INFORMATIE VOOR ARTSEN

De Europese gezondheidsautoriteiten hebben bepaalde voorwaarden verbonden aan het in de handel brengen van het geneesmiddel TYSABRI®. Het verplicht plan voor risicobeperking in België, waarvan deze informatie deel uitmaakt, is een maatregel genomen om een veilig en doeltreffend gebruik van TYSABRI® te waarborgen (RMA gewijzigde versie 01/2016).

TYSABRI® (NATALIZUMAB) ▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring.

INFORMATIE VOOR ARTSEN TYSABRI® therapie dient te worden gestart en continu te worden begeleid door medische specialisten die ervaren zijn in het diagnosticeren en het behandelen van neurologische aandoeningen, in centra waar tijdig toegang is tot MRI.

Dit materiaal bevat niet alle informatie. Voor de volledige informatie, lees aandachtig de SKP (zie hoofdstuk 2) vooraleer TYSABRI® voor te schrijven en/of te gebruiken. De volledige en geactualiseerde tekst van deze SKP is beschikbaar op de website www.fagg.be, rubriek “bijsluiter en SKP van een geneesmiddel”.

DOEL VAN DIT MATERIAAL (RMA OF RISK MINIMISATION ACTIVITIES) Deze informatie maakt deel uit van het Belgische risicobeheerplan, dat informatiemateriaal beschikbaar stelt aan gezondheidszorgbeoefenaars en patiënten. Deze bijkomende risicobeperkende activiteiten hebben als doel een veilig en doeltreffend gebruik van TYSABRI® te waarborgen. Alle artsen die TYSABRI® kunnen voorschrijven ontvangen een ARTSENPAKKET met daarin volgende elementen: • • • • •

Informatie voor artsen. Samenvatting van de productkenmerken en patiëntenbijsluiter; Patiëntenwaarschuwingskaart (met patiëntenbijsluiter); Formulieren voor start van de behandeling en voor voortzetten van de behandeling; Bijbestellen informatiemateriaal.

DE INFORMATIE VOOR ARTSEN OVER TYSABRI® BEVAT DE VOLGENDE BELANGRIJKE ELEMENTEN: • TYSABRI®-therapie moet worden gestart en continu worden begeleid door medisch specialisten die ervaren zijn in het diagnosticeren en behandelen van neurologische aandoeningen, in centra waar tijdig toegang is tot MRl. • Informatie dat bij gebruik van TYSABRI® atypische/opportunistische infecties, met name PML, kunnen optreden, inclusief: - Het risico op PML neemt bij gebruik van Tysabri® toe: ž Als u antilichamen tegen het JC-virus in uw bloed hebt (teken dat u drager bent van het JC-virus). ž Naarmate u langer wordt behandeld, met name als u meer dan 2 jaar wordt behandeld. ž Als u eerder een geneesmiddel heeft ingenomen dat de activiteit van het immuunsysteem vermindert, de zogenaamde immunosuppressiva. - Een stratificatie van het risico op ontwikkelen van PML op basis van de drie geïdentificeerde risicofactoren. - Diagnose van PML inclusief differentiatie tussen PML en MS-relaps. - Behandelingsalgoritme PML. - Mogelijkheid van andere opportunistische infecties. - De aanbeveling dat patiënten op volgende tijdstippen een MRI-scan* moeten laten maken: ž binnen 3 maanden voorafgaand aan behandeling met TYSABRI® (baseline MRI-scan). ž tijdens de behandeling met TYSABRI® - voor de JCV negatieve patiënten : 1 keer per jaar met gadolinium. - voor de JCV positieve patiënten : eerste jaar 1 keer, voor het tweede jaar om de 6 maanden en vanaf het derde jaar om de 4 maanden en 1 keer per jaar met gadolinium. - bij het eerste teken van een symptoom dat kan duiden op de mogelijkheid van PML. (* G  elieve te noteren dat bovenstaande MRI frequentie gebaseerd is op de huidige terugbetalingscriteria voor Tysabri® in België. De door het EMA goedgekeurde MRI frequentie is lager.) -D  e noodzaak tot het informeren van patiënten over de voordelen en risico’s van het gebruik van TYSABRI® en het aan de patiënt over­ handigen van: ž een exemplaar van het formulier vóór start van de behandeling. ž een patiëntenbijsluiter en een patiëntenwaarschuwingskaart. -D  e noodzaak tot informeren van patiënten over het verhoogde risico van PML als de behandeling langer dan 24 maanden wordt voortgezet en het aan de patiënt uitreiken van een exemplaar van het formulier voor voortzetten van de behandeling. - De noodzaak van het informeren van de nationale bevoegde autoriteiten over gevallen van PML. • Informatie over de volgende bijwerkingen: - Infusie gerelateerde bijwerkingen. - Overgevoeligheidsreacties. - Vorming van antilichamen.

INHOUD IN BELGIË. DOEL VAN DIT MATERIAAL (RMA OF RISK MINIMISATION ACTIVITIES)

2

1.  TYSABRI® : THERAPEUTISCHE INDICATIES 4 1.1. Therapeutische indicatie (selectie van patiënten) 2.  OPPORTUNISTISCHE INFECTIES WAARONDER PROGRESSIEVE MULTIFOCALE LEUKO-ENCEFALOPATHIE (PML) 4 2.1. Definitie 4 2.2. Infecties waaronder opportunistische infecties, gerelateerd aan het gebruik van TYSABRI® 4 2.3. Behandeling van mogelijke opportunistische infecties 4 2.4. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) 5 2.5. PML bij patiënten behandeld met TYSABRI® 6 2.6. Gelijktijdige of eerdere behandeling met immunosuppressiva 6 2.7 PML risicofactoren 6 3. DE DIAGNOSE PML 3.1. Algemene uitgangspunten 3.2. Klinische differentiatie tussen PML en een MS-relaps 3.3. MRI-differentiatie tussen PML en een MS-relaps 3.4. Laboratoriumdifferentiatie tussen PML en een MS-relaps

7 7 8 9 12

4. BEHANDELING VAN PML 14 4.1 Immuno Reconstitutie Inflammatoir Syndroom (IRIS) 14 5. PROGNOSE 15 6. INFUSIEGERELATEERDE BIJWERKINGEN 6.1. Overgevoeligheid 6.2. Behandeling van infusiegerelateerde overgevoeligheidsreacties in de klinische praktijk 6.3. Andere infusiegerelateerde bijwerkingen

15 15 15 16

7. IMMUNOGENICITEIT VAN TYSABRI® 7.1. Anti-natalizumab-antilichamen in de klinische praktijk

16 16

8. INFORMATIE VOOR PATIËNTEN 8.1. Patiënten informeren over de voordelen en risico’s 8.2. Waarschuwingskaart voor patiënten (patiëntenkaart) 8.3. Formulier voor start van de behandeling 8.4. Formulier voor voortzetten van de behandeling

16 16 16 17 17

9. MELDEN VAN BIJWERKINGEN

17

10. REGISTER OF BEWAKINGSSYSTEEM BETREFFENDE TYSABRI® IN BELGIË

17

11. AFKORTINGEN

18

12. REFERENTIES

18

1.  TYSABRI® : THERAPEUTISCHE INDICATIE) 1.1. Therapeutische indicatie (selectie van patiënten) TYSABRI® is geïndiceerd als enkelvoudige ziektemodificerende therapie bij zeer actieve relapsing-remitting multiple sclerose (MS) in de volgende patiëntengroepen: •volwassen patiënten van 18 jaar en ouder met een hoge ziekteactiviteit ondanks behandeling met een bèta-interferon of glatirameer­ acetaat. Deze patiënten kunnen worden gedefinieerd als patiënten die niet hebben gereageerd op een volledige en adequate behandelingskuur met een bèta-interferon of glatirameeracetaat (gewoonlijk na minimaal één jaar behandeling). Patiënten moeten in het voorafgaande jaar tijdens behandeling minimaal 1 relapse hebben doorgemaakt en op een hersen-MRI (Magnetic Resonance Image) moeten minimaal 9 T2‑hyperintense laesies of minimaal 1 gadolinium aankleurende laesie aantoonbaar zijn. Een ‘non‑responder’ kan ook worden gedefinieerd als een patiënt met een onveranderd of groter aantal relapses in vergelijking met het jaar daarvoor. of •volwassen patiënten van 18 jaar en ouder met zich snel ontwikkelende ernstige relapsing remitting multiple sclerose, gedefinieerd door 2 of meer invaliderende relapses in één jaar, en met 1 of meer gadolinium aankleurende laesies op de hersen-MRI of een significant toename van de lading van T2‑laesies in vergelijking met een eerdere recente MRI.

2.  OPPORTUNISTISCHE INFECTIES WAARONDER PROGRESSIEVE MULTIFOCALE LEUKO-ENCEFALOPATHIE (PML) Artsen moeten zich bewust zijn van de kans op het optreden van PML en andere opportunistische infecties tijdens de TYSABRI®-therapie en moeten deze meenemen in de differentiaaldiagnose van alle infecties die bij met TYSABRI® behandelde patiënten optreden. Gevallen van PML werden ook gerapporteerd bij patiënten tot 5 maanden na de laatste dosis van TYSABRI®. Patiënten, hun partners en verzorgers moeten op de hoogte gebracht worden van symptomen die een aanwijzing kunnen zijn voor vroege PML en moeten verder opletten gedurende ongeveer 6 maanden na het stopzetten van TYSABRI® (Zie 6.2 , hoofdstuk 3: Waarschuwingskaart voor patiënten en hoofdstuk 4: formulieren voor start van de behandeling en voor het voortzetten van de behandeling). Als een opportunistische infectie wordt vermoed, moet de dosering van TYSABRI® worden opgeschort totdat dergelijke infectie op basis van nader onderzoek is uitgesloten. 2.1. Definitie Een opportunistische infectie wordt gedefinieerd als een infectie als gevolg van een organisme dat gewoonlijk geen ziekte veroorzaakt, of slechts een milde of zelflimiterende ziekte bij mensen met een normaal functionerend immuunsysteem, maar die een ernstig ziektebeeld veroorzaakt bij mensen met verminderde immuniteit. Voorbeelden hiervan zijn onder meer PML, oesofagiale candidiasis, systemische schimmelinfecties, Pneumocystis-jiroveci-pneumonie, mycobacteriële infecties (zoals atypische mycobacteriën en tuberculose), chronische intestinale cryptosporidiose, gedissemineerde virusinfecties (zoals gedissemineerde herpes of cytomegalovirusinfecties), toxoplasmose, Cryptosporidium-infecties. 2.2. Infecties, waaronder opportunistische infecties, gerelateerd aan het gebruik van TYSABRI® Bij klinisch onderzoek bij MS werd een geval van Cryptosporidium-diarree gemeld. In klinisch onderzoek bij de ziekte van Crohn zijn opportunistische infecties gemeld, waarvan sommige fataal waren. In deze onderzoeken kwam gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen, met inbegrip van immunosuppressiva, vaak voor. Incidentele meldingen van andere opportunistische infecties werden gerapporteerd met commercieel beschikbare TYSABRI®. 2.2.1. Herpes infecties Tijdens klinische onderzoeken werden herpes infecties (Varicella-zoster-virus, Herpes-simplex-virus) iets vaker waargenomen bij patiënten die met natalizumab werden behandeld dan bij patiënten die placebo kregen. Tot de postmarketing-ervaringen behoorden enkele ernstige herpesinfecties, waaronder zeer zeldzame gevallen met fatale afloop, bij patiënten behandeld met TYSABRI®. 2.3. Behandeling van mogelijke opportunistische infecties Alle patiënten die met TYSABRI® worden behandeld en zich presenteren met symptomen van een infectie, moeten volledig worden onderzocht. Een vroege verwijzing naar een specialist met ervaring in het onderzoeken en behandelen van opportunistische infecties moet worden overwogen. In geval van ernstige infecties moet alle moeite worden genomen om het veroorzakende organisme vast te stellen. Als een opportunistische infectie wordt vermoed, moet de behandeling met TYSABRI® worden gestaakt.

2.4. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) 2.4.1. Epidemiologie Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) is een subacute, zich geleidelijk aan ontwikkelende neurodegeneratieve ziekte van het centraal zenuwstelsel (CZS). Rond 1930 is deze aandoening voor het eerst beschreven en de term PML werd in 1958 geïntroduceerd. Aanvankelijk werd de ziekte omschreven als een zeldzame complicatie van lymfoproliferatieve ziekten bij patiënten van middelbare leeftijd en ouder (Astrom 1958). Er zijn gevallen gemeld die optraden als gevolg van behandeling met immunosuppressiva bij patiënten met autoimmuunaandoeningen en bij patiënten na orgaantransplantatie. Als gevolg van de HIV-pandemie nam de incidentie van PML toe. Bij patiënten met AIDS werd een prevalentie van 5% gemeld. De introductie van HAART (Highly Active Anti Retroviral Therapy) is in verband gebracht met een daling van de mortaliteit, hoewel de incidentie van PML bij HIV-patiënten niet afnam (Koralnik 2004). Uit een analyse van de tweestappentest STRATIFY JCV® (John Cunningham virus) voor het opsporen van anti-JCV-antilichamen, uitgevoerd bij meer dan 6.000 MS-patiënten, is gebleken dat de prevalentie van anti-JCV-antilichamen ongeveer 55% bedraagt. In de MS-populatie nam de prevalentie van die antilichamen toe met de leeftijd en deze was lager bij vrouwen dan bij mannen, in alle cohorten binnen de testpopulatie. Deze resultaten sluiten aan bij de resultaten die worden vermeld in de literatuur over gelijkaardige tests bij gezonde volwassenen (Egli 2009; Kean 2009; Knowles 2003). In het algemeen lijkt de prevalentie van anti-JCV-antilichamen niet te worden beïnvloed door eerder gebruik van immunosuppressiva, eerdere blootstelling aan TYSABRI®of voortgezette blootstelling aan TYSABRI® . 2.4.2. Etiologie De ziekte beïnvloedt de subcorticale witte stof (Safak and Khalili 2003) en wordt veroorzaakt door re-activatie van het JC-virus, een humaan polyomavirus (Berger et al. 1998). De triggers voor JCV-replicatie zijn niet bekend, maar kunnen het gevolg zijn van een samenloop van risicofactoren, waarvan een gecompromitteerd cellulair immuunsysteem er een is. Dit kan het gevolg zijn van een HIV-infectie, systemische immunosuppressie of het gebruik van antineoplastische therapie, alsook van sommige maligniteiten. 2.4.3. Pathologie Replicatie van het JC-virus in de hersenen veroorzaakt een lytische infectie van oligodendrocyten, resulterend in de wijdverbreide destructie van myeline. Microscopische laesies ontwikkelen zich in de subcorticale witte stof, worden groter en kunnen zich bij een MRI-onderzoek tot een kenmerkend patroon samenvoegen. De zich voordoende symptomen weerspiegelen het multifocale patroon van demyelinisatie. Visuele, motorische en cognitieve achteruitgang zijn bijna altijd aanwezig in gevorderde stadia van de infectie met wijdverbreide letsel grootte, waarbij corticale blindheid, aanzienlijke spierzwakte - zoals hemiparese - en gedragsveranderingen vaak voorkomen. Andere symptomen zijn onder meer gevoelsstoornissen, vertigo en convulsies (Berger 1998). Deze symptomen, alsook de evolutie ervan, kunnen bijdragen aan het differentiëren tussen de start van PML en de typische symptomen van een MS-relaps. Maar eventuele overlap is mogelijk. Naast oligodendrocyten, kan JCV ook cerebellaire granulaire celneuronen infecteren, wat leidt tot JCV granulaire celneuronopathie (GCN). JCV GCN is in verband gebracht met mutaties in de C-terminus van het JCV VP1-gen, wat codeert voor het voornaamste capside-eiwit. JCV GCN kan zich geïsoleerd voordoen of in combinatie met PML. Er zijn zeer zeldzame meldingen van JCV GCN bij patiënten die natalizumab krijgen (Agnihotri. Neurology. 2014; Schippling. Ann Neurol. 2013). Symptomen van JCV GCN zijn gelijkaardig aan symptomen van PML (d.w.z. cerebellair syndroom). Bij JCV GCN tonen seriële MRI’s van de hersenen cerebellaire atrofie en wordt JCV-DNA gedetecteerd in het hersenvocht. Net zoals bij de ontwikkeling van neurologische symptomen die kunnen wijzen op PML, moet behandeling met TYSABRI® worden opgeschort als er verdenking is van JCV GCN en/of PML, en definitief worden stopgezet als JCV GCN en/of PML bevestigd wordt. 2.4.4. Diagnose In de door het EFNS gepubliceerde richtlijnen voor de diagnose en behandeling van de neurologische complicaties van een HIV-infectie is ook PML opgenomen (Portegies 2004). De diagnostische criteria worden hier weergegeven. Langzaam progressieve focale neurologische uitvalsverschijnselen met asymmetrische afwijkingen in de witte stof op MRI wijzen op PML. De laesies zijn meestal niet aankleurend, hyperintens op T2-gewogen MRI, zonder massa-effect. Kenmerkend is dat de subcorticale U-vezels hier ook bij betrokken zijn. Detectie van de JCV-DNA via PCR (polymerase chain reaction) ondersteunt de diagnose in sterke mate, omdat het een gevoeligheid heeft van 72-100% en een- specificiteit van 92-100% (Cinque et al. 1997). Als de cerebrospinaalvocht-PCR negatief is voor JCV-DNA, wordt aanbevolen om de cerebrospinaalvocht-PCR te herhalen. Het is belangrijk om een ultragevoelige JCV DNA PCR -test te gebruiken (bv. met een detectielimit (Limit of Detection, LoD) van ten minste 10 kopieën/ml), aangezien vele bevestigde PML-gevallen een lage kopietelling hebben aangetoond. Een hersenbiopsie blijft de definitieve bevestigende test, maar een positieve cerebrospinaalvocht-PCR is aanvaardbaar als bewijs. MRI is nuttig gebleken als hulpmiddel bij onderzoek naar mogelijke PML ter ondersteuning van de klinische diagnose (Whiteman 1993). Een baseline MRI-scan van de hersenen moet beschikbaar zijn als referentie, om te helpen bij het differentiëren tussen PML en andere neurologische aandoeningen, zoals MS. Een gedetailleerd diagnostisch algoritme is ontwikkeld om artsen te helpen bij het beoordelen van nieuwe of verergerde neurologische symptomen bij MS-patiënten die met TYSABRI® worden behandeld. Dit wordt in rubriek 4 van dit informatiepakket in detail beschreven.

2.5. PML bij patiënten behandeld met TYSABRI® In de loop van uitgebreide studies voorafgaand aan de registratie werden twee gevallen van PML gemeld bij MS-patiënten en een volledige veiligheidsevaluatie bracht nog één geval aan het licht bij een patiënt met de ziekte van Crohn die deelnam aan een klinische studie. Daaruit bleek dat deze ziekte zich bij ongeveer 1/1.000 patiënten (95% BI: 0,2-2,8) ontwikkelde (Yousry 2006). Uit post-marketingstudies bleek een duidelijk risico op PML in de loop van de eerste vier behandelingsjaren, waarbij het risico verschillend was in subgroepen van patiënten (zie verderop). 2.6. Gelijktijdige of eerdere behandeling met immunosuppressiva Gelijktijdige behandeling: contra-indicatie: De veiligheid en werkzaamheid van TYSABRI® in combinatie met andere immunosuppressiva en antineoplastische therapieën is nog niet volledig vastgesteld. Door gelijktijdig gebruik van deze middelen met TYSABRI® kan het infectierisico toenemen, inclusief het risico op opportunistische infecties, en een dergelijk gebruik is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3 van de SKP). Eerdere behandeling: verhoogd risico Bij patiënten die eerder zijn behandeld met immunosuppressiva, inclusief cyclofosfamide en mitoxantrone, is het risico op PML verhoogd. Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten die eerder immunosuppressiva hebben ontvangen zodat de immuunfunctie voldoende tijd heeft zich weer te herstellen. Artsen moeten elk individueel geval evalueren om te bepalen of er bewijzen zijn voor een immunogecompromitteerde toestand voorafgaand aan de start van de behandeling met TYSABRI® (zie rubriek 4.3 van de SKP). In fase 3 klinisch onderzoek bij MS werd geen verband gezien tussen een hoger percentage infecties en een gelijktijdige behandeling van een exacerbatie met een kortdurende kuur corticosteroïden. Korte kuren met corticosteroïden kunnen in combinatie met TYSABRI® worden gebruikt. In de post-marketing setting hebben zich gevallen van PML voorgedaan bij patiënten met een voorgeschiedenis van immunosuppressiva gebruik maar ook bij patiënten die immunosuppressiva-naïef waren. Bij elke patiënt die met een opportunistische infectie wordt gediagnosticeerd, moet de toediening van TYSABRI® blijvend worden gestaakt. 2.7. PML risicofactoren

De volgende risicofactoren werden in verband gebracht met het optreden van PML tijdens een behandeling met TYSABRI®: De aanwezigheid van anti-JCV-antilichamen. Patiënten die positief testen op anti-JCV-antilichamen lopen een verhoogd risico op PML in vergelijking met patiënten die negatief testen op anti-JCV-antilichamen. Toch treedt PML slechts op bij een minderheid van de patiënten die positief testen op anti-JCV-antilichamen, omdat een infectie met JCV slechts één van de oorzaken is voor het optreden van PML. De test om anti-JCV-antilichamen op te sporen is bijzonder nuttig om het risico op PML in te schatten als een positief testresultaat wordt gebruikt in combinatie met de volgende twee andere risicofactoren: Duur van de behandeling. Het risico op PML neemt toe naarmate de duur van de behandeling toeneemt, met name bij patiënten die langer dan 2 jaar worden behandeld. Eerdere behandeling met immunosuppressiva. Patiënten die voor hun behandeling met TYSABRI® werden behandeld met een immunosuppressivum, lopen ook een verhoogd risico op PML. Het verhoogde risico op PML dat samenhangt met een eerdere behandeling met immunosuppressiva, lijkt een extra risicofactor te zijn tijdens een behandeling met TYSABRI® die langer dan 24 maanden duurt. Patiënten met de drie risicofactoren voor PML (m.a.w. die langer dan 2 jaar werden behandeld met TYSABRI® en die eerder werden behandeld met immunosuppressiva en die positief testen op anti-JCV-antilichamen) lopen een significant hoger risico op PML. Patiënten met de drie risicofactoren voor PML mogen alleen nog langer met TYSABRI® worden behandeld na een grondige evaluatie en als de voordelen opwegen tegen de risico’s.

Een schatting van hoe hoog het risico op PML is in verschillende subgroepen van patiënten wordt hieronder in figuur 1 weergegeven.

Figuur 1: Schatting van de incidentie van PML op basis van de risicofactoren. Ongeacht de aanwezigheid of afwezigheid van risicofactoren voor PML, is een verhoogde klinische waakzaamheid voor PML nodig bij alle patiënten die worden behandeld met TYSABRI®.

PML Risicostratificatie bij gebruik van natalizumab (oktober 2014)

Anti-JCV-antilichaam Status

Negatief

Positief Voorafgaand gebruik van immunosuppressiva

NEEN

0.1/1000 95% CI 0.01-0.35

JA

TYSABRI® behandeling

Geen voorafgaand gebruik van immunosuppressiva

Voorafgaand gebruik van immunosuppressiva

1-24 maanden

1/1000

2/1000

25-48 maanden

5/1000

11/1000

49-72 maanden

6/1000

9/1000

De PML-risicoschattingen zijn gebaseerd op post-marketinggegevens van ongeveer 125.000 aan TYSABRI® blootgestelde patiënten. Gegevens verder dan 6 jaar zijn beperkt. 2.7.1. Testen op anti-JCV-antilichamen: Door patiënten voor een behandeling met TYSABRI® of tijdens een behandeling met TYSABRI® als ze nog niet eerder werden getest, te testen op de aanwezigheid van anti-JCV-antilichamen, verkrijgt men extra informatie over het risico op PML. Als een patiënt op eender welk tijdstip positief test op anti-JCV-antilichamen, wordt ervan uitgegaan dat hij/zij een verhoogd risico op PML loopt. Patiënten die negatief testen op anti-JCV-antilichamen, zouden elke 6 maanden opnieuw moeten worden getest. Door elke 6 maanden een test uit te voeren, wordt sneller vastgesteld dat een patiënt van een negatieve naar een positieve serostatus is overgegaan, dan wanneer elke 12 maanden een test wordt uitgevoerd (gebaseerd op gegevens uit de AFFIRM-studie [C-1801]). Daardoor kan men de voordelen en risico’s van een nieuwe of voortgezette behandeling met TYSABRI® beter afwegen. Er mag alleen gebruik worden gemaakt van een geschikte en beproefde test, zoals STRATIFY JCV®. De test op anti-JCV-antilichamen is niet geschikt voor de diagnose van PML. De test op anti-JCV-antilichamen mag niet worden uitgevoerd tijdens of binnen twee weken na een plasma-uitwisseling omdat daarbij de antilichamen uit het serum verdwijnen.

3.  DE DIAGNOSE PML Met inbegrip van klinische en MRI differentiatie tussen PML en een MS-symptomen/letsels. 3.1. Algemene uitgangspunten Bij de klinische opvolging van MS-patiënten die met TYSABRI® worden behandeld, moeten de volgende punten worden overwogen: - Bij alle patiënten die met TYSABRI® worden behandeld, moet regelmatig een klinisch follow-up onderzoek plaatsvinden, zodat een vroege detectie van veranderingen in de neurologische toestand mogelijk is. Wanneer zich nieuwe neurologische symptomen ontwikkelen bij patiënten die met TYSABRI® worden behandeld, moet PML steeds als diagnose worden overwogen. - Patiënten, hun partners en zorgverleners moeten op de hoogte worden gebracht van de symptomen die kunnen wijzen op vroege PML (zie paragraaf 8.2; hoofdstuk 3: Waarschuwingskaart en hoofdstuk 4: Opstart van de behandeling en opvolgingsformulieren) en moeten worden voorgelicht over het belang van waakzaamheid voor deze symptomen tijdens een behandeling met TYSABRI® en gedurende ongeveer 6 maanden na de laatste dosis van TYSABRI® (er zijn gevallen van PML gerapporteerd tot 5 maanden na de laatste dosis van TYSABRI® bij patiënten die op het moment van de stopzetting van de behandeling geen kenmerken vertoonden die wezen op PML).

- Het verrichten van een hersen-MRI, gebruikt als referentie voorafgaand aan de behandeling , wordt aanbevolen, bij voorkeur binnen 3 maanden voor de behandeling met TYSABRI® wordt gestart . Een hersen-MRI dient te worden herhaald, en dit in hoedanigheid van update van de eerder beschreven baseline-MRI, - voor de JCV negatieve patiënten : 1 keer per jaar met gadolinium - voor de JCV positieve patiënten: eerste jaar 1 keer, voor het tweede jaar om de 6 maanden en vanaf het derde jaar om de 4 maanden en 1 keer per jaar met gadolinium. Dit kan bijdragen tot het differentiëren tussen PML-letsels en MS-plaques bij patiënten die nieuwe neurologische symptomen of tekenen ontwikkelen tijdens behandeling met TYSABRI®. Het is tevens aanbevolen dat de behandelende arts, bij een aanvraag voor een follow-up MRI, de radioloog informeert dat PML of andere opportunistische infecties als mogelijke differentiaal diagnoses overwogen worden. - In alle gevallen waarin verder onderzoek naar de verandering in neurologische toestand of veranderingen in de hersen-MRI is geïndiceerd, moet het gebruik van TYSABRI® worden opgeschort en mag niet opnieuw worden gestart, totdat een andere pathologie dan MS pathologie overtuigend is uitgesloten. Op basis van de farmacodynamiek van het geneesmiddel wordt van tijdelijke opschorting van behandeling met TYSABRI®, gedurende dagen of weken, niet verwacht dat het de effectiviteit in gevaar brengt. - Het besluit om het gebruik van TYSABRI® op te schorten, kan zijn gebaseerd op het aanvankelijke klinische beeld, de ontwikkeling van symptomen of tekenen en/of de reactie op behandeling met corticosteroïden. - Als PML wordt bevestigd, moet de behandeling met TYSABRI® blijvend stopgezet worden. - De toediening van TYSABRI® mag alleen opnieuw worden gestart als de diagnose PML is uitgesloten (indien nodig door klinisch, MRI- en laboratoriumonderzoek te herhalen indien verdenking op PML blijft bestaan). 3.2. Klinische differentiatie tussen PML en een MS-relaps In de volgende leidraad en algoritme (figuur 2) wordt een voorstel gedaan voor de aanpak van de klinische beoordeling van nieuwe of verergerde neurologische symptomen bij MS-patiënten die met TYSABRI® worden behandeld. Bij nieuwe of opnieuw optredende neurologische symptomen moet zorgvuldige beoordeling plaatsgrijpen om de onderliggende pathologie vast te stellen, bv. MS of PML. In tabel 1 worden de klinische kenmerken getoond die helpen om MS van PML te onderscheiden. Hierbij moet worden opgemerkt dat de tabel niet allesomvattend is, en dat er veel overlap tussen de symptomen van de twee aandoeningen kan bestaan. Artsen moeten zich ervan bewust zijn dat het klinisch beeld van PML of andere opportunistische infecties het moeilijk kan maken om dit te onderscheiden van dat bij MS, vooral vroeg in de ontwikkeling van de ziekte. Het is belangrijk de voorgeschiedenis en het patroon van eerdere en huidige symptomen en aanwijzingen in acht te nemen, omdat dit de opvolg van met TYSABRI® behandelde patiënten vergemakkelijkt. Tabel 1. Klinische kenmerken van MS en PML

Aanvang Ontwikkeling

Klinische presentatie

Kenmerken indicatief voor: MS Acuut

PML Subacuut

ž Gedurende uren tot dagen ž Stabiliseert zich gewoonlijk ž Verdwijnt spontaan, zelfs zonder behandeling

ž Gedurende weken ž Progressief

ž Diplopie ž Paraesthesie ž Paraparese ž Neuritis optica ž Myelopathie

ž Afasie ž Gedragsveranderingen en neuro­ psychologische veranderingen ž Retrochiasmale visuele gebreken ž Hemiparese ž Toevallen

Als het klinische beeld PML niet kan uitsluiten, moet zo snel mogelijk nader onderzoek worden verricht met daarbij een MRI-beoordeling (figuur 3, Tabel 2) en/of een lumbaalpunctie met een onderzoek van het cerebrospinaalvocht (figuur 3). Een bevestigde diagnose van PML mag enkel worden gesteld op basis van het klinisch beeld of de MRI-gegevens en de identificatie van het JC-virus in het centraal zenuwstelsel (CZS). Figuur 2. Klinische beoordeling

Klinische beoordeling van nieuwe of verergerende neurologische symptomen bij MS-patiënten die met natalizumab worden behandeld

symptomen of tekenen die bij follow-up worden vastgesteld

voorgeschiedenis en onderzoek

patiënt die zich met nieuwe neurologische symptomen aanmeldt

kenmerken die duiden op MS 1

klinisch beeld?

kenmerken die duiden op andere pathologieën dan MS2,3

doorgaan met TYSABRI®

NEE als relaps behandelen (steroïden)4

klinisch stabiel of verbeterd?5

opschorten van TYSABRI®6

JA routine follow-up

MRI/lumbaalpunctie

1 Zie tabel 1. 2 Zie tabel 1. 3 Clinici moeten naast PML andere dan MS-pathologie overwegen, met name opportunistische infecties. 4 Relapses moeten worden behandeld volgens de gebruikelijke klinische praktijk. Een eenmalige, korte kuur met steroïden kan worden overwogen in gevallen waarbij PML op klinische gronden onwaarschijnlijk is. Geen reactie op steroïden moet een trigger zijn voor nader onderzoek. 5 De klinische bevindingen moeten worden vergeleken met het klinische beeld dat werd geregistreerd bij aanmelding van deze episode. 6 Als bij de klinische aanmelding of tijdens de follow-up verdenking bestaat op andere pathologieën dan MS, moeten ALLE toekomstige infusies worden uitgesteld, totdat PML of andere opportunistische infecties definitief zijn uitgesloten.

3.3. MRI-differentiatie tussen PML en een MS-relaps Een standaard MRI-protocol, bij voorkeur met en zonder contrast, is voorgesteld voor de follow-up van TYSABRI®-patiënten voor het genereren van de best mogelijke beelden die kunnen bijdragen aan de klinische besluitvorming (Yousry et al. 2006). Een dergelijk protocol wordt algemeen gebruikt en er zijn ook publicaties beschikbaar die morfologische veranderingen tonen in opeenvolgende MRI’s bij patiënten die werden behandeld met TYSABRI®en bij wie PML optrad (Yousry et al. 2012). Opeenvolgende diffusiegewogen MRI’s kunnen ook nuttig zijn om veranderingen in de MRI ten opzichte van een eerdere scan vast te stellen (Mader et al. 2003). De MRI-sequentieparameters voor elke scanner moeten zo geselecteerd worden, dat zij een goede weergave geven van de CZS-anatomie en visualisering van MS laesies. Een consistent gebruik van het standaard MRI-protocol draagt bij tot het vroegtijdig herkennen van veranderingen in de MRI (Tabel 2). Voorgestelde indicaties voor een hersen-MRI: a) Het wordt aanbevolen om over een recente MRI te beschikken, voorafgaand aan de behandeling met TYSABRI® (bij voorkeur niet ouder dan 3 maanden) en deze te gebruiken als baseline MRI-scan, dewelke • voor de JCV negatieve patiënten : 1 keer per jaar met gadolinium • voor de JCV positieve patiënten: eerste jaar 1 keer, voor het tweede jaar om de 6 maanden en vanaf het derde jaar om de 4 maanden en 1 keer per jaar met gadolinium dient te worden herhaald. Dit kan bijdragen tot de differentiatie tussen PML en aan MS-gerelateerde symptomen bij patiënten die nieuwe of verergerende neurologische symptomen ontwikkelen tijdens de behandeling. b) Onverwachte klinische achteruitgang/verdacht klinisch verloop (figuur 2). Het MRI-protocol voor MS kan langer dan 30 minuten duren, dus wordt een comfortabele houding aangeraden. Het repositioneren van follow-up scans naar dezelfde anatomische oriëntatiemarkeringen is van essentieel belang voor een goede vergelijking. Van elke beoordeling moet een exemplaar worden behouden (in een elektronisch archief) voor latere beoordeling als dit klinisch geïndiceerd is.

Standaard craniaal MRI-protocol voor alle scans: • veldsterkte scanner ≥ 1,0 T; plakdikte ≤ 5 mm en geen tussenruimte •omvat de hersenen in zijn geheel •scanoriëntatie op de subcallosale lijn (drievlaks localiser)

Sagittaal

Sagittaal vergroting

Aanbevolen sequenties: • Sagittaal FLAIR • Axiaal TSE PD/T2 • Axiaal FLAIR • Axiaal diffusie-gewogen • Axiaal SE T1 voor en na contrast - Gd-injectie 0,1 mmol/kg gedurende 30 seconden - > 5 minuten wachten na contrastinjectie Aanbevelingen voor MRI-sequenties bij MS: • T2: TR 2800-3800 ms • Kort: TE 14-45 ms, lang TE 80-120 ms • T1: TR 500-650 ms – TE 10-20 ms • FLAIR: TR 7000-9000 ms – TE 100-160 ms, TI 2500 ms www.ms-pml.org: E-Learning website over MRI kenmerken bij progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) Deze E-learning, een educatief platform over PML beeldvorming, werd ontwikkeld om vroegtijdige herkenning van PML met behulp van MRI in de setting van MS te bevorderen voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg. Figuur 3. MRI-beoordeling (Cfr. Paragraaf 2.1.) TYSABRI®-gebruik moet worden opgeschort en mag niet worden herstart vooraleer kan worden aangetoond dat een niet aan MS toegeschreven pathologie is uitgesloten. Als verdenking op PML bestaat op basis van een klinische presentatie en er niet tijdig een MRI beschikbaar is, mag laboratoriumonderzoek, zoals een lumbaalpunctie, niet worden uitgesteld om PML uit te sluiten. Tabel 2. Kenmerken op de MRI zichtbaar

MRI-beoordeling van nieuwe of verergerende neurologische symptomen bij MS-patiënten die met natalizumab worden behandeld standaard MRI-protocol met Gd

laesies kenmerkend voor MS

1

aard van de laesies?

laesies atypisch voor MS, mogelijk PML of opportunistische infectie 2

klinische follow-up (steroïden?)3

NEE klinisch stabiel of verbeterd

4

lumbaalpunctie

JA opnieuw starten met TYSABRI®5

routine follow-up

1. Zie tabel 2. Vergelijking met een baseline scan kan bijdragen tot de interpretatie van de MRI-verschijnselen. 2. Clinici moeten naast PML ook andere pathologieën dan MS overwegen, met name opportunistische infecties. 3. Relapses moeten volgens de gebruikelijke klinische praktijk worden behandeld. Een eenmalige, korte kuur met steroïden kan worden overwogen in gevallen waarbij PML op klinische gronden onwaarschijnlijk is. Het uitblijven van reactie op steroïden moet een trigger zijn voor nader onderzoek. 4. De klinische bevindingen moeten worden vergeleken met het klinische beeld dat werd geregistreerd bij aanmelding van deze episode. 5. Hervatten van de behandeling met TYSABRI® mag alleen worden overwogen nadat PML en andere opportunistische infecties definitief zijn uitgesloten op basis van de klinische bevindingen en/of nader onderzoek.

Tabel 2. Kenmerken op de MRI zichtbaar Zijn te overwegen in de differentiaaldiagnose tussen MS en PML. (Er dient opgemerkt te worden dat geen enkele van de MRI-kenmerken pathognomonisch is voor MS of PML) Kenmerk

Multiple Sclerose

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie

Nieuwe laesies

Focaal, meestal periventriculair; laesies in alle regio’s van de hersenen, in het bijzonder in de corpus callosum en het ruggenmerg

Diffuus. Doorgaans unifocale, multifocale of wijdverspreide laesies groter dan 3 cm. Laesies komen veeleer subcorticaal dan periventriculair voor. Aantasting van de U-vezels en uitbreiding tot de hersenwinding. In 50% van de gevallen is de corticale grijze stof mee aangetast. De fossa posterior is minder vaak aangetast. In het ruggenmerg zijn er zelden laesies.

Begrenzing

Scherpe randen; meestal rond of vingervormig (met name periventriculaire laesies), samenvloeiend met andere laesies; U-vezels kunnen ook zijn aangetast

Slecht begrensde randen; infiltrerend; onregelmatig van vorm; beperkt tot witte stof; spaart de grijze stof; duwt aan tegen de cerebrale cortex; U-vezels vernietigd

Wijze van uitbreiden

Aanvankelijk focaal, laesies vergroten binnen dagen tot weken en nemen later binnen maanden weer in omvang af

De laesies breiden zich homogeen, continu en vaak snel uit naar aan elkaar grenzende (multifocale) en niet aan elkaar grenzende (wijdverspreide) gebieden; geen samenvloeiing met andere laesies; beperkt tot de witte-stofbanen, sparen de cortex; continue progressie

Massa-effect

Grote acute laesies vertonen enig massa-effect

Geen massa-effect, zelfs niet bij grote laesies

Op T2-gewogen sequentie

Homogene hyperintensiteit

Diffuse hyperintensiteit, onregelmatige signaalintensiteit binnen de laesies, kunnen eruit zien als microcystische stippen. Er kunnen kleine, stipvormige T2-laesies te zien zijn rond de laesie.

Op T1-gewogen sequentie

Acute hypointense (te wijten aan oedeem) of isointense laesies; na verloop van tijd toenemende signaalintensiteit in 80% van de gevallen; dalende signaalintensiteit (axonaal verlies) in ongeveer 20% van de gevallen

Enigszins hypointens bij de aanvang, waarbij de signaalintensiteit na verloop van tijd en langs het aangetaste gebied daalt; geen reversie naar een isointense signaalintensiteit

Bij FLAIR-sequentie

Hyperintens, scherp omlijnd

De FLAIR-sequentie krijgt de voorkeur voor diagnose van PML omwille van de subcorticale locatie

Met aankleuring

Acute laesies: homogene nodulair of ringvormige aankleuring, met scherpe randen, verdwijnen in de meeste gevallen na 1 à 2 maanden. Chronische laesies: geen aankleuring

Tot nu toe werd in minder dan de helft van de gevallen enige aankleuring vastgesteld bij presentatie, vaak in de vorm van vlekken of stippen. Er kan aankleuring te zien zijn aan de hoofdrand.

Diffusiegewogen beeldvorming

Acute laesies zijn hyperintens. Chronische laesies zijn isointens. Lijkt op de vorm van laesies bij FLAIR en T2W.

Acute PML-laesies zijn hyperintens maar niet specifiek voor PML. Nuttig om nieuwe PML-laesies op te sporen in samenvloeiende gebieden van chronische aandoeningen van de witte stof. ADC-maps zijn niet nuttig.

Atrofie

Focale atrofie mogelijk, als gevolg van de focale witte stofdegeneratie, geen progressie

Geen focale atrofie maar atrofie in de late stadia van PML progressie

(Referenties: Kappos 2011; Yousry 2012)

3.4. Laboratoriumdifferentiatie tussen PML en een MS-relaps Dit algoritme geeft aan hoe laboratoriumonderzoek geïntegreerd kan worden met klinische en MRI-beoordelingen bij patiënten die met TYSABRI® worden behandeld (figuur 3). De detectie van JCV-DNA door PCR in het cerebrospinale vocht (CSV) van een symptomatische patiënt bevestigt de diagnose PML. Evenwel zou een negatief JCV PCR resultaat een eventuele PML diagnose niet mogen uitsluiten. Afhankelijk van het klinische beeld en de beschikbaarheid van MRI-apparatuur kan de analyse van de CSV al vroeg plaatsvinden. Als er in het CSV geen JCV-DNA wordt ontdekt en/of als de klinische verdenking op PML hoog blijft, moet nogmaals een lumbaalpunctie worden verricht. Een hersenbiopsie met als doel de detectie van JCV dient te worden overwogen als JCV-DNA niet gedetecteerd wordt in CSV-stalen en dit bij herhaaldelijk testen, zeker indien het resultaat is gebaseerd op een assay waarvan de detectielimiet minder gevoelig is dan de aanbevolen 10 kopieën /ml (zie hierna) en als daarbij het vermoeden van PML gebaseerd op MRI en klinische verschijnselen, sterk blijft. Cerebrospinaal vocht bij lumbaalpunctie (LP): Volg de lokale standaardtechniek voor een LP. Verzamel de vereiste vloeistof voor een routine CSV-analyse (bv. glucose, eiwit en celtelling). Dien het staal in voor routineanalyse bij het lokale laboratorium, in overeenstemming met de lokale procedures. Er moet 5 ml extra worden afgenomen voor PCR-analyse van het JC-virus DNA, om er zeker van te zijn dat minstens 2 ml beschikbaar is voor analyse. Voorgestelde procedure voor CSV-preparatie voor PCR-analyse: • Verdeel met behulp van een wegwerppipet minimaal 1 ml CSV voor JCV-PCR analyse in 2 cryobuisjes (bv. Nunc plastic containers met schroefdop). • Registreer op elk buisje de identificatiegegevens van de patiënt, het staaltype (bv. CSV) en de datum waarop het staal is afgenomen. • De CSV-stalen die voor DNA-analyse worden gebruikt, moeten zo veel mogelijk vrij zijn van bloed en bij voorkeur vanuit het laatste buisje worden verzameld. Het eerste buisje dat wordt verzameld mag niet voor DNA worden gebruikt, tenzij het enige beschikbare staal is. • Als het staal met bloed is besmet, geef dat dan op het buisje aan en op het formulier dat met het staal naar het analyselaboratorium gaat. • Bevries het staal onmiddellijk na afname in op -20°C of -70°C (niet in de koelkast bewaren).* • Verstuur twee bevroren buisjes naar het laboratorium (informatie meesturen) en bewaar de extra stalen als back-up. • Alle extra stalen moeten ingevroren worden bewaard bij -70°C voor het geval er aanvullende testen noodzakelijk zijn. Het is belangrijk dat de stalen zo snel mogelijk nadat ze zijn verzameld worden ingevroren. Als onmiddellijk invriezen niet mogelijk is, moeten de stalen bij 4°C (max. 24 uur) worden bewaard, totdat invriezen mogelijk is. * Specimenstabiliteit (Unilabs): ingevroren op -20°C 7 dagen; ingevroren op -70°C 30 dagen. * Specimenstabiliteit (Focus):, kamertemperatuur 48 uur, ingevroren 30 dagen. CSV-analyse op JCV-DNA CSV-monsters dienen zo snel mogelijk geanalyseerd te worden om de diagnose van PML te vergemakkelijken. De testmethoden moeten gebaseerd zijn op kwantitatieve real time PCR-technieken om zo de sensitiviteit en specificiteit voor detectie te maximaliseren. Het is aanbevolen een test te gebruiken met een detectielimit (Limit of Detection, LoD) van ten minste 10 kopieën/ml . Indien aanhoudende klinische of op MRI gebaseerde verdenking van PML blijft bestaan, ondanks een lokaal of referentielaboratoriumresultaat dat negatief is (d.w.z. niet gedetecteerd) voor JCV-DNA via PCR, en in het bijzonder wanneer het resultaat gebaseerd is op een test met een LoD die minder gevoelig is dan de aanbevolen 10 kopieën/ml, wordt een verdere test op JCV-DNA (hetzelfde hersenvochtstaal of een vers aliquot) aanbevolen. Men raadt aan om stalen te testen in een laboratorium waar de gebruikte test ten minste 10 kopieën/ml kan detecteren. Dit detectieniveau is diagnostisch relevant aangezien PML bevestigd werd bij patiënten met lage kopie-aantallen in het hersenvocht. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen (Marketing Authorisation Holder, MAH) is niet in de positie om gelijk welk laboratorium te certificeren. De MAH is zich echter bewust van twee centrale laboratoria (Focus Diagnostics, Cypress, Californië, V.S. en Unilabs, Kopenhagen, Denemarken) die een directe PCR-test aanbieden, specifiek voor detectie van JCV-DNA in het hersenvocht. De directe test bij Unilabs werd ontwikkeld en gekwalificeerd in de afdeling Translational Sciences bij de MAH en overgedragen aan Unilabs voor validatie en klinisch gebruik. De directe test bij Unilabs heeft een LoD van 10 kopieën/ml. Een rechtstreekse vergelijking van de gevoeligheid van de testen die worden uitgevoerd bij Unilabs en NIH (National Institute of Health in de V.S.), is niet uitgevoerd. De twee gevoeligheidsbeoordelingen werden echter beschreven als gelijkaardig in de literatuur die werd uitgegeven door het NIH, aangezien in de ontwikkeling van de test gelijkaardige virale standaarden en controles werden gebruikt. Voor de concrete planning en uitvoering van een JCV-DNA test verwijzen wij u graag door naar Biogen BeLux Medisch Departement, te contacteren via +32 (0)2 711.05.35

Figuur 4 : Laboratoriumdifferentiatie (Cfr. Paragraaf 2.1.) TYSABRI®-gebruik dient te worden opgeschort en kan niet worden herstart vooraleer kan worden aangetoond dat een niet aan MS toegeschreven pathologie is uitgesloten.

Laboratoriumonderzoek van nieuwe of verergerende neurologische symptomen bij MS-patiënten die met natalizumab worden behandeld

Lumbaalpunctie

NEE

JA JCV-PCR DNA positief

NEE aanvullend MRIonderzoek en/of CSV-onderzoek

klinisch stabiel of verbeterd 1

(herhaal) standaard MRI-protocol met Gd (na 2 maanden)6

JA NEE zorgvuldige klinische follow-up (steroïden) 2

klinisch stabiel of verbeterd

JA JA

nieuwe of snel evoluerende atypische laesis ?

NEE

(herhaal) lumbaalpunctie (na 2-3 weken) 5

JA opnieuw starten met TYSABRI®3

JCV-PCR positief

JA

NEE routine follow-up

1.

onderzoek naar niet-MS of PML differentiaal diagnose 4

behandelen als PML

De klinische bevindingen moeten worden vergeleken met het klinische beeld dat werd geregistreerd bij aanmelding van deze episode.

2. Zorgvuldige klinische follow-up houdt minimaal 2 maal per week een onderzoek in. Relapses moeten volgens de gebruikelijke klinische praktijkvoering worden behandeld. In gevallen waarbij PML op klinische gronden onwaarschijnlijk is, kan een eenmalige, korte kuur steroïden worden overwogen. Het uitblijven van reactie op steroïden moet een trigger zijn voor nader onderzoek. 3.

Hervatten van de behandeling met TYSABRI® mag alleen worden overwogen zodra PML of andere opportunistische infecties zijn uitgesloten op basis van de klinische bevindingen en/of nader onderzoek.

4.

Clinici moeten naast PML andere niet-MS-pathologie overwegen, voornamelijk opportunistische infecties.

5.

Sneller hertesten bij aanhoudende agressieve klinische symptomen.

6. Of vroeger, indien nodig Referentie: Kappos et al. 2011

4.  BEHANDELING VAN PML Over het algemeen is het gebruik van antivirale middelen, zoals cidofovir en cytarabine, voor de behandeling van PML niet doeltreffend gebleken bij het verbeteren van de outcome bij patiënten met PML (Hall 1998, Aksamit 2001, Marra 2002, Gasnault 2001). Immuunreconstitutie (herstel van de normale immuunfunctie) lijkt de meest effectieve behandeling te zijn, waarvoor vanuit twee onderzoeksgebieden bewijzen worden aangevoerd. De eerste is bij HIV, waarbij, wanneer PML bij een onbehandelde patiënt optreedt, introductie van HAART de ziekte kan keren en een beter resultaat kan geven. Ten tweede, als PML optreedt bij transplantatiepatiënten, kan de outcome verbeteren als de immuunsuppressie kan worden gereduceerd. De beschikbare gegevens duiden erop dat herkenning en interventie vroeg in het klinisch verloop van de aanvang van PML de outcome kan verbeteren (Antinori et al. 2003; Berenguer et al. 2003; Clifford et al. 1999; Crowder et al. 2005; Geschwind et al. 2001; Shitrit et al. 2005). Het is mogelijk dat vroege herkenning van PML en staking van TYSABRI® kan leiden tot immuunreconstitutie, wat in dit geval heeft bijgedragen tot de overleving van de MS-patiënt, gerapporteerd door Langer Gould et al. (2005). Vandaar dat het effect van plasma-uitwisseling op de klaring en farmacodynamiek van TYSABRI® is onderzocht in een studie van 12 MSpatiënten. Schattingen van de totale geneesmiddelverwijdering na 3 cycli van plasma-uitwisseling (over een interval van 5 tot 8 dagen) was ongeveer 70-80% (Khatri et al. 2009). Dit moet vergeleken worden met ongeveer 40% opgemeten in eerdere studies waarin metingen zijn uitgevoerd nadat het geneesmiddel gedurende een vergelijkbare observatieperiode was gestaakt. Deze data gaven ook aanwijzingen dat aanvullende plasma-uitwisseling (tot een totaal van 5 cycli over 10 dagen) noodzakelijk zou zijn om de natalizumabconcentratie te verlagen beneden subtherapeutische concentraties. Dat zou het herstel van immunocompetentie in de hersenen kunnen bespoedigen en kan daardoor mogelijk bijdragen aan stabilisatie van PML. Het klinische nut van plasma-uitwisseling of immunoadsorptie om TYSABRI® te verwijderen en de immuunreconstitutie te versnellen is niet bekend. Het is noodzakelijk meer gevallen te bestuderen en de klinische status op lange termijn te evalueren van patiënten na plasma-uitwisseling of immunoadsorptie voordat er degelijke conclusies kunnen worden getrokken over het klinische nut van deze ingreep. Daarnaast moeten artsen zich bewust zijn van een gevolg van immuunreconstitutie om het herstel na PML te bevorderen, namelijk IRIS (zie hierna). IRIS, dat gepaard gaat met een klinische achteruitgang, kan optreden vóór verbetering optreedt. Deze klinische aandoening werd vastgesteld bij de meeste PML-gevallen postmarketing tot nu toe. 4.1. Immuno Reconstitutie Inflammatoir Syndroom (IRIS). Klinische neurologische achteruitgang bij patiënten gediagnosticeerd met PML en/of JCV GCN, kan een gevolg zijn van JCV-gemedieerde destructie van cerebroneuronaal weefsel ten gevolge van een herstel van de immunologische functie, met name een intracerebrale inflammatoire immunoreactie gekend als Immuno Reconstitutie Inflammatoir Syndroom. IRIS wordt meestal vermoed wanneer patiënten gediagnosticeerd met PML-tekenen vertonen van klinische achteruitgang, meestal, maar niet altijd, gepaard gaande met gadolinium gekleurde vergroting van PML-laesies met of zonder massa-effect op een craniale MRI. De klinische achteruitgang is een gevolg van lokale inflammatoire reacties, inclusief oedeem, en doet zich voor als een achteruitgang van neurologische symptomen inclusief hemiparesis, ataxie, afwijkingen in spraak, visusstoornissen, cognitieve en gedragsstoornissen en convulsies (afhankelijk van de specifieke IRIS-locatie). Ernstige sequelen kunnen zich manifesteren, waaronder coma en overlijden. Hoewel de virale load in het cerebrospinale vocht verwacht wordt af te nemen bij IRIS, is het eveneens mogelijk dat, ten gevolge van de afbraak van de bloed-hersenbarrière en het vrijkomen van JCV van gelyseerde cellen ten gevolge van IRIS, deze load toeneemt. Bij HIV-patiënten doet een IRIS-infectie zich meestal voor binnen de twee tot drie maanden na introductie van HAART. Bij patiënten behandeld met TYSABRI®, doet IRIS zich meestal voor binnen dagen of weken volgend op de klaring van TYSABRI® met behulp van plasmauitwisseling (PLEX) of immunoadsorptie. Hoewel de inflammatoire reactie volgend op de immunoreconstitutie een noodzakelijke stap kan zijn om JCV-geïnfecteerde cellen te verwijderen, kan het toch nodig worden geacht om de actieve immunoreactie te behandelen, dit ter preventie van mogelijke schade veroorzaakt door IRIS (Talan 2009; Elston and Tacker 2009) en kan levensbedreigend zijn en daarvoor opname in een eenheid voor intensieve zorgen vereisen. Daarom kan het belangrijk zijn om volgend op PLEX-therapie of immuno-adsorptie, periodische klinische monitoring van patiënten te voorzien, inclusief MRI-monitoring, dit met het oog op vroege detectie van IRIS. De diagnose en behandeling van IRIS is een controversieel onderwerp en er is geen consensus wat betreft de behandeling. Recent werd er echter gesuggereerd dat corticosteroïden nuttig kunnen zijn bij de behandeling van IRIS, meer bepaald bij patiënten met ernstige tot levensbedreigende vormen van IRIS (Tan et al. 2009). De volgende steroïde toedieningsregimes werden in de literatuur aangegeven als behandeling voor IRIS: 1: Orale prednisone 1.5 mg/kg/d x 2 weken met taper (geleidelijk afbouwen) verspreid over twee maanden; 2: Intraveneuze methylprednisolone (1 g/d x 3 dagen) met orale taper (geleidelijk afbouwen) over 2 maanden. Als voortschrijdende achteruitgang zich manifesteert gedurende de steroïde taper (geleidelijk afbouwen) en deze achteruitgang wordt toegeschreven aan aanhoudende of nieuwe inflammatoire reacties dan kan een verdere toediening van hoger gedoseerde steroïden nodig zijn. Profylactische behandeling met steroïden wordt momenteel niet aanbevolen. Aangezien de wetenschappelijke en de medische kennis van IRIS, inclusief diagnostiek en management van de aandoening, snel evolueren, willen wij U laten weten dat U steeds het Medisch Departement van Biogen kan contacteren indien U de meest recente informatie wenst met betrekking tot de behandeling van IRIS.

5.  PROGNOSE Als de diagnose in een vroeg stadium wordt gesteld, zullen stopzetting van de behandeling met TYSABRI en plasma-exchange (PLEX) de prognose van PML bij patiënten die met TYSABRI worden behandeld, mogelijk verbeteren. Tot en met 6 augustus 2013 waren er 395 gevallen van PML gerapporteerd, 132 gevallen in klinische of observationele studies en 263 spontaan gerapporteerde gevallen. De overleving bij patiënten met een bewezen PML is 77% (303 van de 395 patiënten zijn nog in leven) en de sterfte is 23% (92 van de 395 patiënten zijn overleden). Op 5 juni 2013 waren 30 van de 372 bewezen gevallen van PML (8,1%) klinisch asymptomatisch op het ogenblik dat de diagnose van PML werd gesteld door middel van MRI. Er zijn follow-upgegevens beschikbaar voor 19 van de 30 gevallen (gemiddelde en mediane duur van de follow-up 16 maanden, spreiding 4,8 tot 27,3 maanden). Van de overige 11 patiënten werden er 8 nog geen 6 maanden gevolgd en waren er 3 uit het oog verloren. De meeste (11/19, 58%) asymptomatische patiënten van wie er follow-upgegevens voorhanden waren, bleven vrij van klinische symptomen gedurende de 16 maanden durende follow-up (gemiddelde follow-up 15,2 maanden, mediane follow-up 14,2 maanden). Acht van de 19 patiënten (42%) hebben later na het stellen van de diagnose van PML klinische symptomen ontwikkeld (meestal cognitieve/gedragssymptomen). Van één patiënt die klinische symptomen heeft ontwikkeld, is niet bekend wanneer die symptomen begonnen zijn. Bij de overige 7 patiënten bedroeg de gemiddelde tijd tot het optreden van symptomen (zijnde de tijd tussen het eerste vermoeden van PML bij MRI en het verschijnen van de eerste klinische symptomen) 38 dagen (mediaan 20 dagen, spreiding 1 tot 130 dagen). De gemiddelde en mediane follow-up van de patiënten die klinische symptomen hebben ontwikkeld, was respectievelijk 17,5 en 17,6 maanden. Bij asymptomatische PML-patiënten was er een kortere tijd tussen het vermoeden en de diagnose van PML in vergelijking met symptomatische PML-patiënten. Bovendien hadden asymptomatische PML-patiënten bij de diagnose een hoger percentage unilobaire PML-laesies op MRI in vergelijking met symptomatische PML-patiënten.

6.  INFUSIEGERELATEERDE BIJWERKINGEN 6.1. Overgevoeligheidsreacties Overgevoeligheidsreacties zijn in verband gebracht met TYSABRI®, inclusief ernstige systemische reacties (zie rubriek 4.8 van de SKP). Deze reacties treden gewoonlijk op tijdens de infusie of tot maximaal 1 uur na voltooiing van de infusie. Het risico van overgevoeligheid was het grootst bij de eerste infusies en bij patiënten die opnieuw blootgesteld werden aan TYSABRI® na een initiële korte blootstelling (één of twee infusies) en na een langere periode (drie maanden of langer) zonder behandeling. Er dient echter bij iedere toegediende infusie rekening worden gehouden met de kans op overgevoeligheidsreacties. 6.2. Behandeling van infusie gerelateerde overgevoeligheidsreacties in de klinische praktijk

In geval van een overgevoeligheidsreactie tijdens de infusie (bv. urticaria met of zonder geassocieerde systemische symptomen, anafylactische reactie) •  moet de toediening van TYSABRI® onmiddellijk gestaakt worden •  moet een vasculaire toegang voor noodbehandeling en voor ondersteunende vochttoediening voorzien worden •  moet deze overgevoeligheidsreactie behandeld worden overeenkomstig met de ernst van de reactie en de standaardprocedure (SOPs) van de instelling Na reconstitutie dient het infuus te worden toegediend over een tijdspanne van ongeveer een uur en patiënten dienen geobserveerd te worden tijdens de duur van het infuus en tijdens het uur volgend op de toediening, dit met als doel eventuele signalen of symptomen van overgevoeligheid vast te kunnen stellen. Er moeten middelen beschikbaar zijn voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties. Bij patiënten bij dewelke zich een overgevoeligheidsreactie heeft voorgedaan dient TYSABRI®-behandeling permanent te worden stopgezet. 6.3. Andere infusiegerelateerde bijwerkingen In een 2 jaar durend, placebogecontroleerd klinisch onderzoek bij MS-patiënten werd een infusiegerelateerde bijwerking gedefinieerd als een bijwerking die optrad tijdens de infusie of binnen een uur na voltooiing van de infusie. Deze traden op bij 23,1% van de MS-patiënten die met TYSABRI® werden behandeld (placebo: 18,7%). Naast de overgevoeligheidsreacties die hierboven zijn gemeld, waren de bijwerkingen die bij gebruik van TYSABRI® vaker werden gemeld dan bij gebruik van een placebo onder meer duizeligheid, misselijkheid en koude rillingen. Deze bijwerkingen waren gewoonlijk mild van aard, verdwenen na de infusie en hiervoor was geen onderbreking van de behandeling noodzakelijk. Indien nodig kan een symptomatische behandeling nuttig zijn, maar hierover zijn geen gegevens beschikbaar.

7.  IMMUNOGENICITEIT VAN TYSABRI® Exacerbaties van de ziekte of infusiegerelateerde bijwerkingen kunnen wijzen op de ontwikkeling van antilichamen tegen natalizumab. In dergelijke gevallen moet de aanwezigheid van antilichamen worden onderzocht en als in een test ter bevestiging na 6 weken deze uitslag positief blijft, moet de behandeling worden gestaakt, omdat er een relatie bestaat tussen persisterende antilichamen en een aanzienlijke daling van de effectiviteit van TYSABRI® en een toegenomen incidentie van overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8 van de SKP). Omdat patiënten die een initiële korte blootstelling aan TYSABRI® hebben ondergaan, gevolgd door een langere periode zonder behandeling, bij het hervatten van de behandeling een hoger risico lopen op overgevoeligheid moet de aanwezigheid van antilichamen worden onderzocht en als deze uitslag in een test ter bevestiging na 6 weken positief blijft, mag de behandeling niet worden hervat. In 2 jaar durende, placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij MS-patiënten werden bij 10% van de patiënten minimaal eenmaal antilichamen tegen natalizumab ontdekt. Bij ongeveer 6% van de patiënten ontwikkelden zich persisterende anti-natalizumab-antilichamen (een positieve test die bij opnieuw testen minimaal 6 weken later reproduceerbaar was). Bij de overige 4% van de patiënten werd slechts eenmaal antilichamen ontdekt. Persisterende antilichamen werden in verband gebracht met een aanzienlijke daling in de effectiviteit van TYSABRI® en een verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties die samenhingen met de infusie, inclusief verhoogde percentages rigors, misselijkheid, overgeven en roodheid in gezicht. 7.1. Anti-natalizumab-antilichamen in de klinische praktijk Na ongeveer 6 maanden behandeling moet worden gedacht aan persisterende antilichamen als er sprake is van een verminderde werkzaamheid of aanhoudende bijwerkingen die verband houden met infusies (bij patiënten die een overgevoeligheidsreactie ervaren, moet zonder verder te testen de behandeling worden gestaakt). Deze antilichamen kunnen 6 weken na de eerste positieve test met een volgende test worden opgespoord en bevestigd. Daar bij een patiënt met persisterende antilichamen de werkzaamheid kan afnemen of de incidentie van overgevoeligheid of infusiegerelateerde bijwerkingen kan toenemen, moet de behandeling worden gestaakt bij patiënten die persisterende antilichamen ontwikkelen. Voor de concrete planning en uitvoering van een anti-natalizumab-antilichaambepaling verwijzen wij u graag door naar Biogen BeLux Medisch Departement, , te contacteren via +32 (0)2 711.05.35.

8.  INFORMATIE VOOR PATIËNTEN Artsen moeten patiënten informeren over de voordelen en risico’s van het gebruik van TYSABRI® en aan de patiënt een waarschuwingskaart voor patiënten (patiëntenkaart) overhandigen (Hoofdstuk 3) voorafgaand aan de initiatie van de therapie en daarna de patiënten verder op een continue basis inlichten over het risico om PML te ontwikkelen. Ten gevolge van het toegenomen risico op het ontwikkelen van PML naargelang de toegenomen duur van de behandeling, dienen de voordelen en nadelen van TYSABRI®-behandeling op een individuele basis, tussen patiënt en behandelend arts, te worden herbeschouwd. De patiënt dient op herhaaldelijke basis geïnformeerd te worden over de risico’s van TYSABRI® na een behandelingsduur van 24 maanden en dit meer bepaald met betrekking tot het verhoogde risico op PML. Patiënten dienen daarbij samen met hun zorgverstrekkers geïnformeerd te worden over de vroege tekenen en symptomen van PML. Een ”formulier voor start van de behandeling” en een “formulier voor voortzetten van de behandeling” zijn voorzien in hoofdstuk 4. Artsen moeten zwangere vrouwen raad geven over het gebruik van TYSABRI® tijdens de zwangerschap, waarbij rekening wordt gehouden met de klinische conditie van de patiënt. In deze discussie over voordeel-risico moet tevens de mogelijke terugkeer van ziekteactiviteit na het stopzetten van TYSABRI® aan bod komen, alsmede het toezicht houden op pasgeborenen voor mogelijke hematologische afwijkingen bij patiënten die in de derde trimester zijn blootgesteld aan TYSABRI®. 8.1. Patiënten informeren over de voordelen en risico’s In de bijsluiter die in elke verpakking van TYSABRI® is bijgesloten, worden zowel de voordelen als de risico’s uitgelegd op een wijze die speciaal op patiënten is gericht zodat patiënten dit kunnen begrijpen (dit is bevestigd met een leesbaarheidstest voor MS-patiënten). Als onderdeel van dit pakket is een voorbeeld hiervan bijgesloten (hoofdstuk 2), zodat de arts bekend is met de bijsluiter, voordat hij patiënten over behandeling met TYSABRI® informeert. Artsen moeten patiënten informeren over het belang van een ononderbroken toediening, voornamelijk tijdens de eerste maanden van de behandeling (zie 4.1. Overgevoeligheid). 8.2. Waarschuwingskaart voor patiënten De waarschuwingskaart voor patiënten moet aan de patiënt worden uitgereikt. Het herinnert patiënten eraan dat vanwege de risico’s van PML die samenhangen met het gebruik van TYSABRI® ze met hun arts contact moeten opnemen als ze de indruk hebben dat hun MS verslechtert of wanneer hun familieleden nieuwe symptomen bespeuren zoals veranderingen in stemming, gedrag of geheugen, spierzwakte, spraak- en communicatiestoornissen. Partners en verzorgers dienen ook bewust gemaakt te worden over de informatie zoals verstrekt in de waarschuwingskaart voor patiënten. Op de waarschuwingskaart voor patiënten staat het advies dat de patiënt de kaart tot 6 maanden na de laatste dosis van de behandeling met TYSABRI® bij zich moet hebben voor het geval in die periode bijwerkingen optreden, zoals PML. De kaart bevat een plaats waarop contactinformatie wordt gegeven, zodat ze hun bezorgdheden kunnen melden. Hun arts moet dit deel invullen bij het uitreiken van de kaart. Waarschuwingskaarten en formulieren voor start van de behandeling en voor voortzetten van de be-

handeling zijn opgenomen als onderdeel van het artsenpakket. Bij het lokale kantoor van Biogen kunnen extra kaarten worden besteld, in het pakket vindt u de contactgegevens. 8.3. Formulier voor start van de behandeling (zie hoofdstuk 4) Het formulier voor start van de behandeling bevat volgende onderdelen: • Het doel van het formulier voor start van de behandeling is het bieden van informatie over PML en IRIS aan patiënten die zullen worden behandeld met TYSABRI®. • Informatie over PML en IRIS, inclusief het risico van ontwikkelen van PML tijdens behandeling met TYSABRI® gestratificeerd door eerdere behandeling met immunosuppressiva en JC-virusinfectie. • Bevestiging dat de arts de risico’s van PML en het risico van IRIS heeft besproken, als de behandeling is gestaakt nadat verdenking op PML ontstaat. • Bevestiging dat de patiënt de risico’s van PML begrijpt en dat de patiënt een exemplaar van het formulier en een waarschuwingskaart voor patiënten heeft ontvangen. • Gegevens van de patiënt, handtekening en datum. • Naam van de voorschrijvende arts, handtekening en datum. • Datum waarop de behandeling is begonnen. 8.4. Formulier voor voortzetten van de behandeling Het formulier voor voortzetten van de behandeling moet de elementen van het formulier voor start van de behandeling bevatten en daarnaast een verklaring • Dat de risico’s van PML toenemen met de duur van de behandeling. • En dat behandeling langer dan 24 maanden een extra risico met zich meebrengt.

9.  MELDEN VAN BIJWERKINGEN Melden van bijwerkingen (ook gevallen van PML) bij het gebruik van TYSABRI® De gezondheidszorgbeoefenaars worden verzocht de bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van TYSABRI® te melden aan de afdeling Vigilantie van het federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten (fagg). Het melden kan online gebeuren via www.gelefiche.be of via de “papieren gele fiche” beschikbaar via het Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium en via de Folia Pharmacotherapeutica. De gele fiche kan worden verzonden per post naar het adres Fagg – afdeling Vigilantie – Eurostation II – Victor Hortaplein 40/40 – 1060 Brussel, per fax op het nummer 02/528.40.01, of per mail naar: [email protected] Vermoedelijke bijwerkingen kunnen ook aan Biogen Belgium gemeld worden via [email protected]

10.  REGISTER OF ANDER BEWAKINGSSYSTEEM BETREFFENDE TYSABRI IN BELGIË Om de veiligheid van TYSABRI® op lange termijn te onderzoeken, werd een internationale observationele studie (TOP: TYSABRI® Observational Program) opgezet, met de bedoeling om patiënten behandeld met TYSABRI® over een periode van ongeveer 5 jaar op te volgen. Inclusie van patiënten behandeld met TYSABRI® in deze studie gebeurt onafhankelijk van de beslissing tot behandeling met TYSABRI® , na de start van de behandeling en mits het ondertekenen van een Informed Consent document door de patiënt. Deze studie werd in januari 2008 in België gestart, en in december 2012 waren 563 patiënten geïncludeerd in de 34 deelnemende MScentra. Dit komt ongeveer overeen met de helft van de Belgische patiënten die met TYSABRI® behandeld worden. De gegevens van de Belgische patiënten worden zowel samen met de totale studiepopulatie, als ook specifiek voor België onderzocht. Van de patiënten die niet in de TOP-studie zijn geïncludeerd worden de ongewenste effecten via farmacovigilantie verzameld, overeenkomstig met de Europese richtlijnen en de Belgische reglementering. Meer specifiek wat betreft PML, is er een bijzondere opvolgingsprocedure in geval van vermoeden op PML en na bevestigde diagnose van PML, met verzameling van de geanonimiseerde gegevens in de centrale veiligheidsdatabase van Biogen.

11.  LIJST MET AFKORTINGEN ADC

Apparent Diffusion Coefficient

AIDS

Acquired immune deficiency syndrome

BCGH

Belgisch centrum voor geneesmiddelenbewaking voor geneesmiddelen voor Humaan gebruik

BI

Betrouwbaarheidsinterval

CHMP

Committee for Medicinal Products for Human Use

CZS

Centraal zenuwstelsel

CSV

Cerebrospinale vocht

DNA

Desoxyribonucleïnezuur

FAGG

Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten

FLAIR

Fluid Attenuated Inversion Recovery

HAART

Highly Active Anti Retroviral Therapy

HIV

Human immunodeficiency virus

IRIS

Immuno reconstitutie inflammatoir syndroom

JC-virus

John Cunningham virus

JCV

John Cunningham virus

LoD

Lower limit of Detection

LLoQ

Lower limit of Quantification

LP

Lumbaalpunctie

MRI

Magnetic Resonance Imaging

PCR

Polymerase Chain Reaction

PLEX

Plasmauitwisseling

PML

Progressieve Multifocale Leuko-encefalopathie

RMA

Risk minimization activities

SKP

Samenvatting van de kenmerken van het product (wetenschappelijke bijsluiter)

SOP

Standaardprocedure

TOP

Tysabri Observational Program

12.  REFERENTIES Contacteer Biogen Belgium indien u de referenties wenst waarop dit document gebaseerd is (+32 (0)2 711.05.35.)