem ik een nieuwe techniek om vroege vormen van kanker uit de slokdarm of maag te verwijderen. Zo zijn er series waarbij één behandelaar een aantal jaar vroege slokdarmtumoren verwijderd heeft met EMR, en vervolgens is overgegaan op een nieuwe techniek, de ESD. De EMRtechniek heb ik u even geleden getoond, met die elastiekjes. ESD staat voor Endoscopische Submucosale Dissectie. ESD is in vergelijking met EMR een technisch veel complexere behandeling die een hogere graad van endoscopische vaardigheid vraagt. U ziet wederom een klein videootje, wederom van een Nieuwegeinse patiënt.
ESD: Endoscopische Submucosale Dissectie
12
Ook een ESD begint met het afgrenzen van de afwijking, zoals hier in de maag; een afbakening van het zieke en gezonde weefsel. Hierbij wordt weer met kleine brandplekjes een aantal markeringen gezet rondom de afwijking. Vervolgens wordt er een vloeistof gespoten aan de randen van de afwijking. Dit is nodig om de wandlagen van elkaar te scheiden. Het ziet er een beetje blauw uit, dat komt omdat we aan die injectievloeistof wat blauwe kleurstof toevoegen. Hierna wordt met een klein mesje – eigenlijk meer een naaldje met snijdstroom – de bovenste slijmvlieslaag rondom de afwijking doorgesneden, waarna de lesie als en soort eiland geïsoleerd komt te liggen. Vervolgens wordt er wat extra vloeistof onder de afwijking gespoten waarna met datzelfde mesje de afwijking vezeltje voor vezeltje wordt los geprepareerd van de onderliggende spierlaag. Zo wordt uiteindelijk de vroege vorm van kanker in zijn geheel verwijderd, waarna het kan worden opgevangen en aan de patholoog voor weefselonderzoek kan worden aangeboden. Onthoud dit goed, de ESD komt aan het einde van mijn betoog weer terug. Als je op basis van een serie waarbij in de vroegere jaren de EMRtechniek is gebruikt waarna de endoscopist over gegaan is op de ESD-techniek denkt te kunnen concluderen dat ESD superieur is aan EMR, dan wordt te gemakkelijk voorbij gegaan aan de zojuist genoemde fenomenen als Cohort-bias, Effect van Behandelervaring, en Selectie-bias. Let maar eens op hoe vaak hiervan sprake is als u de endoscopische literatuur leest en beoordeelt. Uiteraard is deze oproep alleen van toepassing op de endoscopisten onder u, maar dat ter zijde.
IV: Research in het St. Antonius Ziekenhuis
Tot zover heb ik het gehad over de ontwikkeling van de endoscopie, over innovaties in endoscopie, en over de endoscopie als wetenschap. Graag wil ik hier even stil staan bij de positie van een algemeen ziekenhuis als het St. Antonius Ziekenhuis in de wetenschap. En dan meer over de wetenschap in het algemeen dan over onderzoek binnen de endoscopie. Ik ben me ervan bewust dat onder het gehoor dat hier vanmiddag aanwezig is velen zijn die werkzaam zijn in of een band hebben met het Antonius Ziekenhuis. Maar voor hen die minder bekend zijn wilde ik graag wat informatie delen. Het St. Antonius Ziekenhuis is een groot perifeer opleidings-ziekenhuis en kent drie belangrijke pijlers, het ziekenhuis (voor de patiëntenzorg), de Antonius Academie (voor de opleidingen), en Research en Development (R&D). Deze R&D-afdeling heeft de laatste jaren onder leiding van internist Willem-Jan Bos grote stappen gezet naar professionalisering. Er is geïnvesteerd in het wetenschappelijke klimaat en in opleiding van wetenschappers met onder anderen het opstellen van een veel omvattend onderwijsprogramma. Ter verhoging van de kwaliteit en de veiligheid van de research is er geïnvesteerd in een klinisch epidemioloog, en is er een volledig kwaliteitsbewakingssysteem opgezet voor zelf-geïnitieerd onderzoek inclusief een structuur voor interne monitoring: alle zelf-geïnitieerde studies worden in het Antonius Ziekenhuis verplicht intern gemonitord. Voor het genereren van middelen is een
13
subsidioloog aangetrokken, en is het St. Antonius Onderzoeksfonds opgericht. Dit fonds wordt gevoed door donateurs, en door de gezamenlijke medische staf en raad van bestuur. Elke Antoniaan kan een subsidie uit dit fonds aanvragen. Wordt een subsidie toegewezen dan krijgt de aanvrager 70% van de benodigde som, en is de individuele maatschap waar het onderzoek binnen valt verplicht om de resterende 30% van de subsidiesom bij te leggen. Via dit systeem investeert dus het hele ziekenhuis – zowel de medische staf als de RvB als de maatschap – in zelf-geïnitieerd onderzoek. Tot slot heeft de RvB via de stichting St Antonius Ziekenhuis op strategische plaatsen een leerstoel ingesteld, iets dat ik – zoals u zult begrijpen – een buitengewoon wijs besluit heb gevonden. Maar waarom die investeringen in wetenschappelijk onderzoek? Wetenschap is toch iets dat zich bij uitstek in de academie afspeelt? En een perifeer ziekenhuis is er toch voor de patiëntenzorg? Natuurlijk, ik zal de laatste zijn die zal ontkennen dat de academie van groot belang is voor wetenschappelijk onderzoek in de geneeskunde. Er is geen betere plek voor basaal wetenschappelijk onderzoek en voor vroegtijdige experimenten met nieuwe behandelingen voor patiënten. Maar de academie kan dat niet alleen, en het is ook niet goed als de academie de enige plek zou zijn waar er medisch wetenschappelijk onderzoek zou gebeuren. Want uiteindelijk doen we al het onderzoek om tot een betere patiëntenzorg te komen, en het is juist in het belang van die zelfde patiënt dat er goed wetenschappelijk onderzoek gebeurt in alle ziekenhuizen. Wetenschappelijk onderzoek ontstaat immers daar waar zorg wordt vernieuwd en waar de effecten van medisch handelen systematisch worden geëvalueerd. Zorgvernieuwing en systematische evaluatie van medisch handelen is van rechtstreeks belang voor de individuele patiënt en zou dus in elk ziekenhuis moeten plaatsvinden. Je wordt er simpelweg een betere dokter van. Maar er is nog een tweede reden waarom het direct in het belang van de patiënt is dat er wetenschappelijk onderzoek wordt gedaan ook buiten de academie. En dat is omdat de gemiddelde patiënt die in de academie gezien wordt niet dezelfde patiënt is die in een algemeen ziekenhuis wordt behandeld. Academische ziekenhuizen zien vanwege hun tertiaire verwijsfunctie een selectie van patiënten, niet zelden de patiënten die er ernstiger aan toe zijn dan gemiddeld. Dit maakt dat resultaten van een klinische studie in een academisch ziekenhuis met “academische” patiënten niet zonder meer toepasbaar zijn op de algemene praktijk. Dit geldt overigens ook voor de endoscopist zelf: de gemiddelde endoscopist in de periferie is niet dezelfde als de expert-endoscopist die de klinische interventie-studies uitvoert in de academie. Toegepast wetenschappelijk onderzoek in de periferie is dus in het directe belang van de patiënt omdat het de kwaliteit van de dokter verhoogt, en omdat het de toepasbaarheid op de algemene patiënt verbetert. En ik zie het dus ook als een maatschappelijke verplichting van academische ziekenhuizen om te investeren in samenwerkingsverbanden op het gebied van toegepast wetenschappelijk onderzoek met perifere ziekenhuizen. Team-work dus.
14
Team-work
Gelukkig gebeurt dit ook. Fraaie voorbeelden zijn de activiteiten van de Pancreatitis Werkgroep Nederland, de TREND-studie, en de Utrechtse PLAMET-studies. Maar het kan en het moet meer, vooral ook met kleinere ziekenhuizen. Nogmaals: een maatschappelijke verantwoordelijkheid van de academische ziekenhuizen om bewust aan zulke platforms te bouwen; constructies waar zowel de academie als het perifere ziekenhuis, en het meest belangrijke, de patiënt beter van wordt. En hoe zit het dan met het St. Antonius Ziekenhuis? Wel, vanwege zijn positie als groot perifeer opleidingsziekenhuis is het St. Antonius Ziekenhuis bij uitstek geschikt voor toegepast klinisch wetenschappelijk onderzoek, en voor early adoption van toonaangevende, innovatieve behandelmethoden. En daarin doet het St. Antonius Ziekenhuis het helemaal niet slecht. Toch is het bij lange na niet eenvoudig om als niet-academisch ziekenhuis te excelleren in wetenschappelijk onderzoek. De beperkingen liggen met name in geld en in organisatie. Zonder geld kan je geen onderzoek doen, en zonder middelen lukt het niet om nieuwe veelbelovende technieken als eerste op grotere schaal toe te passen. Tot voor kort kon dit geld gevonden worden in de zogenaamde locale component, een soort toeslag die met de zorgverzekeraar onderhandeld kon worden en waaruit innovaties gefinancierd konden worden. Maar deze locale component is met de moderne financiering komen te vervallen. In 2012 heeft minister Schippers de mogelijkheid ingevoerd om innovatieve behandelingen voorwaardelijk toe te laten tot het basispakket. Gedurende een periode van maximaal 4 jaar kan een nieuwe behandeling worden gefinancierd, onder voorwaarde dat in deze tijd gegevens over kosten en effectiviteit worden verzameld. Een goede zaak natuurlijk, maar de regeling is te beperkt omdat slechts een zeer klein aantal, met name dure innovaties worden toegelaten. Voor de wat bescheidener innovaties op bijvoorbeeld endoscopisch vlak blijft adequate financiering dus een heuse uitdaging. Maar geld is niet de enige belemmering voor het doen van goed wetenschappelijk onderzoek in nietacademische ziekenhuizen. Organisatie is een tweede belangrijke hinderpaal. Ook vandaag is wetenschappelijk onderzoek in een instelling als het Antonius Ziekenhuis nog te veel afhankelijk van
15
de bevlogenheid van de individuele dokter, die in de vrije avonduren, naast en vooral ook na zijn klinische werk, zelf vraagstellingen moet genereren, protocollen moet schrijven, datafiles moet bijhouden, en gegevens moet analyseren.
Dit is te kwetsbaar en biedt te weinig garanties voor continuïteit. Verdere professionalisering van research in een niet-academisch ziekenhuis zoals het Antonius is dan ook noodzakelijk.
V: De scoop op de patiënt gericht
Terug naar de innovatieve endoscopie, en terug naar het perspectief van de patiënt. Zoals eerder gezegd, onderzoek op het gebied van innovatieve endoscopie moet in dienst staan van de zorg voor de patiënt. De patiënt moet er uiteindelijk beter van worden. Laten we vanuit het perspectief van de patiënt tot slot proberen de hele ontwikkel-keten te overzien, van het prille begin van het ontstaan van een idee tot aan de toepassing in de praktijk. Een deel van deze keten is hier in het verloop van mijn betoog al de revue gepasseerd. Innovatie in de endoscopie begint bij het inventieve idee, de innovatieve gedachte. Deze kunnen ontspruiten uit het brein van onderzoekers, maar kunnen ook heel goed aangeleverd worden door de industrie. In de ontwikkeling van endoscopische innovaties kan de eerder geschetste variatie aan onderzoeks-modellen zeer goed van pas komen. Als deze ontwikkelfase doorlopen is, komt de fase van het toegepaste klinische onderzoek. Ook hier heb ik het met u over gehad. Niet blijven steken in series van expertendoscopisten met gevaar voor bias, maar gedegen trials naar veiligheid en klinisch relevante effectiviteit. Zoals gezegd, hier komt het aan op consortia, team-work, samenwerkingsverbanden van academische instellingen met grote en kleinere algemene ziekenhuizen. Dit om de toepasbaarheid van de uitkomsten van dergelijk onderzoek op de dagelijkse praktijk te verhogen, en met de directe winst van de verbetering van de patiëntenzorg in de perifere ziekenhuizen, enkel en alleen vanwege het feit dat er deel genomen wordt aan wetenschappelijk onderzoek.
16
Voor het vervolgtraject moet ik toch een nuancering aanbrengen. Er is namelijk verschil tussen innovatieve ontwikkelingen van laagcomplexe aard, en innovaties van hoogcomplexe aard. Laagcomplexe nieuwe ontwikkelingen in de detectie of behandeling van aandoeningen die relatief vaak voorkomen, en hoogcomplexe behandelingen van aandoeningen die relatief zeldzaam zijn. In de laagcomplexe behandelingen is research en implementatie in de dagelijkse praktijk in de periferie van zeer groot belang. Voor de hoogcomplexe handelingen is echter centralisatie en weloverwogen implementatie met borging van kwaliteit noodzakelijk. Als voorbeeld kom ik terug op de techniek van de ESD. Ik had u gewaarschuwd en aanbevolen om op te letten. ESD is een hoogcomplexe behandeling, noem het high-end endoscopy. De techniek is moeilijk en kent een relatief hoog complicatierisico. Daar komt bij dat de aandoeningen waarbij deze techniek van meerwaarde zou kunnen zijn relatief zeldzaam zijn, namelijk vroege vormen van maagkanker, en vroege vormen van slokdarmkanker maar dan van het andere type dan dat ontstaat in Barrett-slijmvlies, het zogenaamde plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm. Waar helaas te gemakkelijk aan voorbij gegaan wordt is dat ESD veel meer is dan het uitvoeren van de technische handeling – het doen van een trucje – alleen. De endoscopist die ESD’s uitvoert dient ook bedreven te zijn in het herkennen van de vaak subtiele afwijkingen, het goed kunnen afgrenzen van het zieke en het gezonde weefsel, en dient voldoende ervaring te hebben in de beoordeling welke lesies geschikt zijn voor ESD en bij welke afwijkingen je er niet aan moet beginnen. Daarbij moet de ESDuitvoerder ook bedreven zijn in de behandeling van de complicaties die op zouden kunnen treden zoals een bloeding of een perforatie. De endoscopist die ESD’s verricht moet dus getraind zijn in al deze aspecten, en moet daarbij een voldoende hoge case-load hebben om de ervaring op te bouwen en te behouden. Hier is ook inbedding in een multidisciplinair team van belang: adekwate beoordeling door de patholoog is cruciaal, inbreng van een ervaren slokdarmchirurg essentieel. Vanuit het belang van de patiënt is centralisatie hier op zijn plaats. En daar dreigt het op dit moment spaak te lopen. Er zijn tegenkrachten tegen centralisatie, zowel van de industrie als ook binnen de beroepsgroep. Helaas voelen sommige endoscopisten zich een betere endoscopist, en daarmee een betere dokter als ze hoogcomplexe, gevaarlijke, interventies uitvoeren. “Ik ben een goede endoscopist, dus ik moet ESD’s doen”, of erger: “Ik doe ESD’s, dus ik ben een goede endoscopist”. De firma’s hebben geïnvesteerd in de ontwikkeling van zo goed mogelijke materialen voor ESD, en hebben natuurlijk een belang in het verkopen van die spullen. Daartoe faciliteren ze één- of tweedaagse cursussen waarin het trucje wordt geleerd. Dit soort cursussen zijn mij een doorn in het oog en zijn in diepste wezen onethisch. De endoscopist begint na 2 dagen oefenen aan ESD’s in patiënten, onvoldoende toegerust met kennis over detectie, afgrenzing van lesies, en met te weinig ervaring om te beoordelen of de lesie wel toegankelijk is voor ESD, en – ook nog –onvoldoende bekwaam om bedreigende complicaties endoscopisch goed te behandelen. Natuurlijk kan het ook goed gaan… maar het niet zien of onderkennen van gevaar maakt nog niet dat het daarmee ook veilig en verantwoord is. Daarbij zien wij met z’n allen te weinig lesies om ervaring op te bouwen en te behouden: we zien in Nederland niet veel vroege vormen van maagkanker of plaveiselvroegcarcinomen van de slokdarm, met als gevolg dat de indicatie voor ESD verruimd wordt
17
naar poliepen in de endeldarm of dikkedarm waarvan het nog veel onduidelijker is of ESD daar ook maar enige meerwaarde heeft. We stellen patiënten bloot aan onnodige en vermijdbare risico’s. Een ontwikkeling waar we echt voor uit moeten kijken. Hoe deze ontwikkeling te keren? Zoals gezegd, de oplossing ligt hier in centralisatie. Maar hoe en op basis van welke criteria. In de heelkunde wordt momenteel vooral gestuurd op volumenormen. Tegenwoordig mag je als centrum enkel slokdarmresecties voor slokdarmkanker uitvoeren als je een minimum van 20 procedures per jaar uitvoert. Maar volume is natuurlijk maar een deel van het verhaal. Het steeds verder ophogen van de volumenormen voor bijvoorbeeld slokdarmkankerchirurgie zoals nu dreigt te gebeuren zonder gedegen wetenschappelijke onderbouwing waar de volumegrens idealiter zou moeten liggen heeft mij altijd verbaasd, en kan leiden tot perverse prikkels in de indicatiestelling en is daarom afkeurenswaardig. Onze uitdaging voor de komende jaren zal zijn om centralisatie van hoogcomplexe innovatieve endoscopische behandelingen te bewerkstelligen zonder blind af te gaan op aantallen alleen. We zullen met onze beroepsgroep hard moeten werken aan richtlijnen waarin onderbouwde volumecriteria, maar ook opleidings- en kwaliteitseisen voor de endoscopist en het ziekenhuis worden vastgelegd. Dit alles geborgd door een structuur van landelijke kwaliteitsregistraties en audits. En om daar de komende jaren, samen met mijn vakgenoten, vorm aan te geven, dat is iets wat ik niet alleen zie als mijn morele plicht, maar waar ik ook nog eens erg naar kan uitkijken.
VI: Dankwoord
Aan het einde van mijn rede wil ik graag een woord van dank uitspreken. Allereerst dank ik van harte het College van Bestuur van de Universiteit van Amsterdam, de Decaan van de faculteit geneeskunde, en het College der Curatoren van de bijzondere leerstoel Innovatieve Gastrointestinale Endoscopie voor het in mij gestelde vertrouwen. Natuurlijk een woord van dank voor de afdeling Maag-Darm-Leverziekten van het AMC. Ik kijk steeds weer met bewondering naar de bijzonder hoge kwaliteit en naar de forse portie ambitie die er in de MDL-groep van het AMC aanwezig is. Professor Paul Fockens, hoofd van de afdeling, dank voor het feit dat je het aandurfde om mij op je afdeling rond te laten lopen en met mij het traject van het bijzondere hoogleraarschap in te gaan. Zeer veel dank ook aan mijn maatschap Inwendige ziekten van het St. Antonius Ziekenhuis. Ik ben trots op onze grote maatschap, waarin internisten, reumatologen en MDL-artsen elkaar versterken in plaats van elkaar te bestrijden op competenties. Robin, Mark, Paul, Abdul, Peter, Nofel, Marco, Jacco, Niels en Robert. We zijn inmiddels met 11 MDL-artsen, en het einde is nog niet in zicht. Ik kan me
18
geen betere collega’s wensen. Ook de GE-chirurgen van het Antonius Ziekenhuis wil ik noemen: de samenwerking die wij MDL-artsen met jullie hebben is denk ik uniek, en is mede verantwoordelijk voor zowel de kwaliteit die we leveren als de hoogte van mijn werkplezier. Natuurlijk wil ik hier ook bij naam noemen Kim van der Meulen. Lieve Kim, wat ontzettend stoer van je dat jij je vaste plek als verpleegkundige van de afdeling hebt verruild voor het onzekere bestaan van onderzoeksverpleegkundige. Je hebt je ontwikkeld tot een onmisbare schakel in de zorg voor onze patiënten, en bent van grote waarde voor het onderzoek. En dan natuurlijk de slokdarm-research groep: Te groot om iedereen bij naam te noemen. Maar wat een goed geoliede machine, en wat een heerlijke en talentvolle mensen. En dan toch nog een paar mensen afzonderlijk: Huub Haanen, voormalig medisch directeur van het Antonius Ziekenhuis, jij was het die mij gevraagd hebt om het traject van deze leerstoel in te gaan, en jij hebt, samen met Lonneke van Reeuwijk veel werk verzet om het uiteindelijk ook voor elkaar te krijgen. Heel veel dank hiervoor. Professor André Smout, ook jou wil ik persoonlijk bedanken. Je bent van onschatbare waarde geweest voor mijn wetenschappelijke vorming. Ik betwijfel of ik iemand ken die intelligenter is dan jij, maar dan ook nog evenveel humor heeft, fantastische voordrachten kan houden, en daarbij bovenal 100% integer blijft. Je was en blijft een groot voorbeeld. Professor Jacques Bergman. In 2006 zocht ik contact met je met de vraag of we niet gezamenlijk onderzoek zouden kunnen doen. Dat was een van mijn zeldzame acties waar ik nooit spijt van heb gekregen. Wat heb ik veel van jou geleerd, zowel practisch op endoscopisch gebied, als ook in de wetenschap. Hoe verschillend wij ook zijn, onze samenwerking is bijzonder, en ik zou je vriendschap ook op persoonlijk vlak niet willen missen. En dan natuurlijk mijn dierbaarsten, mijn familie en schoonfamilie. Pap, wat ben ik er trots op om jouw zoon te zijn. Mijn analytische vermogen en creativiteit heb ik ongetwijfeld voor een groot deel van jou. Wat een zegening om in zo’n warm en harmonieus nest te zijn opgegroeid als het onze. En wat is het jammer dat mam deze heuglijke dag niet meer heeft kunnen meemaken. Ze zou geglommen hebben van trots, dat weet ik zeker. Zus en broers, lieve Lonneke en Frank, Jos en Marianne, Leo en Ayse, wat zijn we een goed team! Dat bewijzen we elke keer, en ik weet zeker dat we ook in de toekomst altijd blindelings op elkaar zullen kunnen bouwen. Edith, lieve schoonzus, je bent een prachtmens en een dikke schat. Piet en Riet, jullie zijn geweldige schoonouders. En het beste dat jullie gepresteerd hebben is de productie van jullie oudste dochter.
19
En dan kom ik vanzelf bij jou, lieve Esther. Rots in de branding. Zonder jou zou alles hopeloos in de soep draaien. Je bent een fantastische echtgenote en de beste moeder van mijn kinderen die ik me maar zou kunnen wensen. Ik houd van je! Annelot, Floor, en Lonne, jullie weten niet half hoe trots ik op jullie ben. Sterker nog, ik wist zelf niet eens hoe trots een mens kon zijn, voordat jullie er waren. Het geluk dat jullie – mijn gezin – mij geven is met geen pen te beschrijven. Ik houd van jullie, zelfs als jullie me plagerig maag-darm-leverworstarts noemen.
Ik heb gezegd.
20
