Ing. Kateøina Málková, Roche s.r.o., Diagnostics Division. Úvod. Necítím se dobøe. Neurotropní faktor BDN na køižovatce signálních drah

Ing. Kateøina Málková, Roche s.r.o., Diagnostics Division

Ménì známé možnosti využití diagnostických markerù 3. díl: Proè se necítíme a nevypadáme „dobøe“ ještì daleko pøed propuknutím choroby? Mùže diagnostika markeru zánìtu IL-6 nìco napovìdìt o psychickém stavu pacienta? Úvod Urèitì jste v životì zažili následující dialog: Matka: Copak je s tebou? Dítì: Nic, co by bylo? Matka: Nevypadᚠmoc dobøe. Neleze na tebe nìco? Dítì: Vlastnì mám takový divný pocit … Máme nemocnou polovinu tøídy. Je s podivem, jak neomylné, aè zdánlivì vágní, prvotní znaky onemocnìní pro vnímavé jedince jsou. Jak jen to mùže máma proboha poznat, když mi ještì nic není? Tváøí v tváø pøicházející chorobì dává aktivace imunitního systému podnìt k biologickým zmìnám, které vedou k nesourodým a tìžko popsatelným pocitùm - „necítím se dobøe“. Je pravdìpodobné, že tato vazba je pro organizmus velice užiteèná, jelikož vybízí ke zpomalení, odpoèinku a efektivnímu využití rezerv, které mohou být v boji s chorobou rozhodující. Z obecného pohledu je výsledkem to, že pøíroda uèiní jedince již pøed vypuknutím choroby ménì schopným odolávat útokùm dravcù, kteøí tudíž mohou poèínající nákazu eliminovat a zabraòují tím vzniku epidemií. U èlovìka, v pøípadì lehkých onemoc-

nìní jako u pouhého nachlazení nebo chøipky, nemá toto „znevýhodnìní“ dalších dùsledkù a pozdìjší dopad na psychiku èlovìka je minimální. Ale jaké jsou konsekvence závažnìjších onemocnìní anebo pøetrvávajících imunologických inzultù (autoimunitní onemocnìní, onkologické onemocnìní nebo tøeba paradentóza) na psychiku èlovìka? Mùže aktivace imunitního systému vést až k závažným depresivním poruchám? Jak ovlivní vybraná medikace nervový systém? Jak se nestát sám sobì nepøítelem?

které jsou vyvolány aktivací zánìtlivé reakce imunitního systému. Cytokiny spouštìjí kaskádu dìjù, které ovlivòují oxidativní a apoptické mechanismy. Signální molekuly interleukinu-1β, interleukinu 6, tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) a interferonu alfa (INF-α) mají vliv na neuroendokrinní, neurotransmiterovou funkci a snižují expresi rùstových faktorù, jako je BDNF. Lavinovitý efekt tìchto dìjù se pak jeví jako snížení psychomotorické aktivity, zmìny pocitového vnímání a prohloubení depresivního ladìní.

Necítím se dobøe

Neurotropní faktor BDNF na køižovatce signálních drah

Aktivace zánìtlivé reakce imunitního systému vyvolává celou øadu neuroendokrinních a neurotransmiterových zmìn, pøièemž mnohé z nich jsou podobné tìm, které jsou vyvolány psychickým stresem. Tyto poznatky vedly k závìrùm, že mozek vnímá imunitní aktivaci jako stres. Tradièní stresory, které kaskádou dìjù ovlivòují kortikotropin uvolòující hormony hypothalamu (corticotropin releasing hormone, CRH) a extrahypothalamu, serotonin (monoaminy) i jeho receptory a vedou ke zmìnám hladin mozkového neurotropního faktoru (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) mají velmi podobný efekt jako ty,

BDNF, mozkový neurotropní faktor, patøí, jak napovídá název, mezi látky podmiòující rùst mozkové tkánì. Tyto látky jsou nezbytné nejen pro rozvoj a diferenciaci mnoha neuronù pøi vývoji mozku, ale také pro udržování a pøežití neuronù v mozku dospìlém. Pùsobení tìchto faktorù je zprostøedkováno vazbou na receptory trkB, které aktivují protein tyrozinkinázu na intracelulární èásti receptoru. První ze skupiny neurotropních faktorù, nervový rùstový faktor (nerve growth factor, NGF) byl objeven již na poèátku 50. let (Levi-Montalcini and Hamburger, Labor Aktuell 03/09

19

1951). V roce 1982 byl popsán druhý mozkový neurotropní faktor (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), izolovaný z mozku prasat (Barde et al., 1982). Od té doby byly popsány ještì další èlenové rodiny neurotropních faktorù, jako je neurotrofin 3 (neurotrophin-3, NT-3, Maisonpierre et al., 1990) a neurotrofin 4/5 (neurotrophin-4/5, NT-4/5, Hallbook et al., 1991; Ip et al., 1992). Každý z faktorù má jiný profil pùsobení na rùzné populace neuronù periferního a centrálního nervového systému. BDNF má z 50 % spoleèné aminokyselinové složení s dalšími neurotropními faktory NGF, NT-3 a NT-4/5. Všechny neurotropiny mají také podobnou 2D strukturu. Jde o nekovalentnì vázaný homodimer, signální peptid následovaný iniciaèním kodonem a pro-region, obsahující N vazebné glykozylaèní místo. Jsou produkovány ve formì proneutrofinu (m. hm. ~ 30 kDa) a prohormonkonvertázou, jakou je napøíklad furin, štìpeny na zralé neurotrofiny (m. hm. ~ 14 kDa; Chao and Bothwell, 2002). Proneurotrofiny mají zmìnìnou vazebnou aktivitu v porovnání se zralými neurotrofiny (Lee et al., 2001). Neurotrofiny mají také spoleènou terciární strukturu, složenou ze dvou párù antiparalelních β- øetìzcù, pøièemž cysteinové zbytky dohromady vytváøí motiv uzlu. mRNA nesoucí genetickou výbavu pro syntézu BDNF a jeho receptoru trkB je zastoupena v celém centrálním nervovém systému (Merlio et al., 1993; Conner et al., 1997). BDNF a trkB jsou rovnìž široce zastoupeny v nervovém systému (Conner et al., 1997; Yan et al., 1997; Drake et al., 1999), pøièemž zvláštì významnou je exprese (= pøepis genetické informace daného genu, který vede k produkci bílkoviny, jejíž stavební plán gen obsahuje), probíhající v hippokampu. Stimulace (nabuzení) genové exprese BDNF je pomìrnì komplikovaná a navíc rùznorodá. Napøíklad byla popsána stimulace BDNF mRNA svìtlem (vizuální kortex, Castrén et al., 1992), osmotická stimulace zvyšuje BDNF mRNA v hypothalamu (Castrén et al., 1995; Dias et al., 2003), dráždìním vouskù myší byla experimetálnì navozena exprese v somatosensorovém kortexu (Rocamora et al., 1996). Elekrická stimulace navozuje dlouhodobé umocnìní exprese genu v hippokampu, zodpovìdném za uèení a pamì (Patterson et al., 1992; Cas20

Labor Aktuell 03/09

trén et al., 1993; Bramham et al., 1996). Dokonce pohybová aktivita zvyšuje expresi BDNF a NGF v hippokampu (Neeper et al., 1995). Není bez zajímavosti, že hladiny neutrofinù kolísají v prùbìhu normálního samièího reprodukèního estrogenního cyklu, což má významný dopad na dráždivost neuronù (Scharfman et al., 2003). Hladiny BDNF jsou u deprimovaných pacientù znaènì sníženy oproti zdravé populaci a odrážejí rozsah postižení (Yoshimura et al., 2007). Hlavním zdrojem sérového BDNF jsou kupodivu krevní destièky. Pro mìøení mozkového BDNF je proto vhodnìjší použít plazmu. Vzhledem k tomu, že poloèas rozpadu BDNF je 6 minut (Podusto et al., 1996), není laboratorní diagnostika této látky jednoduchá. Velký poèet signálních drah se podílí na stresem navozeném „chování nemocného“. Psychický stres aktivuje sympatický nervový systém a hypothalamo-hypofýzo-nadledvinovou osu (HHN). Vede ke zvýšení krevního tlaku, zrychlení tepu a zvýšení hladin stresových hormonù katecholaminù a glukokortikoidù, které mìní produkci zánìtlivých cytokinù skrze vazbu na jejich receptory periferních bunìk imunity. Trvalá stresová zátìž, spojená s hyperkortikalizmem (zvýšenou hladinou hormonù kùry nadledvin), pùsobí ochabnutí nebo i smrt zranitelných hippokampálních neuronù u krys a primátù podobnì jako nedostatek kyslíku (hypoxie) nebo nedostatek cukru (hypoglykemie). Schopnost hippokampu tlumit osu hypothalamus-hypofýza-nadledviny (HHN) je u depresivních nemocných èasto snížena a tím dochází k postupnému nárùstu stresové zátìže. HHN osa je totiž za normálních okolností zpìtnovazebnì inhibována pùsobením kortikoidù na hippokampus. Chronický stres, ischemie nebo jiné faktory mohou zpùsobit atrofii (zmenšení, zakrnìní, odumírání) hippokampu. Tím dojde k oslabení jeho inhibièního (brzdného, tlumícího) vlivu na HHN osu. Výsledkem je hyperkortizolemie, která prohlubuje poškození hippokampu a netlumí více HHN osu. Bludný kruh se uzavírá. Spirála neurodegenerativního vlivu kortikoidù na hippokampus vede k hrubším poruchám jeho funkce (McAllister-Williams et al., 1998). Ty opìt aktivují osu HHN a prohlubují hippokampální atrofii. Buòky, odpovìdné za imunitu organizmu, T a B lymfocyty, makrofágy a endote-

liální buòky, syntetizují a uvolòují cytokiny, které fungují jako signální molekuly. Nᚠzájem soustøedíme na pro-zánìtlivé cytokiny IL-1β, IL-6 a TNF-α, protože mají dnes již dobøe prokázanou souvislost s onemocnìním depresí. Nejvíce je znám vliv IL-1β na aktivitù monoaminù, avšak IL-6 a TNF-α mají podobné úèinky. Makrofágy a T-lymfocyty secernovaný IL-6 stimuluje receptory mikroglií, astrocytù a neuronù, ale také fibroblastù, endoteliálních bunìk a granulocytù, které nejsou typickými pøedstaviteli imunitního systému. Pro-zánìtlivé cytokiny, díky své velikosti, nemohou jednoduše pøestupovat do mozku, aèkoliv na nìkterých místech je hematoencefalická bariéra více propustná. Pøechod do mozku se zprostøedkovává transportním mechanismem. Pro-zánìtlivé cytokiny jsou schopny ovlivòovat permeabilitu (propustnost) této membrány a zvyšovat vlastní produkci na vaskulární (cévní) stranì. Kromì toho, že perifernì produkované cytokiny aktivují centrální procesy skrze pøímou a nepøímou interakci, jejich receptory a pro-zánìtlivé faktory jsou také endogennì produkovány samotným mozkem (glií a pravdìpodobnì i neurony). Exprese mRNA cytokinù (a následnì také jejich koncentrace) je zvyšována pøi podání endotoxinù èi neurotoxinù, u traumat, poškození mozku nebo ischemiích (mrtvici). Pro-zánìtlivé cytokiny mají skrze oxidativní a apoptické dìje negativní vliv na expresi BDNF. Všemi zmínìnými a pravdìpodobnì i mnohými dalšími jevy dochází k propojení a vzájemnému ovlivnìní komplikované kaskády dìjù, které se spolupodílejí na neurologických a neuropsychiatrických dopadech (Anisman, 2009). Není tomu dávno, kdy imunitní systém byl považován za nezávislý na funkci centrálního nervového systému. Dnes již je jasné, že aktivací nìkterých center mozku (napø. stimulace, jakou stresory jsou) se ovlivòuje imunitní systém. A obrácenì, imunitní aktivace mùže ovlivnit rùzné hormony a centrální neurotransmiterovou funkci. Jednou z mnoha souèasných hypotéz vzniku deprese je tzv. molekulárnì bunìèná hypotéza. Ta je založena na pøedpokladu, že zvýšená koncentrace kortizolu a snížená exprese rùstového faktoru BDNF pøi chronickém stresu zpùsobuje poškození, úbytek a sníženou proliferaci

neuronù v hippokampu, což mùže vést k vyšší dispozici ke vzniku deprese (Anders et al., 2005). Podle zpráv mají pacienti s depresí, pravdìpodobnì i v dùsledku razantního a pøetrvávajícího útlumu exprese BDNF, mírnì zmenšený objem hippokampu a jiných struktur mozku. BDNF samotný pak má prokázané antidepresivní úèinky. Stres, ale i aktivace imunitního systému, vede ke snížení exprese mozkového rùstového faktoru a pravdìpodobnì k následné atrofii mozku pøi dlouhodobém pùsobení. Kombinací obou zmínìných faktorù, psychického stresu a stresu indukovaného vnitøním bojem s onemocnìním, se ještì rychleji roztáèí pomyslná spirála, vedoucí k tìžké depresi se soubìhem komorbidních onemocnìní, jakými jsou napøíklad onemocnìní srdce, Parkinsonova a Alzheimerova choroba. Exprese genù pro BDNF je také závislá na estrogenním cyklu. Snižuje ji exogenní terapie estradiolem (Cavus, I., 2003) a mùže stát v pozadí zøejmých zmìn psychiky pøi užívání hormonální terapie èi „pilulkové“ antikoncepce.

Deprese jako (nevyhnutelný) dùsledek souhry okolností V nedávné minulosti bylo obvyklé dìlit deprese podle pøíèiny vzniku na: l endogenní - pøíèina je v poruše chemie mozku, l reaktivní - reakce na nìjakou stresovou událost, l organické - pøi organickém poškození mozku (napø. úrazy, nádory), krvácení, endokrinní poruchy, poruchy jater èi slinivky bøišní (napø. cukrovka), l farmakologické - zpùsobená nìkterými léky èi pøípravky (napø. hormonální antikoncepcí). V souèasnosti se od dìlení na endogenní a reaktivní upustilo. Témìø vždy lze nalézt souhru vnitøních dispozic a vnìjších faktorù. Pokud jde o pøímou reakci na událost nebo životní situaci (úmrtí, rozchod, ztráta zamìstnání), hovoøí se nìkdy místo o depresi o poruše pøizpùsobení. Diagnostická kritéria však pøesné rozlišení neumožòují (Wikipedia, 2009). Z literatury se dovídáme, že existuje prùkazná reciproèní interakce mezi nervovým a imunitním systémem, která je pod-

statná pro pochopení patofyziologie deprese (Schiepers et al., 2005; Wichers et al., 2002; Maes et al., 2009). Nedávné poznatky vedou k zajímavým úvahám, že pro-zánìtlivé cytokiny, jako jsou IL-6 nebo IL-1, mohou hrát rozhodující roli ve vývoji deprese a mohou zprostøedkovat psychologickou, behaviorální (zmìnu chování) a neurobiologickou manifestaci (projev). Cytokinová hypotéza deprese navrhuje, že zánìtlivý proces je indukován stresory jak externì (psychickými stresory) tak i internì (organickým zánìtlivým onemocnìním). Rovnìž je známo, že psychický stres mùže u lidí nabudit zánìtlivou odpovìï se zvýšenou produkcí prozánìtlivých cytokinù (Steptoe et al., 2007; Shapira-Lichter et al., 2008, Maes et al., 2009). Deprese navozuje senzibilizaèní efekt se zvýšenou zánìtlivou odpovìdí na stresory a depresivní epizody se tak stávají maladaptací (negativní formou pøizpùsobení) na stresový podnìt. Tyto maladaptace èasto vedou k negativním zásahùm do struktury mozku i do systému samotné odpovìdi na stresový podnìt. Následkem špatné adaptace jsou èasté relapsy (nové vzplanutí), opakovaný vý-

Labor Aktuell 03/09

21

skyt, symptomy traumatického stresu atd. Zjednodušenì øeèeno, pøi dlouhodobém stresu dochází k pøecitlivìlosti vùèi stresovému podnìtu a následnì pak i ke zmìnám funkce mozku. Pøi soubìhu psychického stresu a zánìtlivého onemocnìní se odpovìï umocòuje s témìø nevyhnutelným dùsledkem vývoje deprese. Lidsky øeèeno, pokud se Vám stane, že se napøíklad k dlouhodobìjším rodinným/partnerským neshodám pøidá zlomená noha nebo bolavý zub, máte „depku“ v okamžiku a témìø stoprocentnì zaruèenou.

Neuroplasticita mozku je jeho nikdy nekonèící schopnost se mìnit a transformovat Bylo prokázáno, že vliv okolí a jeho zmìny dokáží už od raného dìtství formovat psychiku jedince. Je to podmínìno plasticitou centrální nervové soustavy. Lidské tìlo reaguje na stres krátkodobými biologickými odpovìïmi (napø. aktivací osy hypothalamus-hypofýza-nadledviny). Negativní pùsobení vnìjších vlivù však dokáže vyvolat dlouhodobé až permanentní zmìny v mozku. Tyto zmìny, složitou kaskádou pøes vnitrobunìènou postreceptorovou signální transdukci, regulují expresi genù a tím mìní syntézu specifických proteinù a bunìèných komponent. Studie ukázaly, že stresující životní události èasto pøedcházejí vzniku afektivní poruchy (napø. schizofrenie, deprese atp.). Stres, doprovázející první epizodu afektivní poruchy, mùže vyústit v dlouhodobé zmìny biologie mozku, které jsou pøíèinou náchylnosti ke vzniku dalších epizod (Raboch et al., 2001; Anders et al., 2005). V dnešní dobì je ohromná nabídka antidepresiv. Liší se podle zpùsobu, jakým chemicky ovlivòují psychickou poruchu. Antidepresiva nové generace ovlivòují expresi nìkterých genù, tedy aktivaci syntézy žádoucích regulaèních proteinù. Konkrétnì vedou k expresi genu pro jeden z nervových rùstových faktorù, døíve již citovaný, BDNF. Ten má na mnoho dìjù v mozku, vèetnì hustoty synapsí, pøíznivý vliv. Je pro mozek totéž jako hnojivo pro zahrádku. Významné jsou nálezy, potvrzující neuroplastické pùsobení antipsychotik. Již samotný opoždìný nástup jejich úèinku poukazuje na to, že léèebný efekt je spojený s pøestavbou struktury 22

Labor Aktuell 03/09

neuronálních okruhù a nikoliv jen blokádou receptorù nebo zmìnami hladin neuropøenašeèù, které by mìli efekt takøka okamžitì po podání léku (Janíèek J., Höschl C.: Kde bydlí lidské duše, edice Portál). Antipsychotika tohoto typu navozují strukturální pøestavbu neuronálních sítí vyvoláním neuroplastických (opravných) zmìn. Neuroplasticita umožòuje nervovému systému adaptovat se na zmìny prostøedí a zahrnuje jednak synaptickou plasticitu (remodelaci synapsí a vznik nových spojù mezi neurony) a jednak neurogenezi (vznik nových neuronù). V pøípadì vzniku deprese jde o formu degenerace (zániku) jak synapsí, tak pravdìpodobnì i samotných nervových bunìk. Naproti tomu moderní antipsychotika neuronální mikrookruhy a okruhy obnovují, posílením pøirozených mechanizmù pùsobení BDNF. Tím se vysvìtluje, proè zdravý mozek, který nemá porušená neuronální spojení, na tento typ antipsychotik nereaguje.

IL-6 pomùckou pøi terapii deprese Protože výbìr správného typu antipsychotika a/nebo jiného léèebného postupu je pomìrnì problematický a nástup úlevy je v nìkterých pøípadech oddálený, bylo by užiteèné nìkterým objektivním, napøíklad laboratorním, znakem sledovat, zda má zvolená léèba nadìji na úspìch èi nikoliv. Yoshimura, R. (2009) doporuèuje použití IL-6 (a s pøekvapením nikoliv BDNF nebo TNF-α) ke zjištìní depresivního statutu pacienta. IL-6 mùže být nejenom prediktivním znakem úspìšnosti zvolené terapie, ale také pomoci odhadu rozsahu a závažnosti deprese. Dovolím si na tomto místì vlastní úvahu: Nebylo by užiteèné sledovat kinetiku IL-6 i z hlediska rozpoznání skrytého, klinicky nepoznaného zánìtlivého onemocnìní a jeho léèbou ochránit pacienta pøed dalším stresujícím pùsobením cytokinù?

Spojitost složitých mechanizmù Pøi dlouhodobé zátìži vede psychický stres k produkci cytokinù podobnì jako zánìtlivá aktivace imunitního systému. Kulminací tvorby cytokinù, v dùsledku soubìhu aktivací obou zmínìných systé-

mù, dochází k ovlivnìní biologických a behaviorálních procesù (procesy ovlivòující chování) a mùže mít za následek depresivní poruchu (Anisman, H., 2009; Brydon, L., 2009). Tyto teorie mohou být posíleny zprávami o vzájemné komunikaci imunitního, endokrinního, autonomního a centrálního nervového systému, takže aktivace zánìtlivé reakce imunitního systému ovlivòuje neuroendokrinní a centrální neurotransmitující procesy a vice versa (a obrácenì). Tak u hlodavcù podání lipopolysacharidù (LPS), které jsou velmi silným imunogenem a silným stimulátorem cytokinové odezvy, indukuje „chování nemocného“, doprovázené sociálním vydìlením ze skupiny, imobilitu a anorexii (Danzer et al., 2007). Obdobnì se symptomy, jako jsou depresivní ladìní, nevolnost a psychomotorické zpomalení, èasto vyskytují v humánní praxi u onkologických onemocnìní nebo napøíklad u pacientù s hepatitidou C pøi terapii IFN-α (jež silnì indukuje produkci IL-6; Capuron a Miller, 2004). Dále je zajímavé, že ženy mají daleko vìtší stresovou odezvu v podobì zvýšených hodnot IL-6 než muži (Steptoe et al., 2007). Existuje domnìnka, že imunitní systém operuje jako senzorový orgán, který informuje mozek o antigenní hrozbì (Blalock, JE, 1984).

Chronický zánìt V kontextu pøetrvávajícího zánìtu se mohou pøírodou vycizelované mechanizmy rychle obrátit proti nám. U lidí dnešní doby mùže být stresuplný život (spolu)iniciátorem vzniku chronických zánìtlivých onemocnìní, jakými jsou revmatoidní artritida, kardiovaskulární onemocnìní, roztroušená skleróza, astma, psoriáza a jiné (Black et al., 2002; Kemeny et al., 2007; Perry et al., 2007). Chronický zánìt a infekèní choroba èasto jdou ruku v ruce se souborem kognitivních a afektivních symptomù, jako jsou zmatenost, únavnost, psychomotorická retardace, poruchy pamìti, snížená motivovanost, strach a deprese (Datzere et al., 2007).

Dlouhodobý stres Akutní psychický stres vede ke zvýšení hladin cytokinù s negativním dopadem na náladu èlovìka (Kendler et al., 1999). To asi není pøíliš pøekvapivé, známe to na

vlastní kùži. Jak je to ale pøi dlouhodobém stresu? Chronický interpersonální stres prokazatelnì navozuje expresi pro- i protizánìtlivých signálních látek. Aèkoliv tento proces nevede k vystupòování vlastní systémové zánìtlivé reakce, dochází k posílení leukocytární zánìtlivé odpovìdi na mikrobiální podnìt. Tato dynamika mùže být vysvìtlením vysoké morbidity, spojené se sociálním stresem, zvláštì pak u onemocnìní, provázených zánìtem (Miller, GE, 2009). Nedostatek spánku nebo pøerušovaný spánek je také asociován s vyššími hladinami IL-6. Tak na pøíkladì starších lidí, peèujících o své partnery s Alzheimerovou chorobou, bylo popsáno (ve více publikacích von Känel R. roku 2006), že spolu s vyššími hladinami D-dimeru a CRP jejich stres èasto vede ke vzniku kardiovaskulárních potíží a mùže tak být dalším dùkazem dopadu dlouhodobého stresu na zdraví èlovìka. Peèující osoby jsou velmi ohroženy syndromem staøecké køehkosti, který spolu se zvýšenou náchylností k onemocnìním vede ve vysoké míøe k pøedèasné úmrtnosti. Analogii by pravdìpodobnì bylo možné nalézt i v pozadí chronického únavového syndromu èi syndromu vyhoøení.

Extrémní stavy deprese a sebevraždy Jestliže pøijmeme myšlenku, že depresivní poruchy mohou mít návaznost s aktivací zánìtlivé reakce imunitního systému, pak by mìl být dùkaz v podobì mìøitelných sérových markerù zánìtu na dosah. Lindquist, D. s kolektivem (2009) se poprvé zabývali mìøením cytokinù v CSF (likvoru) a plazmì u sebevražedných pokusù. Stanovovali mimo jiné interleukin-1β, interleukin 6, interleukin 8 a tumor nekrotizující faktor alfa (TNF- α). U IL-6 jako jediného z markerù zánìtu byla ve vzorcích likvoru (CSF) zaznamenána vysoká korelace s rozsahem deprese podle škály MontgomeryAsberg Depression Rating Scale a Suicide Assessment Scale. V prvé øadì zjistil, že zatímco koncentrace markerù v plazmì vykazovala normální distribuci u všech cytokinù, ve stejný moment provedená lumbální punkce poskytla v pøíslušném vzorku CSF velmi odlišné hodnoty, bez jakékoliv vzájemné korelace. Dále, že koncentrace IL-6 v CSF byly výraznì vyšší v porovnání s kontrolní skupinou, pøièemž výše

koncentrace korelovala s rozsahem onemocnìní. Zvláštì u násilných dokonaných sebevražd byl rozdíl koncentrace IL-6 v porovnání s kontrolní skupinou témìø øádový. Pøi vyšetøeních a laboratorních odbìrech pacienti nevykazovali žádné známky infekce, neurologického ani autoimunitního onemocnìní. Zùstává tak otázkou, kde je pùvod zvýšených koncentrací cytokinù - zda je to odraz reakce imunitního systému v periferních tkáních, anebo jsou produkovány centrálním nervovým systémem, zejména pak astrocyty a mikroglií (McGeer, PL, 1995).

Nezlomní optimisté Optimisté to mají na svìtì jednodušší. Zdá se, že odolávají smrti. Rychleji se zotavují po nároèných událostech, spojených s onemocnìními a operacemi srdce (arteriální bypass, infarkt myokardu) a s následným rychlým návratem do normálního životního stylu pøi zachování vysoké kvality života (Agarwal et al., 1995; Scheier et al., 1989). Mají vyšší hodnoty pøežití pøi HIV infekci (Ironson, 2008) a u nìkterých forem onkologických onemocnìní. Lépe snášejí stres pøi péèi o nemocné (Hulbert, 2006). Optimistiètí studenti se lépe adaptují pøi nástupu do nové školy, tìhotné lépe snášejí potíže, spojené s graviditou (Fontaine, 1997). Optimisté mají velmi snížený výskyt kardiovaskulárních onemocnìní, jakožto i jiných pøíèin mortality (Chida, 2008; Giltay, 2006; Kubzasky, 2001). Jak to dìlají, by každý rád vìdìl. Je pravdou, že mezi optimisty je menší množství kuøákù, alkoholikù a závislých na zdravotních dietách. Je pravdou, že tudíž zpravidla vedou zdravìjší zpùsob života. Jedním z možných vysvìtlení mùže být jejich imunitní systém. Zajímavá je proto studie, ve které podrobili skupinu optimistù testu spojeného s vakcinací kapsulárním polysacharidem Salmonella typhi. Obì skupiny, kontrolní (placebo) i imunizovaná, byly souèasnì vystaveny stresu (Brydon, L., 2009). Jedním ze zajímavých poznatkù práce je, že optimisté mají daleko nižší odezvu IL-6 na stres a to jak u skupiny imunizovaných, tak i kontrolní, pøièemž optimismus reciproènì závisí na dosažených koncentracích IL-6. Optimismus tak chrání pøed negativními aspekty zánìtlivé reakce, zpùsobené stresem. Optimismus byl dále spojen s menším negativním vli-

vem imunizace na náladu v porovnání s kontrolní skupinou. Zajímavé je rovnìž to, že u vakcinovaných optimistù došlo k velmi vysokému nárùstu hladin specifických protilátek 3 týdny od provedení vakcinace a nebyl zde zaznamenán rozdíl mezi skupinami ve stresu èi nikoliv. Experimentální infekce (vakcinace) tak demonstrovala nejenom klíèovou roli IL-6 pøi mediaci symptomù onemocnìní, ale také fakt, že optimisté skuteènì na psychický stresový podnìt odpovídají jinak a sebeochrannì (nízké koncentrace IL-6), zatímco odpovìï na infekèní agens je naopak efektivnìjší (vysoký nárùst specifických protilátek), než je tomu u bìžné populace.

Co mùžeme pro sebe udìlat? Jak nebýt sám sobì nepøítelem? Pøíroda nás obdaøila mnoha systémy „vèasného varování“ na stav ohrožení. Jedním z takovýchto ukazatelù je napøíklad bolest. Bohužel jsme mnohdy v pokušení chápat bolest jen jako obtíž. Èasto nemáme sami se sebou trpìlivost, nenalézáme pro sebe chvilku k zamyšlení nad pøíèinou bolesti, natož nad možnostmi odstranìní, pøestože mohou být docela elementární. Zvláštní pocity diskomfortu („nejsem ve své kùži“, „je mi divnì“) nás podobnì jako bolest informují o aktivaci imunitního systému. Nemusí to vždy znamenat poèínající infekèní chorobu, ale tøeba stresové pøetížení. Je zajímavé se dozvídat o skrytých a pøeci zjevných, na molekulární úrovni dnes objevovaných, souvislostech. Je pøekvapivé, že marker sepse mùže být významným ukazatelem našeho psychického stavu. Budí to úctu a pokoru ke složitosti pøírody v nás. Nauème se více vnímat a chápat sami sebe a pracovat se svými pocity døíve, než vyústí v život ohrožující drama. Nᚠživot a jeho kvalita je naše nejvìtší zodpovìdnost. Takže až Vám nìkdo blízký naznaèí, že nevypadáte dobøe, nebo Vy sami budete mít podivný, neurèitý pocit, pak neváhejte. Tìlo Vám dává signál, který vyslyšte - utíkejte posílit svùj imunitní systém, udìlejte si dobøe a odpoèívejte. Mobilizujte všechny prostøedky pro boj s poèínající chorobou. Zvednìte si náladu. Uvìdomte si køehkost a vzájemnou provázanost psychického a fyzického zdraví. Labor Aktuell 03/09

23