Afdeling Dermatologie, locatie AZU
Mastocytose Informatie voor artsen
Dr. S.G.M.A. Pasmans, dermatoloog WKZ Dr. R. Fijnheer, hematoloog UMC Utrecht Dr. A.C. Knulst, dermatoloog UMC Utrecht Dr. H. Rockmann, dermatoloog UMC Utrecht Drs. A.M.Laheij-de Boer, dermatoloog UMC Utrecht Met dank aan Drs. J.M.Oldhoff die heeft meegewerkt aan de oorspronkelijke folder
2
Inhoudsopgave Mastocytose 3 Urticaria pigmentosa 3 Etiologie 4 Symptomen 5 Triggers 6 Diagnostiek 7 Therapie 8 Prognose 9 Literatuur 10
Uitleg afkortingen
UP = MH = MIAA = SCF =
Urticaria Pigmentosa Methylhistamine 4-methyl 1-imidazol acetate acid Stamcelfactor
3
Urticaria pigmentosa (UP) is de meest voorkomende vorm van cutane mastocytose. Andere cutane vormen van mastocytose zijn: teleangieëctasia macularis eruptiva perstans (TMEP), solitair mastocytoom (dit komt met name voor bij kinderen) en diffuse cutane mastocytose (zeer zeldzaam). Mocht uw patiënt één van deze vormen hebben dan is deze informatie ook van toepassing.
Mastocytose Mastocytose is een ziekte die wordt gekenmerkt door een pathologische toename van het aantal mestcellen in verschillende weefsels (huid, milt, lever, maagdarmkanaal en beenmerg). De symptomen variëren afhankelijk van de betrokken organen. Geschat wordt dat er per jaar 100 nieuwe patiënten met mastocytose worden gediagnosticeerd in Nederland. Mastocytose kan zich op verscheidene manieren uiten. In tabel 1, pagina 7, vindt u de huidige WHO-classificatie1,2. Mastocytose is geen erfelijke ziekte. Er zijn echter wel een aantal familiaire gevallen beschreven. Deze gevallen vormen waarschijnlijk een subgroep binnen de mastocytose. Urticaria pigmentosa, systemische mastocytose en “isolated bonemarrow mastocytosis”
4
Urticaria pigmentosa (UP) is voor het eerst beschreven door Nettleship en Tay in 18693. UP wordt gekarakteriseerd door min of meer symmetrisch voorkomende kleine bruinrode maculae of papels die meestal opzwellen na wrijving. Dit wordt het teken van Darier genoemd4. UP is de meest voorkomende vorm van mastocytose en komt evenveel bij mannen als vrouwen voor. Er wordt een onderscheid gemaakt in een infantiele vorm (eerste presentatie voor de puberteit) en een volwassen vorm van UP. 65 procent van de UP-gevallen komt voor bij jonge kinderen en heeft een goede prognose met regressie van de laesies bij ongeveer 80 procent van de kinderen bij het bereiken van de puberteit5. Wanneer UP op oudere leeftijd ontstaat kán er een remissie optreden6, dit komt echter minder vaak voor. In de meeste gevallen treedt bij volwassenen een stabilisering of uitbreiding van de cutane mastocytose op. De ziekte kan systemisch worden. Het is onduidelijk hoe groot de kans hierop is. In verschillende onderzoeken varieert de kans hierop van 10 tot 70 procent voor patiënten met UP7. De kans op systemische mastocytose is zeer klein bij serumspiegel van tryptase < 20 μg/ml. Indien het serum tryptase > 30 μg/ml is, dan is de kans groter. De oorzaak van de verschillende hierboven genoemde percentages hangt samen met de moeite die wordt gedaan om systematisatie aan te tonen8. Als systematisatie wordt aangetoond gaat het meestal om indolente systemische mastocytose (tabel 1). Dit heeft voor de patiënt weinig gevolgen aangezien de behandeling symptomatisch blijft. De symptomen van systemische mastocytose zijn zeer divers. Variërend van milde klachten (grootste groep) tot invaliderende klachten die niet met de gangbare symptomatische therapie te behandelen zijn. 5
Urticaria pigmentosa
Isolated bone marrow mastocytosis is zeldzaam. Bij een patiënt met herhaaldelijk anafylactische reacties en een serumspiegel van tryptase > 30 μg/ml moet men hier aan denken. De diagnose wordt bevestigd met een beemerg biopt.
Etiologie Mestcellen ontwikkelen zich uit pluripotente voorlopercellen (CD34+) in het beenmerg en bestaan uit twee fenotypen, gebaseerd op de aanwezigheid van de proteases trypsine en chymotrypsine. Het merendeel van de mestcellen in de huid bevat beide proteases11.
6
Voor een normale ontwikkeling van de mestcel is een interactie nodig tussen het cytokine stamcelfactor (SCF) en de c-kit receptor. Vanuit het beenmerg migreren voorlopers van mestcellen via het bloed en de lymfe naar de weefsels om daar verder uit te rijpen tot mestcellen. SCF stimuleert tevens de proliferatie van melanocyten en de synthese van melanine. Dit veroorzaakt de typische hyperpigmentatie van de UP-laesies. De oorzaak van proliferatie van mestcellen bij mastocytose is nog onbekend. De belangrijkste hypothese is een mutatie in het c-kit proto oncogen. Dit gen codeert voor de c-kit receptor, welke tot expressie komt op hematopoïetische stamcellen, mestcellen, melanocyten en kiemcel lijnen. SCF is de ligand voor de c-kit receptor en is essentieel voor de proliferatie en differentiatie van mestcellen vanuit het beenmerg. Onderzoek heeft bij patiënten met mastocytose mutaties in het c-kit proto oncogen aan getoond. De meest voorkomende is de Asp816 ->Val mutatie. Deze mutaties worden gevonden in bloedcellen, milt of huidlaesies van patiënten met mastocytose. In onderzoeken met mestcel leukemie lijnen is gebleken dat deze mutatie leidt tot een SCF-onafhankelijke activering van de c-kit receptor. Dit leidt tot mestcel proliferatie. Mastocytose is een heterogene ziekte, wat blijkt uit de diversiteit van het klinisch fenotype (Tabel 1). De c-kit proto-oncogen mutatie speelt een rol, maar verklaart de verschillende fenotypes niet11.
7
Symptomen Symptomen van mastocytose zijn het resultaat van het vrijkomen van mestcel mediatoren. De belangrijkste mediatoren zijn: histamine, heparine, proteases (tryptase, chymotryptase) prostaglandine D2, leukotriënen C4, TNF-α, IL-3 en IL-4. De biologische effecten van histamine zijn het resultaat van activering van H1- of H2-receptoren. Activering van de H1-receptor zorgt voor contractie van bronchiën en gladde spiercellen van de tractus digestivus. Activering van de H2-receptor zorgt voor een verhoogde maagzuur secretie door pariëtale cellen. Histamine zelf vergroot de vasculaire permeabiliteit12. Dit verklaart het zwellen van de UP-laesies na krabben of wrijven hierover: het teken van Darier. Naast de huidafwijkingen treedt er bij UP vaak jeuk op. Daarnaast kunnen door massale degranulatie van mestcellen in de huid of door betrokkenheid van meerdere organen ook andere symptomen bij UP voorkomen. Deze symptomen kunnen zijn: maagdarmklachten (buikpijn, misselijkheid, braken, diarree, maagpijn en refluxklachten), flushing (bij aanwezigheid van dit symptoom dient differentiaal diagnostisch gedacht te worden aan het carcinoïdsyndroom en feochromocytoom), botpijn, gewrichtspijn, hoofdpijn, dyspnoe, moeheid, duizeligheid, syncope, palpitaties en tintelingen.
8
Triggers Symptomen komen vaak in aanvallen voor. De oorzaak hiervan is dat mest-cellen massaal kunnen degranuleren door bepaalde triggers. Patiënten met mastocytose hebben een verhoogd risico op een ernstige reactie na een wespen- of bijensteek18. Ook hebben patiënten met mastocytose een hoger risico op een ernstige reactie na geneesmiddelen met name op NSAID’s, narcotica, opiaten en röntgencontrastvloeistoffen13,18. Andere triggers kunnen zijn: fysieke inspanning, stress, temperatuurverschil, voedsel dat rijk is aan biogene aminen (zoals vis, oude kaas, alcohol). Het patroon is per patient zeer sterk verschillend. De ene patiënt kan veilig oude kaas gebruiken, terwijl dat bij een volgende patiënt tot ernstige anafylactische reacties kan leiden. Een individuele benadering met een goede anamnese is van groot belang.
Diagnostiek De diagnose UP wordt gesuggereerd door de aanwezigheid van langer bestaande roodbruine maculae met name op de romp welke soms jeuken en zwellen bij krabben. Wanneer er bij het lichamelijk onderzoek een positief teken van Darier wordt gevonden is de diagnose UP zeer waarschijnlijk. Tevens kan er tryptase (normaalwaarde <13.5 ug/l) worden bepaald in het serum. Deze waarde is meestal verhoogd bij UP en kan worden gebruikt in de follow-up. Diagnostisch is het histopathologisch onderzoek. Hierbij wordt een huidbiopt in formaline van 9
een UP-macula onderzocht op toename van het aantal mest-cellen. Mestcellen kunnen worden gezien met Giemsa/toluïdine blauwkleuring. Deze kleuringen worden niet standaard verricht en de verdenking op mastocytose is dus noodzakelijk om te vermelden in de aanvraag bij histo-pathologisch onderzoek. Er bestaat in sommige ziekenhuizen ook de mogelijkheid om een c-KIT Asp816Val mutatie (RNA analyse) in een huidbiopt te doen17. Diagnostiek naar systemische mastocytose wordt gedaan op indicatie door een hematoloog die naast het beoordelen van het bloedbeeld een beenmerg-biopt en punctaat afneemt. Bij patiënten met ernstige histamine geïnduceerde klachten of serumtryptase hoger dan 30 μg/ml moet met aan de systemische vorm denken en is beenmerg onderzoek te overwegen. Tabel 1: WHO classification of mastocytosis Variants and subvariants:
Abbreviation
Cutanous mastocytosis Maculopapular CM, urticaria pigmentosa Diffuse CM Mastocytoma of skin
CM MPCM, UP DCM
Indolent systemic mastocytosis Smoldering SM Isolated bone marrow mastocytosis
ISM SSM BMM
Systemic mastocytosis with an Associated clonal hematologic non-MC lineage disease
SM-AHNMD
Aggressive systemic mastocytosis With eosinophilia
ASM
Mast cell leukaemia aleukemia MCL
MCL
Mast cell sarcoma
MCS
Extracutaneous mastocytoma
10
Therapie (zie ook tabel 2 op de volgende pagina) Er bestaat op dit moment nog geen geneesmiddel voor mastocytose of enig bewijs dat een geneesmiddel het beloop van de ziekte kan beïnvloeden. Therapie is symptomatisch. Er wordt onderzoek gedaan naar nieuwe geneesmiddelen voor mastocytose. - Algemeen is het advies aan patiënten om bovengenoemde triggers van mestcellen te vermijden. Hierbij is het van groot belang om te voorkomen dat men door wespen en bijen gestoken te wordt. - Patiënten moeten een noodset meekrijgen, bestaande uit antihistaminica en 2 EpiPennen, aangezien de kans op anafylactische shock verhoogd is gebleken na een steek door een wesp of bij en na inname van medicijnen.
Wat te doen bij een allergische reactie Probeer zo rustigmogelijk te blijven! Werk verder als volgt: Allergische reactie Mild
Ernstig
Roodheid en/of zwelling huid Misselijkheid
Zwelling tong en/of keel Heesheid Braken Diarree Benauwwdheid Bewustzijnsdalling of wegraken
Neem een antihistaminicum (2 tabletten) én Prednison (3 tabletten)
1 Gebruik de Epipen® 2 Neem daarna een antihistaminicum (2 tabletten) én Prednison (3 tabletten) 3 Bij benauwdheid Ventolin® (2 pufjes)
Bel direct 112 Tabel 2
en vraag naar een ambulance wegens anafylactische reactie
11
Het is aan te bevelen een geneesmiddelenpaspoort mee te geven met daarin de volgende tekst:
Wegens mastocytose verhoogd risico op anafylaxie na: 1 Bijen- en wespensteken 2 Geneesmiddelen
Ad.2.a. Medicijngebruik bij mastocytose Gebruik geen medicatie waar u in het verleden overgevoelig voor bent gebleken
Ad.2.b. Bij start nieuwe medicatie 1 epipen en antihistaminica zijn aanwezig 2 start in “veilige omgeving”: familie lid aanwezig 3 rustig 30 min afwachten
- Wij adviseren patiënten een Witte Kruis penning te dragen - Voor de chronische klachten van jeuk, urticaria en flushing kunnen H1-receptor antagonisten worden gegeven ((levo)cetirizine, (des) loratadine, fexofenadine, hydroxyzine). Voor klachten van de tractus digestivus kunnen H2-receptor antagonisten worden voorgeschreven (cimetidine, ranitidine)8. - Lichttherapie kan effectief zijn voor met name de cutane afwijkingen. Echter dit effect is kortdurend en therapie zal herhaaldelijk gegeven moeten worden. Dit moet worden afgewogen tegen de nadelige effecten van lichttherapie op lange termijn8. - Bij zeer ernstige klachten, niet reagerend op H1 en/of H2 antihistaminica met een verhoogd tryptase of bij afwijkingen in het bloedbeeld kan overleg worden gepleegd met R. Fijnheer (hematoloog) of S. Pasmans (dermatoloog). 12
We adviseren uw patiënt in principe jaarlijks ter controle te zien. Hierbij is het van belang om te bepalen of er sprake is van verandering ten opzichte van het jaar daarvoor met betrekking tot symptomen en bloedbeeld. (Zie het bijgevoegde flowschema). Tabel 2:
Behandeling van mastocytose6
Alle patiënten
Noodset i.v.m. verhoogde kans op ernstige reactie op wesp/bij/geneesmiddelen: - H1 antihistaminica - noradrenaline (Epipen)
Jeuk, flushing, urticaria, Maagdarm klachten, Flushing
H1-antihistaminica H2-antihistaminica
Ernstige klachten bij systematisatie
Cladribine16. Experimentele therapieën:R.Fijnheer
Prognose De prognose van UP is over het algemeen goed. De ziekte is bij volwassenen chronisch van aard, maar spontane remissie is in zeldzame gevallen beschreven5. Een onbekend percentage patiënten ervaart verergering van de UP en ontwikkelt systemische mastocytose in de loop van de jaren. In de meeste gevallen betekent dit uitbreiding van de benigne aandoening met uitbreiding van symptomen. Desondanks kan de ziekte door de symptomen invaliderend werken waardoor agressieve therapie soms nodig is. Dit is slechts zelden het geval. Hiernaast presenteert een kleine hoeveelheid patiënten zich met een geassocieerde hematologische maligniteit. Mestcel-leukemie als oorzaak van UP bij eerste presentatie 13
is beschreven maar komt zeldzaam voor en zal zich ook veel agressiever presenteren met snelle progressie van klachten14.
Digitale versies Zowel van de patiëntenfolder als de artsenfolder staat een digitale versie op de website van het Nederlands Anafylaxis Netwerk: www.anafylaxis.nl - Het Nederlands Anafylaxis Netwerk is er voor iedereen die steun nodig heeft in de omgang met anafylaxis (anafylaxie of anafylactische shock) als gevolg van insectensteken, voedsel, medicijnen of anderszins. U kunt er ook voorlichtingsmateriaal krijgen. Adres: Oranjelaan 91, 3311 DJ Dordrecht Telefoonnummer: +31 (0)78 63 903 56 (werkdagen tussen 10.00- 17.00 en 19.00 - 21.00) fax +31 (0)78 63 902 43 e-mailadres:
[email protected] internetadres: www.anafylaxis.nl - De Mastocytose Vereniging Nederland heeft als doel meer bekendheid te geven aan de ziekte mastocytose. De vereniging verstrekt telefonische en schriftelijke informatie en organiseert landelijke voorlichtingsdagen en lotgenotencontact. Postbus 206, 7570 AE Oldenzaal Telefoonnummer: 054 15 177 36 e-mailadres:
[email protected] internetadres: www.masocytose.nl 14
Literatuur Valent P, Sperr WR, Schwartz LB, Horny H-P. Diagnosis and classification of mast cell proliferative disorders: Delineation from immunologic diseases and non-mast cell hematopoietic neoplasms. J Allergy Clin Immunol 2004;114:3-11. 1
Valent P, Horny HP, Escribano L, et al. Diagnostic criteria and classification of mastocytosis: a consensus proposal. Leukemia Research. 2001;25:603-625.
2
3
Nettleship E, Tay W. Rare forms of urticaria. BMJ. 1869;2:323-324.
4
Soter NA. The Skin in Mastocytosis. J Invest Dermatol. 1991;96:32S-39S.
Azana JM, Torrelo A, Mediero IG, et al. Urticaria Pigmentosa: a review of 67 pediatri cases. Pediatr Dermatol. 1994;11:102-106. 5
Kors JW, van Doormaal JJ, Breukelman H, et al. Long-term follow-up of indolent mastocytosis in adults. J Int Med 1996; 239:157-164.
6
Topar G, Staudacher C, Geisen F, etal. Urticaria Pigmentosa. A clinical, hematopathologic, and serologic study of 30 adults. Am J Clin Pathol. 1998; 109:279-285 7
Greaves MW. Mastocytoses. In: Rook: Tekstbook of Dermatology, Volume 3: 6th edition.1998 Chapter 54. 8
Hartmann K, Henz BM. Mastocytosis:recent advances in defining the disease. Br J Dermatol. 2001; 144:682-693 9
Furitsu T, Tsujimura T, Tono T, et al. Identification of mutations in the coding sequence of the proto-oncogene c-kit in a human mast cell leukaemia cell line causing ligan-dindependent activation of c-kit product. J Clin Investigations. 1993; 92:1736-1744.
10
Sato-Matsumura KC, Matsumura T, Koizumi H et al. Analysis of c-kit exon 11 and exon 17 of urticaria pigmentosa that occured in monozygotic twin sisters. Br J Dermatol. 1999; 140:1130-1132.
11
15
Metcalfe DD. Mastocytosis syndromes. In: Middleton E, editor. Allergy. Principals and Practice. Volume II. 4th edition. 1993:1537-1551.
12
Meyler L, Dukes MNG, Aronson JK, Chalker J. Meylers side effect of drugs: an encyclopedia of adverse reactions and interactions. 14th edition. 2000. Edited by Elsevier, Amsterdam.
13
Tebbe B, Stavropoulos PG, Krasagakis K, Orfanos CE. Cutaneous Mastocytosis in adults. Dermatology. 1998;197:101-108.
14
Kluin-Nelemans HC, Oldhoff JM, Van Doormaal JJ, Van ‘t Wout JW, Verhoef G, Gerrits WB, Van Dobbenburgh OA, Pasmans SG, Fijnheer R. Cladribine therapy for systemic mastocytosis. Blood 2003;102:4270-6.
16
Garcia-Montero A, Jara-Acevedo M, Teodosio C, et al: KIT mutation in mast cells and other bone marrow hematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders: a prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a series of 113 patients. Blood. 2006;108: 2366232.
17
Brockow K, Jofer C, Behrendt H, Ring J. Anaphylaxis in patients with mastocytosis: a study on history, clinical features and risk factors in 120 patients. Allergy. 2008 Feb;63(2):226-32.
18
UMC Utrecht, Locatie AZU, Heidelberglaan 100, Postbus 85500, 3508 GA Utrecht Tel 088 75 555 55 www.umcutrecht.nl © 2012, UMC Utrecht, afdeling Interne en Externe Communicatie
juni 2012, DIGD.04.037
Divisie Interne Geneeskunde en Dermatologie Afdeling Dermatologie, locatie AZU
