Inhoud. S.A. Scherjon 52 ESHRE 2010 bijdragen van Nederlandse bodem

Inhoud Colofon HOOFDREDACTIE S.A. Scherjon, hoofdredacteur W.M. Ankum, voorzitter deelredactie gynaecologie J. van Eyck, voorzitter deelredactie perinatologie V. Mijatovic, voorzitter deelredactie voortplantings­ geneeskunde P.C. Scholten, namens de NVOG I.M.W. Ebisch, namens de VAGO DEELREDACTIES E.A. Boss, gynaecoloog G. Dohle, uroloog S.V. Koenen, perinatoloog K.D. Lichtenbelt, klinisch geneticus A.C.J. Ravelli, epidemioloog S. Repping, voortplantingsgeneeskunde E. Slager, gynaecoloog W.B. de Vries, kinderarts-neonatoloog W.C.M. Weijmar Schultz, gynaecoloog-seksuoloog S.F.P.J. Coppus, rubrieksredacteur NOBT G.H. de Wet, redigeren abstracts A.C.M. Louwes, bureauondersteuning NVOG REDACTIESECRETARIAAT NTOG L.W.M. Fritschy DCHG medische communicatie, Hendrik Figeeweg 3G-20, 2031 BJ Haarlem Tel.: 023-5514888, Fax: 023-5515522, E-mail: [email protected] Alle kopij dient ter beoordeling naar het redactie-secretariaat te worden gezonden. Hier kunnen ook de richt­ lijnen voor auteurs worden aangevraagd. UITGEVER, EINDREDACTIE EN ADVERTENTIES DCHG medische communicatie, Hendrik Figeeweg 3G-20, 2031 BJ Haarlem Tel.: 023-5514888, Fax: 023-5515522, E-mail: [email protected] OPLAGE 1600 exemplaren, 10 x per jaar. ABONNEMENTEN Standaard € 195,- per jaar. Studenten € 86,50 per jaar. Buitenland € 295,- per jaar. Losse nummers € 28,50. Aanmelding, opzegging en wijziging van abonnementen: DCHG medische communicatie, Hendrik Figeeweg 3G-20, 2031 BJ Haarlem Tel.: 023-5514888, Fax: 023-5515522, E-mail: [email protected] Abonnementen lopen per kalenderjaar (van 1 januari t/m 31 december) en lopen automatisch door, tenzij uiterlijk 30 dagen voor de vervaldatum schriftelijk wordt opgezegd. Adreswijziging: drie weken van tevoren schriftelijk doorgeven. AUTEURSRECHT EN AANSPRAKELIJKHEID Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand of openbaar gemaakt, in enige vorm of enige wijze, hetzij electronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Uitgever en auteurs verklaren dat deze uitgave op zorgvuldige wijze en naar beste weten is samengesteld; evenwel kunnen uitgever en auteurs op geen enkele wijze instaan voor de juistheid of volledigheid van de informatie. Uitgever en auteurs aanvaarden dan ook geen enkele aansprakelijkheid voor schade, van welke aard dan ook, die het gevolg is van bedoelde informatie. Gebruikers van deze uitgave wordt met nadruk aangeraden deze informatie niet geïsoleerd te gebruiken, maar af te gaan op professionele kennis en ervaring en de te gebruiken informatie te controleren. RICHTLIJNEN VOOR AUTEURS Zie www.nvog.nl AFBEELDING OMSLAG Beeld van Elisabeth Derijcke, Burgh-Haamstede. Eigendom van E. Slager. ISSN 0921-4011

50 Editorial

S.A. Scherjon

52

ESHRE 2010 bijdragen van Nederlandse bodem V. Mijatovic

53

De ALIFE-studie: aspirine en heparine of alleen aspirine bij vrouwen met ­herhaalde miskraam S.P. Kaandorp, M. Goddijn, J.A.M. van der Post, B.A. Hutten, H.R. Verhoeve, K. Hamulyàk, B.W. Mol, N. Folkeringa, M. Nahuis, D.N.M. Papatsonis, H.R. Büller, F. van der Veen en S. Middeldorp

60

Het meten van de kwaliteit van leven in subfertiliteit: een validatiestudie van de Nederlandstalige FertiQoL J.W.M. Aarts, I..W.H. van Empel, J. Boivin, W.L.D.M. Nelen, J.A.M. Kremer en Ch.M. Verhaak

65

Het met ‘near infrared’-spectroscopie in kweek­medium bepaalde metabole ­profiel als kwaliteitskenmerk van ivf/ICSI-embryo’s C.G. Vergouw, E.H. Kostelijk, D.C. Kieslinger, R. Schats, P.G.A. Hompes en C.B. Lambalk

72

Uterusruptuur in een t­ weedetrimesteruterus ­zonder litteken W. Wiltenburg, K.M.W.H. Smeets en F.K. Lotgering

75

Reactie op artikel: Essay over de mislukte HPV-vaccinatiecampagne 2009-2010 De invloed van Social Media B. Nieboer

76

Voortgaande discussie over Herhaalde miskraam W. Vlaanderen

77

Focus – Wel tumor, geen kanker T.G.A. Schoumakers, D.J.O. Ulrich en H.C. van Doorn

79

Gynaecologie in den vreemde – Suriname G. van Stralen

80

Wat ons opvalt in de LVR2 – Serotiniteit is uit T. de Neef en A. Franx, met medewerking van J.A.M. van der Post



83 [email protected] Jan M.M. van Lith

84

Uit de Koepel Kwaliteit – Het betrekken van aios bij kwaliteitsbeleid is ­belangrijk voor de toekomst J.J. Eijsink

86 NOBT

S.F.P.J. Coppus

49 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR OBSTETRIE EN GYNAECOLOGIE Het NTOG is het officiële tijdschrift van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) en de Dutch Society of Perinatal Medicine. Zij stelt zich als doel de leden van de NVOG en andere specialisten, die werkzaam zijn op het gebied van de gynaecologie, perinatologie en voort-plantingskunde, op de hoogte te houden van nieuwe ontwikkelingen op deze deelterreinen. Het NTOG probeert haar doel te bereiken door middel van vaste rubrieken, columns, commentaren, wetenschappelijke artikelen, congresverslagen en themanummers.

De vereniging NVOG heeft als doel het wetenschappelijk onderzoek op het gebied van de voortplanting en van de vrouwenziekten te bevorderen, de optimale toepassing van kennis en kunde in de uitoefening van het specialisme Obstetrie en Gynaecologie te stimuleren en de maatschappelijke belangen van beoefenaars van het specialisme Obstetrie en Gynaecologie en in het bijzonder van haar leden te behartigen. De vereniging wil dit doel bereiken door het houden van wetenschappelijke bijeenkomsten; het publiceren van wetenschappelijke artikelen; het houden van toezicht op de nascholing van opgeleide specialisten; het behartigen van de belangen van de specialisten, alsmede de beoefenaars van dit specialisme, en in het bijzonder de leden van de NVOG, bij daarvoor in aanmerking komende organen en instanties.

Editorial

Een scheidsvlak: Drawn Stone S.A. Scherjon

50 Drawn Stone van Andy Goldsworthy, 2005. Tijdens de aardbeving van 1989 werd het ’de Young’ museum in San Francisco zo ernstig beschadigd dat men niets anders kon dan het oude gebouw afbreken. Op de open gekomen plek verrees het nieuwe en zo mooie gebouw, geheel bekleed met (gedeeltelijk gerecycled) koper, ontworpen door de Zwitserse architecten Herzog en De Meuron. In het heerlijke februarizonlicht wordt het koper gloeiend heet; de diep paarse bloesem van de bomen loopt al uit. Een fantastische dag na een steengoed congres!

Het meer dan 100 jaar oude gebouw was niet ingestort bij de aardbeving en er is geen schilderij beschadigd geraakt, echter geen ander museum zou meer een schilderij willen uitlenen uit zijn collectie vanwege de onbetrouwbaarheid van het gebouw. Je begrijpt in deze context nu ook veel beter ’Drawn Stone’1: een hele dunne lijn die door de natuurstenen vloer en door meerdere blokken zwaar, massief steen heen loopt vanaf het trottoir naar de ingang. Als belangrijkste de verwijzing naar de aardbeving,

02

Nederlands tijdschrift voor Obstetrie & Gynaecologie vol. 124, maart 2011

maar vooral ook de fijne lijn die er is tussen de steen, de natuur en anderzijds cultuur, het geëxposeerde in het museum. Transformatie, beweging, verandering, bescheidenheid, licht, zwaar, perfectie en afbraak; processen waarvan je diep bewust raakt bij het zien van het kunstwerk. Het museum bevat een indrukwekkende, ’stilmakende’ collectie van alleen maar Amerikaanse schilders en beeldhouwers, van het waarschijnlijk eerste Amerikaanse schilderij – een portret van drie kinderen uit 1670 – tot het allerrecentste werk, onder ander van Willem de Kooning, in 1904 geboren in Rotterdam, die beschouwd wordt als de grootste Amerikaanse figuratieve schilder van zijn tijd.2 Dat heb ik overigens aanvankelijk niet als zodanig ingezien. Op het congres (Society of Maternal Fetal Medicine), dit jaar voor het eerst meer dan 2000 deelnemers, gaven de jonge Nederlandse onderzoekers een indrukwekkend visitekaartje af; in de openingssessie van het congres beet Nederlands onderzoek de spits af; even later gevolgd door nog een Nederlandse voordracht. Tevens een prijs voor de beste inzending van 2011; in totaal 26 ’eigen’ presentaties en posters. Een breukvlak of een scheidslijn: transformatie. In alle sessies waren ze aanwezig en niet alleen met de bijdragen, maar ook in de discussies. Velen vroegen hoe het toch kan dat we in Nederland zo effectief zijn in het doen van grote RCT’s; er werden complimenten gemaakt dat we zo openlijk discussieerden: beweging, licht. Woorden die laten zien dat er in het doen en presenteren van onderzoek ook een creatieve component aanwezig en voelbaar is, die uiteindelijk naar voren komt op een groot congres, zoals die ook naar voren kwam in het museum.

Tijdens de bijeenkomst aan het einde van het congres, waarbij verder werd gewerkt aan de start van een internationaal netwerk voor obstetrisch onderzoek (GONET) maakte Ben-Willem Mol een vergelijking met de Genesis, waarbij de belangrijkste voorwaarde voor de gezamenlijkheid, noodzakelijk voor het bouwen van de toren van Babel, gelegen ligt in een gezamenlijke taal. Datzelfde geldt ook voor het gezamenlijke onderzoek, hier in Nederland en met de buitenlandse partners. Gezamenlijkheid in definities van ziekte en uitkomst, het hebben van een eenvormige database en het ook elkaar regelmatig spreken. Tijdens de bijeenkomst was de transformatie en beweging voelbaar; in de woorden van de maker van het beeld: “It’s an indication of what may happen, and what will happen eventually, in the (very) long term.” Een uitermate goede Nederlandse week in SF… Deze maand gaat in het NTOG de serie Gynaecologen in den vreemde van start. We verbaasden ons erover dat zo velen onder ons voor kortere of langere periode, incidenteel of permanent in het buitenland zijn voor hun werk en dat we daar relatief weinig van weten. Het lijkt ons erg leuk om in een kort (of langer!) verslag te berichten over de ervaringen van deze collega’s. Over de achtergronden van hun relatie met het buitenland, zijn er veranderingen merkbaar en zouden we het meer of zelfs anders moeten doen. Bij deze wil ik graag die collega’s van harte uitnodigen hun ervaringen in de vorm van een bijdrage met ons te delen! 1. Andy Goldsworthy (geboren 1956) Drawn Stone, 2005 (zandsteen). 2. Burgard TA, D Cornell (ed). Masterworks of American Painting at the De Young (2005) pg 461 e.v. ISBN 0-88401-117-8.

51

ESHRE 2010 bijdragen van Nederlandse bodem Tweede deel Van 27 juni tot 30 juni 2010 werd de jaarlijkse meeting van de ESHRE (European Society of Human Reproduction & Embryology) gehouden in Rome. Dit was reden voor de deelredactie voortplantingsgeneeskunde van het NTOG de inzendingen van alle Nederlandse onderzoekers onder de loep te nemen. De desbetreffende presentaties werden bezocht door de deelredactie voortplantingsgeneeskunde en gescoord op originaliteit en methodologische kwaliteit van het wetenschappelijk onderzoek. Vijftien presentaties werden genomineerd en uiteindelijk werden er acht voor publicatie in het NTOG geselecteerd. De tweede serie van drie artikelen wordt u in dit nummer van het NTOG gepresenteerd. Aan de auteurs werd gevraagd om expliciet aan te geven voor de lezer van het NTOG wat de relevantie van hun onderzoeksresultaten is of kan zijn voor de dagelijkse gynaecologische praktijk.

52

Het artikel van Kaandorp et al. toont u duidelijk, vanuit een gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek (ALIFE-studie), dat noch aspirine gecombineerd met nadroparine noch aspirine alleen de kans op een levendgeboren kind vergroot bij vrouwen met onverklaarde herhaalde miskraam. De hypothese achter de interventie(s) binnen de ALIFE-studie was dat onverklaarde herhaalde miskraam geassocieerd wordt met placentaire trombose en infarcten en dat behandeling met anticoagulantia een gunstig effect zou kunnen hebben op het trofoblastweefsel zoals dat in vitro was waargenomen. In vivo echter is het gunstige effect van anticoagulantia niet bewaarheid, zoals blijkt uit de data van de ALIFE-studie. De resultaten van de ALIFE-studie worden overigens bevestigd door een ander gerandomiseerd onderzoek, namelijk de Scottish Pregnancy Intervention Study.1 Deze studie toont geen verschil verschil aan tussen behandeling met LMW-heparine en aspirine in vergelijking tot expectatief beleid bij 294 vrouwen met onbegrepen herhaalde miskraam. Inmiddels is de PROMISE-studie gestart. Dat is evenals de ALIFE-studie een multicentrisch onderzoek van Nederlandse bodem waarbij het effect van progesteron (versus placebo) op het aantal levendgeborenen bij vrouwen met onverklaarde herhaalde miskraam zal worden

onderzocht. Voor informatie over de PROMISE-studie kunt u terecht op www.studies-obsgyn.nl/promise of [email protected]. In het artikel van Aarts et al. wordt een nieuw instrument (de Fertility Quality of Life Questionnaire (FertiQoL)) om de kwaliteit van leven te meten onder subfertiliteitspatiënten nader onderzocht. Deze vragenlijst is specifiek ontwikkeld voor de evaluatie van patiënten met fertiliteitproblemen en is in het buitenland gevalideerd. In deze studie, uitgevoerd in 29 fertiliteitsklinieken, wordt aangetoond dat de FertiQoL ook in een Nederlandse populatie (n = 583; respons 74%) goed bruikbaar is voor het meten van de kwaliteit van leven. Deze studie is een aanwinst voor de klinische praktijk aangezien er niet alleen aandacht was voor patiënten in het traject van een ivf-behandeling, maar ook voor patiënten die IUI en OI ondergingen. Ten slotte maakt u in het artikel van Vergouw et al. kennis met een nieuwe embryoselectiemethode waarbij gebruik wordt gemaakt van het metabole profiel van embryo’s. Hiervoor wordt het kweekmedium geanalyseerd waarin het embryo enkele dagen heeft doorgebracht. De hypothese hierachter is dat embryo’s kunnen verschillen in metabole activiteiten wat gerelateerd lijkt te zijn aan verschillen in ontwikkelingsgraad en/of implantatiepotentieel. Een veelbelovende nieuwe techniek die aansluit bij diverse innovatieve initiatieven ten aanzien van metabolomics die nu gaande zijn in Nederland. Namens de deelredactie voortplantingsgeneeskunde, Velja Mijatovic Literatuur 1. Clark P, Walker ID, Langhorne P, et al. The Scottish Pregnancy Intervention Study: a multicenter, randomized controlled trail of low molecular weight heparin and low dose aspirin in women with recurrent miscarriage. Blood 2010;115:4162-7.

De ALIFE-studie: aspirine en heparine of alleen aspirine bij vrouwen met herhaalde miskraam S.P. Kaandorp, M. Goddijn, J.A.M. van der Post, B.A. Hutten, H.R. Verhoeve, K. Hamulyàk, B.W. Mol, N. Folkeringa, M. Nahuis, D.N.M. Papatsonis, H.R. Büller, F. van der Veen en S. Middeldorp Inleiding Herhaalde miskraam treedt op bij 0,5 tot 1% van de paren met kinderwens indien gedefinieerd als ≥ drie miskramen; indien gedefineerd als ≥ twee miskramen, dan betreft het ongeveer 3% van de vrouwen met kinderwens.1 Herhaalde miskraam is een multifactoriële aandoening.2 Dragerschap van een structurele chromosoomafwijking bij één van de ouders en het primaire antifosfolipidensyndroom bij de vrouw vormen risicofactoren met een evidente relatie tot herhaalde miskraam. Een causale relatie voor endocrinologische en uterusafwijkingen is minder duidelijk. De helft van de sporadische miskramen berust op foetale chromosoomafwijkingen;3 herhaalde miskraam kan dientengevolge ook verklaard worden door herhaling hiervan.4 Ook vrouwen met vormen van erfelijke trombofilie hebben een hogere kans op miskramen dan hun vrouwelijke familieleden zonder dit defect en gezonde controlepersonen.5-9 Hierdoor en door de beperkte positieve ervaringen bij het antifosfolipidensyndroom10 is de belangstelling voor antistollingsbehandeling voor vrouwen met herhaalde miskraam sterk toegenomen. Methodologisch goede studies naar de effectiviteit van dergelijke interventies ontbreken echter tot op heden, terwijl het toedienen van subcutane injecties met laagmoleculairgewichtheparine gedurende de gehele zwangerschap een aanzienlijke belasting betekent.11 Het is van belang zich te realiseren dat de prognose van een zwangerschap volgend op herhaalde miskraam in de afwezigheid van vastgestelde risicofactoren goed is.12

Patiënten en methoden Voor de studie kwamen vrouwen in aanmerking met ten minste twee miskramen in de voorgeschie-

denis. Evidente of behandelbare oorzaken werden uitgesloten (met name dragerschap van chromosomale afwijkingen bij één van de ouders, of antifosfolipidensyndroom bij de vrouw); een indicatie voor anticoagulante profylaxe of behandeling (meestal eerdere veneuze trombo-embolie) vormde een exclusiecriterium. Erfelijke trombofilie zónder veneuze trombo-embolie in de voorgeschiedenis was nadrukkelijk geen exclusiecriterium voor de studie. Na schriftelijke toestemming en centrale randomisatie werden patiënten behandeld met carbasalaatcalcium 100 mg (Ascal® 100 mg overeenkomend met aspirine of acetylsalicylzuur 80 mg) in combinatie met laagmoleculairgewichtheparine (2850 IE nadroparine), alleen aspirine of placebo. De studiearm met laagmoleculairgewichtheparine was niet geblindeerd; in de andere studiearmen werd namelijk geen subcutane placebo-injectie toegediend. De placebo of aspirine werden bij voorkeur preconceptioneel gestart, terwijl met de laagmoleculairgewichtheparine begonnen werd zodra bij echografie rond zeven weken amenorroe­duur een intacte, vitale intra-uteriene graviditeit werd aangetoond. De aspirine en placebo werden bij een amenorroeduur van 36 weken gestaakt. Laagmoleculairgewichtheparine werd gecontinueerd totdat patiënte in partu kwam. Deelnemende vrouwen werden eenmalig getest op de aanwezigheid van trombofilie: factor V Leiden en protrombine G20210A-mutaties, en plasma-activiteit van proteïne C, proteïne S en antitrombine. Deficiënties waren gedefinieerd als minder dan 70% van de normale activiteit van proteïne C, minder dan 65% voor totale proteïne-S-activiteit, en minder dan 80% voor antitrombineactiviteit. Het primaire eindpunt was het krijgen van een levendgeborene. A priori was een aantal secundaire uitkomstmaten vastgesteld waaronder het optreden

53

02

Nederlands tijdschrift voor Obstetrie & Gynaecologie vol. 124, maart 2011

Figuur: stroomdiagram van patienten populatie

364 vrouwen met herhaalde miskramen

123 aspirine en nadroparine

3 gebruikten geen studiemedicatie 11 startten niet met nadroparine 3 staakten nadroparine, continueerden aspirine 3 staakten nadroparine en aspirine 103 gebruikten studiemedicatie volgens protocol

120 aspirine

1 gebruikte geen studiemedicatie 15 staakten studiemedicatie 104 gebruikten studiemedicatie volgens protocol

121 placebo

5 gebruikten geen studiemedicatie 13 staakten studiemedicatie 103 gebruikten studiemedicatie volgens protocol

8 niet zwanger na 2 jaar 6 geen zwangerschapswens meer 11 nog in follow-up toen de studie werd gestopt 1 lost to follow-up

11 niet zwanger na 2 jaar 6 geen zwangerschapswens meer 4 nog in follow-up toen de studie werd gestopt 0 lost to follow-up

5 niet zwanger na 2 jaar 5 geen zwangerschapswens meer 7 nog in follow-up toen de studie werd gestopt 1 lost to follow-up

123 geïncludeerd in intention-to-treatanalyse 97 geïncludeerd in analyse van hen die zwanger werden

120 geïncludeerd in intention-to-treatanalyse 99 geïncludeerd in analyse van hen die zwanger werden

121 geïncludeerd in intention-to-treatanalyse 103 geïncludeerd in analyse van hen die zwanger werden

Figuur 1. Stroomdiagram van patiëntenpopulatie.

54

van huidreacties, bloedingen, maternale trombocy­ topenie en zwangerschapscomplicaties. Het beoogde aantal analyseerbare patiënten bedroeg 309. Hiermee kon een absolute toename van het aantal levendgeboren kinderen met 15% worden aangetoond door behandeling met aspirine en laagmoleculairgewichtheparine ten opzichte van alleen aspirine of placebo, uitgaande van 75% kans op een levendgeboren kind in de groepen met aspirine of placebo (power 80%, betrouwbaarheid 0,05). Een inclusie van 360 vrouwen werd nagestreefd ter compensatie voor het feit dat niet alle deelnemende vrouwen zwanger zouden worden. De primaire uitkomstmaat werd geanalyseerd volgens het intention-to-treatprincipe bij alle gerandomiseerde vrouwen; daarnaast werd de analyse verricht bij vrouwen die zwanger waren geworden tijdens het onderzoek. Verschillen in dichotome uitkomsten tussen de drie groepen werd geanalyseerd middels de χ2- of fisherexacttest. Verschillen in de incidentie van levendgeborenen werden uitgedrukt in absolute risicoverschillen en relatieve risico’s met 95%-betrouwbaarheidsintervallen; de placebogroep was de referentie. Continue uitkomstmaten werden getoetst met behulp van ­ANOVA. A priori gedefinieerde subgroepanalyses werden verricht voor de aan- of afwezigheid van trombofilie, leeftijd (< 36 of ≥ 36 jaar), een levendgeboren kind

in de voorgeschiedenis, en het aantal miskramen in de voorgeschiedenis (2 of ≥ 3). Absolute en relatieve risicoverschillen voor levendgeborenen in de verschillende subgroepen werden berekend met de placebogroep als referentie. Er werd een test voor interactie uitgevoerd tussen de verschillende subgroepen, waarbij een p-waarde kleiner dan 0,05 op statistische significantie wees. Het onderzoek werd goedgekeurd door de METC’s van alle deelnemende Nederlandse ziekenhuizen. Het onderzoek werd geregistreerd in het Nederlands Trial Register en in het Current Controlled Trials register (ISRCTN58496168). Een Data Safety Monitoring Board (DSMB) was niet op de hoogte van de allocatie van studiemedicatie. De eerste interimanalyse vond plaats na randomisatie van 180 vrouwen en een tweede interimanalyse achttien maanden nadat recrutering in de ALIFE-studie was stopgezet, met de gegevens van 281 vrouwen die de primaire uitkomstmaat (levendgeborene) of een miskraam hadden bereikt. Gebaseerd op de tweede analyse adviseerde de DSMB tot stopzetting van de ALIFE-studie in verband met futiliteit. Op het tijdstip van beëindiging van de studie waren nog 22 vrouwen in follow-up. Hun studiemedicatie werd stopgezet.

Resultaten Tussen februari 2004 en januari 2008 werden 364 vrouwen geïncludeerd en na randomisatie behan-

Leeftijd in jaren - gemiddelde (SD) Vrouwen ≥ 36 jaar - n (%) Body-mass index in kg/m2 - gemiddelde (SD) Roken - n (%)‡ Alcohol - n (%)† Nederlandse nationaliteit - n (%) Zwanger ten tijde van randomisatie - n (%) Aantal miskramen - mediaan (spreiding) ≥ 3 miskramen - n (%) ≥ 1 late miskraam - n (%) Voorgaande levendgeborene - n (%) Vrouwen met trombofilie - n (%)* Factor V Leidenmutatie - n (%) Protrombine G20210A-mutatie - n (%) Proteïne-C-deficiëntie - n (%)i Proteïne-S-deficiëntie - n (%)ii Antitrombinedeficientie - n (%)iii Vrouwen met PCOS - n (%)

Aspirine en nadroparine N = 123 34 (5) 47 (38) 25,4 (4,9) 23 (19) 3 (2) 102 (83) 28 (23) 3 (2-15) 73 (59) 40 (33) 53 (43) 13 (12) 5 (5) 1 (1) 2 (2) 4 (4) 2 (2) 4 (3)

Aspirine N = 120 33 (5) 41 (34) 25,0 (4,8) 20 (17) 4 (3) 102 (85) 33 (28) 3 (2-9) 71 (59) 38 (32) 45 (38) 17 (17) 7 (7) 3 (3) 1 (1) 5 (5) 3 (3) 3 (3)

Placebo N = 121 34 (5) 44 (36) 24,6 (4,1) 20 (17) 9 (7) 102 (84) 33 (27) 3 (2-12) 74 (61) 35 (29) 46 (38) 17 (17) 9 (9) 0 (0) 2 (2) 7 (7) 0 (0) 6 (5)

Tabel 1. Kenmerken van de studiepopulatie. SD: standaarddeviatie, PCOS: polycysteusovariumsyndroom * Aantal vrouwen dat werd getest op trombofilie: aspirine en nadroparine n = 105, aspirine n = 99, placebo n = 98. ‡ Huidige rokers ten tijde van inclusie (1 of meer sigaretten per dag) † Alcoholgebruik ten tijde van inclusie (één of meer eenheden per dag). Alcoholgebruik kwam vaker voor bij vrouwen in de placebogroep, p = 0,03 i Proteïne C minder dan 70%, ii proteïne S minder dan 65% en iii antitrombine minder dan 80%. Levendgeborenen Intention-tot-treatpopulatie Levendgeborenen - n (%) Relatief risico (95% CI) Absoluut risicoverschil -% (95%-BI)

Aspirine en ­nadroparine N = 123 67 (54,5) 0,96 (0,76 tot 1,19) –2,6 (-15,0 tot 9,9)

Aspirine N = 120 61 (50,8) 0,89 (0,71 tot 1,13) –6,2 (-18,8 tot 6,4)

Placebo N = 121 69 (57,0) 1 (referentie) referentie

P-waarde   0,63    

Vrouwen die zwanger werden Levendgeborenen - n (%) Relatief risico (95%-BI) Absoluut risicoverschil -% (95%-BI)

N = 97 67 (69,1) 1,03 (0,85 tot 1,25) 2,1 (–10,8 tot 15,0)

N = 99 61 (61,6) 0,92 (0,75 tot 1,13) –5,4 (–18,6 tot 7,8)

N = 103 69 (67,0) 1 (referentie) referentie

  0,52    

Tabel 2. Primaire uitkomst: kans op levendgeboren kind. deld met aspirine gecombineerd met nadroparine (123 vrouwen), alleen aspirine (120 vrouwen) of placebo (121 vrouwen) (figuur 1). Honderdendrie (83,7%) vrouwen in de aspirine en nadroparinegroep, 104 (86,7%) vrouwen in de aspirinegroep en 103 (85,1%) vrouwen in de placebogroep gebruikten daadwerkelijk de toegewezen studiemedicatie. Redenen voor het niet gebruiken van de toegewezen studiemedicatie waren onder meer angst voor injecties en bijwerkingen van de injecties. Tabel 1 toont de patiëntkenmerken van de studiepopulatie. De gemiddel-

de leeftijd van vrouwen ten tijde van randomisatie was 34 jaar, en het mediane aantal miskramen in de voorgeschiedenis was drie. Er waren geen verschillen tussen de drie groepen, behalve dat vrouwen in de placebogroep vaker alcohol gebruikten ten tijde van randomisatie. Van de 364 gerandomiseerde vrouwen werden er 299 (82,1%) zwanger, en 197 (54,1% van het totale aantal vrouwen, en 65,9% van degenen die zwanger werden) kregen een levendgeboren kind. Er waren geen significante verschillen tussen vrouwen uit de aspirine en nadroparinegroep (54,5%, absoluut

55

02

Nederlands tijdschrift voor Obstetrie & Gynaecologie vol. 124, maart 2011

Subgroepen

Trombofilie† aanwezig Trombofilie afwezig Voorgaand levendgeboren kind Geen voorgaand levendgeboren kind Leeftijd < 36 jaar Leeftijd ≥ 36 jaar ≥ 3 Miskramen 2 Miskramen

Trombofilie aanwezig Trombofilie afwezig Voorgaand levendgeboren kind Geen voorgaand levendgeboren kind Leeftijd < 36 jaar Leeftijd ≥ 36 jaar ≥ 3 Miskramen 2 Miskramen

Aspirine en ­nadroparine Placebo

n/N 9 / 13 45 / 92

n/N 9 / 17 47 / 81

Absoluut risico­ verschil (95%-BI) 16,3 (–18,2 tot 50,8) –9,1 (–23,9 tot 5,7)

27 / 53

27 / 46

–7,8 (–27,3 tot 11,8)

Relatieve risico (95%-BI) 1,31 (0,74 tot 2,33) 0,84 (0,64 tot 1,11) 0,87 (0,61 tot 1,24)

­P-waarde voor ­interactie 0,18

0,49 1,02 (0,77 tot 1,36)

40 / 70 45 / 76 22 / 47 35 / 73 32 / 50

42 / 75 48 / 77 21 / 44 38 / 74 31 / 47

Aspirine

Placebo

1,1 (–15,0 tot 17,3) –3,1 (–18,6 tot 12,3) –0,9 (–21,4 tot 19,6) –3,4 (–19,6 tot 12,8) –2,0 (–20,9 tot 17,0)

n/N 11 / 17 42 / 82

n/N 9 / 17 47 / 81

Absoluut risico­ verschil (95%-BI) 11,8 (–21,1 tot 44,6) –6,8 (–22,1 tot 8,4)

23 / 45

27 / 46

–7,6 (–28,0 tot 12,8)

0,95 (0,74 tot 1,23) 0,98 (0,64 tot 1,51) 0,93 (0,67 tot 1,29) 0,97 (0,72 tot 1,30)

Relatieve risico (95%-BI) 1,22 (0,69 tot 2,16) 0,88 (0,67 tot 1,17) 0,87 (0,60 tot 1,27)

0,90 0,85

­P-waarde voor ­interactie 0,32

0,89 0,91 (0,67 tot 1,22)

38 / 75 41 / 79 20 / 41 32 / 71 29 / 49

42 / 75 48 / 77 21 / 44 38 / 74 31 / 47

–5,3 (–21,3 tot 10,6) –10,4 (–25,9 tot 5,0) 1,1 (–20,2 tot 22,3) –6,3 (–22,5 tot 10,0) –6,8 (–26,1 tot 12,5)

0,83 (0,63 tot 1,10) 1,02 (0,66 tot 1,59) 0,88 (0,63 tot 1,23) 0,90 (0,66 tot 1,22)

0,44 0,92

Tabel 3. Kans op levendgeboren kind in a priori gedefinieerde subgroepen. † 302 (83,0%) vrouwen werden getest op trombofilie.

56

risicoverschil versus placebo 2,6%; 95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-BI) –15,0 tot 9,9), de aspirinegroep (50,8%; absoluut risicoverschil versus placebo –6,2%; 95%-BI –18,8 tot 6,4) of placebogroep (57,0%) (tabel 2). In de analyses van vrouwen die zwanger werden waren evenmin significante verschillen tussen het aantal levendgeboren kinderen bij de nadroparine en aspirinegroep (69,1%; absoluut risicoverschil 2,1%; 95%-BI –10,8 tot 15,0), de aspirinegroep (61,6%; absoluut risicoverschil –5,4%; 95%-BI –18,6 tot 7,8), en de placebogroep (67,0%). Zie het originele artikel voor een post hoc per-protocolanalyse die rekening houdt met therapietrouw aan de studiemedicatie. Er waren geen significante verschillen wat betreft secundaire uitkomstmaten, behalve dat vrouwen in de aspirine en nadroparinegroep ongeveer een week eerder dan vrouwen in de placebogroep bevielen (data beschikbaar in originele artikel). Blauwe plekken en zwelling of jeuk rondom de injectieplaats werden vaker gerapporteerd door vrouwen die aspirine gecombineerd met nadroparine hadden gebruikt dan door hen die placebo hadden toegewezen gekregen (49,6% versus 11,6% en 39,8% versus 0,8%). Er traden geen ernstige bijwerkingen op. Er waren geen

significante interacties tussen aanwezigheid of afwezigheid van trombofilie, het hebben van een eerdere levendgeborene, leeftijd jonger dan 36 of 36 jaar en ouder, twee miskramen of ≥ 3, en de behandeling (tabel 3).

Discussie Dit gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoek heeft aangetoond dat noch aspirine gecombineerd met nadroparine noch alleen aspirine de kans op een levendgeboren kind vergroot bij vrouwen met onverklaarde herhaalde miskraam.

De hypothese dat vrouwen met onverklaarde herhaalde miskraam baat zouden kunnen hebben bij aspirine, heparine, of beide was gebaseerd op de hypothese dat herhaalde miskraam zou kunnen worden veroorzaakt door trombose in de deciduale vasculatuur. Dit concept is echter mogelijk een oversimplificatie. Hoewel geactiveerde stollingsfactoren celdood induceren en de groei van trofoblastcellen in trombomodulinedeficiënte muizen remmen, is aspirine of heparine niet in staat de defecte trofoblastdifferentiatie of het groeidefect van embryo’s te beïnvloeden.13 In gekweekt hu-

maan placentaweefsel echter remmen zowel aspirine als heparine trofoblastapoptose.14 Bij de groepsgrootteberekening werd ervan uitgegaan dat 309 vrouwen zwanger zouden worden en worden gevolgd voor de primaire uitkomst van een levendgeboren kind. De trial werd gestopt op het moment dat nog 22 vrouwen in de follow-up zaten, op aanbeveling van de DSMB. Echter, zelfs in het meest extreme geval, waarbij de vrouwen toegewezen aan aspirine en nadroparine allen een levendgeboren kind zouden hebben gekregen, en alle vrouwen uit de placebogroep een miskraam zouden hebben gehad, zouden de percentages levendgeborenen niet significant verschillen tussen de groepen. Therapietrouw aan de studiemedicatie was 85%, hetgeen tot een verdere toename van statistische onzekerheid rond de waargenomen afwezigheid van effect heeft geleid. Zie het originele artikel voor een beschouwing over de puntschattingen van de absolute risicoverschillen en een post hoc per-protocolanalyse. Daarnaast werd het gebruik van nadroparine niet geblindeerd. We achtten het gebruik van subcutane placebo-injecties voor een periode van acht maanden echter niet haalbaar, en de beoordeling van het primaire eindpunt, het krijgen van een levendgeboren kind, werd ons inziens niet nadelig beïnvloed door deze open-labelarm. We gebruikten een brede definitie van herhaalde miskraam, dat wil zeggen twee miskramen of meer, in overeenstemming met de definitie van de NVOG en the American College of Obstetrics and Gynecology. Hoewel deze definitie de resultaten zou kunnen verdunnen in vergelijking met inclusie van alleen vrouwen met drie miskramen of meer, kwamen de kenmerken van onze studiepopulatie alsmede de kans op een levendgeboren kind overeen met die van andere grote cohorten waarin een afwachtend beleid werd gevoerd.12 We vonden evenmin voordeel van de behandeling in subgroep­ analyses waarbij werd gestratificeerd voor het aantal miskramen. Ook vonden we geen significante verschillen in de andere subgroepen, inclusief vrouwen met trombofilie (die wellicht het meest waarschijnlijk baat zouden hebben bij behandeling met heparine of aspirine), hoewel onze studie niet genoeg power had om effecten in subgroepen aan te tonen. De mogelijkheid dat één of beide interventies een gunstig effect kunnen hebben bij deze vrouwen, rechtvaardigt verder onderzoek in voldoende grote, gecontroleerde studies. De prevalentie van vrouwen met trombofilie in onze studiepopulatie was 16%, hetgeen een normale prevalentie is.15 Recent zijn twee gerandomiseerde studies gepubliceerd die de effecten van laagmoleculairgewichtheparine bij vrouwen met herhaalde miskraam

hebben onderzocht.16,17 Beide studies vonden enig voordeel van het gebruik van laagmoleculair­ gewichtheparine op het aantal levendgeborenen of het aantal miskramen. Echter, er waren verschillende methodologische bezwaren ten aanzien van deze trials, alsmede verschillen in inclusiecriteria en de onderzochte interventie, zodat het moeilijk is de ALIFE-studie met deze Egyptische trials te vergelijken. Wij concluderen op grond van de ALIFE-studie dat aspirine en nadroparine en alleen aspirine de kans op een levendgeboren kind bij vrouwen met onverklaarde herhaalde miskraam niet verbeteren en niet dienen te worden voorgeschreven voor deze indicatie.

Grant support en dankbetuiging De ALIFE-studie werd ondersteund door een subsidie van ZonMw (945-27-003). Studiemedicatie (Ascal® en placebo) werd verpakt en geleverd door Meda Pharma BV, Amstelveen, Nederland. Een gedeeltelijke grant werd verstrekt door GlaxoSmithKline BV. Geen van de subsidiegevers was betrokken bij het opstellen van het studieprotocol, uitvoering van het onderzoek of data-analyse. Dr. S. Middeldorp is clinical established investigator van de Nederlandse Hartstichting (2008T056). We danken alle deelnemende vrouwen en alle gynaecologen in Nederland die vrouwen verwezen voor inclusie. Wij danken prof. dr. M.H. Prins (Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht, afdeling Klinische Epidemiologie en Medical Technology Assessment) en dr. W.M. Ankum (Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, afdeling Verloskunde en Gynaecologie) voor hun zittingname in de DSMB, dr. M. DiNisio (Universiteit van Chieti, Italië) voor zijn bijdrage aan de ontwikkeling van het studieprotocol en de artsen uit de deelnemende centra voor hun hulp bij de rekrutering van vrouwen: E.M. Kaaijk, P.A. Flierman (Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam), L.L. Peeters (Maastricht Universitair Medisch Centrum in Maastricht), J. van der Meer (†), J.J.H.M. Erwich (Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen), G.J.E. Oosterhuis (Medisch Spectrum Twente Ziekenhuis Groep, Enschede), S. Lunshof (Amphia Ziekenhuis, Breda) en I .Ruhe (Flevo Ziekenhuis, Almere). Wij danken W. Balliel, M. Knol, C. Verhoeven, M. Kuit-van Harten, L. van den Nieuwengiezen-Abdoellkariem, G.R. Sordam, R. Lagrand en E. van den Boogaard voor hun hulp bij het verzamelen van gegevens.

Aanwijzingen voor de praktijk • Er bestaat bij vrouwen met een herhaalde miskraam geen indicatie voor behandeling met

57

02

Nederlands tijdschrift voor Obstetrie & Gynaecologie vol. 124, maart 2011

aspirine alleen dan wel in combinatie met laagmoleculairgewichtheparine. • Gebruik van aspirine gecombineerd met laagmoleculairgewichtheparine leidt tot frequent optreden van blauwe plekken en huidreacties rondom de injectieplaats. Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd als oorspronkelijk artikel in de New England Journal of Medicine en dient als volgt te worden geciteerd: Kaandorp SP, Goddijn M, Post JAM van der, Hutten BA, Verhoeve HR, Hamulyak K, Mol BW, Folkeringa N, Nahuis M, Papatsonis DN, Buller HR, Veen F van der, Middeldorp S. Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent miscarriage. N Engl J Med 2010;17:1586-96.

58

Literatuur 1. Rai R, Regan L. Recurrent miscarriage. The Lancet 2006;368:601-11. 2. Middeldorp S, Goddijn M. Herhaalde miskraam en trombofilie. Ned Tijdschr Geneeskd 2006;150:189-93. 3. Goddijn M, Leschot NJ. Genetic aspects of miscarriage. Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2000;14:855-65. 4. Stirrat GM. Recurrent miscarriage. Lancet 1990;336:673-5. 5. Sanson BJ, Friederich PW, Simioni P, Zanardi S, Huisman MV, Girolami A, et al. The risk of abortion and stillbirth in antithrombin-, protein C-, and protein S-deficient women. Thromb Haemost 1996;75:387-8. 6. Preston FE, Rosendaal FR, Walker ID, Briet E, Berntorp E, Conard J, et al. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia. Lancet 1996;348:913-6. 7. Meinardi JR, Middeldorp S, Kam PJ de, Koopman MMW, Pampus ECM van, Hamulyak K, et al. Increased risk for fetal loss in carriers of the factor V Leiden mutation. Ann Int Med 1999;130:736-9. 8. Bank I, Libourel EJ, Middeldorp S, Pampus ECM van, Koopman MMW, Hamulyak K, et al. Samenvatting Aspirine en laagmoleculairgewichtheparine worden voorgeschreven aan vrouwen met onverklaarde herhaalde miskraam, met als doel het verbeteren van de kans op een levendgeboren kind. Er zijn echter geen gegevens uit gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek beschikbaar om dit te ondersteunen. In deze gerandomiseerde trial werden 364 vrouwen geïncludeerd in de leeftijd van 18 tot 42 jaar, die een voorgeschiedenis hadden van onverklaarde herhaalde miskraam en die zwanger wilden worden of minder dan

Prothrombin 20210A mutation: a mild risk factor for venous thromboembolism but not for arterial thrombotic disease and pregnancy-related complications in a family study. Arch Int Med 2004;164:1932-7. 9. Rey E, Kahn SR, David M, Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet 2003;361:901-8. 10. Empson M, Lassere M, Craig JC, Scott JR. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005;(2):CD002859. 11. Middeldorp S. Antithrombotic prophylaxis for women with thrombophilia and pregnancy complications - No. J Thromb Haemost 2003;1:2073-4. 12. Brigham SA, Conlon C, Farquharson RG. A longitudinal study of pregnancy outcome following idiopathic recurrent miscarriage. Hum Reprod 1999;14:2868-71. 13. Isermann B, Sood R, Pawlinski R, Zogg M, Kalloway S, Degen JL, et al. The thrombomodulin-protein C system is essential for the maintenance of pregnancy. Nat Med 2003;9:331-7. 14. Bose P, Black S, Kadyrov M, Weissenborn U, Neulen J, Regan L, et al. Heparin and aspirin attenuate placental apoptosis in vitro: implications for early pregnancy failure. Am J Obstet Gynecol 2005;192:23-30. 15. Middeldorp S, Levi M. Thrombophilia: an update. Semin Thromb Hemost 2007;33:563-72. 16. Fawzy M, Shokeir T, El-Tatongy M, Warda O, El-Refaiey AA, Mosbah A. Treatment options and pregnancy outcome in women with idiopathic recurrent miscarriage: a randomized placebocontrolled study. Arch Gynecol Obstet 2008;278:33-8. 17. Badawy AM, Khiary M, Sherif LS, Hassan M, Ragab A, Abdelall I. Low-molecular weight heparin in patients with recurrent early miscarriages of unknown aetiology. J Obstet Gynaecol 2008;28:280-4.

zes weken zwanger waren. Zij werden gerandomiseerd naar dagelijks 80 mg aspirine plus open-label subcutane nadroparine (2850 IE, te beginnen zodra een intacte intra-uteriene graviditeit was aangetoond), 80 mg aspirine alleen, of placebo. De primaire uitkomstmaat was de kans op een levendgeboren kind. Secundaire uitkomstmaten waren het optreden van miskramen, obstetrische complicaties en bijwerkingen bij moeder en foetus. De kans op een levendgeboren kind verschilde niet significant tussen de drie studiegroepen. De percenta-

ges vrouwen die bevielen van een levende baby waren 54,5% in de groep die aspirine plus nadroparine (combinatietherapiegroep) kregen, 50,8% in de groep met alleen aspirine en 57,0% in de placebogroep (absoluut risicoverschil: combinatietherapie versus placebo –2,6%; 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) –15,0 tot 9,9; alleen aspirine versus placebo –6,2%; 95% BI –18,8 tot 6,4). Bij 299 vrouwen die zwanger werden, bedroegen deze getallen 69,1% in de combinatietherapiegroep, 61,6% in de groep met alleen aspirine, en 67,0% in de placebogroep (absoluut verschil: combinatietherapie versus placebo 2,1%; 95%-BI –10,8 tot 15,0; alleen aspirine versus placebo –5,4%; 95%-BI, -18,6 tot 7,8). Blauwe plekken en zwelling of jeuk op de injectieplaats kwamen significant vaker voor in de combinatietherapiegroep dan in de andere twee studiegroepen. Vergeleken met placebo verbeteren aspirine in combinatie met nadroparine en alleen aspirine de kans op een levendgeboren kind bij vrouwen met onverklaarde herhaalde miskraam niet. Trefwoorden herhaalde miskraam, aspirine, laagmoleculairgewichtheparine Summary Aspirin and low-molecular-weight heparin are prescribed for women with unexplained recurrent miscarriage, with the goal of improving the rate of live births, but limited data from randomized, controlled trials are available to support the use of these drugs. In this randomized trial, we enrolled 364 women between the ages of 18 and 42 years who had a history of unexplained recurrent miscarriage and were attempting to conceive or were less than 6 weeks pregnant. We then randomly assigned them to receive daily 80 mg of aspirin plus open-label subcutaneous nadroparin (at a dose of 2850 IU, starting as soon as a viable pregnancy was demonstrated), 80 mg of aspirin alone, or placebo. The primary outcome measure was the live-birth rate. Secondary outcomes included rates of miscarriage, obstetrical complications, and maternal and fetal adverse events. Live-birth rates did not differ significantly among the three study groups. The proportions of women who gave birth to a live infant were 54.5% in the group receiving aspirin plus nadroparin (combination-therapy group), 50.8% in the aspirin-only group, and 57.0% in the placebo group (absolute difference in live-birth rate: combination therapy vs. placebo, −2.6 percentage points; 95% confidence interval [CI], −15.0 to 9.9; aspirin only vs. placebo, −6.2 percentage points; 95% CI, −18.8 to 6.4). Among 299 women who became pregnant, the live-birth rates were 69.1% in the combination-therapy group, 61.6% in the aspirin-only group,

and 67.0% in the placebo group (absolute difference in live-birth rate: combination therapy vs. placebo, 2.1 percentage points; 95% CI, −10.8 to 15.0; aspirin alone vs. placebo −5.4 percentage points; 95% CI, −18.6 to 7.8). An increased tendency to bruise and swelling or itching at the injection site occurred significantly more frequently in the combination-therapy group than in the other two study groups. Neither aspirin combined with nadroparin nor aspirin alone improved the live-birth rate, as compared with placebo, among women with unexplained recurrent miscarriage. Keywords recurrent miscarriage, aspirin, low-molecular-weight heparin Auteurs S.P. Kaandorp, afdeling Verloskunde en Gynaecologie, Academisch Medisch Centrum, Universiteit van Amsterdam M. Goddijn, Centrum voor Voortplantingsgeneeskunde, Academisch Medisch Centrum, Universiteit van Amsterdam J.A.M. van der Post, afdeling Verloskunde en Gynaecologie, Academisch Medisch Centrum, Universiteit van Amsterdam B.A. Hutten, afdeling voor Klinische Epidemiologie, Biostatistiek en Bio-informatica, Academisch Medisch Centrum, Universiteit van Amsterdam H.R. Verhoeve, afdeling Obstetrie en Gynaecologie, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam K. Hamulyàk, afdeling Hematologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum B.W. Mol, afdeling Verloskunde en Gynaecologie, Máxima Medisch Centrum, Veldhoven N. Folkeringa MD, afdeling Verloskunde en Gynaecologie, Universitair Medisch Centrum Groningen, Universiteit van Groningen M. Nahuis, afdeling Verloskunde en Gynaecologie, Medisch Spectrum Twente, Enschede D.N.M. Papatsonis, afdeling Verloskunde en Gynaecologie, Amphia Ziekenhuis, Breda H.R. Büller, afdeling Vasculaire Geneeskunde, Academisch Medisch Centrum, Universiteit van Amsterdam F. van der Veen, Centrum voor Voortplantingsgeneeskunde, Academisch Medisch Centrum, Universiteit van Amsterdam S. Middeldorp, afdeling Klinische Epidemiologie en Afdeling Algemene Interne Geneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum, Universiteit van Leiden Correspondentieadres M. Goddijn E-mail: [email protected]

59

Het meten van de kwaliteit van leven in subfertiliteit: een validatiestudie van de Nederlandstalige FertiQoL J.W.M. Aarts, I.W.H. van Empel, J. Boivin, W.L.D.M. Nelen, J.A.M. Kremer en Ch.M. Verhaak Inleiding Een onvervulde kinderwens kan het toekomstbeeld van een stel flink in de war schoppen. Het kan veel verdriet en spanning met zich meebrengen en een negatieve invloed hebben op hun relatie.1-5 Uit eerder onderzoek blijkt ook dat dit vaak een van de redenen is voor patiënten om voortijdig de fertiliteitsbehandeling te staken.6 Subfertiliteit en bijbehorende behandelingen hebben dus een grote impact op verschillende aspecten van het leven van patiënten.3,5 Daarom is het van belang dat naast goede medischtechnische zorg ook aandacht wordt gegeven aan dit soort kwaliteit-van-levenaspecten.3,5 Kwaliteit van leven omvat domeinen zoals emotionele gemoedstoestand, sociaal functioneren, lichamelijke gezondheid en omgeving van de patiënt.7 Deze aspecten kunnen worden gemeten met generieke of ziektespecifieke instrumenten.8 Generieke meetinstrumenten worden gebruikt vanwege hun brede relevantie en toepasbaarheid bij verschillende aandoeningen.8 De Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS)9 wordt bijvoorbeeld vaak gebruikt om iemands emotionele gemoedstoestand (in dit geval angst en depressie) in kaart te brengen.10 Generieke instrumenten zijn echter niet specifiek. Ziektespecifieke meetinstrumenten behelzen vaak dezelfde domeinen, maar bevatten items die meer zijn toegespitst op de aandoening in kwestie. Daarom wordt verondersteld dat deze instrumenten de gevolgen van een aandoening voor een individu beter in kaart kunnen brengen8 en de zorg dus meer afgestemd kan worden op de individuele patiënt. Voorheen werd de kwaliteit van leven bij subfertiele patiënten voornamelijk gemeten met generieke meetinstrumenten.3,11 Er zijn echter inmiddels een aantal ziektespecifieke kwaliteit-van-leveninstrumenten ontwikkeld, maar deze zijn alleen bruikbaar voor patiënten met een bepaalde diagnose, zoals PCOS

of endometriose.12-14 Bovendien zijn deze niet in het Nederlands beschikbaar. Recent is de Fertility Quality of Life (FertiQoL) vragenlijst ontwikkeld en gevalideerd.5 Deze is ziektespecifiek en heeft het meten van de kwaliteit van leven bij mensen met fertiliteitsproblemen tot doel. De FertiQoL werd in verschillende talen vertaald, waaronder het Nederlands (www. fertiqol.org). Het is echter niet bekend hoe dit ziektespecifieke meetinstrument zich verhoudt tot generieke instrumenten. Dit is een essentiële stap in de validatieprocedure van elke meetinstrument (convergente validatie).15 Daarom was het doel van deze studie om de relatie te bepalen tussen de generieke HADS (angst en depressie) en de ziektespecifieke FertiQoL bij vrouwen met fertiliteitsproblemen.

Methoden Patiënten en dataverzameling In totaal stemden 29 fertiliteitsklinieken uit Noord-, Oost- en West-Nederland in met deelname aan deze studie. Met behulp van de DBC-code F21 werden patiënten die een fertiliteitsbehandeling (ovulatieinductie (OI), intra-uteriene inseminatie (IUI), in-vitrofertilisatie (ivf), intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI)) hadden ondergaan tussen april en juni 2009 geselecteerd. Op deze manier waren 3061 patiënten beschikbaar voor dit onderzoek van wie een willekeurige steekproef van 785 vrouwen werd genomen. Deze vrouwen kregen een vragenlijstpakket toegestuurd tussen juli en september 2009. Deelname was vrijwillig en anoniem. Patiënten ontvingen een herinneringskaart na drie weken en non-responders kregen na nog eens twee weken een tweede kopie van de vragenlijst thuisgestuurd. Vrouwen die in de tussentijd zwanger waren geworden, werden niet meegenomen in de analyses, aangezien de meeste vragen van de FertiQoL niet meer van toepassing waren op hen.

60

02

Nederlands tijdschrift voor Obstetrie & Gynaecologie vol. 124, maart 2011

Meetinstrumenten Het vragenlijstpakket bestond uit: de Nederlandstalige FertiQoL, de Nederlandstalige HADS en tien achtergrondvragen, zoals leeftijd en duur van subfertiliteit. De kernmodule van de FertiQoL, die uit 24 vragen bestaat, meet de impact van fertiliteitsproblemen door middel van twee algemene vragen en 22 vragen verdeeld over vier domeinen: Lichaam-Geest (zes items; bijvoorbeeld ‘Worden uw aandacht en concentratie belemmerd door gedachten over onvruchtbaarheid?’), Relationeel (zes items; bijvoorbeeld ‘Hebben uw vruchtbaarheidsproblemen de band met uw partner versterkt?’), Sociaal (zes items; bijvoorbeeld ‘Bent u in sociaal opzicht geïsoleerd vanwege uw vruchtbaarheidsproblemen?’) en Emotioneel (zes items; bijvoorbeeld ‘Denkt u dat u uw vruchtbaarheidsproblemen aankunt?’). Er worden verschillende antwoordcategorieën gebruikt, elk op een vijfpunts likertschaal. Het (optionele) tweede deel van de FertiQoL, de ‘Behandelingsmodule’, brengt gedachten en gevoelens gerelateerd aan de fertiliteitsbehandeling in kaart. Deze module werd echter niet gebruikt in deze studie. Scores op de FertiQoL gaan van 0 tot 100, waarbij een hogere score een betere kwaliteit van leven weergeeft. Een afkapwaarde voor de FertiQoL als indicatie voor ‘pathologie’ bestaat (nog) niet. Meer informatie over de ontwikkeling van de FertiQoL is te lezen op www.fertiqol.org. De HADS omvat veertien items, evenredig verdeeld over twee domeinen: één voor angst en één voor depressie.9 Alle vragen hebben een ordinale vierpuntsschaal, met afgestemde antwoordcategorieën. Op beide schalen is de minimale score 0 en de maximale score 21. Hoe hoger de score, hoe hoger de mate van angst en/of depressie. Een score van 8 of hoger op één van beide HADS-schalen geeft een vermoeden van een psychiatrische aandoening.

61

Statistische analyses Data werden ingevoerd in SPSS (versie 16.0 voor Windows®, SPSS Inc., Chicago, IL, VS). Gezien het grote aantal patiënten in deze studie werd verondersteld dat er sprake was van een normale verdeling van scores gebaseerd op de ‘centrale-limiettheorie’.16 Daarom konden gemiddelden en standaarddeviaties (SD’s) worden berekend en parametrische toetsen worden gebruikt. Allereerst werd voor zowel de HADS als de FertiQoL een bevestigende factoranalyse uitgevoerd om te achterhalen of in onze Nederlandse studiepopulatie dezelfde domeinen voor de FertiQoL en HADS geldden. Vervolgens werden deze domeinen/subschalen van de HADS en FertiQoL psychometrisch getest op interne consistentie door het berekenen van Cronbach’s coëfficient α voor elke subschaal. Door middel van het berekenen van Pearson’s correlatie-

coëfficiënten (r) werd de relatie tussen alle schalen van beide meetinstrumenten bepaald. Verder werden de gemiddelde scores berekend voor de totale FertiQoL en de vier subschalen en de twee HADSsubschalen. Ten slotte werd bekeken met welke gemiddelde FertiQoL-score het afkappunt voor pathologie op de HADS correspondeerde. In alle analyses werd een p-waarde < 0,05 beschouwd als significant.

Resultaten Deelnemers In totaal vulden 594 patiënten de FertiQoL en HADS in (74%), van wie 122 zwanger waren ten tijde van de studie en dus werden geëxcludeerd. De gemiddelde leeftijd van deelnemers was 32,9 (SD 4,5). Van deze vrouwen had 15% een niet-Nederlandse achtergrond en 42% was hoogopgeleid (hbo- of wo-opleiding). De gemiddelde duur van subfertiliteit was 38,4 maanden (SD 22,1). De behandelingen die patiënten recent hadden ondergaan waren bij 51% ivf/ICSI, bij 41% IUI en 6% OI. Bevestigende factoranalyse en psychometrische eigenschappen van FertiQoL en HADS Zowel de twee oorspronkelijke schalen van de HADS (Angst en Depressie) als de vier subschalen van de FertiQoL werden door middel van bevestigende factoranalyse in deze studiepopulatie bevestigd met elk een hoge interne consistentie. Cronbach’s α-coëfficiënten varieerden van 0,72 tot 0,91 (tabel 1). De gemiddelde totale score op de FertiQoL was 70,8 (SD 13,8). Gemiddelde scores van de overige FertiQoL-subschalen en HADS-schalen worden weergegeven in tabel 1. Er werden significante negatieve correlaties gevonden tussen de FertiQoL-scores en scores voor angst en depressie, van –0,29 (tussen Relationeel en Angst) tot –0,71 (tussen Lichaam-Geest en Depressie). Dit is te zien in de laatste twee kolommen van tabel 1. Eerste benadering van een afkappunt voor FertiQoL De gemiddelde totale FertiQoL-scores die correspondeerden met het HADS-Angst- en met het met HADSDepressieafkappunt waren respectievelijk 58,8 (SD 12,8) en 51,9 (SD 13,6).

Discussie Onze studie bevestigt de negatieve relatie tussen kwaliteit van leven, gemeten met de ziektespecifieke FertiQoL en de generieke maten angst en depressie, gemeten met de HADS. Subfertiele patiënten met een hoge kwaliteit van leven hebben een lagere mate van angst en depressie, en vice versa. Deze negatieve associatie komt ook overeen met resultaten uit andere studies in andere patiëntengroepen.17,18 Dit bevestigt dus de convergente validiteit van de

Psychometrische eigenschappen

FertiQoL

HADS

Schaal

Aantal items

Gemiddelde score (SD)

Cronbach’s alpha‡

Pearson’s correlaties HADS en FertiQoL schalen HADS Angst HADS ­Depressie

Totale schaal Lichaam – Geest Relationeel Sociaal Emotioneel Angst Depressie

24 6 6 6 6 7 7

70,8 (13,9) 70,8 (19,5) 78,2 (14,5) 74,0 (16,6) 59,8 (18,7) 5,5 (3,9) 3,4 (3,2)

0,91 0,85 0,72 0,74 0,84 0,82 0,83

-0,64† -0,65† -0,29† -0,48† -0,58† n.v.t. n.v.t.

-0,67† -0,66† -0,37† -0,54† -0,54† n.v.t. n.v.t.

Tabel 1. Psychometrische eigenschappen en relatie tussen FertiQoL en HADS totaal en subschalen.* * n = 472 (niet-zwangere Nederlandse vrouwen) † Correlatie is significant (p < 0,05) ‡ Alpha > 0,60 wordt als voldoende betrouwbaar beschouwd SD = standaarddeviatie; n.v.t. = niet van toepassing FertiQoL. Verder hadden in onze studiepopulatie de fertiliteitsproblemen de minste impact op relationele aspecten (bijvoorbeeld seksualiteit) en de meeste op emoties (bijvoorbeeld verdriet en jaloezie). De hoogste negatieve associatie werd gevonden tussen de Lichaam-Geest-subschaal en beide HADSsubschalen. De subschaal Lichaam-Geest evalueert het effect dat subfertiliteit heeft op het cognitieve (bijvoorbeeld aandacht en concentratie) en somatische domein als ook op het dagelijks functioneren (bijvoorbeeld negatieve impact op werk). Aangezien alle items van de FertiQoL subfertiliteitsspecifiek zijn, geven de gevonden associaties een vermindering van de kwaliteit van leven gerelateerd aan subfertiliteit weer. Daarentegen zijn aspecten zoals seksualiteit en de kwaliteit van de relatie met de partner minder duidelijk geassocieerd met angst en depressie. Dit zou passen bij eerdere bevindingen dat de impact van subfertiliteit op het huwelijk en seksualiteit niet altijd even duidelijk is.19 Deze overlap tussen kwaliteit van leven en angst en depressie roept echter wel de vraag op in hoeverre dit onafhankelijke psychologische domeinen zijn. Ook al is het kwaliteit-van-levenconcept niet altijd eenduidig gedefinieerd, het reflecteert vooral in brede zin het functioneren van een patiënt met betrekking tot zijn gezondheidstoestand. Daarentegen zijn angst en depressie specifieke psychologische concepten met een duidelijke relatie tot klinische pathologie.20 De FertiQoL bestaat uit schalen die ontwikkeld zijn op basis van empirisch verzamelde citaten van patiënten die hun leven met fertiliteitsproblemen beschreven.5 Dit instrument is dus niet in de eerste plaats ontwikkeld om psychopathologie te onderscheiden van normaal functioneren. Desalniettemin zou het nuttig kunnen zijn om een afkappunt voor de FertiQoL te definiëren dat aangeeft wanneer de impact van subfertiliteit op de kwaliteit van le-

ven abnormaal is. De gemiddelde FertiQoL-score die correspondeert met het klinische afkappunt van de HADS is de eerste stap naar de bepaling van zo’n afkapwaarde, zoals in deze studie gedaan. Een score boven dit afkappunt zou een indicatie kunnen zijn om het betreffende kwaliteit-van-levendomein verder te evalueren. Meer prospectief onderzoek is echter nodig om deze afkappunten vast te stellen en de validiteit en interpreteerbaarheid ervan te onderzoeken.21 Deze studie heeft een aantal sterke punten. Allereerst bleek de betrouwbaarheid van de FertiQoL hoog in onze Nederlandse populatie, wat bijdraagt aan de externe validatie. Andere sterke punten van deze studie zijn de grote willekeurig genomen steekproef en de hoge respons van 74%. Aangezien deelnemers aan deze studie uit 29 klinieken kwamen en zowel ivf/ICSI- als niet-ivf/ICSI-behandelingen ondergingen, kan de steekproef als representatief voor de Nederlandse vrouwelijke populatie met fertiliteitsproblemen worden beschouwd. Er zijn echter ook enkele beperkingen aan de studie die besproken dienen te worden. Allereerst zijn er in deze studie geen patiënten geïncludeerd die zich nog in de diagnostische fase van het fertiliteitstraject bevinden. Echter, de meerderheid van eerder gepubliceerde studies is vooral gericht op vrouwen met een ivf-behandeling,1,3 terwijl wij ook informatie ­hebben verzameld over vrouwen met een IUI- of OIbehandeling. Een tweede beperking komt voort uit het dwarsdoorsnedeonderzoeksontwerp, waardoor we geen uitspraken kunnen doen over de causaliteit tussen kwaliteit van leven, angst, depressie en subfertiliteit. Ten slotte hebben we om praktische redenen alleen vrouwen gevraagd de FertiQoL in te vullen, terwijl dit meetinstrument ook geschikt zou zijn voor mannen. In een aantal studies komt naar voren dat mannen vaak over het hoofd worden ge-

62

02

Nederlands tijdschrift voor Obstetrie & Gynaecologie vol. 124, maart 2011

zien in de fertiliteitszorg.22,23 Het effect van subfertiliteit op hun leven lijkt weliswaar kleiner en hun kwaliteit van leven hoger dan bij vrouwen.23 Toch is het ook belangrijk om in toekomstig onderzoek de betrouwbaarheid en klinische waarde van de FertiQoL te evalueren bij mannen met fertiliteitsproblemen.

Conclusies en relevantie voor de praktijk Deze studie laat zien dat de Nederlandstalige FertiQoL betrouwbaar de kwaliteit van leven kan meten in een Nederlandse subfertiele populatie. Zowel de interne consistentie als de convergente validiteit bevestigen deze betrouwbaarheid. Het grote voordeel van het gebruiken van de FertiQoL in de klinische praktijk is dat het een goed en breed beeld geeft van de impact die subfertiliteit heeft op patiënten. Praktisch gezien kan de FertiQoL bijvoorbeeld eerst worden ingezet om vervolgens een specifieker meetinstrument te gebruiken als patiënten op één van de domeinen problemen blijken te hebben. Op deze manier kunnen zorgverleners hun patiënten nog beter leren kennen en kunnen psychosociale aspecten, zoals kwaliteit van leven, ook daadwerkelijk de aandacht krijgen die nodig is en geïntegreerd worden in de zorg voor subfertiele paren.

63

Literatuur 1. Fekkes M, Buitendijk SE, Verrips GH, Braat DD, Brewaeys AM, Dolfing JG, et al. Health-related quality of life in relation to gender and age in couples planning IVF treatment. Hum Reprod 2003;18:1536-43. 2. Schmidt L. Psychological burden of infertility and assisted reproduction. Lancet 2006:367:379-80. 3. Chachamovich J, Chachamovich E, Ezer H, Fleck M, Knauth D, Passos E. Investigating quality of life and health-related quality of life in infertility: a systematic review. J Psychosom Obstet Gynaecol 2010:31:101-10. 4. Drosdzol A and Skrzypulec V. Quality of life and sexual functioning of Polish infertile couples. Eur J Contracept Reprod Care 2008;13:271-81. 5. Boivin J, Takefman J, Braverman A. Fertility Quality of Life (FertiQoL) questionnaire, 2008. Beschikbaar via: www.fertiqol.org. 6. Brandes M, Steen JOM van der, Bokdam SB, Hamilton CJCM, Bruin JP de, Nelen WLDM, et al. When and why do subfertile couples discontinue their fertility care? A longitudinal cohort study in a secondary care subfertility population. Hum Reprod 2009;24:3127-35. 7. The WHOQOL Group. The World Health Organization Quality of Life Assessment (WHOQOL): position paper from the World Health Organization. Soc Sci Med 1995;41:1403-9. 8. Wiebe S, Guyatt G, Weaver B, Matijevic S,

Sidwell C. Comparative responsiveness of generic and specific quality-of-life instruments. J Clin Epidemiol 2003:56:52-60. 9. Spinhoven Ph, Ormel J, Sloekers PPA, Kempen GIJM, Speckens AEM, Hemert AM van. A validation study of the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) in different groups of Dutch subjects. Psychol Med 1997;27:363-70. 10. Verhaak CM, Lintsen AM, Evers AW, Braat DD. Who is at risk of emotional problems and how do you know? Screening of women going for IVF treatment. Hum Reprod 2010;25:1234-40. 11. Rashidi B, Montazeri A, Ramezanzadeh F, Shariat M, Abedinia N, Ashrafi M. Health-related quality of life in infertile couples receiving IVF or ICSI treatment. BMC Health Serv Res 2008:8:186. 12. Jones G, Kennedy S, Barnard A, Wong J. Development of an Endometriosis Quality-of-life instrument: The Endometriosis Health Profile – 30. Obstet Gynecol 2001;98:258-64. 13. Jones GL, Benes K, Clark TL, Denham R, Holder MG, Haynes TJ, et al. The polycystic ovary syndrome health-related quality of life questionnaire (PCOSQ): a validation. Hum Reprod 2004;19:371-7. 14. Schanz S, Baeckert-Sifeddine IT, Braeunlich C, Collins SE, Batra A, Gebert S, et al. A new quality-of-life measure for men experiencing involuntary childlessness. Hum Reprod 2005;20:2858-65. 15. Streiner DL, Norman GR. Validity; Measuring Change; Confirmatory Factor Analysis. In: Streiner DL, Norman GR (eds.). Health Measurement Scales. A practical guide to their development and use. 4th ed. Oxford: Oxford University Press, 2008. 16. Field A. Exploring assumptions (chapter 5). Exploratory factor analysis (chapter 17). In: Field A. Discovering statistics using SPSS. 3rd ed. London: SAGE, 2009. 17. Aignier M, Förster-Stressfleur S, Prause W, Freidl M, Weiss M, Bach M. What does the WHOQOLBref measure? Measurement overlap between quality of life and depressive symptomatology in chronic somatoform pain disorder. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2006;41:81-6. 18. Bonicatto SC, Dew MA, Zaratiequi R, Lorenzo L, Pecina P. Adult outpatients with depression: worse quality of life in other chronic medical diseases in Argentina. Soc Sci Med 2001;52:911-9. 19. Coeffin-Driol C, Giami A. L’impact de l’infertilitité et de ses traitements sur la vie sexuelle et la relation de couple: revue de la literature. Gynecol Obstet Fertil 2004;32:624-37. 20. Palermo TM, Long AC, Lewandowski AS, Drotar D, Quittner AL, Walker LS. Evidence-based assessment of health-related quality of life and functio-

nal impairment in pediatric psychology. J Ped Psychol 2008;33:983-96. 21. Guyatt G, Osoba D, Wu A, Wyrwich K, Norman G, and the Clinical Significance Consensus Meeting Group. Methods to explain the clinical significance of health status measures. Mayo Clin Proc 2002;77:371-83. 22. Malik S, Coulson N. The male experience of Samenvatting Omdat een onvervulde kinderwens een grote impact kan hebben op iemands kwaliteit van leven, is het belangrijk om de impact op deze aspecten, zoals emotionele gemoedstoestand en relatie, te kunnen ‘meten’ om deze goed te kunnen integreren in de klinische fertiliteitspraktijk. Hierdoor kan bovendien de zorg meer afgestemd worden op de individuele patiënt door vergroot inzicht in diens situatie. Voor dit doel is de Fertility Quality of Life Questionnaire (FertiQoL) een aantal jaar geleden ontwikkeld en gevalideerd in een internationale populatie. In deze studie, uitgevoerd in 29 fertiliteitsklinieken, hebben we aangetoond dat de FertiQoL ook in een Nederlandse populatie (n = 583; respons 74%) de kwaliteit van leven betrouwbaar kan meten van mensen die onder behandeling zijn voor subfertiliteit. Trefwoorden kwaliteit van leven, subfertiliteit, vragenlijstonderzoek Summary Infertility and its treatment have a substantial impact on a person’s life. Therefore, quality of life aspects, such as relationship and psychosocial well being, should be integrated into clinical fertility practice. For this purpose the Fertility Quality of Life Questionnaire (FertiQoL) has been developed and validated to measure quality of life of people experiencing

infertility: a thematic analysis of an online infertility support group bulletin board. J Reprod Infant Psychol 2008:26:18-30. 23. Peterson BD, Pirritano M, Christensen U, Boivin J and Schmidt L. The longitudinal impact of partner coping in couples following 5 years of unsuccesful fertility treatments. Hum Reprod 2009;24:1656-64.

fertility problems. In this study, in which 29 Dutch fertility clinics participated, we have shown that the Dutch FertiQoL can also reliably measures the quality of life in Dutch patients under treatment for infertility (n = 583; response rate 74%). In this way clinicians are able to tailor care more specifically to the patient in a comprehensive way. Keywords quality of life, infertility, survey Gemelde financiële belangenverstrengeling: Geen Auteurs J.W.M. (Annemijn) Aarts, afdeling Verloskunde & Gynaecologie, UMC St Radboud, Nijmegen Inge W.H. van Empel, afdeling Verloskunde & Gynaecologie, UMC St Radboud, Nijmegen Jacky Boivin, Cardiff Fertility Studies Research Group, School of Psychology, Cardiff University Willianne L.D.M. Nelen, afdeling Verloskunde & Gynaecologie, UMC St Radboud, Nijmegen Jan A.M. Kremer, afdeling Verloskunde & Gynaecologie, UMC St Radboud, Nijmegen Chris M. Verhaak, afdeling Medische Psychologie, UMC St Radboud, Nijmegen Correspondentieadres J.W.M. (Annemijn) Aarts E-mail: [email protected]

64

Het met ‘near infrared’-­ spectroscopie in kweek­ medium te bepalen metabole profiel als kwaliteitskenmerk van ivf/ICSI-embryo’s C.G. Vergouw, E.H. Kostelijk, D.C. Kieslinger, R. Schats, P.G.A. Hompes en C.B. Lambalk Inleiding Een van de belangrijkste stappen in het laboratoriumproces van in-vitrofertilisatie (ivf) is de selectie van de embryo’s voor transfer die de hoogste kans op zwangerschap geven. Dit is een grote uitdaging voor laboratoriummedewerkers, vooral omdat er steeds vaker één embryo in de baarmoeder geplaatst wordt om meerlingen te voorkomen. De huidige embryoselectiemethodes zijn voornamelijk gebaseerd op de beoordeling van het klievingstadium en de morfologie van embryo’s. Hoewel deze methodes tot hogere implantatie- en zwangerschapskansen hebben geleid, zijn ze vooralsnog beperkt in hun voorspellende waarde. Hierdoor is er een grote behoefte ontstaan naar aanvullende, liefst niet invasieve selectietechnieken die de kwaliteit en levensvatbaarheid van embryo’s kunnen bepalen. Onderzoek naar de ‘omics’-technieken (genomics, transcriptomics, proteomics en metabolomics) heeft hierin een grote vlucht genomen. Bij de analyse van het genoom (genomics) wordt de DNA-constitutie van cellen bepaald. De analyse van het transcriptoom (transcriptomics) bestudeert de RNA-expressie in cellen. Voor beide technieken is het nodig om een cel uit het embryo te halen. Bij de analyse van het proteoom (proteomics) en metaboloom (metabolomics) van embryo’s wordt medium waarin het embryo gekweekt is geanalyseerd op de aan- of afwezigheid van respectievelijk eiwitten of metabolieten. In dit artikel richten wij ons op de bepaling van het metabole profiel (metabolomics) van embryo’s. Hiervoor wordt het kweekmedium geanalyseerd waarin het embryo enkele dagen heeft doorgebracht. De ontwikkeling van het pre-implantatie-embryo vraagt specifieke nutriënten die bij afbraak metabolieten genereren. De analyse van deze metabolieten

kan uitsluitsel geven over de activiteit en efficiëntie van het metabolisme van een embryo. Het is waarschijnlijk dat veranderingen in hoeveelheden van nutriënten en metabolieten iets over de kwaliteit van het embryo kunnen vertellen. Een aantal studies heeft laten zien dat embryo’s een verschillend pyruvaat-1,2, glucose-2 en aminozuurmetabolisme3-5 kunnen hebben, wat gerelateerd is aan verschillen in ontwikkeling en/of implantatie. De analyse van het metabole profiel van embryo’s wordt meestal met behulp van spectroscopische en chromatografische methodes gedaan. Wij maken gebruik van near infrared- of NIR-spectroscopie en onderzochten of de bepaling van het metabole profiel van embryo’s in het kweekmedium gerelateerd is aan de kans op implantatie van dat embryo. Hiervoor werd eerst een pilotstudie uitgevoerd om na te gaan of de methode zou kunnen werken.6,7 Daarna is een eerste validatiestudie uitgevoerd. Voorts is er bij gecryopreserveerde embryo’s die na invriezen en ontdooien zijn getransfereerd, gekeken of het metabole profiel van deze embryo’s gerelateerd was aan hun implantatiekansen.8

Methoden NIR-spectroscopie en ‘viability-score’ Door infrarood licht te laten vallen op een monster van embryokweekmedium, ontstaat er een uniek absorptiespectrum dat de mate van aanwezigheid van de organische verbindingen (zoals –NH, -SH, -OH, ROH en C=C-groepen) in het kweekmedium weergeeft. Door ook een spectrum te genereren van dezelfde batch-kweekmedium, maar dan zonder dat er een embryo in is gekweekt (blanco), kan bepaald worden welke veranderingen in het kweekmedium van het embryo afkomstig zijn. Vanuit de verkregen

65

02

Nederlands tijdschrift voor Obstetrie & Gynaecologie vol. 124, maart 2011

Figuur 1. De NIR-spectrometer en de cel waarin 10 microliter kweekmedium gepipetteerd wordt. De cel wordt vervolgens in de NIR-spectrometer gezet en een geïntegreerde computer loodst de medewerker stap voor stap door de procedure. Aan het eind verschijnt voor de embryo’s de viability-score. De procedure duurt ongeveer één minuut per embryo. spectra wordt een viability-score gegenereerd. Dit gebeurt door een voorspellende formule te creëren. In het begin worden er vele monsters gemeten van kweekmedium van embryo’s die wel of niet geïmplanteerd zijn. De hiertoe gebruikte rekenmethode, een algoritme, identificeert gebieden in het spectrum die belangrijk informatief zijn voor de kans op zwangerschap. Deze gebieden krijgen een waarde toegekend: belangrijke punten krijgen een grotere waarde in de formule dan minder belangrijke punten. Uiteindelijk wordt zo een voorspellende formule gecreëerd die gebruikt kan worden op nieuwe kweekmediummonsters. De uitkomst noemen we viability-score. Het doormeten van kweekmedium afkomstig van een embryo duurt ongeveer een minuut. De methode is snel in het laboratorium te introduceren, daar er enkel een speciale cel gevuld hoeft te worden met 10 microliter kweekmedium en deze in de NIR-spectrometer gezet hoeft te worden. Een geïntegreerde computer loodst je in enkele stappen door het proces en geeft aan het einde de viability-scores van de embryo’s (zie figuur 1).

66

Patiënten pilotstudie Over de periode juli 2006 tot april 2007 werd in het ivf-centrum van VUmc kweekmedium verzameld van 304 embryo’s, die achtereenvolgens geplaatst zijn bij een ivf- of ICSI-behandeling; alle single embryo transfers (SET’s). Daarnaast werd voor elk embryo een blanco druppel kweekmedium verzameld. De plaatsing werd uitgevoerd op de derde kweekdag. Selectie voor SET vond plaats op basis van routine morfologische criteria. Uitgangspunt was doorgaande zwangerschap (vitale zwangerschap bij twaalf weken amenorroe). Voor elk embryo werd met behulp van NIR-spectroscopie een metabool profiel gegenereerd en de eerder genoemde viability-score berekend. We vergeleken de waarden van de viability-scores bij al of niet doorgaande zwangerschappen.

Validatie voorspellende formule Van 448 embryo´s werden na SET het kweekmedium, waarin het geplaatste embryo gekweekt was, en een blanco druppel verzameld en ingevroren. De embryo´s waren afkomstig uit vier verschillende klinieken over de wereld en iedere kliniek gebruikte een ander type kweekmedium. Van alle embryo’s werd een viability-score gegenereerd; de gebruikte voorspellende formule was met een andere dataset gemaakt met opnieuw als uitgangspunt wel/niet doorgaande zwangerschap per patiënt. De viabilityscore werd uitgezet tegen het percentage doorgaande zwangerschappen in een grafiek waarbij de groep in vier kwartielen van elk 112 embryo’s was verdeeld. In het eerste kwartiel zaten de embryo’s met de laagste viability-score en in het vierde kwartiel de embryo’s met de hoogste viability-score. Cryogepreserveerde embryo’s Van 127 gecryopreserveerde embryo’s werden na ontdooiing, 22-24 uur kweken en SET het kweekmedium waarin het geplaatste embryo gekweekt was en een blanco druppel verzameld. Van alle embryo’s werd hieruit een viability-score gegenereerd, opnieuw gebruikmakend van een voorspellende formule gegenereerd met behulp van een andere dataset. Uitgangspunt in deze studie was een levendgeboren kind. De viability-score werd uitgezet tegen het percentage levendgeboren kinderen in een grafiek waarbij de groep in vier kwartielen werd verdeeld. In het eerste kwartiel zaten de embryo’s met de laagste viability-score en in het vierde kwartiel de embryo’s met de hoogste viability-score. Dit werd zowel voor de gehele groep van 127 embryo’s gedaan als per morfologisch gelijke groep embryo’s (67 compactiestadiumembryo’s en 60 blastocysten).

Resultaten Pilotstudie Het percentage doorgaande zwangerschappen was 29,3% (89/304). De gemiddelde viability-score van de embryo’s die niet implanteerden (0,28 ± 0,11), was significant lager dan de gemiddelde viabilityscore van de geïmplanteerde embryo’s (0,31 ± 0,10), p < 0,02. Een multivariate logistische regressieanalyse van factoren die van invloed kunnen zijn op de kans op zwangerschap, toonde dat de leeftijd van de vrouw, de fragmentatie (celafsnoering) van het embryo en de viability-score significant geassocieerd waren met het percentage doorgaande zwangerschappen. Het aantal cellen (blastomeren) van het embryo, ICSI- of ivf-behandeling, de dikte van het endometrium, de duur en indicatie van de subfertiliteit waren alle niet geassocieerd met het percentage doorgaande zwangerschappen. De correlatie tussen embryofragmentatie en de viability-score en het aantal blastomeren en de viability-score was zeer laag,

Percentage doorgaande zwangerschappen

45,0

Viability-score ≤0,3

40,0

Viability-score >0,3

35,0

Morfologie

30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0

(n=165)

A

(n=97)

(n=20)

(n=22)

C

D

B

Morfologische gradatie

Percentage doorgaande zwangerschappen

Figuur 2. Het percentage doorgaande zwangerschappen van embryo’s geselecteerd met behulp van de morfologie en met een viability-score ≤ 0,3 en een viability-score van > 0,3. De embryo’s zijn verdeeld in vier groepen van gelijkwaardige morfologische gradatie: gradatie A zijn de embryo’s met de beste morfologische score en gradatie D zijn de embryo’s met de minste morfologische score. De zwarte balk toont het percentage doorgaande zwangerschappen na selectie op basis van morfologie. Binnen iedere morfologische groep zijn de embryo’s daarna verdeeld in twee groepen: de witte balk toont het percentage doorgaande zwangerschappen van embryo’s met een viability-score ≤ 0,3 en de grijze balk het percentage doorgaande zwangerschappen van embryo’s met een viability-score > 0,3. 25

20

15

67

10

5

0 1

2

3

4

Viability-score Figuur 3. De relatie tussen het percentage doorgaande zwangerschappen en toenemende viability-scores van 448 embryo’s geanalyseerd in kwartielen. Ieder kwartiel representeert 112 embryo’s. In het eerste kwartiel zitten 112 embryo’s met de laagste viability-score en in het vierde kwartiel 112 embryo’s met de hoogste viability-score.

02

Nederlands tijdschrift voor Obstetrie & Gynaecologie vol. 124, maart 2011

namelijk respectievelijk 0,024 en -0,013. Dit suggereert dat er geen relatie is tussen morfologische embryoparameters en de viability-score. Met behulp van een receiver operating characteristic (of ROC)-curve werd een afkapwaarde berekend voor de viability-score. Nagegaan werd of embryo’s die een viability-score hadden boven de afkapwaarde van 0,3 een andere zwangerschapskans hadden dan embryo’s met een score daaronder. De groep van 304 embryo’s werd tevens opgedeeld in vier morfologische klasses: A tot en met D, waarbij A de morfologisch beste embryo’s waren en D de morfologisch slechtste embryo’s. Binnen elke morfologische groep was te zien dat embryo’s met een viability-­score boven de afkapwaarde van 0,3 een hoger zwangerschapspercentage hadden dan die met een score daaronder (figuur 2). Validatie voorspellende formule De resultaten van de externe validatie staan weergegeven in figuur 3. Ook hier hadden de groep embryo’s met een hogere viability-score een hoger doorgaand zwangerschapspercentage. Gecryopreserveerde embryo’s Over het geheel was het percentage levendgeboren kinderen per embryotransfer 30,7% (39/127). De gemiddelde viability-score van de embryo’s die niet implanteerden (0,48 ± 0,17), was significant lager dan de gemiddelde viability-score van de embryo’s die

tot een levendgeboren kind leidden (0,57 ± 0,13; p =0,002). Een multivariate logistische regressieanalyse toonde dat de viability-score en de morfologie van het embryo significant geassocieerd waren met het percentage levendgeboren kinderen. Het al dan niet hervatten van de celdeling na ontdooiing, ICSIof ivf-behandeling in de verse cyclus, duur en indicatie van de subfertiliteit, de leeftijd van de vrouw bij de eicelpunctie en het gebruikte stimulatieprotocol in de verse cyclus hadden alle geen significante invloed op het percentage levendgeboren kinderen. De lage correlatie van 0,20 tussen embryomorfologie en de viability-score suggereert opnieuw dat er bijna geen relatie bestaat tussen deze twee parameters. In figuur 4 staan de viability-scores van de 127 gecryopreserveerde embryo’s geanalyseerd per kwartiel. Bij embryo’s met een hogere viability-score was het percentage levendgeboren kinderen hoger (p = 0,02). In figuur 5 staan de viability-scores van de 67 embryo’s in compactiestadium en de 60 blastocysten geanalyseerd per kwartiel. De viability-scores van embryo’s met een gelijkwaardige morfologische score toonden een trend van meer levendgeboren kinderen bij een hogere viability-score (compactiestadium (p = 0,11) en blastocyst (p = 0,08)).

Beschouwing Het is mogelijk om met NIR-spectroscopie verschillen in samenstelling van kweekmedium te meten welke door het ontwikkelende embryo zijn veroor-

68

Percentage levendgeboren kinderen

50

46,9

45 40 35 30

28,1

28,1

0,450-0,530

0,530-0,578

25 20

19,4

15 10 5 0 < 0,450

> 0,578

Viability-score Figuur 4. De relatie tussen het percentage levend geboren kinderen en stijgende viability-scores. Viability-scores van 127 gecryopreserveerde en ontdooide embryo’s zijn per kwartiel uitgezet, met 31 embryo’s in het eerste kwartiel en 32 embryo’s in de laatste drie kwartielen (p = 0,02).

Percentage levendgeboren kinderen

80

Blastocysten Compactiestadium

70

66,7

60 50 40,0

40 33,3

33,3 29,4

30 17,6

20 10

26,7

5,9

0 0,069-0,461 0,006-0,408

0,468-0,542 0,428-0,518

0,549-0,589 0,528-0,573

0,600-0,874 0,577-0,806

Viability-score Figuur 5. De relatie tussen het percentage levendgeboren kinderen en stijgende viability-scores binnen twee aparte groepen embryo’s met dezelfde morfologische score (compactiestadium en blastocysten). Viability-­ scores van 66 embryo’s in het compactiestadium zijn per kwartiel uitgezet, met zeventien embryo’s in de ­eerste drie kwartielen en vijftien embryo’s in het laatste kwartiel (p = 0,11). Viability-scores van 60 blastocysten zijn per kwartiel van ieder vijftien embryo’s uitgezet (p = 0,08). zaakt. NIR-spectroscopie meet de mate van aanwezigheid van organische verbindingen (zoals –NH, -SH, -OH, ROH en C=C- groepen) in het kweekmedium en geeft dus in één meting de totale verandering weer. Er kan een voorspellende formule gemaakt worden die getraind wordt gebieden te herkennen welke van invloed kunnen zijn op zwangerschap. Daardoor kan er verschil gemaakt worden tussen levensvatbare embryo’s en embryo’s die niet zullen implanteren. De uitkomst van de voorspellende formule noemen we viability-score. De viability-scores zijn significant positief gerelateerd aan zwangerschapsresultaten: hoe hoger de viability-score, hoe hoger het percentage doorgaande zwangerschappen en/of het percentage levendgeboren kinderen. Dit werd zowel in de pilotstudie met verse ivf- en ICSI-embryotransfers, als in de studie met gecryopreserveerde embryo’s aangetoond. In alle studies werden de embryo’s volgens gangbare morfologische criteria geselecteerd voor de embryotransfer. Dit zorgt ervoor dat we naar geselecteerde groepen van embryo’s kijken. Figuren 3, 4 en 5 laten zien dat indien de viabilityscores van embryo’s gerangschikt worden van klein naar groot per kwartiel, een hogere viability-score een hogere implantatiekans oplevert. Embryo’s met een gelijkwaardig morfologische score en ontwikkelingstadium tonen een verschillend metabool profiel dat gerelateerd kan worden aan de implantatiekans. De multivariate logistische regressieanalyses laten

zien dat de viability-score en de morfologische parameters van embryo’s significant van invloed zijn op de zwangerschapsuitkomsten, maar ze zijn tevens onafhankelijk van elkaar. Dit indiceert dat de bepaling van het metabole profiel van embryo’s met NIRspectroscopie misschien als toevoeging gebruikt kan worden bij de selectie van het beste embryo voor transfer, naast de morfologie. De validatie van de gecreëerde voorspellende formule laat zien dat van een nieuwe groep embryo’s waarvan de zwangerschapsuitslag niet bekend is, het reproductieve potentieel bepaald kan worden. Er deden vier verschillende klinieken over de hele wereld mee aan de validatie, elk met hun eigen type medium. Ook hier laat de rangschikking van de viability-score van klein naar groot per kwartiel (figuur 3) zien dat een hogere viability-score een hogere implantatiekans oplevert. Dit toont aan dat eenzelfde voorspellende formule op verschillende ivf-centra gebruikt zou kunnen worden om viability-scores te genereren. Het maakt daarbij niet uit welk type medium er gebruikt wordt; het blanco mediumspectrum corrigeert hiervoor.

Conclusie en toepasbaarheid in de praktijk De bepaling van het metabole profiel van embryo’s met NIR-spectroscopie is een snelle, objectieve en niet-invasieve techniek die extra informatie kan geven over het implantatiepotentieel van embryo’s. De methode is gemakkelijk aan te leren en kan snel in

69

02

Nederlands tijdschrift voor Obstetrie & Gynaecologie vol. 124, maart 2011

de routine van een ivf-laboratorium geïntroduceerd worden. Deze methode zou in de toekomst gebruikt kunnen worden om het embryo met de hoogste implantatiekans te selecteren voor transfer. Vooral wanneer patiënten over meerdere embryo’s van gelijkwaardige morfologie en ontwikkelingstadium beschikken, zou deze methode met haar subjectieve waarde uitkomst kunnen bieden. Voordat het zover is, zal eerst de effectiviteit in de praktijk getoetst moeten worden. Hiervoor zijn we een gerandomiseerde gecontroleerde trial (RCT) gestart. In deze dubbelblinde RCT willen we toetsen of de viability-score naast de morfologie leidt tot de keuze van een embryo met een hogere implantatiekans vergeleken met een embryo geselecteerd op basis van uitsluitend morfologie. Patiënten die mee willen doen en minimaal twee morfologisch gelijkwaardige embryo’s hebben voor de transfer, worden gerandomiseerd in twee groepen: in de eerste groep wordt het embryo volgens de conventionele methode geselecteerd (uitsluitend morfologie). In de tweede groep wordt van alle morfologisch beste embryo’s een viability-score gegenereerd en zal het embryo met de hoogste ­viability-score worden gebruikt voor transfer. Alleen patiënten die een SET krijgen, kunnen meedoen. Primaire uitkomstmaat is het percentage levendgeboren kinderen. Literatuur 1. Conaghan J, Hardy K, Handyside AH, Winston RM, Leese HJ. Selection criteria for human embryo transfer: a comparison of pyruvate uptake and morphology. J Assist Reprod Genet 1993;10:21-30. 2. Gardner DK, Lane M, Stevens J, Schoolcraft WB.

70

Noninvasive assessment of human embryo nutrient consumption as a measure of developmental potantial. Fertil Steril 2001;76:1175-80. 3. Houghton FD, Hawkhead J, Humpherson PG, Hogg JE, Balen AH, Rutherford AJ, et al. Non-invasive amino acid turnover predicts human embryo developmental capacity. Hum Reprod 2002;17:999-1005. 4. Brison DR, Houghton FD, Falconer D, Roberts SA, Hawkhead J, Humpherson PG, et al. Identification of viable embryos in IVF by non-invasive measurement of amino acid turnover. Hum Reprod 2004;19:2319-24. 5. Stokes PJ, Hawkhead JA, Fawthrop RK, Picton HM, Sharma V, Leese HJ, et al. Metabolism of human embryos following cryopreservation: implications for the safety and selection of embryos for transfer in clinical IVF. Hum Reprod 2007;22:829-35. 6. Vergouw CG, Botros LL, Roos P, Lens JW, Schats R, Hompes PGA, et al. Metabolomic profiling by near infrared spectroscopy as a tool to assess embryo viability: a novel, non-invasive method for embryo selection. Hum Reprod 2008;23;1499-504. 7. Seli E, Vergouw C, Morita H, Botros L, Roos P, Lambalk C, et al. Noninvasive metabolomic profiling as an adjunct to morphology for noninvasive embryo assessment in women undergoing single embryo transfer. Fert Ster 2009;Jul 7. (Epub ahead of print). 8. Vergouw CG, Botros LL, Judge K, Henson M, Roos P, Kostelijk EH, et al. Non-invasive viability assessment of day 4 cryopreserved human embryos by Near Infrared Spectroscopy. Submitted.

Samenvatting Een belangrijke stap in het laboratoriumproces van in vitro fertilisatie (ivf) is de selectie van het embryo voor transfer die de hoogste kans op zwangerschap geeft. De huidige embryoselectiemethodes, voornamelijk gebaseerd op de beoordeling van het klievingstadium en de morfologie van embryo’s, zijn vooralsnog beperkt in hun voorspellende waarde. Nieuwe, liefst niet invasieve selectietechnieken, zoals de bepaling van het metabole profiel van embryo’s met Near infrared (NIR)-spectroscopie, zouden van aanvullende waarde kunnen zijn. Het is mogelijk om met NIR-spectroscopie verschillen in samenstelling van kweekmedium te meten welke door het ontwikkelende embryo zijn veroorzaakt. Dit kan worden uitgedrukt in een waarde, de viability score. Uit onze studies is naar voren gekomen dat de viability scores significant positief gerelateerd zijn aan zwangerschapsresultaten: hoe hoger de viability score, hoe hoger het doorgaand zwangerschapspercentage en/of het percentage levendgeboren kinderen. Dit werd zowel in de pilotstudie met verse ivf en ICSI-embryotransfers, als in de studie met gecryopreserveerde embryo’s aangetoond. Embryo’s met een gelijkwaardig morfologische score en ontwikkelingstadium toonden een verschillend metabool profiel dat gerelateerd kon worden aan de implantatiekans. De multivariate logistische regressieanalyses lieten zien dat de viability score en de morfologische parameters van embryo’s significant van invloed zijn op de zwangerschapsuitkomsten, maar ze zijn tevens onafhankelijk van elkaar. Dit indiceert dat de bepaling van het metabole profiel van embryo’s met NIR-spectroscopie misschien als toevoeging gebruikt kan worden bij de selectie van het beste embryo voor transfer, naast de morfologie. Trefwoorden embryoselectie, niet invasief, metabool profiel, Near Infrared (NIR) spectroscopie, viability score, implantatie van embryo’s Summary Elective Single Embryo transfer increases the necessity to select the best embryo for transfer, which makes new selection tools, like non-invasive metabolomic profiling, all the more important to ensure IVF success rates. Metabolomics is the study

of small-molecule metabolite by-products left behind from cellular processes. By measuring byproducts of the embryonic metabolism in culture media you get a snapshot of the physiology of an embryo which translates to viability. Our studies have shown that metabolomic profiling by Near Infrared (NIR) spectroscopy, expressed as a ‘viability score’, correlates with live birth rates and/or ongoing pregnancy rates, irrespective of embryo morphology in fresh and frozen-thawed IVF/ICSI cycles. Embryos (of the same morphological grade) have a different metabolic activity which is correlated to implantation potential. Embryo morphology and viability score were not correlated and proved to be independently positively related to pregnancy outcomes. Therefore, these two parameters may even provide extra information about the implantation potential when used in conjunction. Keywords Non-invasive embryo selection, Near Infrared Spectroscopy, viability score, embryo implantation Gemelde financiële belangenverstrengeling: geen Auteurs C.G. Vergouw, klinisch embryoloog, afdeling Verloskunde en Gynaecologie, VUmc, Amsterdam E.H. Kostelijk, klinisch embryoloog, afdeling Verloskunde en Gynaecologie, VUmc, Amsterdam D.C. Kieslinger, klinisch embryoloog in opleiding, afdeling Verloskunde en Gynaecologie, VUmc, Amsterdam R. Schats, gynaecoloog, afdeling Verloskunde en Gynaecologie, VUmc, Amsterdam P.G.A. Hompes, gynaecoloog, afdeling Verloskunde en Gynaecologie, VUmc, Amsterdam C.B. Lambalk, gynaecoloog, afdeling Verloskunde en Gynaecologie, VUmc, Amsterdam Correspondentieadres C.G. Vergouw VUmc IVF centrum, gebouw Zuid Postbus 7057 1007 MB Amsterdam E-mail: [email protected]

71

Uterusruptuur in een ­tweedetrimesteruterus ­zonder litteken W. Wiltenburg, K.M.W.H. Smeets en F.K. Lotgering Ziektegeschiedenis Een 33-jarige Turkse vrouw werd overgeplaatst naar het derdelijnscentrum nadat haar zwangerschapsafbreking in het tweede trimester niet vorderde. Ze was voor de vijfde keer zwanger; de amenorroe­duur bedroeg 21 5/7 weken. Haar obstetrische voorgeschiedenis vermeldde een spontane abortus en een vroege electieve zwangerschapsafbreking die beide ongecompliceerd waren verlopen en twee ongecompliceerde bevallingen à terme. De vrouw verzocht om zwangerschapsafbreking nadat bij echoscopisch onderzoek multipele congenitale afwijkingen waren geconstateerd: spina bifida aperta, meningomyelokèle, hydrocefalus, chiari-malformatie, kyfoscoliose en een abnormale voetstand. De zwangerschapsafbreking werd verricht met mifepriston (200 milligram oraal), na 36 uur gevolgd door misoprostol (400 microgram vaginaal) om de vier uur, maximaal vier giften per dag. Na de tweede dosis misoprostol kreeg ze contracties en braken de vliezen. Na drie dagen en elf giften misoprostol werd er bij een ontsluiting van vier centimeter gestart met sulproston (60 microgram/uur intraveneus). Na twee dagen zonder verdere vordering werd ze naar het centrum verwezen; de foetus was inmiddels overleden. Bij opname klaagde ze over buikpijn; de vitale parameters waren normaal; de temperatuur bedroeg 39,0°C; de ontsluiting bedroeg vier centimeter. Onder de werkdiagnose intra-uteriene infectie bij niet vorderende ont-

sluiting werd ze behandeld met antibiotica (cefazoline en clindamycine intraveneus) en klaargemaakt voor operatieve verwijdering van de zwangerschap. Onder algehele anesthesie bleek het caput intracervicaal gelegen; de foetus werd vervolgens vlot onder geleidelijke tractie via vaginale weg verwijderd, zonder dat verdere dilatatie van de cervix nodig was. Bij het invoeren van een grote stompe curette ter verwijdering van de placenta rees direct verdenking op een bestaande uterusruptuur. Er werd laparoscopie verricht om de diagnose te bevestigen en vervolgens werd geconverteerd naar laparotomie. De uterusvoorwand bleek achter de blaas lateraal uitgescheurd in de richting van het rechter parametrium. Na openen van de ventrale zijde van het ligamentum latum werd placentaweefsel aangetroffen dat losjes tegen de binnenkant van het ligament lag. De ruptuur kon worden vervolgd naar zijn origine aan de uterusvoorwand, net boven de cervix (zie figuren 1 en 2). De uterus werd gereconstrueerd en in twee lagen gesloten. Het totale bloedverlies bedroeg 2,5 liter, waarvoor bloedtransfusie noodzakelijk was. Het postoperatieve beloop verliep ongecompliceerd. In retrospect gaf mevrouw aan dat de pijnlijke contracties zeven uur na het begin van de misoprostolinductie waren gestopt. Waarschijnlijk is dat het moment geweest waarop de ruptuur is ontstaan.

Beschouwing Misoprostol is effectief en veilig bij zwangerschapsbeëindiging in het eerste en tweede trimester.1 In de

72

Figuren 1 en 2. Uterusruptuur vanuit de uterusvoorwand naar het rechter ligamentum latum, na inleiding met misoprostol in het tweede trimester.

02

Nederlands tijdschrift voor Obstetrie & Gynaecologie vol. 124, maart 2011

literatuur zijn geen exacte incidentiecijfers voorhanden van ruptuur van de littekenloze uterus in het tweede trimester; à terme bedraagt de incidentie 1/16.849.2 De eerste uterusruptuur na inleiding met mifepriston en misoprostol in een tweedetrimesteruterus zónder litteken werd in 1996 beschreven.3 De kans dat miso­prostolinleiding onder de 24 weken in een uterus zonder litteken een ruptuur veroorzaakt, werd recent geschat op 0,04%.4 Als risicofactoren voor zo’n ruptuur worden genoemd: uterusanomalie, multipariteit, intra-uteriene infectie, hoge doseringen misoprostol en het gebruik van additionele uterotonica.2,5,6 In de huidige casus was multipariteit de enige bekende risicofactor. Relatieve risico’s worden niet beschreven; een littekenuterus blijft, ook in het tweede trimester, de grootste risicofactor. Bij een littekenuterus is het risico op uterusruptuur na misoprostolinleiding onder de 24 weken circa zevenvoudig verhoogd, maar in absolute termen toch uiterst beperkt7; recent werd dit risico geschat op 0,28%.4 Daarmee lijkt het risico van misoprostolinductie ook bij littekenuterus acceptabel, mits het een litteken dwars in het onderste uterussegment betreft. Een belangrijke valkuil is het ontbreken van een vroege aanwijzing voor uterusruptuur bij afbrekingen, omdat hierbij geen CTG wordt geregistreerd. Ook wordt vaak vroegtijdig epidurale analgesie gegeven die pijn als symptoom maskeert.8 Over de risico’s van misoprostolinleiding na klassieke sectio of na meer dan één sectio in de anamnese zijn nauwelijks data beschikbaar.9

73

Er zijn diverse methoden om de zwangerschap in het tweede trimester af te breken en de vraag is welke methode het meest effectief is. Recent onderzoek heeft aangetoond dat de combinatie van mifepriston en misoprostol (mediaan inductie-interval 8,6 uur; interkwartielafstand 5,6-13,8 uur) effectiever is dan misoprostol alleen (interval 15,5 uur, interkwartielafstand 11,2-22,7 uur).10 Daarmee is de vraag naar de optimale dosering mifepriston en misoprostol nog niet beantwoord. Recent Nederlands onderzoek heeft aangetoond dat 200 mg mifepriston gevolgd door vaginale doses van 400 mcg misoprostol sneller tot afbreking leidt dan wanneer doses van 200 microgram misoprostol worden gebruikt,11 maar verder onderzoek naar optimale doseringsschema’s is wenselijk. Een Cochrane-review concludeerde in 2008 dat dilatatie met evacuatie (D&E) even effectief is als mifepriston en misoprostol, maar significant minder bijwerkingen heeft en minder lange hospitalisatie vraagt.12 Voorbereiding met mifepriston en/of miso­ prostol, voorafgaand aan D&E, heeft wellicht toegevoegde waarde, omdat er minder kans op schade aan de cervix is.13 De effectiviteit van het gebruik van foleykatheters 14 en/of Dilapan-stiften 15 en/of pre-inductie foeticide 16 is te be-

perkt onderzocht om op dit moment aan te kunnen raden. Vooralsnog lijkt zwangerschapsafbreking met 200 milligram mifepriston, 36-48 uur later gevolgd door 400 microgram miso­prostol elke vier uur, in de meeste gevallen goed te voldoen.11 In een zwangerschap die volgt op een succesvolle reconstructie van de uterus na een ruptuur à terme is de kans op hernieuwde uterusruptuur 4-19%.2 Daarmee bestaat er een indicatie voor primaire sectio. Ook na uterusruptuur in het tweede trimester lijkt dit raadzaam. In de huidige casus vond de ruptuur waarschijnlijk zeven uur na de eerste misoprostolgift plaats. In retrospect gaf patiënte aan dat zij toen een episode doormaakte van hevige buikpijn, braken en hypotensie, gevolgd door plotselinge sterke afname van de contracties en het niet verder vorderen van de ontsluiting. Het hemoglobinegehalte bleek de volgende dag te zijn gedaald met 1,2 mmol/l. Deze symptomatologie past bij het beloop van een uterusruptuur,6 maar werd niet herkend. Als er wel aan de mogelijkheid van uterusruptuur zou zijn gedacht op het moment dat de contracties wegvielen, dan zou de diagnose uterusruptuur met behulp van echoscopie kunnen zijn bevestigd en zouden vertraging en intra-uteriene infectie zijn voorkomen. Ook na overplaatsing had de diagnose preoperatief kunnen worden gesteld als er een zorgvuldige anamnese zou zijn afgenomen en/of echoscopisch onderzoek zou zijn verricht. Gezien de klinische toestand van patiënte is er besloten zo spoedig mogelijk te opereren. Mogelijk heeft een taalbarrière hierbij ook nog een rol gespeeld; het inschakelen van een ad-hoctolk was wellicht zinvol geweest.

Conclusie Als bij een inleiding met misoprostol de ontsluiting stagneert en de contracties plotseling afnemen, moet de mogelijkheid van uterusruptuur worden overwogen, ook al is die kans klein in een uterus zonder litteken in het tweede trimester. Literatuur 1. Neilson JP, Gyte GM, Hickey M, Vazquez JC, Dou . Medical treatment for early fetal death (less than 24 weeks). Cochrane Database Syst Rev 2010;(1):CD007223. 2. Miller DA, Goodwin TM, Gherman RB, Paul RH. Intrapartum rupture of the unscarred uterus. Obstet Gynecol 1997;89:671-3. 3. Phillips K, Berry C, Mathers AM. Uterine rupture during second trimester termination of pregnancy using mifepristone and a prostaglandin. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996;65:175-6. 4. Goyal V. Uterine rupture in second-trimester

misoprostol-induced abortion after cesarean delivery: a systematic review. Obstet Gynecol 2009;113:1117-23. 5. Bagga R, Chaudhary N, Kalra J. Rupture in an unscarred uterus during second trimester pregnancy termination with mifepristone and misoprostol. Int J Gynaecol Obstet 2004;87:42-3. 6. Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Hauth JC, Gilstrap LC, Wenstrom KD. Williams Obstetrics. 22nd ed. USA: McGraw-Hill, 2005. 7. Daskalakis GJ, Mesogitis SA, Papantoniou NE, Moulopoulos GG, Papapanagiotou AA, Antsaklis AJ. Misoprostol for second trimester pregnancy termination in women with prior caesarean section. BJOG 2005;112:97-9. 8. Jeurissen SE, Harinck HI, Oepkes D. Low dose synthetic prostaglandin E2: always safe for pregnancy termination? Lancet 2004;364:1010. 9. Berghella V, Airoldi J, O’Neill AM, Einhorn K, Hoffman M. Misoprostol for second trimester pregnancy termination in women with prior caesarean: a systematic review. BJOG 2009;116:11517. 10. Dickinson JE, Brownell P, McGinnis K, Nathan EA. Mifepristone and second trimester pregnancy termination for fetal abnormality in Western Australia: Worth the effort. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2010;50:60-64. Samenvatting Een ruptuur in een uterus zonder litteken in het tweede trimester is zeldzaam. We bespreken een dergelijke casus en geven een literatuuroverzicht. De ruptuur ontstond tijdens zwangerschapsafbreking met misoprostol in het tweede trimester en werd ontdekt bij curettage. Bekendheid met deze complicatie die zelden voorkomt in het tweede trimester kan doctor’s delay en potentieel gevaarlijke curettage voorkomen. Trefwoorden uterusruptuur, uterus zonder litteken, complicatie, tweede trimester, misoprostol Summary This case reports the unsuspected rupture of an unscarred second trimester uterus during self-induced termination of pregnancy. After five days of miso­ prostol-induced abortion at 21-weeks’ gestation, a woman was referred for intrauterine infection and failed induction. After undergoing a curettage, a uterine rupture was suspected. At laparotomy, the foetus and placenta were found expelled into the right broad ligament. Rupture of the unscarred second trimester uterus during misoprostol-induced abortion is a rare complication. Awareness of the complication may prevent delay and a potentially unsafe curettage.

11. Brouns JF, Wely M van, Burger MP, Wijngaarden WJ van. Comparison of two dose regimens of misoprostol for second-trimester pregnancy termination. Contraception 2010;82:266-75. 12. Lohr PA, Hayes JL, Gemzell-Danielsson K. Surgical versus medical methods for second trimester induced abortion. Cochrane.Database Syst Rev 2008; CD006714. 13. Carbonell JL, Gallego FG, Llorente MP, Bermudez SB, Sala ES, Gonzalez LV, et al. Vaginal vs. sublingual misoprostol with mifepristone for cervical priming in second-trimester abortion by dilation and evacuation: a randomized clinical trial. Contraception 2007;75:230-7. 14. Hackett GA, Reginald P, Paintin DB. Comparison of the Foley catheter and dinoprostone pessary for cervical preparation before second trimester abortion. BJOG 1989;96:1432-4. 15. Jansen NE, Pasker-de Jong PC, Zondervan HA. Mifepristone and misoprostol versus Dilapan and sulprostone for second trimester termination of pregnancy. J Matern Fetal Neonatal Med 2008;21:847-51. 16. Borras A, Gomez O, Sanz M, Martinez JM, Puerto B. Feticide followed by mifepristone-misoprostol regimen for midtrimester termination of pregnancy in two cases of complete placenta previa. Fetal Diagn Ther 2010;28:114-16. Keywords uterine rupture, unscarred uterus, complication, second trimester, misoprostol Gemelde (financiële) belangenverstrengeling geen Auteurs Mw. drs. W. Wiltenburg, gynaecoloog, UMC St Radboud, Nijmegen, thans chef de clinique, Rijnstate ziekenhuis, Arnhem Mw. drs. K.M.W.H. Smeets, gynaecoloog, Slingeland ziekenhuis, Doetinchem Prof. dr. F.K. Lotgering, gynaecoloog, UMC St Radboud, Nijmegen Correspondentieadres Mw. drs. W. Wiltenburg, gynaecoloog Afdeling Verloskunde & Gynaecologie UMC St Radboud Huispost 791 Postbus 9101 6500 HB Nijmegen Telefoon: 06 23185569 E-mail: [email protected]

74

Reactie op artikel: Essay over de mislukte HPV-vaccinatiecampagne 2009-2010 (NTOG, december 2010, pagina 373-379)

De invloed van Social Media B. Nieboer In het zeer lezenswaardig essay bespreekt collega prof. dr. M.P.M. Burger de in zijn ogen belangrijkste onderwerpen die een rol gespeeld kunnen hebben bij het mislukken van de vaccinatiecampagne in 2009-2010. Naast de scoop van alternatieve en religieuze kringen, gaat hij in op de vraag of een meisje van twaalf jaar zelf kan beslissen. Een mogelijk cruciaal onderwerp blijft echter onbesproken, namelijk de invloed van Social Media op het mislukken van de vaccinatiecampagne. In 2010 telde Nederland 2.644.460 Facebookgebruikers, 10.235.628 leden van Hyves en 1.910.060 LinkedInaccounts. Hyves is een perfect medium om de relevante doelgroepen voor deze vaccinatiecampagne te bereiken. Het is de grootste Nederlandse sociaalnetwerksite en ongeveer 500.000 meisjes van 10-15 jaar en ruim 650.000 meisjes van 15-20 jaar hebben een Hyvesaccount. Daarnaast hebben 700.000 vrouwen van 35-50 jaar (de potentiële moeders van de te vaccineren kinderen) een eigen Hyvespagina.1 Op Hyves is het mogelijk groepen (een ’hyve’) aan te maken, waar anderen dan weer lid van kunnen worden. Een voorbeeld van zo’n hyve is: “Tegen de vaccinatie baarmoederhalskanker”, te vinden via http://vaccinatie.hyves.nl. Hier valt te lezen dat deze hyve is opgericht op 1 april 2008 en begin februari 2010 ruim 270 leden telde. De beschrijving van deze hyve is als volgt: “Baarmoederhalskankervaccin is erg dubieus. Artsen worden gesponsord om vaccin te promoten! Petitiesites zijn fake en gesponsord door fabrikanten. En meer wetenswaardigheden in deze hyve.” Verder staan op de startpagina van deze hyve een viertal verontrustende YouTube-filmpjes; in deze filmpjes vertelt een aantal ouders van vermeende vaccinatiedoden over hun zorgen met betrekking tot Gardasil. Voor meer “eerlijke en betrouwbare informatie over de HPV-vaccinaties” wordt verder verwezen naar sites als www.vaccinatieschade.nl; www. meidenpasop.nl en www.verontrustemoeders.nl. Een van de Nederlandstalige kritische filmpjes is op YouTube al ruim 86.000 keer bekeken (www.youtube. com, zoeken op HPV Vaccinatie, eerste hit). Verontrustend zijn mijns inziens de teksten die in dit film-

pje centraal staan, waaronder “Een uitstrijkje vanaf je dertigste werkt 100%!” Daarnaast wordt het tienerbrein gevoed met beelden van leeftijdsgenoten in een rolstoel ten gevolge van de intenting en meisjes die een miskraam kregen; dit alles op de tendentieuze muziek van tieneridool Beyoncé met het nummer Listen. Ter vergelijking: een tweetal filmpjes van collega Gemma Kenter, waarin ze geruststellende woorden spreekt over het vaccin, is samen nog geen 4.000 keer bekeken op YouTube (www.youtube.com, zoeken op Gemma Kenter, eerste twee hits). Op bovengenoemde hyve staat ook een aantal polls, waaronder eentje getiteld “Laat jij je inenten?” De uitkomst van deze poll laat zien dat 23% aangeeft de vaccinatie te gaan halen tegenover 74% niet! Hoewel dit slechts een kleine en waarschijnlijk geselecteerde streekproef is, geeft het wel inzicht in de sentimenten waarmee tienermeiden gevoed worden en waar het toe kan leiden. “Meiden, wees geen proefkonijn!” is een belangrijke boodschap die deze hyve en alle andere sites willen overbrengen. Zolang het RIVM meent voldoende te hebben aan een webiste als www.prikenbescherm.nl en niet volledig integreert in de denk- en leefwereld van de doelgroep en haar moeders, moeten we het ergste vrezen voor de vaccinatiecampagne. De invloed van Social Media reikt (veel) verder dan de meeste dokters en beleidsmakers zich realiseren. Daarnaast is specifieke kennis van zaken nodig, bijvoorbeeld om filmpjes hoog in de zoeklijst op YouTube te laten verschijnen. De NVOG wil gebruik maken van de kracht van nieuwe media; een eerste aanzet hiertoe is genomen met het realiseren van een Twitteraccount (@gynaecoloog, ook zonder Twitteraccount te volgen via www. twitter.com/gynaecoloog). Dat dit binnen relatief korte tijd gerealiseerd heeft in ruim 300 ’followers’, zegt iets over de potentie van dit nieuwe medium. Daarnaast is er op initiatief van Veronique van Dooren (directeur NVOG) op LinkedIn een groep ’Gynaecologen’ aangemaakt, waar u lid van kunt worden en waar wij graag verder met u discussiëren over bovenstaande.

75

02

Nederlands tijdschrift voor Obstetrie & Gynaecologie vol. 124, maart 2011

Literatuur – Informatie op diverse websites te vinden, onder andere op http://dontmindrick.com/nl/presentaties-rick-mans/ (Social Media expert bij Capgemini).

Auteur Bertho Nieboer, gynaecoloog, Adviseur Nieuwe Media van de NVOG Correspondentieadres Bertho Nieboer E-mail: [email protected]

Voortgaande discussie over Herhaalde miskraam W. Vlaanderen

76

Het commentaar van collega Goddijn1 op mijn artikel over de richtlijn herhaalde miskraam2 heeft mij teleurgesteld. Zij schrijft dat we geen idee hebben hoe we van ongefundeerde behandelingen af kunnen komen en schijnt te hopen dat we met gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek daarin zullen slagen. Met tevredenheid constateert zij dat grootschalige multicenterstudies zijn afgerond (ALIFE: antistolling) of inmiddels zijn gestart (TRUST: septumresectie, PROMISE: progesteron). Collega Goddijn kan op deze wijze nog een tijd vooruit. Er zijn veel behandelingen in de mode geweest waarvan het merendeel nooit echt door een RCT is onderzocht: oestrogenen, HCG, clomifeen, suikervrij dieet, transfusies met paternale leukocyten en psychotherapie om er maar een paar te noemen. Maar een negatieve uitslag van zo’n studie is nooit het laatste woord want er is altijd wel een ander behandelschema denkbaar, of een andere dosering of een combinatietherapie. Mijn punt was juist dat geen enkele ’behandeling’ van vrouwen met herhaalde miskraam werkzaam kan zijn omdat het vrijwel altijd niet levensvatbare vruchten betreft en dat behandeling bovendien niet nodig is gezien de gunstige prognose. Het argument dat we moeilijk van ongefundeerde behandelingen afkomen omdat de patiënt dat zo graag wil, hoort niet bij wetenschappelijk werkende artsen. Het is bovendien niet waar: de meeste patiënten accepteren graag een duidelijke en moedgevende uitleg. God-

dijn zegt dat meer inzicht in het individuele nut van diagnostiek en therapie dringend gewenst is. Precies! Maar juist die grootschalige onderzoeken gaan hier volledig aan voorbij en zullen dus nooit iets opleveren. Als ik lid zou zijn van de medisch-ethische commissie van een ziekenhuis zou ik tegen deelname zijn. Miskramen zijn universeel, bijna altijd onvermijdelijk en vooral nuttig. Opsporing van mogelijke uitzonderingen hierop zou zin kunnen hebben, pogingen tot massabehandeling zijn volstrekt zinloos en grenzen aan misleiding. Literatuur 1. Goddijn M. Commentaar op bovenstaand artikel, Ned Tijdschr Obst Gyn 2011;124:37-8. 2. Vlaanderen W. De richtlijn Herhaalde miskraam, Ned Tijdschr Obst Gyn 2011;124: 35-7.

Auteur Dr. W. Vlaanderen, gynaecoloog.n.p. Correspondentieadres Dr. W. Vlaanderen Vinkenlaan 24 6581 CK Malden Telefoon: 024 3586160   E-mail: [email protected]

Focus

Wel tumor, geen kanker T.G.A. Schoumakers, D.J.O. Ulrich en H.C. van Doorn Casus Een 48-jarige vrouw werd op de polikliniek gezien met pijn aan en zwelling in het genitale gebied. Patiënte is para twee. De voorgeschiedenis vermeldt een steri­ lisatie en medicamenteus behandelde diabetes mel-

Figuur 1. Frontale opname waarbij een tumor wordt gezien net onder de mons pubis (doorsnede negen centimeter). Op de mons pubis worden tekenen gezien van oude infecties.

litus type 2. Sinds haar 18e is patiënte bekend met hidradenitis suppurativa, vooral axillair, perianaal en in het inguinale gebied. Als gevolg van de hidradenitis suppurativa ontwikkelde patiënte diverse abcessen en fistels waarvoor zij een aantal operaties heeft ondergaan. Patiënte rookt twintig sigaretten per dag. Patiënte heeft sinds jaren klachten van pijn aan en zwelling van haar mons pubis. In 2000 is zij aan deze zwelling geopereerd, waarna de klachten verminderden. De afwijking is uitgebreid teruggekomen, geeft progressieve pijn en daarnaast mechanische klachten. Mictie en defaecatie verlopen ongestoord. Bij lichamelijk onderzoek zagen we een obese patiënte (BMI: 46.29) met een negen centimeter grote, vast aanvoelende tumor ventraal van de clitoris (figuur 1). De tumor had een grillig aspect, met riekende, pussige uitvloed. Daarnaast werden huidafwijkingen gezien in het perianale gebied en van beide liezen tot aan de mons pubis. Aanvullende diagnostiek werd verricht in de vorm van een MRI-scan. Deze bevestigde de negen centimeter grote tumor, waarbij het beeld niet typisch was voor een hemangioom, lymfoom of carcinoom. Gezien de voorgeschiedenis werd gedacht aan zeer uitgebreide hidradenitis suppurativa. Om de kans op recidivering te verkleinen werd er besloten een uitgebreide vulvectomie te verrichten (figuur 2). Het defect werd gesloten met een VY-plastiek beiderzijds (figuur 3). Het pathologisch-anatomisch onderzoek toonde hidradenitis suppurativa, zonder tekenen van een maligniteit. Postoperatief was er sprake van wonddehiscentie in de liezen op basis van een onderliggende infectie. Meerdere keren was debridement noodzakelijk, de wonden werden secundair gesloten.

77

Figuur 2. Huiddefect na resectie van zoveel mogelijk afwijkend weefsel. De clitoris en een deel van de labia minora zijn gespaard. Enkele huidafwijkingen, bijvoorbeeld ter hoogte van de linker nates, resteren.

Figuur 3. Situatie direct postoperatief; de wond is gesloten met een dubbele VY-plastiek.

02

Nederlands tijdschrift voor Obstetrie & Gynaecologie vol. 124, maart 2011

Diagnose Hidradenitis suppurativa.

Commentaar Hidradenitis suppurativa, ook wel bekend als acne inversa, is een chronische, recidiverende aandoening van huidgebieden waar zich apocriene klieren bevinden, zoals axillair, inguinaal, anogenitaal en submammair. De aandoening presenteert zich in eerste instantie met pijnlijke subcutane noduli. Bij recidiverende en ernstige vormen kan er abcesvorming, fistelvorming en verlittekening van de huid ontstaan.1 De aandoening heeft een prevalentie van ongeveer een procent, komt significant vaker voor bij vrouwen en uit zich meestal na de puberteit. De exacte pathogenese van hidradenitis suppurativa is niet bekend, maar er wordt verondersteld dat een keratinineprop de uitvoergang van een follikel obstrueert, waardoor deze uiteindelijk ruptureert.2 Genetische, immunologische en/of endocrinologische oorzaken spelen mogelijk een rol bij het ontstaan van de aandoening. Roken en obesitas zijn risicofactoren voor het ontwikkelen van hidradenitis suppurativa. Mogelijk bestaat er een verhoogde kans op het ontSamenvatting Een 48-jarige patiënte bekend met hidradenitis suppurativa op meerdere locaties kreeg recidief ziekte in het genitale gebied. De afwijking gaf pijn en mechanische bezwaren. Bij onderzoek werd een zwelling van negen centimeter gezien, tussen de clitoris en de mons pubis. Na vulvectomie en resectie van de huid en subcutis van de mons pubis en liezen werd een reconstructie verricht met bilaterale VY-plastieken. Pathologisch onderzoek toonde hidradenitis suppurativa. Trefwoorden hidradenitis suppurativa, vulvectomie, plastische chirurgie, VY-plastiek

78

Summary A 48-year-old patient known with multiple locations of hidradenitis suppurativa had recurrent disease in the genital area. The deviation gave pain and mechanical concerns. A nine centimetres large swelling was present in the pubic area. After vulvectomy and resection of skin and subcutis of the groins and mons pubis a reconstruction was carried out through bilateral VY-plasty. Pathological examination showed hidradenitis suppurativa.

wikkelen van een plaveiselcelcarcinoom.3 Er bestaat geen standaardbehandeling voor hidradenitis suppurativa. Patiënten met een milde vorm, waarbij abcedering zonder verlittekening op de voorgrond staat, kunnen baat hebben bij een behandeling met antibiotica. Bij een ernstigere vorm, waarbij er sprake is van meerdere separate abcessen, fistelvorming en verlittekening, kan immunosuppressieve therapie of chirurgie een plaats innemen bij de behandeling. Bij zeer ernstige vormen, waarbij er sprake is van confluerende abcessen en ernstige verlittekening kan met een chirurgische behandeling de meeste winst behaald worden. Literatuur 1. Alikhan A, Lynch PJ, Eisen DB. Hidradenitis suppurativa: A comprehensive review. J Am Acad Dermatol 2009;60:539-61. 2. Buimer MG, Wobbes T, Klinkenbijl HG. Hidradenitis suppurativa. Br J Surg 2009;96:350-60. 3. Short KA, Kalu G, Mortimer PS, Higgins EM. Vulval squamous cell carcinoma arising in chronic hidradenitis suppurativa. Clin Exp Dermatol 2005; 30:481-3. Keywords hidradenitis suppurativa, vulvectomy, plastic surgery, VY-plasty Gemelde financiële belangenverstrengeling: Geen Auteurs Drs. T.G.A. Schoumakers, oudste co-assistent oncologische gynaecologie, afdeling Verloskunde en Vrouwenziekten, Erasmus MC - Locatie Daniel den Hoed, Rotterdam Dr. D.J.O. Ulrich, plastisch chirurg, afdeling Plastische chirurgie, Erasmus MC, Rotterdam Dr. H.C. van Doorn, Gynaecologisch oncoloog, afdeling Verloskunde en Vrouwenziekten, Erasmus MC – Locatie Daniel den Hoed, Rotterdam Correspondentieadres Drs. T.G.A. Schoumakers Ter attentie van dr. van Doorn Erasmus MC – Daniel den Hoed Postbus 5201 3008 AE Rotterdam Telefoon: 06 44706060 E-mail: [email protected]

Gynaecologie in den vreemde

Suriname G. van Stralen

Het was mijn eigen wens om hier te komen werken. Niemand heeft me gevraagd noch gedwongen. In ‘mijn’ ziekenhuis zaten ze misschien op heel andere dingen te wachten dan op mijn komst. Maar goed. We zijn een halfjaar na de dag dat ik mijn registratie kreeg met frisse moed als jonge klare gynaecoloog op reis gegaan naar de tropen, naar Suriname. Het ziekenhuis is een prachtig houten gebouw en ligt midden in de stad: grote open zalen, lange galerijen, nauwelijks glaswerk, werkelijk een plaatje. De verpleegkundigen lopen in strak gesteven, smetteloos witte uniformen met witte kousen tot aan hun knieën. Nog nooit zag ik een vlek op zo’n uniform! Er bevallen ruim 3000 vrouwen in de kliniek, er zijn drie internisten, één kinderarts en één chirurg. Knelpunt in de zorg is de bezetting van het OK-team. Er is één anesthesist en in feite zijn er maar twee teams die 24/7 alles draaiende moeten houden. Het team dat je ’s nachts in huis haalt voor een ingreep staat de aansluitende dag weer met je te opereren. Daar komt bij dat de leden van het OK-team één voor één opgehaald worden door een chauffeur van het ziekenhuis. Nadat in de dienst de indicatie voor een sectio is gesteld kan ik nog best naar huis om te douchen

’s Lands Hospitaal Paramaribo, maart 2008.

’s Lands Hospitaal Paramaribo, maart 2008. en te eten. Ben ik nog als eerste op de OK. Alle specialisten komen met de auto. Ik kom op de fiets. Op het terrein mag je als specialist je auto parkeren, fietsen mag je er niet. Alle (brom)fietsers duwen hun tweewieler naar de fietsenstalling. Op het terrein wordt niet gefietst, specialist of niet. Ik heb niet gerekend op een inwerkperiode dus stel ik voor dat ik vier weken toekijk en leer. Het wordt snel duidelijk dat mijn aanwezigheid wisselende reacties oproept; de meeste mensen weten niet eens van mijn komst. Er wordt een spoedvergadering belegd met als onderwerp: waarom is de komst van deze jongeman niet besproken en hoe creëren we OK-tijd?”. De directie heeft mij aangenomen en wellicht gedacht: “We zien wel hoe het loopt.” Natuurlijk werk ik anders dan de twee zittende gynaecologen. Natuurlijk! Ik stel me zo flexibel mogelijk op, maar mijn rek is volstrekt onvoldoende. Ik trap onbewust op tenen en zielen en kwets mensen zoals ze nog nooit gekwetst zijn. Ik ben opgeleid als EBM-teamspeler. Voorbespreken, overleggen, nabespreken, toetsen, verbeteren. Mijn collega gynaecologen werken volstrekt individueel, hebben hun eigen regels en gebruiken, voor vrijwel iedereen bekend. Geen discussie want de dokter heeft altijd gelijk. Na een paar maanden realiseer ik me ineens dat de komst van ‘een nieuwe gynaecoloog’ hier meer dan tien jaar geleden is! De andere cultuur heeft zijn charmes. Patiëntencon-

79

02

Nederlands tijdschrift voor Obstetrie & Gynaecologie vol. 124, maart 2011

tact verschilt enorm in vergelijking met Nederland. Vrouwen zijn aanvankelijk terughoudend maar kunnen enorm dankbaar zijn. Dat maakt het werken hier leuk. Geloof en traditionele geneeswijzen spelen een belangrijke rol. Een mevrouw met pre-eclampsie wilde pas opgenomen worden nadat zij thuis een geestelijk bad had genomen. De reactie na een intrauteriene vruchtdood of perinatale sterfte is (naar buiten toe) veel gelatener dan in Nederland. Nazorg is er niet of nauwelijks. Vrouwen verwachten niet veel empathie. Met een snufje van wat ik gewend ben, kom je ver. En soms is er dan ineens een vlaag van efficiëntie. Gehoord op een zaal met acht zwangeren: verpleegkundige: “Wie heeft er vandaag nog niet gepoept?” De lijsten zijn in een mum van tijd bijgewerkt. Aan het pallet veel voorkomende obstetrische problemen zijn anemie en onbekende termijn toegevoegd. Nooit gedacht dat het laatste zo frustrerend kan zijn. Vrouwen uit het binnenland zijn van mening dat dok-

ters in het ziekenhuis snel naar het mes grijpen. Om een groot kind (en een sectio) te voorkomen, eten ze een soort klei met als gevolg resorptiestoornissen van onder meer foliumzuur, ijzer en vitamine B12. Een Hb onder de 4 verbaast niet meer. Wat een ervaring is het werken hier. Niet alleen voor mij maar ook voor mijn collega’s!

Auteur Giel van Stralen, gynaecoloog, ’s Lands Hospitaal Henck Arronstraat 64 Paramaribo Suriname Correspondentieadres Giel van Stralen E-mail: [email protected]

Wat ons opvalt in de LVR2

Serotiniteit is uit T. de Neef en A. Franx, met medewerking van J.A.M. van der Post

80

Inleiding

Serotiniteit

In juni 2007 accordeerde de algemene ledenvergadering van de NVOG de Richtlijn Serotiniteit. Deze richtlijn geeft ruimte voor electieve inleiding van de baring in de 42e week van de zwangerschap. Een van de kernaanbevelingen luidt: “Als bij een zwangerschapsduur tussen de 41 en 42 weken de ouders verzoeken om inleiden van de baring zonder dat risicofactoren aanwezig lijken, kan de zwangerschap worden beëindigd door inleiden van de baring na voorlichting over inleiding. Dit leidt niet tot meer kunstverlossingen en mogelijk tot minder sectio’s.” Wij onderzochten met LVRinsight wat de Nederlandse praktijk is met betrekking tot interventies aan het begin van de baring in de 42e zwangerschapsweek.

Serotiniteit of postterme zwangerschap is gedefinieerd door WHO en FIGO als een zwangerschapsduur ≥ 42 0/7 week (≥ 294 dagen), gerekend vanaf de eerste dag van de laatste menstruatie. Dit komt overeen met de uitgerekende of aterme datum vermeerderd met veertien dagen. In de afgelopen elf jaar (19992009) is dat ruim 86.000 keer geregistreerd in de LVR2. Op een paar dozijn na betreft het allemaal eenlingzwangerschappen. Het percentage serotiene bevallingen neemt de laatste jaren aanzienlijk af. Tot 2005 schommelde dit percentage rond 7%; in 2009 was het gedaald tot 4%. Figuur 1 toont deze trend. De percentielbanden laten zien dat de afname van serotiniteit breed wordt gedragen: ook in praktijken met relatief veel serotiene bevallingen neemt het percentage beduidend af. Mogelijk was de richtlijn – waar-

15 % 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008 2009

Figuur 1. Percentage zwangerschappen die ≥ 42 weken duren. Landelijk gemiddelde en spreiding over alle tweedelijnspraktijken.

35%

30%

25%

20%

15%

81

Inleiding Primaire sectio

10%

5%

0% 1999

2000 2001

2002

2003

2004

Figuur 2. Interventies bij het begin van de baring in de 42e week.

2005

2006

2007

2008

2009

02

Nederlands tijdschrift voor Obstetrie & Gynaecologie vol. 124, maart 2011

van in 2007 de eerste effecten zichtbaar moeten zijn – de legitimering van een reeds ingezette trend.

Interventies Als wordt ingegrepen teneinde serotiniteit te voorkomen, dan gebeurt dat in de 42e week. In die week is het percentage inleidingen de laatste jaren inderdaad explosief gestegen, getuige figuur 2. Het (geringe) percentage primaire sectio’s in de 42e week is niet veranderd sinds 1999. De toename van het aantal inleidingen in de 42e week lijkt geen gevolg te hebben gehad voor interventies aan het einde van de baring. Percentages vaginale kunstverlossingen (rond 20%) en secundaire sectio’s (rond 17%) veranderen niet noemenswaardig en zijn overigens in lijn met interventietrends voor kortere zwangerschapsduren. Sterfte onder kinderen die geboren worden ≥ 42 weken kan met LVRinsight niet zonder meer vergeleken worden met sterfte onder aterme kinderen, omdat de exacte noemer van de laatste groep niet kan worden afgeleid uit de LVR2. Immers, vrijwel alle sterfte wordt geregistreerd in LVR2 en vrijwel alle bevallingen ≥ 42 weken vinden plaats in de tweede lijn. Maar van de aterme bevallingen vindt maar twee derde plaats in de tweede lijn. LVRinsight toont derhalve bij de aterme groep het percentage sterfte van tweedelijnsbevallingen en bij de serotiene groep het percentage sterfte van alle Nederlandse bevallingen. Sterfteaantallen bij serotiene kinderen zijn overigens betrekkelijk klein en het percentage sterfte vertoont daardoor een grillig verloop met de jaren. Het schommelt tussen 0,1% en 0,2%.

Wij vroegen Joris van der Post – opsteller van de richtlijn – om commentaar:

82

De richtlijn serotiniteit heeft aanleiding tot veel discussie gegeven tijdens ontwikkeling en implementatie in de verloskundige samenwerkingsverbanden. Het voorkómen van sterfte door inleiden van de baring in de 42e week is alleen effectief als er veel inleidingen worden gedaan (NNT rond de 500). Selectie speelt hierbij een grote rol. Een groot deel van de zwangerschappen is namelijk niet bedreigd. Het alleen selecteren op zwangerschapsduur als risico

is een beperkt instrument om de gevolgen van een relatieve placenta-insufficiëntie te voorkomen. De overige parameters die hierbij gebruikt worden als CTG en echoscopisch onderzoek zijn ook beperkt. De zorg van eerste en tweede lijn was bij het implementeren van de richtlijn dat het aantal interventies durante partu sterk zou toenemen. Het is goed dat er vanuit LVRinsight terugkoppeling is. Het aantal interventies in de ingeleide groep is hoog met 37% kunstverlossingen en secundaire sectio’s. Het aantal interventies verschilt zoals verwacht weliswaar niet van inleidingen bij kortere zwangerschapsduren, maar de reden van inleiden blijft onbekend. Een goede vergelijking is niet mogelijk met behulp van deze cijfers. Randomisatie van patiënten om meer helderheid over dit vraagstuk te krijgen en een goed prospectief cohort op te bouwen is dan ook aangewezen. Dit zal data toevoegen aan bestaande cohorten om de effectmaat van de interventie beter te schatten en maakt het mede mogelijk een predictiemodel te ontwerpen voor deze groep zwangeren. Dat het percentage serotiene (42 weken en meer) zwangere vrouwen daalt in Nederland, kan naast het inleiden van de baring voor 42 weken, ook te maken hebben met het feit dat de aterme datum tegenwoordig wordt bepaald door echoscopisch onderzoek vroeg in de zwangerschap in plaats van door de eerste dag van de laatste menstruatie. Dit alleen al kan leiden tot een daling van serotiniteit van enkele procenten. Auteurs T. de Neef, fysicus, onafhankelijk auteur van ­VOKS2i en LVRinsight A. Franx, voorzitter Commissie Indicatoren, lid bestuur Stichting Perinatale Registratie Nederland (namens de NVOG) en gynaecoloog-perinatoloog, hoogleraar verloskunde, Universitair Medisch ­Centrum Utrecht J.A.M. van der Post, gynaecoloog-perinatoloog, hoogleraar verloskunde, Academisch Medisch ­Centrum, Amsterdam Correspondentieadres T. de Neef E-mail: [email protected]

[email protected]

Perinataal Webbased Dossier? Jan M.M. van Lith

Januari 2010 is het advies Een Goed Begin van de Stuurgroep zwangerschap en geboorte aangeboden aan Minister Klink. In het rapport wordt integraal advies gegeven hoe de uitkomsten van zwangerschap en geboorte verder te verbeteren. Expliciet wordt op pagina 66 het Perinataal Webbased Dossier (PWD) beschreven. Dit zou ontwikkeld en geïmplementeerd moeten worden, zodat gegevensuitwisseling tussen verloskundig professionals en ook het Digitaal Dossier JGZ beter mogelijk wordt gemaakt. Het PWD bevordert continuïteit van zorg, de hierbij behorende overdracht van informatie en het geautomatiseerd genereren van input voor landelijke registraties. Het dient de administratieve belasting te verminderen. Tevens biedt het een mogelijkheid de zwangere actief bij haar eigen zwangerschap te betrekken door haar zelf toegang te geven. De NVK, KNOV en NVOG hebben het afgelopen najaar een aantal discussies gevoerd over de mogelijke ontwikkeling van een PWD. Op de achtergrond zijn ook andere belanghebbenden (kraamzorg, kind en ziekenhuis, verpleegkundigen) betrokken. Bij deze discussies zijn ervaringsdeskundigen geraadpleegd, bijvoorbeeld pathologen met het PALGA (geslaagd landelijk systeem), JGZ (niet geslaagd landelijk systeem), lokale systemen rondom diabeteszorg en oncologie. Van hun ervaringen is gebruik gemaakt om te komen tot een plan van aanpak om een uniform elektronisch verloskundig dossier te ontwikkelen. Het ministerie van VWS is bereid daar een subsidie voor te verstrekken. Vele mogelijkheden om een uniform verloskundig dossier te ontwikkelen zijn de revue gepasseerd. Een rigoureuze stap naar een geheel nieuw en wer-

kelijk webbased dossier is als niet haalbaar beoordeeld. Een andere optie, lokale koppelingen van bestaande elektronische systemen voldoen niet aan de geformuleerde uitgangspunten. Uiteindelijk is op pragmatische gronden gekozen om vanuit de bestaande systemen een uniform dossier te ontwikkelen. De systemen gaan via het landelijk schakelpunt (LSP) met elkaar communiceren. In 2014 moet via dit systeem 24 uur per dag alle benodigde informatie, alle communicatie en toegang voor de zwangere gerealiseerd zijn. Voordeel van deze aanpak is dat de zorgverleners in 2014 ook het intellectuele eigendom bezitten van een integraal elektronisch dossier en daardoor niet meer afhankelijk zijn van commerciële partijen om benodigde aanpassingen in het dossier door te voeren. Deze aanpak maakt het tevens mogelijk een werkelijk perinataal webbased dossier te introduceren, hetgeen dan geleidelijk in gebruik genomen kan worden. Dit laatste past in de ontwikkeling van één integrale verloskundige zorgorganisatie, waarin alle verloskundige zorgverleners in gezamenlijke verantwoordelijkheid werkzaam zijn met behoud van hun professionele autonomie. Vanuit de NVOG zijn Harold Mous, Eric Hallensleben en Peter van Gessel de kartrekkers. Inmiddels hebben de eerste bijeenkomsten om de inhoud van het dossier te bepalen plaatsgevonden. Op zeer korte termijn wordt de subsidie van VWS verwacht. De ontwikkeling van het Perinataal Webbased Dossier is benoemd als randvoorwaarde om de kwaliteit van de verloskundige zorg te verbeteren: De eerste stap is gezet.

83

Uit de Koepel Kwaliteit

Het betrekken van aios bij kwaliteitsbeleid is belangrijk voor de toekomst J.J.H. Eijsink

In de huidige maatschappij wordt de gezondheidszorg kritisch gevolgd. De media-aandacht voor ondermaatse zorg en de invoering van ‘de marktwerking’ hebben een positief effect op het initiëren van kwaliteitsbeleid. Een nadeel van marktwerking is dat het systeem op een concurrentiemodel gestaafd is waardoor het samenwerking in de weg kan staan. Juist door regionale samenwerking zou de zorg efficiënter kunnen worden ingericht, waardoor de kosten in de hand kunnen worden gehouden. Dit laatste is tot op heden nog niet bereikt met het huidige systeem. De patiënt, die vaak goed op de hoogte is via internet, is kritisch over de verleende zorg en de gezondheidszorg wordt transparanter gemaakt door gegevens te registreren en publiekelijk te publiceren. De zorgverzekeraar eist kwalitatief hoogwaardige zorg voor haar verzekerden. Dit vraagt om een continu proces om te streven naar verbeteringen in de verleende zorg. Om hieraan invulling te geven wordt door de NVOG een aantal instrumenten ingezet: richtlijn- en indicatorontwikkeling, voorlichting aan patiënten, registratie van uitkomsten en complicaties, (na)scholing en accreditatie van professionals, opleidings- en kwaliteitsvisitatie en medical audit1. Binnen de gezondheidszorg is een aantal belangrijke kwaliteitsdimensies, zoals efficiënte en effectieve zorg, en patiëntveiligheid. Een andere belangrijke parameter voor kwaliteitszorg is patiëntgerichte zorg. Dat patiëntgerichte zorg belangrijk is in het kader van de kwaliteit blijkt uit een onlangs verschenen studie2. In deze studie werd aangetoond dat patiënten in een fertiliteittraject veel waarde hechten aan patiëntgerichte zorg. Deze groep patiënten is bereid om een deel van de kans op een succesvolle uitkomst in te leveren voor patiëntgerichte zorg. Kennis uit dit soort studies moet vervolgens vertaald worden naar verbeteringen in het zorgtraject en deze verbeteringen moeten geïmplementeerd worden. Dit geeft aan dat, naast het bestaande kwaliteitsproces van de NVOG, nieuwe inzichten vanuit wetenschappelijk onderzoek vragen om een actieve rol van de medisch specialist in het ontwikkelen van kwaliteits-

beleid. Deze rol is voor de huidige medisch specialist niet vanzelfsprekend. In de nabije toekomst zal deze rol ook steeds minder vrijblijvend zijn. Het is daarom belangrijk om de moderne aios hierop tijdig en goed voor te bereiden. Met behulp van de klinische beoordeling is er in de opleiding tot gynaecoloog veel aandacht voor het diagnosticeren en behandelen van het ziektebeeld volgens de richtlijn, het op doeltreffende wijze communiceren over de diagnose en behandeling naar de patiënt, en een goede samenwerking met andere zorgverleners in het voordeel van de patiënt. Het onderwijs is over het algemeen ook gericht op deze aspecten en op die manier wordt er geschoold in het leveren van kwalitatief goede zorg aan de individuele patiënt. Veel minder aandacht is er voor onderwijs over het gehele zorgproces. Het analyseren van het zorgproces en het implementeren van verbeteringen vraagt om kennis op het gebied van zorgmanagement. Het gaat hierbij om kennis om effectieve verbeteringen te kunnen doorvoeren op een afdeling, polikliniek of in de regio. Door hier meer aandacht aan te besteden in de opleiding wordt de toekomstige specialist goed voorbereid op zijn/haar rol en zou de aios de urgentie moeten voelen om tijdens de opleiding betrokken te willen zijn bij het ontwikkelen van kwaliteitsbeleid. In de komende jaren zal de gezondheidszorg vanuit een kwaliteitsperspectief benaderd moeten worden in plaats vanuit een kostenperspectief. Dit kan goed inzichtelijk worden gemaakt met het volgende voorbeeld. Door invoering van een elektronisch dossier is alle informatie van de patiënt op één plek. Het dossier hoeft niet telkens opnieuw opgebouwd te worden, er gaat dus geen informatie verloren en de administratieve last daalt. Door een afname in administratieve last is er tevens meer tijd voor de patiënt. Er is een eenvoudige overdracht van informatie mogelijk tussen de zorgverleners. Het dossier kan toegankelijk gemaakt worden voor de patiënt. Hierdoor kan de zorg efficiënter, effectiever, veiliger en patiëntgerichter worden. Uiteraard zijn er kosten ver-

84

Nederlands tijdschrift voor Obstetrie & Gynaecologie vol. 124, maart 2011

bonden aan de invoering van een elektronisch systeem, maar het hoeft geen kostenstijging tot gevolg te hebben; het zou zelfs kostenbesparend kunnen werken. De kostenbesparing vertaalt zich in een lagere administratieve last, het voorkomen van fouten en het beperken van consulten. Als de invoering van een elektronisch dossier toch kosten met zich meebrengt, moet dit worden afgewogen tegen de kwaliteitsverbetering. Maar alleen door dergelijke innovaties kan in de toekomst de kwaliteit van zorg gegarandeerd blijven. Het is belangrijk om de aios bewust te maken van dergelijke overwegingen en mee te laten denken in de besluitvorming hierover. Er zullen de aankomende jaren nog veel meer kwaliteitsverbeteringen moeten worden doorgevoerd in de gezondheidszorg, met als doel het realiseren van een kwalitatief hoogwaardige en betaalbare gezondheidszorg, die uitdagend is voor de zorgverleners. Kwaliteitsbeleid zal dus een belangrijk onderdeel zijn van het werk als medisch specialist. De aios wordt

85

uitgedaagd om in het kwaliteitsbeleid een actieve rol op te eisen. Het gaat immers om zijn/haar toekomstig werkterrein waar een frisse en open blik met kennis van het zorgproces innovatief kan werken. Literatuur 1 Wouters MGAJ. Bezinning en visie op kwaliteitsbeleid. Ned Tijdschr Obst Gyn 2010:123. 2 Empel van, Dancet, Koolman, et al. Physicians underestimate the importance of patient-centredness to patients: a discrete choice experiment in fertility care. Human Reproduction 2011. Auteur Jasper Eijsink, aios gynaecologie cluster Groningen Correspondentieadres J.J.H. Eijsink e-mail: [email protected]

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE GARDASIL® NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: Gardasil, suspensie voor injectie in een voorgevulde spuit, Humaan papillomavirusvaccin [type 6, 11, 16, 18] (recombinant, geadsorbeerd). KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: 1 dosis (0,5 ml) bevat ongeveer: Humaan papillomavirus type 6 L1 eiwit1,2 20 microgram, Humaan papillomavirus type 11 L1 eiwit1,2 40 microgram, Humaan papillomavirus type 16 L1 eiwit1,2 40 microgram, Humaan papillomavirus type 18 L1 eiwit1,2 20 microgram. FARMACEUTISCHE VORM: Suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Gardasil is een vaccin voor gebruik vanaf de leeftijd van 9 jaar ter preventie van: -premaligne genitale laesies (cervicaal, vulvair, vaginaal) en baarmoederhalskanker veroorzaakt door bepaalde oncogene Humaan Papillomavirus (HPV) typen -externe genitale wratten (condylomata acuminata) veroorzaakt door bepaalde HPV typen. Zie rubrieken 4.4 en 5.1 van de volledige SPC voor belangrijke informatie over de gegevens die deze indicatie ondersteunen. Het gebruik van Gardasil dient te gebeuren in overeenstemming met officiële aanbevelingen. DOSERING EN WIJZE VAN TOEDIENING: De primaire vaccinatiereeks bestaat uit 3 afzonderlijke doses van 0,5 ml, toegediend overeenkomstig het volgende schema: 0, 2, 6 maanden. Als een ander vaccinatieschema noodzakelijk is, dient de tweede dosis ten minste één maand na de eerste dosis te worden toegediend en de derde dosis dient ten minste 3 maanden na de tweede dosis te worden toegediend. De drie doses dienen allemaal binnen een periode van 1 jaar te worden gegeven. De behoefte aan een boosterdosis werd niet vastgesteld. Het vaccin dient door middel van een intramusculaire injectie te worden toegediend. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor een van de hulpstoffen. Personen die na toediening van een dosis Gardasil symptomen ontwikkelen die op overgevoeligheid wijzen, mogen geen volgende doses van Gardasil toegediend krijgen. Bij personen die aan een acute ernstige ziekte lijden, gepaard gaand met koorts, dient de toediening van Gardasil te worden uitgesteld. De aanwezigheid van een lichte infectie, zoals een milde hogere luchtweginfectie of matige koorts, vormt echter geen contra-indicatie voor immunisatie. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Bij de beslissing om een individuele vrouw te vaccineren, dient rekening gehouden te worden met haar risico op eerdere blootstelling aan HPV en het potentiële voordeel voor haar van de vaccinatie. Gardasil beschermt alleen tegen ziekten die worden veroorzaakt door HPV-typen 6, 11, 16 en 18 en in beperkte mate tegen ziekten die worden veroorzaakt door aan deze typen gerelateerde typen. Daarom dient men geschikte voorzorgsmaatregelen tegen seksueel overdraagbare aandoeningen dient men te blijven gebruiken. Vaccinatie is geen substituut voor de routinematige cervicale screening. Aangezien geen enkel vaccin 100% effectief is en Gardasil geen bescherming biedt tegen alle HPV-typen of tegen bestaande HPV infecties, blijft routinematige cervicale screening uitermate belangrijk en moet de lokale aanbevelingen volgen. Er zijn geen gegevens over het gebruik van Gardasil bij personen met een verzwakte immuunrespons. BIJWERKINGEN: Zeer vaak (≥1/10): pyrexia; erytheem, pijn en zwelling op de injectieplaats. Vaak (≥1/100, <1/10): kneuzing en pruritus op de injectieplaats. FARMACODYNAMISCHE EIGENSCHAPPEN (SELECTIE): De indicatie is gebaseerd op het aantonen van de werkzaamheid van Gardasil bij vrouwen van 16 tot en met 45 jaar en op het aantonen van de immunogeniciteit van Gardasil bij 9- tot en met 15-jarige kinderen en adolescenten. Voor volledige informatie over eigenschappen, zie rubriek 5.1 van de SPC. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Sanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Frankrijk. AFLEVERING: U.R. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: 18 augustus 2010 Raadpleeg voor volledige productinformatie de geregistreerde Samenvatting van Productkenmerken (SPC) op www.cbg-meb.nl of www.spmsd.nl 1 L1 eiwit in de vorm van virusachtige deeltjes, geproduceerd in gistcellen (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (stam 1895)) door recombinant DNA-technologie. 2 geadsorbeerd op amorf aluminiumhydroxyfosfaat sulfaat adjuvans (225 microgram Al).

REFERENTIE: 1. Gardasil. Summary of Product Characteristics 2010. 18 august 2010. $ Bij de beslissing om een individuele vrouw te vaccineren, dient rekening gehouden te worden met haar risico op eerdere blootstelling aan HPV en het potentiele voordeel voor haar van de vaccinatie.

www.spmsd.nl

© Sanofi Pasteur MSD/Mark/NL00278/februari 2011

02

NOBT Nederlands Onderzoek in Buitenlandse Tijdschriften Auteur: S.F.P.J. Coppus E-mail: [email protected]

Maternale schildklierfunctie in zwangerschap gerelateerd aan stuitligging à terme Kuppens SM, Kooistra L, Wijnen HA, Crawford S, Vader HL, Hasaart TH, Oei SG, Pop VJ. Clin Endocrinol 2010;72(6): 820-824.

86

In deze prospectieve cohortstudie werd het verband tussen suboptimale maternale schildklierfunctie en stuitligging à terme onderzocht. In de eerste twintig weken van de zwangerschap is de foetus vrijwel volledig afhankelijk van de maternale schildklierfunctie. Het is bekend dat suboptimale maternale schildklierontwikkeling een negatieve invloed heeft op de motorische ontwikkeling van het kind na de geboorte. De hypothese achter de huidige studie was het idee dat een gebrekkig functioneren van de maternale schildklier wellicht de reden is dat een foetus in stuit blijft liggen. In totaal werden 1058 gezonde Kaukasische zwangeren van Nederlandse afkomst vervolgd vanaf twaalf weken zwangerschapsduur tot de geboorte. Maternale schildklierfuncties (TSH, FT4 en TPO-Ab) werden bepaald bij 12, 24 en 36 weken evenals de presentatie bij de geboorte. Durante partu lagen 58 kinderen (5.5%) in stuitligging. Vergeleken met vrouwen met een kind in hoofdligging, hadden vrouwen met een kind in stuitligging significant hogere TSH-concentraties bij een zwangerschapsduur van 36 weken (<0.01). Er werd geen verschil in FT4-waarden gezien. De prevalentie van stuitligging in de subgroep vrouwen met een TSH ≥ 2.5 mIU/l (90e percentiel) bij 36 weken zwangerschapsduur was 11%, vergeleken met 4.8% in de groep vrouwen met een TSH < 2.5 mIU/l (p<0.01). Bij vrouwen met een TSH onder de 5e percentiel werd geen stuitligging gezien. Er werd een significante en gecorrigeerde associatie gezien bij 36 weken amenorroe tussen stuitligging en nullipariteit (OR 2.71, 95% BI 1.2-5.5), roken (OR 3.0, 95% BI 1.2-7.7), geboortegewicht (OR 0.97 (95% BI 0.9-0.99) en hoog normale TSHconcentratie (OR 2.23, 95% BI 1.1-4.4). Deze associaties werden echter niet bij 12 en 24 weken gevonden. De auteurs concluderen dat vrouwen met een TSH-concentratie > 2.5 mIU/l aan het eind van de zwangerschap, een hoger risico hebben op een stuitligging à terme, en in die zin ook een hoger risico op obstetrische morbiditeit.