Infodag. De grote vooruitgang in de oncologie. Vrijdag 11 mei Brabanthal Leuven. Brabantlaan Leuven

Infodag De grote vooruitgang in de oncologie

Vrijdag 11 mei 2012 Brabanthal Leuven Brabantlaan 1 3001 Leuven Deze infodag wordt door de Stichting tegen Kanker georganiseerd

Met de steun van

1

Beste, Hopelijk vond u onze Infodag interessant? In aller geval hartelijk dank voor uw aanwezigheid. Zoals u vernomen hebt van de sprekers, is de vooruitgang in de oncologie van de afgelopen decennia omvangrijk. Hopelijk hebben we eventuele angst en taboes zo wat kunnen wegnemen. Bepaalde kankers kennen ondertussen bijna 100% vijfjaarsoverleving! Maar voor andere kankers staan we jammer genoeg nog niet zo ver, en sommige eisen nog elke dag levens. Hoe kunnen we kanker nog beter bestrijden? Dat begint bij wetenschappelijk onderzoek, om een beter inzicht te krijgen in de ziekte. Maar u weet ongetwijfeld dat onderzoek erg veel geld kost. Sommige instrumenten en apparaten zijn zo complex dat ze miljoenen euro’s kosten. Daar komen nog eens loonkosten bij. Onderzoekers moeten dus voortdurend op zoek gaan naar middelen. Daarom blijft de hoogste prioriteit van Stichting tegen Kanker financiële steun voor wetenschappelijk kankeronderzoek. We financieren op dit moment 81 Belgische onderzoeksploegen voor een totaal van 17 miljoen euro! Doneren is actief meestrijden Misschien denkt u dat uw gift maar een druppel op een hete plaat is? Dat is zeker niet het geval. Ongeveer 92% van de inkomsten van Stichting tegen Kanker zijn afkomstig van giften van het publiek. Elke bijdrage maakt een verschil. Hieronder enkele voorbeelden van wat Stichting tegen Kanker met giften van 10, 20, 40 euro of meer kan doen: - Een incubator financieren (± € 18 per dag gedurende 1 jaar) Een incubator is een apparaat waarin de temperatuur en atmosfeer constant blijven om bijvoorbeeld bacteriën te kweken. - Een diepvriezer financieren die tot -80°C gaat (± €41 per dag gedurende 1 jaar) Zo’n diepvriezer wordt gebruikt om bijvoorbeeld weefselstalen van gezwellen op te slaan. - Reactieve chemische producten verschaffen aan onderzoekers (± €100 per dag per onderzoeker) Deze stoffen dienen onder andere om de reactie van gezwellen op geneesmiddelen na te gaan. Maak vandaag nog een gift naar keuze over op rekeningnummer BE45 0000 0000 8989 met de vermelding ‘symposium’ en steun mee het wetenschappelijk onderzoek tegen kanker. Word donateur van Stichting tegen Kanker en geef onderzoekers, patiënten en hun naasten meer en betere kansen. Samen voor het leven! Met vriendelijke groeten,

Luc Van Haute, Algemeen Directeur P.S.: Als het totaal van uw giften ten minste 40 euro bedraagt in 2012, ontvangt u een fiscaal attest van Stichting tegen Kanker in de loop van het eerste trimester van 2013.

2

INHOUDSTAFEL 

Vooruitgang in oncologie: groot en divers

p3

Dokter Ivo Nagels, Stichting tegen Kanker 

Recente ontwikkelingen in de medische oncologische

p6

beeldvorming Professor dr. Patrick Flamen, Instituut Jules Bordet 

Vooruitgang in oncologische chirurgie

p 10

Dokter Donald Claeys, AZ Maria Middelares - Gent 

Vooruitgang in radiotherapie

p 18

Dokter Fréderic Duprez, UZ Gent 

Optimale behandeling van kankerpijn

p 24

Dokter Liesbeth Teugels, UZ Antwerpen 

Vooruitgang in de chemotherapie

p 32

Professor dr. Jacques De Grève, UZ Brussel 

Vooruitgang op gebied van doelgerichte behandelingen en biomerkers bij kanker

p 39

Professor Diether Lambrechts, (KULeuven

3

Vooruitgang in oncologie: groot en divers

Dr. Ivo Nagels Stichting tegen Kanker

Er is heel wat vooruitgang geboekt in de strijd tegen kanker in de loop van de voorbije decennia. En dat op heel wat vlakken, niet enkel op gebied van een betere overleving en genezing maar ook wat de levenskwaliteit betreft. Die vooruitgang is te danken aan doeltreffender en meer gerichte behandelingen, een betere opsporing van bepaalde kankers en een vroegtijdigere diagnose door een groter “kankerbewustzijn” en betere technieken. Toch blijft nog een lange weg af te leggen…

Overleving meer dan 10 keer toegenomen

In het begin van de vorige eeuw was van alle mensen bij wie de diagnose van kanker werd gesteld amper 5 % nog in leven 5 jaar na het stellen van die diagnose. In 2012 bedraagt dat percentage zowat 66%. Een belangrijke opmerking hierbij is dat dit cijfer geldt voor alle kankers samen. Voor bepaalde soorten kanker zoals borstkanker ligt dat percentage nog veel hoger: zelfs tot 90 %! Maar voor andere vormen van kanker zoals longkanker is de overleving na 5 jaar slechts 16%. Daar dient dus zeker nog verder aan gewerkt te worden. Die betere overleving heeft met verschillende factoren te maken. Zo is er de vooruitgang op gebied van screening voor bepaalde kankers zoals borst- en baarmoederhalskanker (en in de toekomst darmkanker) die beter georganiseerd is en waaraan

meer

mensen

deelnemen.

Op

die

manier

kunnen

beginnende

kankergezwellen worden opgespoord. In 1990 werd 20 % kleine borstkankers opgespoord terwijl dat in 2010 reeds 70% was. De diagnose van kanker wordt nu ook frequenter in een vroeger stadium gesteld dan enkele decennia geleden. Dat heeft te maken met betere diagnostische methoden (medische beeldvorming zoals CT, MRI, PET-scan…; anatoompathologie; genetica; moleculaire biologie; biomerkers …) maar ook met een groter “kankerbewustzijn” waarbij zowel artsen als patiënten kanker niet

4

langer als een taboe en een doodvonnis beschouwen maar sneller reageren bij een alarmsignaal of symptoom dat kan wijzen op kanker. Research als basis

Een fundamentele basis van de vooruitgang in de strijd tegen kanker is het wetenschappelijk onderzoek, zowel op fundamenteel als op klinisch en translationeel gebied. Voor deze research stelde Stichting tegen Kanker sinds 1988 ongeveer 75 miljoen euro ter beschikking waarmee zowat 660 wetenschappelijke projecten werden gesteund. Die fondsen zijn afkomstig van mensen die zich bewust zijn van het belang van de strijd tegen kanker en hiervoor geld schenken via donaties en/of erfenissen. Dankzij het wetenschappelijk onderzoek was het mogelijk de behandelingen niet alleen meer doeltreffend temaken maar ook meer gericht zodat ook de bijwerkingen van de therapieën beperkter zijn. Dat geldt zowel voor chirurgie, radiotherapie, chemotherapie en nieuwe doelgerichte geneesmiddelen. De combinatie van twee of meerdere behandelingsmethoden kan in bepaalde gevallen ook de doeltreffendheid verhogen. Ook betere levenskwaliteit

Even belangrijk als genezing en langere overleving is de verbeterde levenskwaliteit. Ook hier speelt de vooruitgang op gebied van de behandelingen tegen kanker natuurlijk een grote rol. Bijwerkingen komen zeldzamer voor, zijn vaak minder uitgesproken en kunnen met betere middelen worden behandeld. De therapieën zijn ook meer aangepast aan elke individuele kankerpatiënt zoals dankzij het opsporen van bepaalde receptoren op kankercellen. De behandeling van kanker is daarmee geëvolueerd van confectie naar maatwerk. Daardoor hoeven behandelingen met weinig of geen kans op succes niet meer te worden uitgeprobeerd. Dat bespaart de patiënt tijd en nodeloos leed en de maatschappij kosten. De patiënt wordt tevens op een meer globale manier benaderd: het is niet enkel het lichamelijke aspect dat wordt behandeld maar de mens in zijn geheel met alle gevolgen van de ziekte op psychisch, socio-economisch, spiritueel en intellectueel gebied. De gunstige evolutie op gebied van pijnbestrijding en palliatieve zorgen is zeer belangrijk op dat vlak. En als het levenseinde nadert, is de begeleiding optimaler. Ook euthanasie is nu meer bespreekbaar geworden en in een juridisch kader geplaatst.

5

Interacties

Een belangrijk element in de vooruitgang tegen kanker is ongetwijfeld dat de wisselwerkingen op allerlei vlakken zijn toegenomen. Zo werken specialisten uit diverse disciplines beter samen; denken we maar aan het muldisciplinair consult dat nu veralgemeend is bij het behandelen van kankerpatiënten. Ook de samenwerking met huisartsen en andere zorgverleners (verpleegkundigen, psychologen, enzovoort) verloopt nu vlotter. En de patiënt en zijn familie worden eveneens meer betrokken bij de behandeling. Het is vanzelfsprekend de patiënt die het recht heeft na degelijke informatie om uiteindelijk te beslissen welke behandeling hij of zij al dan niet wil volgen. Toch zijn deze ideale interacties nog niet overal ingeburgerd. En ook de strijd tegen kanker heeft op diverse gebieden nog een lange weg af te leggen om de overleving nog verder te verbeteren – zeker voor bepaalde soorten kankers – en om de levenskwaliteit te optimaliseren. Verder wetenschappelijke onderzoek en nog meer bewustmaking van mensen en artsen blijven hier de hoeksteen voor de strijd.

6

Recente ontwikkelingen in de medische oncologische beeldvorming

Dr. Patrick Flamen Instituut Jules Bordet, Brussel Inleiding

Tijdens de laatste decennia is de kennis van het ontstaansmechanisme en de ontwikkeling van kanker exponentieel toegenomen. Alwaar vroeger kankerprocessen werden beschreven en behandeld op basis van het orgaan waaruit ze initieel zijn ontstaan (vb. borstkanker) en de uitgebreidheid van de ziekte (aanwezigheid van uitzaaiingen in de lymfeklieren of in organen op afstand) gaat men nu meer en meer de behandeling bepalen op basis van moleculaire afwijkingen van de kanker of van zijn directe omgeving. Voorbeeld van dergelijke moleculaire typering van kanker is de aanwezigheid van HER receptoren op het celmembraan van borsttumorcellen. Stimulatie van deze receptoren zorgt voor een ongeremde groeistimulatie van de tumor en verhoogt diens agressiviteit. Enkele jaren geleden is men erin geslaagd om een medicament te ontwikkelen (Herceptine) dat specifiek inwerkt op deze receptoren en zijn kwaadaardige werking lamleggen. De ontwikkeling van dit medicament betekende een grote doorbraak voor de behandeling van patiënten met dergelijke tumoren met een significante verlenging van de levensverwachting. Nu zijn er tientallen van dergelijke moleculaire therapieën in ontwikkeling, die elk op een bepaald moleculaire kenmerk van de tumor inwerken om alzo het kankerproces te stoppen of op zijn minst te vertragen. Deze

moleculair-gerichte

behandelingen

zullen

in

de

nabije

toekomst

een

geïndividualiseerde therapie mogelijk maken, gericht op die moleculaire afwijkingen die voor een bepaalde patiënt relevant zijn. Dergelijke gerichte behandeling staat in schril kontrast met de klassieke chemotherapie die eerder bedoeld is voor het stoppen van de celvermenigvuldiging in het algemeen, vaak met belangrijke toxiciteit gezien ook niet zieke organen (o.a. beenmerg, haarwortels) afgeremd worden. Predictieve biomerkers

7

Deze nieuwe generatie geneesmiddelen heeft echter twee belangrijke nadelen: ze zijn peperduur (zowel qua ontwikkeling als qua gebruik) en ze zijn slechts werkzaam in een klein deel van de patiënten. Bijvoorbeeld: Herceptine kost zowat 30 000 Euro per patiënt per jaar, maar is bovendien slechts werkzaam in 20-30% van de behandelde patiënten. Met andere woorden, het is zeer belangrijk om alvorens de behandeling te starten een voorselectie van de kandidaatpatiënten te maken om diegene die geen baat zullen hebben aan de therapie zo snel mogelijk uit te sluiten. Deze patiënten worden dus niet meer nodeloos behandeld met dure en vaak ook toxische medicaties. Ook voor diegene die de kosten van dergelijke behandeling moeten dragen (in casu: de sociale zekerheid) zijn dergelijke testen welkom omdat ze leiden naar een verhoogde kostenefficiëntie waardoor de betaalbaarheid van dergelijke peperdure gezondheidszorgen gevrijwaard blijft. Dergelijke merkers van efficiëntie worden alom “predictieve biomerkers” genoemd. Een voorbeeld van dergelijke biomerker is de aanwezigheid van de herceptine-receptor ter hoogte van de tumorcel. Het is logisch dat als deze receptor ontbreekt de behandeling met Herceptine geen enkel nut kan hebben. Beeldvorming van biomerkers (Imaging Biomarkers)

Biomerkers worden meestal bepaald op tumorweefsel verkregen door chirurgie (vb. op het operatiestuk na gedeeltelijke borstamputatie) of een biopt (vb. na aanprikken van een letsel t.h.v. de lever of een lymfeklier). Hierbij rijzen er twee problemen: ten eerste zijn de tumorletsels niet altijd bereikbaar, of moet er hiertoe een zware chirurgische ingreep uitgevoerd worden (vb. open chirurgie in de borstholte voor het bepalen van de aard van een longgezwel gezien op een CT scanner). Ten tweede is het in geval van het bestaan van meerdere uitzaaiingen (metastasen) niet altijd zeker of elk letsel wel degelijk de biomerker in dezelfde mate uitdrukt. Een voorbeeld is dat in geval van borstkanker de aanwezigheid van een oestrogeenreceptor t.h.v. een metastase in 30% van de gevallen kan verschillen in vergelijking met de primaire (oorspronkelijke) borsttumor).

8

Van metabole naar moleculaire beeldvorming

Op basis van de hierboven uitgewerkte redenering bestaat er dus een noodzaak aan beeldvormingtechnieken die toelaten om ter hoogte van alle tumorlokalisaties van de patiënt de prediciteve biomerker te evalueren. Het enige instrument dat op dit ogenblik toelaat om moleculaire processen te evalueren is PET scanning. PET staat voor positron emissie tomografie. Het principe is gebaseerd op de opsporing van uiterst kleine hoeveelheden molecules via het inspuiten van kleine hoeveelheden radioactief gemerkte tracers. Deze tracers zijn dan gericht op een bepaalde moleculaire eigenschap (vb. een receptor). De meest gekende en alom uitgevoerde toepassing van PET maakt gebruik van FDG als tracer (dit is een met Fluor-18 gemerkt analoog van glucose) dat gebruikt wordt voor de bepaling van de suikerverbranding (glycolysis) van tumoren. Dit wordt “metabole imaging” genoemd, omdat het de inschatting toelaat van de intensiteit van de stofwisseling (metabolisme). Maar recent zijn er meer moleculaire merkers ontwikkeld die slechts een bepaald moleculair kenmerk van de tumor evalueren. Deze molecules zijn gemerkt met Fluor-18 (vb. FLT voor het meten van DNA synthese, m.a.w. proliferatie), met Gallium-68 (vb. Ga68-octreotide voor het aantonen van somatostatine receptoren in neuro-endocriene tumoren), met Zirconium-89 (vb. Zr89-trastuzumab voor het aantonen van herceptine receptoren). Hoe zal Moleculaire Beeldvorming de kankerzorg verbeteren?

Er zijn hiervoor twee grote toepassingen: -

vroegtijdig aantonen van de werkzaamheid van kankertherapie. Met behulp van FDG PET kan heel vroegtijdig aangetoond worden of de therapie al dan niet een effect heeft op de tumoractiviteit. Dit gebeurt concreet door een FDG PET scan uit te voeren kort na het opstarten van de therapie. Indien na 2 weken therapie geen verandering van de metabole activiteit van de tumor aangetoond wordt (vertaald door een vermindering van de FDG opname op PET scan), dan is de kans zeer klein dat het medicament van enig nut zal zijn voor de patiënt. Dit principe is reeds bewezen in tal van tumoren:

tumoren van dikkedarm en

endeldarm, slokdarmtumoren, borstkanker, lymfomen …en is vandaag bijna in de klinische routine beschikbaar. Het grote voordeel van metabole beeldvorming is dat metabole veranderingen veel sneller optreden dan de structurele

9

veranderingen (zijnde de vermindering van het tumorvolume zoals meetbaar door CT scan). Hierdoor kan er veel sneller (meestal na één kuur; of na twee weken) ingegrepen worden in geval de patiënt niet reageert op de behandeling. In dit geval kan dan een nieuwe andersoortige therapie opgestart worden die mogelijks wel de juiste is. -

Aantonen van de aanwezigheid van het doel (target) van de nieuwe generatie gerichte medicamenten. Voorbeeld zoals hierboven reeds uitgewerkt : Zr89trastuzumab PET-CT om aan te tonen dat de herceptine receptor (= doel van het Herceptine) wel degelijk in voldoende mate aanwezig is ter hoogte van alle metastasen. In principe is het opstarten van een Herceptine behandeling totaal zinloos in geval de receptor niet of onvoldoende aanwezig is.

Via deze principes zal de moleculaire beeldvorming bijdragen tot een betere (pre)selectie van patiënten voor een bepaalde therapie, en aldus een belangrijke bijdrage leveren aan de geïndividualiseerde kankerzorg, waarbij voor elke patiënt de meest werkzame therapie uitgekozen wordt.

10

Vooruitgang in de oncologische heelkunde

Dr. Donald Claeys AZ Maria Middelares Gent Inleiding In België is de erkenning “oncologisch chirurg” sinds een 10-tal jaren aanleiding tot debat. Sinds het oprichten van oncologische zorgprogramma’s door de overheid is de aanwezigheid van een oncologisch chirurg verplicht in het ziekenhuis. De “oncologisch chirurg” is inmiddels aanwezig in de meeste van onze ziekenhuizen. Het profiel van deze chirurg is verschillend naar gelang het deelgebied in zijn opleiding. Enerzijds zijn er sterk orgaangerichte specialisten, die zich toeleggen op de behandeling van 1 orgaan en dan ook met kennis van zaken de tumor bestrijden, hoewel zij uiteraard ook de goedaardige aandoeningen van hetzelfde orgaan chirurgisch behandelen. Anderzijds zijn er oncologisch chirurgen die het grootste deel van hun tijd enkel tumoren behandelen. Dat kunnen verschillende tumoren van het spijsverteringsstelsel zoals tumoren van de maag, de slokdarm, de alvleesklier en andere meer zeldzame aandoeningen zijn. Nog anderen zullen samen met andere specialiteiten een bepaalde ziekte aanpakken, zo het voorbeeld van de borstchirurgen. 1/3de van de borsttumoren wordt geopereerd door strikt oncologische algemeen chirurgen, terwijl 2/3de van de borsten door gynaecologen worden behandeld binnen de omkadering van de borstkliniek. De aandoeningen in het bekken en in de buikholte van de vrouwelijke organen wordt dan veelal in samenwerking tussen gynaecologen en oncologisch chirurgen uitgevoerd.

De vooruitgang De chirurgische aanpak van kanker is dramatisch veranderd, zeker in de 21e eeuw. Naargelang de aard van de kanker en het tijdstip waarop de diagnose wordt gesteld, is adequate heelkunde in staat om, althans bij wat we noemen de vaste tumoren, de

11

genezing te brengen. In andere gevallen waar de behandeling slechts een tijdelijke levensverlenging kan geven, komt de chirurg soms tussen bij de diagnose of de palliatieve behandeling. Sinds het einde van de vorige eeuw tot heden bestaat echter een grote groep patiënten bij wie de levensverwachtingen en zelfs de genezingskansen drastisch zijn verbeterd door de samengevoegde inspanningen van alle oncologen. Naast de chirurgen zijn er de medische en orgaanspecialisten, radiotherapeuten gespecialiseerd in de behandeling van kanker. Bij de chirurgische aanpak is een kentering met drie facetten ontstaan. Moderne technologie

De moderne technologie heeft in de laatste 20 jaar ook bij de behandeling van tumoren een grote toegevoegde waarde aangebracht. Niet onbelangrijk zijn de evoluties in de beeldvorming, de nieuwe mogelijkheden in de klinische biologie en de precisie in de anatomopathologie die de chirurg helpen om de juiste beslissingen te nemen. Maar de technologie heeft ook in de operatiekamer ontelbare hulpmiddelen ter beschikking gesteld. Eén van de grootste revelaties is de endoscopische heelkunde, zowel in de buik, als in de borstkas. Deze “niet-invasieve” methode laat toe vooraf aan de definitieve ingreep de buikholte of de borstholte te inspecteren. Nadien kan langs deze benaderingsweg ook een adequate kankeroperatie worden uitgevoerd met minder complicaties en minder hinder voor de patiënt. Toestellen die met hoogfrequente golven werken, laten toe de weefsels als het ware fijntjes uit elkaar te schudden en worden aangewend bij alle types heelkunde, bijvoorbeeld bij heelkunde op de lever. Ook door Argongas verbeterde dichtschroeiing en speciale kleefstoffen laten toe de bloedstolling te verzekeren. Het toepassen van radiofrequentie stralen laat toe sommige diepliggende tumoren weg te branden. De robot bewijst stilaan zijn evidentie bij welbepaalde ingrepen onder andere in de urologie. Warmtetherapie in de buik toegepast samen met chemotherapie

kan

bij

sommige

zeldzame

en

verspreide

tumoren

de

levensverwachtingen verbeteren. In tegenstelling tot andere heelkundige indicaties heeft de chirurg een dubbele opdracht: alle middelen inzetten die het gevaar van de ingreep kunnen verminderen en het patiëntcomfort verbeteren onder de strikte voorwaarde dat de beste kansen op langdurige genezing worden behouden. Bij een innovatieve behandeling dient men eerst te bewijzen dat deze uitvoerbaar en veilig is. Daarna volgt echter de moeilijkste inspanning: hoe adequaat werkt de nieuwe

12

methode en hoeveel beter is deze dan wat voordien werd aangeboden. De conclusies kunnen nooit snel en onmiddellijk worden getrokken. Hoe beter de vooruitzichten bij een bepaalde kanker, hoe moeilijker het wordt de toegevoegde waarde van de vernieuwing aan te tonen. Verbetering in levenskwaliteit of onmiddellijk postoperatief herstel is veelal eenvoudig aan te tonen doch verschillen op lange termijn in tumorvrije overleving vragen soms jarenlange opvolging. Multidisciplinaire benadering

Het

multidisciplinair

overleg

garandeert

de

patiënt

een

weloverwogen

behandelingschema Hoewel de eeuwwisseling slechts een arbitraire mijlpaal is, zijn toch interessante en belangrijke verschillen te merken tussen de 20ste eeuw en het prille begin van deze 21ste eeuw. Tijdens het grootste deel van de 20ste eeuw kon vooruitgang worden geboekt in zeer veel gebieden van de heelkunde. Terwijl de

hartchirurgie werd ontwikkeld,

groeiden uitgebreide mogelijkheden in de oncologische chirurgie. Eén en ander werd gefaciliteerd door het ontstaan van de moderne anesthesie in de 2de helft van de 20ste eeuw, wat toeliet uitgebreide chirurgische ingrepen uit te voeren op een haalbare manier. De heelkunde stond echter veelal apart in de behandeling, vaak als 1ste en enig echelon. Er werd weinig fundamenteel onderzoek uitgevoerd naar bijkomende behandelingen of methodes om de prognose bij de patiënt te verbeteren. Stadiering of “staging” laat toe de patiënten met dezelfde ziekte maar met verschillende ernstgraad of uitbreiding in te delen in groepen zodat men de verschillende behandelingsmethodes kan aanpassen. De rol van alternatieve of bijkomende behandelingen zoals chemotherapie en vooral het onderzoek naar alsmaar nieuwere moleculen werd gestimuleerd door de consolidatie van de grote farmaceutische bedrijven en de bijhorende budgetten voor Research & Development. De

chirurgie

is

geëvolueerd

naar

oncologische

chirurgie.

De

meeste

behandelingschema’s zijn multimodaal; de patiënt wordt niet enkel geopereerd maar ook eventueel voorbehandeld (neo-adjuverende) of nabehandeld (adjuverende) met chemotherapie en/of radiotherapie. Een spectaculair voorbeeld; vóór 1970 was de diagnose testiscarcinoom bij jonge mannen meestal snel dodelijk. Vóór 1970 werd deze gevaarlijke tumor immers enkel behandeld met brede chirurgische wegname. Het toepassen van de multimodale therapie met de combinatie van chirurgie, chemotherapie

13

en/of bestraling, heeft de prognose van deze gevaarlijke tumor spectaculair veranderd. De heelkunde is enkel een echelon in de therapie maar deze aanpak laat toe dat op 7000 tot 8 000 nieuwe diagnoses van testistumor bij jonge mannen die in de Verenigde Staten wordt gesteld, er hoogstens 400 zullen overlijden (95% genezing van de ziekte). In 1970 was een lymfoom - waaronder het meest bekende: de ziekte van Hodgkin steeds met fatale afloop. Soms probeerde men deze grote tumoren in de hals ontstaan door deze ziekte te verwijderen, vrijwel zonder resultaat. De aangepaste chemotherapie bij Hodgkin en non-Hodgkin lymfomen hebben de heelkundige behandeling overbodig gemaakt. Endeldarmkanker

Zelden echter is de heelkundige behandeling vervangen door alternatieven zoals chemotherapie. Zo het voorbeeld van het carcinoom van de endeldarm of rectumcarcinoma. In de vorige eeuw was de mortaliteit door kanker van de endeldarm hoger dan deze van de dikke darm. In Zweden, Nederland en ook in België werden bevolkingsstudies gevoerd waarbij de behandeling van deze kanker werd getoetst aan het resultaat. Een rectumcarcinoom is potentieel een dodelijke ziekte maar heeft bovendien ook neiging tot lokaal recidief een groot impact op het dagelijks levenscomfort. Het lokale recidief dat optreedt op dezelfde plaats waar de tumor is weggenomen is het teken van onadequate behandeling door chirurgie alleen. Bevolkingsstudies in Zweden en in Nederland toonden na toenmalige chirurgische behandeling een uitzonderlijk hoge 20% locaal recidief ratio. In het begin van deze eeuw werd de chirurgische techniek gestandaardiseerd en opleidingsprogramma’s voor gespecialiseerde chirurgen georganiseerd. Men slaagde erin het percentage terug te brengen naar 8.2% locale recidieven. Aansluitend werd voorbestraling van de tumorale zone toegevoegd in de meeste gevallen. Al dan niet korte of lange radiotherapie kon het locale recidief verder tot 2.4% terugbrengen. Ook in België bestaat een dergelijk programma. In België heet dit programma dat ondersteuning geniet van het RIZIV: PROCARE (Project on Cancer of the Rectum). Hierbij werden vooreerst een aantal centra geselecteerd die opleiding kunnen geven aan andere chirurgen. Teneinde als opleider te worden erkend werden de centra gescreend op blinde wijze door een wetenschappelijke groep experts. De verwijderde operatiestukken werden op hun volledigheid nagezien en de behandelingsmethode geverifieerd, aldus werden 25

14

universitaire en niet universitaire centra als “teaching” centrum aangeduid. Dankzij deze grote vooruitgang in de behandeling en de aandacht voor endeldarmkanker stelt men vast dat de sterfte in de Europese landen die bij dergelijke studies betrokken zijn, tot onder de mortaliteit van de dikdarmkanker is beland. Niet alleen de heelkunde verdient hier krediet. Opnieuw is de vooruitgang te wijten aan vele factoren. Programma’s voor preventie en screening die de laatste tijd, ook in België, aandacht hebben gekregen laten toe de tumoren vroeger te ontdekken en dus meer kans op volledige genezing te geven. De diagnostiek is verfijnd, magnetische resonantie en ultrasonografie binnen het rectum, alsook de PET (positron emissie tomografie) hebben toegelaten de diagnose vóór ingreep preciezer te omschrijven en beter de voorwaarden voor neo-adjuverende behandeling (voorbehandeling voor heelkunde) te richten. De anatomopathologie, de wetenschap van de dokters die de stukken onder de microscoop benaderen, is verfijnd onder andere dankzij specifieke kleuringtechnieken. In feite kan men het familiale gen bij jonge mensen reeds bij de 1ste biopsie bepalen. Waarschijnlijk speelt de grootte van het ziekenhuis of de dienst een rol in het resultaat. “Low volume, high risk” ingrepen worden uitgevoerd voor kankers die ofwel zelden voorkomen ofwel dikwijls niet meer in aanmerking komen voor heelkunde. Het betreft hier bijvoorbeeld tumoren van de slokdarm en tumoren van de alvleesklier. “Hoog risico” betekent ofwel het risico van complicaties en problemen bij de moeilijke ingreep, ofwel het risico te overlijden op korte termijn tengevolge van de ziekte. Integrale kankercentra

Wat betreft postoperatief risico is er een evolutie of revolutie sinds de eeuwwisseling. De meeste gegevens dateren van rond de eeuwwisseling. Hierbij werd vastgesteld dat er al dan niet een betere overleving zou bestaan indien deze patiënten in een centrum met zogezegd hoog volume worden behandeld. De kwaliteit van het centrum en de artsen is het antwoord. Waar zware oncologische zorg wordt verstrekt, dient een structuur aanwezig te zijn die permanent wordt gesuperviseerd. Moderne anesthesie, aangepaste pijnbestrijding en een “gesloten” afdeling intensieve zorgen met specifieke programma’s in de beheersing van ziekenhuisinfecties, intensieve communicatie en

frequente

multidisciplinaire stafmeetings hebben de postoperatieve resultaten sterk verbeterd dan nog met een vergrijzende populatie. Dit geldt niet alleen voor de oncologie, maar ook voor andere zware chirurgische ingrepen. Het bestaan van vaste procedures,

15

behandelingschema’s die bewezen effectief zijn en het nuttig gebruik van het eenvormige en elektronisch patiëntendossier is een andere pijler voor kwaliteit van zorg. Het laatste en moeilijke luik in kwaliteit is een resultatenanalyse die zou toelaten verbeterpunten aan te brengen; gemakkelijk erover te communiceren moeilijk om neutraal en eerlijk te blijven. Daarnaast staat de langetermijn-overleving ten gevolge van de aandoening zelf. Integrale kankercentra waar de patiënt multidisciplinair wordt behandeld, vertonen betere resultaten. Voor- en nabehandelingen worden strikter toegediend volgens vaste guidelines. De patiënten worden ook beter opgevolgd. Van bij het verschijnen van tekenen van kankerrecidief kan dan ook onmiddellijk opnieuw worden tussengekomen zodat globaal een betere overleving ontstaat, vooral dan op de lange termijn. Analyseert men de Belgische gegevens dan ziet men dat minstens 60% van patiënten wordt behandeld in ziekenhuizen met een aanvaardbaar volume om meerdere zwaardere ingrepen op accurate wijze te verzorgen zonder impact op de 2-jaars overleving. Men mag dus stellen dat er een verschil is tussen de heel hoge en de heel lage volume ziekenhuizen, maar beide types ziekenhuizen zijn oneven gespreid over de landskaart zodat men eerder moet streven naar een algemene upgrading van kwaliteit van grotere ziekenhuizen. De vooruitgang van de kankerchirurgie ligt dus niet alleen aan nieuwe technieken, nieuwe toestellen en nieuwe hulpmiddelen, maar ook aan de vooruitgang van de kwaliteit van het ziekenhuis waarin de verzorging gebeurt. Overleg

De professionelen zijn de laatste decennia verwonderd over hun eigen mogelijkheden en innoverende prestaties doch wat denkt de patiënt? In het laatste decennium van de 20ste eeuw werd het “slecht nieuws-gesprek” eindelijk gevaloriseerd. Een andere kentering die met de eeuwwisseling steeds maar meer is bevestigd, is de manier waarop de patiënt met zijn oncologische chirurg en globaal met zijn artsen kan omgaan. Wat dat betreft komt de chirurg in feite zeer dikwijls in een soort 2de positie na de “slecht nieuws” melding. Nadat de patiënt het slechte nieuws heeft ontvangen van ofwel zijn behandelende huisarts, ofwel zijn specialist die de diagnose heeft gesteld, komt hij voor een mogelijke oplossing van zijn probleem bij de chirurg terecht. Ook dit wordt een moeilijk gesprek. Patiënt en chirurg vinden mekaar in een nauw overleg over de ziekte, de te volgen strategie, de opties en ook gedeeltelijk de

16

vooruitzichten. De echte revolutie moet echter nog komen: de arts luistert naar de patiënt en probeert zich hieraan te passen. Een goede voorlichting laat de patiënt meer mogelijkheden dan de keuze van zijn behandelende arts. De opleiding van de oncologisch chirurgen beslaat dan ook voor een groot deel ( terug te vinden in de opdrachtsverklaring van de BSSO/Belgisch Oncologische Chirurgen) uit de kennis van de evolutie van de ziekte nog meer dan de kennis van de methode tot opereren.. Bij het multidisciplinair consult waar de patiënt ten volle wordt besproken en de mogelijke evoluties en complicaties worden opgelijst, zijn alle gezondheidswerkers samen

aanwezig.

“Oncocoaches”

zijn

verschenen,

dit

zijn

de

begeleidende

verpleegkundigen die vrijgesteld zijn enkel ter begeleiding van de noden van de kankerpatiënt. Het overleg met de huisarts is eveneens sinds de eeuwwisseling officieel erkend door het RIZIV. Er is een vast moment om dit overleg te plegen, er volgt een vaste rapportering naar het kankerregister en er is een vlotte organisatie om de huisarts toe te laten. Zo bijvoorbeeld het project videoconferencing (AZ Maria Middelares Gent) waarbij de huisarts ook van thuis uit aanwezig kan zijn op de vergadering, zelfs al is de afstand naar het ziekenhuis wat groot, en life het overleg kan bijwonen. Tumor stamcellen

Maar het verhaal is niet uit, nog steeds bestaan er zeer veel vragen over het gedrag van de tumor en de chirurgen, zowel als de andere therapeuten betrokken bij het gevecht tegen kanker zijn constant in de ban van de nieuwe research in dat domein. Tumor stamcellen hebben waarschijnlijk een heel grote rol in de evolutie van de ziekte. Naar alle waarschijnlijkheid bestaan immers alle tumoren uit een beperkt aantal stamcellen. Dit zijn de tumor stamcellen waaruit de kopij voor de volwassen tumorcellen wordt geleverd. Een tumor wordt voor het grootste deel uit deze volwassen cellen opgemaakt. Toch zitten tussen deze grillige tumorcellen enkele tumor stamcellen. Deze zijn nu bepalend voor de lange termijn vooruitzichten. Bij de vaste tumoren maken deze naar alle waarschijnlijkheid het verschil uit naar genezing door brede wegname of recidief en uitzaaiing op afstand. Indien de laatste stamcellen verwijderd zijn door een brede resectie zal de nabehandeling van de overblijvende tumorcellen succesvol zijn zonder problemen. De vooruitgang in de oncologie op het gebied van heelkunde zit vooral in het multidisciplinair aspect en de vergaande professionalisering. Het risico dat deze

17

vooruitgang bedreigt, is de systematische onderfinanciering van de middelen. Deze systematische onderfinanciering kan gecoördineerd worden bijvoorbeeld vanuit acties uit het kankerplan. Tot op heden echter gingen de middelen hoofdzakelijk naar omkadering enerzijds, anderzijds naar uitzonderingsprojecten waarvan de kosten/baten allesbehalve bewezen zijn.

18

Vooruitgang in radiotherapie

Fréderic Duprez, MD, PhD Dienst Radiotherapie UZ Gent

De term “bestraling” of “radiotherapie” is voor niemand onbekend, aangezien ongeveer de helft van de patiënten die met een kwaadaardig gezwel geconfronteerd wordt, ooit zal behandeld worden met radiotherapie. In deze uiteenzetting is het de bedoeling kort maar duidelijk uit te leggen welke vooruitgang de laatste jaren geboekt is in de radiotherapie en waar momenteel aan wordt gewerkt. Hierbij zal duidelijk worden dat er de laatste 10 à 15 jaar een aantal fundamentele veranderingen zijn gebeurd, die voor veel patiënten zeer belangrijk kunnen zijn, omdat de kansen op genezing hiermee vergroten, terwijl de kans op bijwerkingen kleiner wordt. Deze ontwikkelingen zijn mogelijk doordat onderzoekers studies uitvoeren, mede dankzij de steun van Stichting Tegen Kanker.

Inleiding

Radiotherapie of “bestraling” is een vorm van kankertherapie waarbij gebruik gemaakt wordt van zogenaamde ioniserende stralen. Dit zijn stralen die ondermeer een remmend effect hebben op de groei van lichaamscellen die snel delen, zoals tumorcellen. Een radiotherapeutische behandeling in het kader van kwaadaardige tumoren heeft doorgaans één van de volgende drie doelstellingen: ten eerste genezen van tumoren die niet door een chirurg verwijderd werden; ten tweede het verzekeren van locale ziektecontrole na de chirurgische verwijdering van een kwaadaardig gezwel; of ten derde kan het de bedoeling zijn om klachten die veroorzaakt worden door vergevorderde of uitgezaaide tumoren te verminderen door zogenaamde “palliatieve radiotherapie”. Voor de eerste groep zijn doorgaans vanzelfsprekend hogere dosissen vereist, intermediaire dosissen bij de middenste groep en eerder lage dosissen voor het verkrijgen van een palliatief effect. Enkele uitzonderingen niet te na gesproken, gebeurt het merendeel van de bestralingen met zogenaamde “uitwendige bestraling” of “externe radiotherapie”. Meestal is een

19

dergelijke behandeling gespreid over verschillende weken behandelingstijd waarbij de patiënt dagelijks gedurende enkele minuten bestraald wordt op een zogenaamde lineaire versneller. In sommige gevallen is het echter voldoende om enkele of zelfs slechts één bestraling met hoge dosis te geven. Of het ene of het nadere wordt voorgesteld, hangt af van enkele factoren, zoals de doelstelling van de radiotherapie, de locatie in het lichaam en het type tumor. Tijdens elke bestraling ligt de patiënt neer op een behandelingstafel terwijl het behandelingstoestel er rond beweegt. Deze stralen voelt of ziet met niet. Radiotherapie gaat in ieder geval pas van start na een grondige technische voorbereiding die we de simulatie noemen. Wat is er de laatste jaren verbeterd?

De ongetwijfeld belangrijkste vooruitgang in het laatste decennium werd geboekt door het op grote schaal toepassen van intensiteitsgemoduleerde radiotherapie, afgekort als IMRT. Vóór de komst van IMRT, gebruikte men voor uitwendige radiotherapie meestal één of andere vorm van de zogenaamde “conventionele radiotherapie”, waarbij het opzet en de techniciteit relatief eenvoudig waren. In essentie komt het er op neer dat bij conventionele radiotherapie de stralenbundels uit 2 à 4 richtingen kwamen, waardoor de dosis op omliggende organen, die eigenlijk geen deel uitmaken van het beoogde doelvolume, ongewenst toch vrij hoge dosissen krijgen. IMRT daarentegen maakt gebruik van meerdere bundelrichtingen, en bovendien is elke bundelrichting nog eens onderverdeeld in kleinere bundeltjes. Samengeteld kan dit voor een optimale dosisverdeling zorgen waarbij de meeste dosis terechtkomt in het doelvolume, daarrond minder en minder hoe verder men zich verwijdert van het doelvolume en met de mogelijkheid om bepaalde risico-organen die slechts zeer lage dosissen aankunnen, extra uit te sparen.

De introductie van IMRT in de beginjaren vond voornamelijk plaats in universitaire centra en was nog sterk verbonden aan onderzoek. Eén van de eerste Europese centra die, mede dankzij de steun van Stichting Tegen Kanker vanaf het midden van de jaren ’90 IMRT kon toepassen met standaard lineaire versnellers was het UZ Gent. De eerste toepassingen van IMRT gebeurden logischerwijze voor tumoren die hoge dosissen vereisen en in de directe nabijheid liggen van risico-organen, vb. keeltumoren in de nabijheid van ruggenmerg en de speekselklieren, sinustumoren met betrekking tot de

20

hersenen, ogen en oogzenuwen of prostaattumoren met betrekking tot de endeldarm en de blaas.

Naarmate studies, mede gesteund door Stichting Tegen Kanker, konden aantonen dat IMRT niet enkel een beloftevol concept was maar ook technisch op grote schaal haalbaar en dat dit bovendien resulteerde in een verlaagd aantal nevenwerkingen in vergelijking met oudere technieken, vond deze behandelingstechniek

bredere

toepassingen in een groter aantal centra. Zo wordt IMRT tegenwoordig ook regelmatig toegepast bij bestraling van borsttumoren, longtumoren, hersentumoren, verschillende tumoren van het spijsverteringsstelsel of gynaecologische tumoren. Meer en meer worden ook patiënten die eigenlijk eerder lage dosissen nodig hebben, bvb. bij palliatieve radiotherapie, met IMRT behandeld met als bedoeling nog minder bijwerkingen te hebben. Bovendien werden meerdere varianten op IMRT ontwikkeld, zoals “intensiteitsgemoduleerde boogtherapie” en “tomotherapie”. Eigenlijk wordt bij deze technieken in essentie hetzelfde beoogd maar door een nog groter aantal bundelrichtingen wordt in sommige indicaties een nog mooiere dosisverdeling verkregen. Samengevat is er in de laatste 15 jaar op grote schaal een bijzonder succesvolle doorstroming gekomen van wat ooit een experimentele behandeling was naar de routine klinische praktijk, met direct merkbare effecten voor de patiënten.

Een andere belangrijke ontwikkeling die zich in dezelfde periode heeft afgespeeld is de verbeterde positionering van patiënten. Het is namelijk zo dat de radiotherapeut, wanneer hij een plan voor bestraling maakt, steeds rekening moet houden met de mogelijkheid dat er enige beweging plaatsvindt. Hoe groter die marge is, hoe groter ook de dosis zal zijn in de directe nabijheid van een doelvolume, met vanzelfsprekend meer kans op bijwerkingen in deze risico-organen. Daarom zijn toepassingen ontwikkeld om een zo goed mogelijke controle te kunnen uitvoeren van de dagelijkse positionering op het bestralingstoestel. Zo kan men met de moderne lineaire versnellers gebruik maken van een soort CT-scan in het toestel zelf die heel goed toelaat om de positionering zo goed mogelijk te maken. Hierdoor is er meer zekerheid dat de gewenste dosis op de gewenste plaats terechtkomt, wat uiteraard een voordeel is voor de kansen op ziektecontrole en op minder uitgebreide bijwerkingen. Ook wordt er de vandaag de dag meer en meer gewerkt met het implanteren van merkers in de nabijheid van het

21

doelvolume, bvb. een chirurgische clip, die bij deze dagelijkse beeldvorming op het toestel eventueel zelfs kan gevolgd worden. Dit hele proces noemen we in het vakjargon IGRT, de afkorting van Image Guided Radiotherapy, of “beeldvormingsgeleide radiotherapie”.

Waar spitst het toegepast onderzoek zich vandaag toe?

Helaas bleek uit het onderzoek met betrekking tot IMRT en IGRT dat nog veel patiënten last hadden van belangrijke bijwerkingen. Soms kwam er zelfs een nieuw soort bijwerkingen aan de oppervlakte. Als voorbeeld nemen we IMRT in het hoofd- en halsgebied: waar vroeger monddroogte de belangrijkste klacht was na radiotherapie in dit gebied, kan dit in veel gevallen door IMRT voor een belangrijk deel vermeden worden. Mede door het intenser worden van de behandeling echter, met tegenwoordig vaak ook toevoeging van chemotherapie tijdens de radiotherapie, zijn er nu meer en meer gevallen van langdurige slikstoornissen tot jaren na de behandeling. Momenteel wordt ook hierop gewerkt. Ook voor andere plaatsen in het lichaam waar IMRT gebeurt bestaan nog belangrijke nevenwerkingen waaraan het onderzoek in de radiotherapie momenteel werkt om ook dit te kunnen verhelpen.

Eén van de belangrijkste onderzoeksonderwerpen die vandaag de dag in volle ontwikkeling zijn is radiotherapie waarbij de continue veranderingen van de patiënt en de tumor zichtbaar worden gemaakt en de therapie daaraan wordt aangepast in de zogenaamde “adaptieve” radiotherapie. Studies die ondermeer met de steun van Stichting Tegen Kanker werden uitgevoerd konden aantonen dat de anatomie van een bestraald gebied in de loop van de behandeling kan veranderen: tumorvolumes maar ook de risico-organen kunnen verkleinen, en de omtrek van de huid kan veranderen. Dit betekent dat, hoe nauwgezet de computerplanning ook is, we door deze anatomische veranderingen automatisch minder accuraat bestralen naarmate de behandeling vordert indien er geen aanpassing van de doelvolumes aan deze veranderde situatie gebeurt. Door herhaalde beeldvorming tijdens de bestraling kan dit probleem mogelijks opgelost worden. Indien wij regelmatig herplannen op basis van nieuwe beeldvorming (= “adaptieve radiotherapie”), betekent dit een behandeling op grond van meer recente informatie. Dit kan enerzijds zorgen voor een grotere ziektecontrole door het accuraat

22

bestralen van de aangetaste regio’s, en anderzijds voor minder nevenwerkingen omdat bepaalde risico-organen accurater gespaard kunnen worden.

Een ander type onderzoek dat mogelijks in de toekomst nieuwe mogelijkheden zal bieden voor behandeling met vernieuwende radiotherapie houdt verband met nieuwe beeldvormingstechnieken. Elke moderne radiotherapieplanning maakt gebruik van een CT-scan. Er bestaan echter ook andere technieken van beeldvorming die bijkomende informatie bieden. PET-scan is hierbij zeer interessant, omdat bij combinatie met een dergelijke scan niet enkel informatie voorhanden is van de anatomie, maar ook van de biologie van de tumor. Een PET-scan kan bijvoorbeeld aantonen waar de meeste celactiviteit binnen een tumor plaatsvindt. Daarnaast is er ook een sterke vooruitgang gekomen op vlak van beeldvorming met kernspintomografie, anders genoemd magnetische resonantie-beeldvorming (“MRI”). Hier is de combinatie van anatomische en biologische beeldvorming mogelijk. Wanneer een radiotherapieplan wordt aangepast aan de bevindingen van dergelijke biologische beeldvorming spreken we van biologische beeldvormingsgeleide radiotherapie. Recent dosisescalatie-onderzoek spitst zich dan ook toe op het verkennen van manieren om de radiotherapiedosis op die plaatsen die op deze scans laten vermoeden dat daar veel tumoractiviteit is een extra dosis te geven. Door de dosis enkel te verhogen binnen de tumor geeft dit de mogelijkheid van betere tumorcontrole, terwijl de nevenwerkingen buiten de tumorregio gelijkaardig zouden moeten blijven.

De belangrijkste vooruitgang in verschillende decennia verwachten we echter nog wat verder in de toekomst. Al het reeds bereikte, zoals dat hierboven beschreven staat, heeft namelijk

betrekking

op behandelingen met fotonen,

een vorm van straling.

Fotonenbestraling is het type bestraling dat wijdverspreid beschikbaar is en daarom meestal wordt toegepast. Een ander type van bestraling, namelijk de zogenaamde hadrontherapie, maakt gebruik van een volledig ander type stralen zoals protonen of koolstofionen. Waar bij elke vorm van fotontherapie er steeds belangrijke dosis naast het doelvolume terechtkomt, is dit bij hadrontherapie niet het geval: de plaats waar de dosis terechtkomt kan, binnen bepaalde grenzen, strikt bepaald worden. Bovendien hebben koolstofionen ook een andere biologische werking waardoor voor sommige tumortypes een grotere kans op genezing bestaat.

23

Helaas is dit type therapie nog niet beschikbaar in ons land en zijn er slechts enkele centra wereldwijd die koolstofionentherapie kunnen aanbieden. Vanzelfsprekend zijn deze centra ook zeer strikt in het aanvaarden van patiënten in hun centra omdat de vraag groter is dan het aanbod. Gelukkig lopen er in deze buitenlandse centra ook veel studies die ons veel bijleren over dit type therapie, dat hopelijk over enkele jaren ook in ons land voor een belangrijke verbetering van de radiotherapie zal zorgen. Besluit

We kunnen besluiten dat over de laatste 10 à 15 jaar een belangrijke vooruitgang is gemaakt in de radiotherapie, niet in het minst door de steun die onderzoekers bij hun werk ontvangen van ondermeer Stichting Tegen Kanker. De belangrijkste directe gevolgen voor de patiënten zijn dat zij hiermee een grotere kans op ziektecontrole hebben en een kleinere kans op nevenwerkingen. Het huidig onderzoek spitst zich ondermeer toe op adaptieve radiotherapie en het verder verbeteren van de bestaande technieken door het zoeken naar betere manieren om de dosis te modelleren in de tumor en de risico-organen. Andere types radiotherapie zoals hadrontherapie dragen de belofte met zich mee voor nog betere ziektecontrole en minder bijwerkingen, maar moeten om diverse redenen de eerstkomende jaren nog niet in de routinepraktijk verwacht worden. Verder onderzoek blijft nodig om toe te laten uit te testen wat allemaal in het voordeel van de patiënt kan spelen door de behandeling te moderniseren.

24

Optimale behandeling van kankerpijn

Dr. Liesbeth Teugels Pijnkliniek UZ Antwerpen

Oorzaken van pijn bij kanker

Pijn in de loop van de ziekte Kankerpijn

kan

ontstaan

in

verschillende

fasen

van

het

ziekteproces.

Soms is pijn het eerste alarmerende symptoom dat waarschuwt dat er iets mis is, zoals bij botkanker. Bij andere patiënten is het niet het gezwel, maar de behandeling zelf die pijn veroorzaakt. Therapiegebonden pijn kan optreden na een heelkundige ingreep, maar ook na bestraling of chemotherapie. De laatste kan een polyneuropathie veroorzaken met typische zenuwpijnen in voetzolen en vingertoppen. Na een succesvolle bestraling tegen keelkanker kan het ‘burning mouth syndrome’ ontstaan: jaren nadien is de levenskwaliteit van deze patiënten nog sterk gedaald omdat normaal eten onmogelijk is. Ook in de palliatieve fase blijft pijn een van de meest voorkomende klachten. De meest doeltreffende pijnstillers veroorzaken, zeker in hogere dosissen, ook veel neveneffecten. Zenuwpijnen reageren dan weer slecht op de klassieke pijnstillers. De morfinedosis stelselmatig verhogen bij toenemende pijn leidt in dit geval enkel tot meer sufheid, soms zonder enige pijnstillend effect. De laatste jaren zijn nieuwe medicijnen beschikbaar die ook bij deze neuropathische pijn een gunstig effect hebben. Invasieve technieken waarbij zenuwbundels verdoofd of vernietigd worden om het pijnsignaal te onderbreken kunnen in welbepaalde gevallen een oplossing bieden. Ondanks nieuwe inzichten en ontwikkelingen is het niet mogelijk om alle patiënten helemaal pijnvrij te krijgen. Als laatste redmiddel kan palliatieve sedatie nodig zijn: een kunstmatig coma neemt het besef van pijn weg wanneer andere methoden ontoereikend blijven.

25

Verschillende soorten pijn

Afhankelijk van het ontstaansmechanisme, kan men pijn in verschillende types indelen. Pijn op een bepaalde plaats is meestal een mengvorm van meerdere pijntypes. Al deze types kunnen voorkomen bij kanker.

Mechanische pijn:

druk op pijnzenuwen in huid, spieren, … wordt beïnvloed door beweging

Inflammatoire pijn:

ontsteking en bijbehorende zwelling kloppend van karakter

Viscerale pijn:

pijn uit inwendige organen groot gebied van uitstraling

Neuropathische pijn:

zenuwpijn: aantasting van de (pijn)zenuwen zelf hevige pijnscheuten, prikkende of brandende pijn

Spierpijn:

krampen door verzuring van de spieren onder meer door immobilisatie

Wanneer het ontstaansmechanisme bekend is, kan de behandeling meer doelgericht gebeuren. Zo werken ontstekingsremmers best bij mechanische en inflammatoire pijn. Zenuwpijn wordt met de atypische analgetica behandeld. Bij viscerale pijn kan morfine de klachten juist doen toenemen door de neveneffecten op darmen en urinewegen.

Pijnstillers en hun toedieningsvormen

De pijnstillers kunnen worden onderverdeeld in drie grote groepen. Opiaten danken hun naam aan hun verwantschap met morfine, dat vroeger uit de opiumplant werd gehaald. Het pijnstillend effect van morfine en verwante medicijnen berust op specifieke wisselwerking met morfinereceptoren in ruggenmerg en hersenen. De niet-opiate pijnstillers omvatten paracetamol, aspirine en de grote familie van ontstekingsremmers (NSAID of niet-steroïdale ontstekingsremmers, dus niet op basis van cortison). In tegenstelling tot morfine hebben zij ook een plaatselijk effect: verminderen van de vorming van actieve stoffen (prostaglandines) in het beschadigde

26

weefsel. De derde groep zijn de nieuwere atypische analgetica die het pijnsignaal van beschadigde zenuwvezels kunnen onderdrukken.

-Paracetamol:

Weinig

neveneffecten,

bruikbaar

bij

elke

pijn

-Ontstekingsremmers :

Aspirine, ibuprofen, naproxen, diclofenac, e.v.a. Inflammatoire en mechanische pijn: ontzwellend effect Neveneffecten: maagzweren en –bloedingen, nierfalen

-Opiaten: Zwak, matig sterk: Tramadol, codeïne, pethidine, tilidine Sterk:

Fentanyl, methadon, morfine, oxycodon, piritramide Morfinereceptoren in ruggenmerg en hersenen Neveneffecten: misselijkheid, slaperigheid, jeuk, obstipatie, urineretentie, onderdrukken ademhaling, verslaving

-Atypische analgetica:

Amitriptyline, gabapentine, duloxetine, carbamazepine Rechtstreeks effect op zenuwcellen Anti-epileptica, antidepressiva, neuroleptica

Van eenzelfde pijnstiller zijn vaak verschillende vormen beschikbaar: snel-, traag-, kortof langwerkend. De snel werkende stoffen kunnen via een injectie toegediend worden. Zelfs wanneer de medicatie rechtstreeks in de bloedbaan komt is een bepaalde tijd nodig om een effect te bereiken. Toediening onder de tong (sublinguale tabletten) of in de neus door middel van een spray werkt soms sneller dan een inspuiting omdat de doorbloeding in de mond en neus beter is dan in de ledematen. Bruis- en smelttabletten werken sneller dan comprimés of capsules omdat een deel al wordt opgenomen via het mondslijmvlies. Onder de tabletten zijn er ‘retard’ vormen met vertraagde vrijstelling. Die werken pas echt goed na twee uur, maar het effect houdt wel 12 uur aan. Traag werkende middelen moeten dagelijks op vaste uren worden ingenomen voor een optimale werking. De vorm die het traagst en het langst werkt is het transdermaal systeem (via de huid), de zogenaamde morfine- of pijnpleister. Deze dient pas om de drie dagen te worden vervangen. Bij opstarten van een behandeling met pleisters moet men ermee rekening houden dat het pijnstillend effect pas begint na enkele dagen.

27

De beste pijnstilling wordt bereikt wanneer medicijnen op vaste tijden worden ingenomen en niet pas op het moment dat de pijn ondraaglijk wordt. Door langwerkende middelen in te zetten trachten we de pijn steeds een stapje voor te blijven. Bijkomend zijn soms snel werkende medicijnen nodig om ‘doorbraakpijn’ op te vangen. Door middelen van verschillende klassen gelijktijdig te gebruiken kunnen effecten elkaar versterken en blijven dosisafhankelijke neveneffecten beperkt.

De WHO ladder

In 1986 ontwikkelde de Wereldgezondheidsorganisatie de pijnladder als hulpmiddel om de pijnbehandeling bij kanker te optimaliseren. Beschikbare pijnstillers worden ingezet naargelang de ernst van de klachten. Om goede pijnstilling te behouden is het belangrijk om klachten regelmatig opnieuw te evalueren en zo nodig de behandeling bij te sturen.

Stap 1:

Milde pijn

Niet-opiaten

+/-Aanvullend geneesmiddel of techniek

Stap 2:

Matige pijn

Niet-opiaten

+Zwakke of matig sterke opiaten +Aanvullend geneesmiddel of techniek

Stap 3:

Ernstige pijn Niet-opiaten

+Sterke opiaten +Aanvullend geneesmiddel of techniek

Op elke trap van de pijnladder wordt het gebruik van een gewone pijnstiller zoals paracetamol aangeraden. Als pijn onvoldoende onder controle is gaat men over naar de volgende stap op de ladder: combinatie met een opiaat. Twee verschillende morfineachtige medicijnen combineren is geen goed idee: het zwakste opiaat reduceert dan het effect

van

het

sterkste.

Een

uitzondering

hierop

vormt

tramadol.

Aanvullende technieken zoals infiltraties, kinesitherapie of psychotherapie kunnen in elke fase nuttig zijn en moeten bij elke nieuwe evaluatie worden overwogen.

Behandelen van neveneffecten

Laxeermiddelen worden best preventief opgestart wanneer zware opiaten nodig zijn: obstipatie treedt immers bijna altijd op. Misselijkheid en sufheid zijn meestal vooral bij het opstarten van de medicatie een probleem. Vaak gaat het beter na enkele dagen, zo nodig kunnen tijdelijk middelen tegen braken worden gegeven. Tegen de jeuk die met

28

morfine optreedt, helpen cortisonecrèmes en antihistaminica. Lokale huidreactie op de pleisters kan opgevangen worden door een puffer met lokale corticoïden (tegen allergisch astma) te verstuiven op de huid. Maagbeschermers zijn vaak nodig om de negatieve effecten van ontstekingsremmers te onderdrukken. Soms is het een moeilijke zoektocht naar de juiste (combinatie van) medicijnen. De gevoeligheid voor de neveneffecten is vaak individueel bepaald. Door de kanker en de behandeling is het lichaam bijkomend verzwakt en dus extra kwetsbaar.

Bijkomende medicamenteuze mogelijkheden

Verschillende geneesmiddelen hebben door hun specifieke effect ook een pijnstillende werking, al behoren ze niet tot de pijnstillers in de strikte zin van het woord. Enkele voorbeelden: - Spierontspanners bij spierpijn - Spasmolytica bij darmkrampen - Infusen met Bifosfonaten of calcitonine bij botpijn Xylocaïne, clonidine bij zenuwpijnen Magnesium bij spierkrampen - Angstremmers en slaapmiddelen bij nervositas - Corticoïden bij botpijn, inflammatoire pijn en zenuwpijn

Aanvullende technieken

Kinesitherapie Warmte, massage en elektriciteit kunnen worden ingezet bij diverse pijntypes. Beweging kan pijnstillend werken door bevorderen van de bloedcirculatie in de ledematen. Met de hulp van een kinesist kan ook de bedlegerige patiënt ‘passief’ blijven bewegen om onder meer stijve gewrichten en spierkramp te voorkomen. Psychotherapie De strijd tegen de ziekte, de pijn en de machteloosheid die erbij ervaren worden kunnen een reactieve depressie of angststoornis veroorzaken. Angst en depressie hebben op hun beurt een versterkend effect op pijnsignalen in ruggenmerg en hersenen. Bruikbare pijnstillende technieken uit de psychotherapie worden nog onvoldoende ingezet in de

29

dagelijkse praktijk. Toch kunnen specifieke oefeningen rond ademhaling en relaxatie de nood aan pijnstillende medicatie doeltreffend verminderen. Invasieve technieken

Specifieke infiltraties of heelkundige behandelingen zijn meestal gericht op het uitschakelen van een welbepaalde zenuw of een zenuwknoop. Of tot een invasieve techniek wordt overgegaan moet altijd zeer individueel worden overwogen. Geen enkele techniek biedt garanties, en de effecten zijn vaak onomkeerbaar. Na een initieel succesvolle behandeling kan de pijn bovendien op een later moment terugkomen. Zowel de voor- en nadelen als de alternatieven moeten vooraf dus goed besproken worden.

- Spinale medicatietoediening Toediening van morfine en/of lokale verdoving via een plastic slangetje in de rug (spinale morfinepomp). Door rechtstreeks in te werken op het ruggenmerg kan met een lage dosis morfine een groter effect worden bereikt. Lokale verdoving kan in de rug gebruikt

worden

bij

pijn

in

de

onderste

lichaamshelft,

maar

geeft

verlammingsverschijnselen in de benen. - Coeliacusblok Hiermee worden de pijnzenuwen van de buikorganen uitgeschakeld. Geeft langdurige pijnstilling bij buiktumoren: alvleesklier en maag. - Specifieke zenuwinfiltraties Ook andere pijnzenuwen kunnen selectief worden verdoofd of uitgeschakeld. De intrede van de echografie in de pijngeneeskunde maakt ook kleinere zenuwen bereikbaar. De zenuwen kunnen tijdelijk verdoofd worden of permanent uitgeschakeld. - Radiotherapie Biedt effectieve pijnstilling bij onder meer uitzaaiingen in het bot. - Heelkunde Chirurgische behandeling kan nodig zijn om symptomen te controleren, zelfs in de palliatieve fase. Resectie (wegsnijden) van een (deel van een) gezwel kan druk op omliggende weefsels wegnemen. Een pijnzenuw kan ook door middel van een operatie worden verdoofd of verbrand.

30

Samenvattende richtlijnen

Om pijn die optreedt bij kanker goed te behandelen moet er tijdig een individueel plan worden uitgewerkt. Medicatie wordt best vroeg gestart en voldoende gedoseerd om te vermijden dat pijn in alle hevigheid doorbreekt. De keuze van geneesmiddelen hangt af van het ontstaansmechanisme, de aard van de pijn, de ernst van de klachten en de individuele gevoeligheid voor neveneffecten. Neveneffecten van pijnstillers komen veel voor en moeten soms apart behandeld worden. Door verschillende soorten pijnstillers te combineren wordt het effect geoptimaliseerd en zijn bijwerkingen beter beheersbaar. In elke fase kunnen aanvullende technieken worden ingezet. Invasieve pijntherapieën zijn beschikbaar in welbepaalde gevallen, voornamelijk wanneer onvoldoende effect bereikt wordt met de klassieke aanpak. Belangrijk is om regelmatig de ernst van de klachten en het effect van de therapie opnieuw te evalueren en zo nodig bij te sturen. Zo kan de behandeling worden aangepast aan de individuele situatie voor een optimaal resultaat.

Verklarende woordenlijst

Atypische analgetica De atypische analgetica zijn stoffen die normaal bij andere aandoeningen worden gebruikt: antidepressiva, anti-epileptica en neuroleptica. Bij zenuwpijnen is het normale pijnsignaal verstoord en heeft morfine soms geen effect. Atypische analgetica werken, in tegenstelling tot morfine, wel in op deze beschadigde zenuwvezels. Opiaten Krachtige pijnstillers die een effect hebben op de morfinereceptoren in ruggenmerg en hersenen. In de regel zullen de zwakkere opiaten de meer krachtige vormen van hun plaats stoten en zodoende het effect ervan teniet doen. Zo kan codeïne de werking van pijnpleisters tegengaan. Sommige stoffen hebben meerdere effecten die soms niets met morfine te maken hebben. Zo kan tramadol in tegenstelling tot morfine wel werkzaam zijn bij zenuwpijn. Corticoïden In de volksmond vaak ‘cortisonen’ genoemd. Zeer krachtige ontstekingsremmende medicatie die door misbruik in het verleden een slechte naam heeft gekregen. Zijn vaak effectief wanneer niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID) tekort schieten bij

31

inflammatoire pijn. Behalve als pijnstiller zijn er veel bekende toepassingen bij onder meer long- en nierziekten en gewrichtsaandoeningen. Neuropathische pijn of zenuwpijn Dit is pijn die veroorzaakt wordt door beschadiging van de (pijn)zenuw zelf. Typisch voorbeeld is fantoompijn die optreedt na amputatie van een lidmaat, maar de beschadiging van de zenuw kan vele oorzaken hebben. Polyneuropathie Wanneer de aantasting van de zenuwen op microscopisch vlak gebeurt, bv. door suikerziekte of chemotherapie, kunnen zeer veel kleine zenuwen tegelijk beschadigd raken. Men spreekt over polyneuropathie wanneer meerdere zenuwen door eenzelfde oorzaak zijn aangetast. Burning mouth syndrome Dit syndroom wordt gekenmerkt door een brandend gevoel in de mond, vooral bij de inname van voedsel. Het is een vorm van zenuwpijn die soms na chemotherapie of radiotherapie kan optreden. Andere oorzaken zijn ook mogelijk.

Doorbraakpijn Pijn is niet elk moment van de dag even intens aanwezig. Een hevige pijnepisode die niet door de dagelijkse pijnstillers onderdrukt wordt, noemt men doorbraakpijn. Snel werkende medicijnen moeten ter beschikking zijn om deze pijnopstoten te behandelen. Wanneer doorbraakpijn meerdere keren per dag voorkomt, kan het nodig zijn de dagelijkse dosis langwerkende middelen te verhogen. Palliatieve sedatie De laatste fase van symptoomcontrole waarbij vaak hoge dosissen morfine en andere slaapverwekkende stoffen worden toegediend. Hierdoor ontstaat een soort van comateuze toestand waarin de ongemakken niet meer bewust worden meegemaakt. Dit is essentieel verschillend van euthanasie en zuiver gericht op verschaffen van comfort. Het kan dan ook bij alle patiënten worden toegepast wanneer de klachten op een bepaald moment onhoudbaar zijn.

32

Vooruitgang in de chemotherapie

Prof. Dr. Jacques De Grève Oncologisch Centrum UZ Brussel

De algemene behandeling van kanker omvat veel soorten geneesmiddelen die voornamelijk intraveneus of langs de mond worden toegediend en soms ook lokaal en zelfs intramusculair (in de spier). De chemotherapie is vandaag niet meer wat ze ooit geweest is in de jaren ’80 van de vorige eeuw, in de tijd van de sterke DNA beschadigende geneesmiddelen met sterke bijwerkingen (en toen er bovendien ook geen supportieve middelen beschikbaar waren). De algemene behandeling van kanker vandaag omvat: a. de klassieke chemotherapie of celdodende stoffen; b. de hormonale behandelingen van kanker; c. de doelgerichte behandelingen; d. andere behandelingen die inwerken op de wisselwerking tussen gastheer en de kankercellen. Een toenemend aantal patiënten zal niet slechts één soort van die geneesmiddelen krijgen, maar twee of drie samen of opeenvolgend.

Chemotherapie

Dit gaat over celdodende stoffen. Deze geneesmiddelen hebben als voornaamste doelwit delende cellen, of die nu kwaadaardig zijn of niet. Bijgevolg kunnen ze ook veel bijwerkingen hebben omdat ze ook de normale delende cellen bijvoorbeeld in het beenmerg en de haarfollikels treffen, waardoor haarverlies, tekort aan witte bloedcellen en bloedarmoede kan ontstaan. Er zijn ook nog andere bijwerkingen mogelijk die te maken hebben met de chemische structuur van die geneesmiddelen en daardoor bepaalde organen kunnen treffen (hart, nieren, longen, …) en ook misselijkheid en braken kunnen veroorzaken. Wat in de laatste decade veranderd is zijn enerzijds de hulpmiddelen die we hebben om de verschillende bijwerkingen te voorkomen of te verminderen en anderzijds de toename

33

van chemotherapeutica die minder toxisch zijn zonder aan werkzaamheid in te boeten. Dit zijn ondermeer de “antimetabolieten” die niet rechtstreeks inwerken op het DNA in de cel, maar eerder inwerken op andere, enzymatische processen. Ze hebben een zachter profiel en kunnen soms jaren doorgegeven worden zonder dat er een hinderlijke toxiciteit ontstaat. Al sinds de jaren tachtig van de vorige eeuw kunnen we bepaalde kankers (testiscarcinoom, ziekte van Hodgkin) genezen met enkel en alleen chemotherapie, ook in de meest gevorderde stadia. In de laatste decade zijn er een aantal kankers bijgekomen waar de chemotherapie tot belangrijke verbetering in de overleving heeft geleid. Dat is zeker zo in borstkanker, maar misschien nog het meest uitgesproken in bijvoorbeeld darmkanker. Van vele chemotherapeutica weten we vrij precies waar ze aangrijpen in de cel en zo de cel doden of de groei blokkeren. Soms bevinden die doelwitten zich ook op de signaaltransductiepaden die ook door de doelgerichte behandelingen getroffen worden. Niettemin zijn de eiwitten in de kankercel die getroffen worden door chemotherapie niet verschillend van de eiwitten aanwezig in de normale cellen. Bijgevolg worden ook normale cellen getroffen met een vergelijkbare intensiteit. Omdat er ook niets bepaald afwijkend is in de doelwitten van de chemotherapie in de kankercellen, kunnen we geen onderscheid maken tussen de tumoren in verschillende patiënten en bijgevolg kunnen we hoegenaamd ook niet voorspellen welke patiënten een voordeel kunnen halen uit een bepaalde chemotherapie of een combinatie ervan. Dat is, gezien de bijwerkingen, een groot nadeel. De tweede beste optie is om in staat te zijn, zo snel mogelijk na het starten van een behandeling, te kunnen vaststellen welke patiënt voordeel haalt. En vaak vraagt dat enkele cycli (2-4, of zeg maar 2 to 4 maand) vooraleer er met enige zekerheid kan vastgesteld worden of de ziekte weggaat onder de behandeling. Dat is natuurlijk lang als er ook bijwerkingen zijn. Nu zijn er methoden gekomen (die echter nog niet algemeen toegepast worden) om vrij snel, na één of twee behandelingen, vast te stellen of de behandeling zin heeft. Men gebruikt hiervoor de FDG-PET die de metabole activiteit van de kanker meet, hoe actief de ziekte is. Als een initieel positieve PET-scan negatief wordt na behandeling weet men dat de behandeling goed werkt en bovendien dat die patiënten ook veel betere vooruitzichten hebben en zelfs een kans op genezing (wisselend van de ene ziekte naar de andere) zelfs in geval van een uitgezaaide kanker. Is met al die beperkingen (bijwerkingen, geen selectie van patiënten) vandaag de chemotherapie nog relevant? Het antwoord zal nog een hele tijd “ja” blijven. De

34

chemotherapie verlengt de overleving en verbetert de levenskwaliteit door het verdwijnen van de ziektesymptomen in vergelijking met wat het geval zou zijn zonder. Verwijzen we maar naar de bijkomende (“adjuvante”) chemotherapie na heelkunde van een borstkanker. Voor de overgrote meerderheid van de patiënten hebben we overigens nog geen andere types behandeling. Maar er is meer: de chemotherapie werkt ook nog samen met de nieuwere doelgerichte behandelingen, soms een optelsom, maar soms ook een synergie zodat de som van beide groter is dan de optelsom. Weerstand aan behandeling

Een belangrijk probleem in de oncologie blijft de weerstand aan behandeling: de kankercellen die zich kunnen verdedigen tegen de behandeling. Dit kan van meetaf aan zo zijn; maar ook bij de patiënten die initieel voordeel halen uit de behandeling zal onvermijdelijk na verloop van tijd weerstand optreden. In sommige kankers (zoals longkanker bij rokers) is dat vrij snel. In andere kan dat pas na enkele maanden optreden. Het is trouwens om die weerstand te vermijden dat behandelingen zo efficiënt mogelijk moeten gegeven worden, van bij het begin. Het is namelijk zo dat door te lage dosering van

de

chemotherapie

sommige kankercellen

wel

beschadigd

worden

maar

onvoldoende om af te sterven, waarna de weerstandsmechanismen in werking treden. Hoe dan ook, zelfs met de beste mogelijk behandelingen treedt die resistentie vroeg of laat op. Er zijn vele mechanismen van resistentie en er zijn ook al middelen uitgetest om die resistentiemechanismen te neutralieren. Spijtig genoeg was tot nu toe het resultaat voornamelijk dat ook de normale cellen gevoeliger gemaakt worden aan de chemotherapie en dat er dus globaal geen winst gemaakt wordt in de verhouding activiteit/toxiciteit. Met andere woorden: men had gewoon meer chemotherapie kunnen geven. Het is nog niet duidelijk of en hoe dit wel ooit opgelost zal kunnen worden. De hormonale behandelingen

Hier zijn belangrijke vorderingen gemaakt. Deze zijn vooral relevant voor twee kanker types: borstkanker en prostaatkanker. Bij borstkanker wil men het effect van het vrouwelijk hormoon (oestrogeen) teniet doen, bij prostaatkanker dat van het mannelijk

35

hormoon. In borstkanker is de behandeling gedeeltelijk gepersonaliseerd: enkel de borstkankers waar de receptoren voor vrouwelijk hormoon aanwezig zijn kunnen voordeel halen uit de behandeling. Hormonale behandelingen worden goed verdragen en kunnen dus langdurig kunnen toegediend worden. Helemaal onschuldig zijn ze echter niet. Het effect van het blokkeren van de uitwerking van vrouwelijk hormoon heeft wel degelijk gevolgen. Bij de premenopauzale vrouw leidt dit tot een vroegtijdige menopauze, met alle gevolgen vandien. Maar ook bij de menopauzale vrouw kan dit leiden tot een versterking van de klachten. Tamoxifen is het langst gekend en heeft een beschermend effect op de beenderen; de andere behandelingen echter, medische castratie bij de premenopauzale vrouw en het blokkeren van de aanmaak van vrouwelijk hormoon door een medicament (de zogenaamde aromatase inhibitoren) kunnen leiden tot belangrijke gewrichtsklachten en belangrijke botonkalking, terwijl ze qua activiteit tegen de kanker slechts lichtjes beter zijn (dan tamoxifen) en niet duidelijk vertalen naar een betere overleving. Men moet dus bij iedere individuele patiënt goed de mogelijke (kleine) voordelen afwegen tegen demogelijk (belangrijke) bijwerkingen die de levenskwaliteit kunnen ondermijnen. Er zijn dus heel wat patiënten die om die reden omgezet worden naar het aloude tamoxifen. In de laatste jaren is er ook nog een sterkere variant van tamoxifen bijkomen: fulvestrant, dat wel intramusculair moet toegediend worden. Deze kan nog actief zijn na falen van de andere hormonale behandelingen. In prostaatkanker is er recent een vrij spectaculaire verbetering genoteerd met abiraterone, een geneesmiddel dat de aanmaak van mannelijk hormoon blokkeert. Dit geneesmiddel wordt overigens nu ook onderzocht in borstkanker.

Doelgerichte behandelingen

Er zijn twee soorten geneesmiddelen in die categorie: de antilichamen en de zogenaamde kleine moleculen (“small molecules”). Deze geneesmiddelen grijpen rechtstreeks aan op specifieke celeiwitten of andere moleculen en gaan die blokkeren. Ze blokkeren op die wijze het in gang zetten van de signaaltransductiecascaden die de celdeling en celoverleving gaan sturen. Wanneer het getroffen signaaltransductiepad geactiveerd is in de kankercel (en zo heeft bijgedragen aan het ontstaan van de kanker) dan kunnen die behandelingen bijzonder effectief zijn (bijvoorbeeld werkzaam in 90% van de patienten).

36

Voor de antilichamen, die intraveneus moeten gegeven worden, geldt dat ze enkel kunnen inwerken op celoppervlakte eiwitten of receptoren. Men vermoedt dat ze, naast het stilleggen van een voor de kankercel belangrijk signaaltransductiepad, bijkomend ook nog het immuunsysteem kunnen rekruteren, wat mogelijk bijdraagt tot hun therapeutisch effect. De kleine moleculen kunnen langs de mond ingenomen worden en kunnen in de cel doordringen en daar de functie van kankereiwitten (opnieuw op signaaltransductiepaden gelegen) ongedaan maken. Het leuke aan deze kleine moleculen, en ook voor sommige antilichamen, is dat we in grote mate kunnen voorspellen welke patiënten voordeel en welke überhaupt geen voordeel kunnen halen uit de behandeling. Dat is een groot verschil met de chemotherapie. Een tweede belangrijk verschil is dat ze hemelaal niet dezelfde bijwerkingen hebben als de chemotherapie en over het algemeen voldoende goed of uitstekend worden verdragen zodat ze maanden tot jaren kunnen toegediend worden. Dat is overigens noodzakelijk omdat, zodra ze gestopt worden, de ziekte terug groeit. Hun voornaamste bijwerkingen spruiten voort uit het feit dat ze dezelfde doelwitten ook in de normale cellen kunnen treffen. Voor de kleine moleculen die een uniek doewit hebben valt dit erg mee (bv. gefitinib in longkanker). Voor de andere, die meerdere witten kunnen hebben, kunnen die bijwerkingen erg belangrijk worden (bv. sunitinib). De antilichamen (vermenselijkte) hebben zelfs opvallend weinig bijwerkingen en worden niet zelden jaren toegediend zonder problemen! HET grote verschil met de chemotherapie is echter dat we, zoals de volgende spreker zal aangeven, wel gevoelige patiënten kunnen onderscheiden van niet-gevoelige, voordat we de behandeling hebben opgestart. In principe zullen enkel de patiënten bij wie het doelwit veranderd is in de kankercel (door een mutatie in het gen dat het eiwit aanmaakt) die bijzonder gunstig kunnen antwoorden op dergelijke behandeling. Er is ook synergie met chemotherapie, bijvoorbeeld trastuzumab gecombineerd met chemotherapie. Meer nog: men kan die antilichamen nog sterker maken. Een erg recent en indrukwekkend voorbeeld is trastuzumab gecombineerd met pertuzumab. Pertuzumab is een antilichaam dat verhindert dat de HER2 receptor op borstkankercellen (ook het doelwit van trastuzumab) gaat associëren met een andere receptor (HER3) en deze activeren, iets wat trastuzumab niet op zichzelf kan doen. Deze combinatie werd recent klinisch gevalideerd . Maar er werd nog iets anders gedaan met trastuzumab. Een erg toxische stof (emtansine), die men normaal niet zou kunnen toedienen aan patiënten omdat dit dodelijk zou zijn, werd aan trastuzumab gebonden (T-DM1). Na het binden van trastuzumab aan de kankercellen

37

die HER2 uitdrukken, wordt het geneesmiddel opgenomen in de kankercel, de toxische stof komt vrij in de kankercel die dan tenonder gaat. Een derde van de patiënten die weerstandig geworden zijn aan trastuzumab antwoorden op die behandeling, die overigens uitstekend verdragen wordt.

Andere behandelingen

In wat voorafgaat, hebben we behandelingen besproken die zich rechtstreeks op de kankercel richten. Er zijn echter ook behandelingen die de wisselwerking tussen de kankercellen en de normale cellen van de patiënt als doel hebben. Deze wisselwerking waarin we steeds grotere inzichten verwerven, helpt de kanker in zijn groei en metastasering. Een al eerder gekend geneesmiddel is bevacizumab, een antilichaam dat heel sterk de bloedvatnieuwvorming tegengaat. Deze behandeling is vrij efficiënt op zichzelf in kankers waar de bloedvat nieuwvorming bijzonder sterk is: nierkanker, hersentumoren en eierstokkanker. In andere kankers gaat het geneesmiddel vooral het effect van de chemotherapie versterken (darmkanker, borstkanker). Er is nogal wat debat over deze behandeling omdat ze kostelijk is en omdat we de patiënten die voordeel halen voorlopig nog niet kunnen identificeren. Dat is relevant omdat we ook vermoeden dat in sommige patiënten een averechts effect zou kunnen bekomen worden. En dan zijn er de immunologische behandelingen in het melanoom. Tot voor kort beschikten we over heel weinig actieve behandelingen in deze ziekte Al lang weten we dat het melanoom vrij gevoelig kan zijn aan de eigen afweer van de patiënt, soms zelfs dat de ziekte ook weer spontaan verdwijnt. Er zijn in de wisselwerking tussen kanker en gastheer goed en slechte elementen. Ipilimumab is een antilichaam dat ervoor zorgt dat immuuncellen die een negatief effect hebben op de afweer, geblokkeerd worden. Deze behandeling wordt nu, na positieve klinische studie, waarin werd aangetoond dat het de overleving kan verbeteren, geïntroduceerd in de kliniek. In de zelfde lijn worden nu ook andere strategieën geëxploreerd die de immuunafweer van de patiënt moeten versterken, ondermeer gebruikmakend van lichaamseigen immuuncellen die afgenomen worden, in het laboratorium gemanipuleerd en dan terug gegeven aan de patiënt. We zien hiervan de eerste bemoedigende resultaten.

38

Besluit

In de algemene behandeling van kanker zijn nu verschillende soorten geneesmiddelen beschikbaar, niet enkel de klassieke chemotherapie. Vaak gaan we naar een combinatie van verschillende van deze geneesmiddelen omdat ze elkaar kunnen versterken. Patiëntenselectie is belangrijk geworden zodat die (vaak ook dure) behandelingen enkel gegeven zouden worden aan patiënten die er voordeel kunnen uithalen. Met de klassieke chemotherapie blijft dat moeilijk, maar we hebben ze nog steeds nodig. In toenemende mate is niet enkel de kankercel het doel van de behandeling, maar ook de ongewenste samenwerking tussen kankercellen en de normale cellen. Er is een ontluikend perspectief voor immunologische behandelingen van kanker. De verdere daling van de kankersterfte is afhankelijk van deze ontwikkelingen omdat de lokale behandelingen bijna hun maximale efficiëntie hebben bereikt.

39

Vooruitgang op gebied van doelgerichte behandeling en biomerkers bij kanker

Prof. dr. Diether Lambrechts Vesalius Research Center VIB en KU Leuven

In de laatste 2 decennia evolueerde de behandeling van kanker van een relatief aspecifieke behandelingswijze op basis van chemotherapie tot een meer selectieve behandelingswijze op basis van doelgerichte therapieën. Ondanks het feit dat chemotherapie nog steeds aan de basis ligt van de huidige behandelingen, is ze geassocieerd met aanzienlijke nevenwerkingen en beantwoordt een behoorlijk aantal kankers niet aan de therapie. Recentelijk hebben verbeterde inzichten in de pathogenese van kanker tot vernieuwende behandelingsopties met doelgerichte therapieën en immunotherapieën geleid. Deze doelgerichte therapieën impliceren dat kankerpatiënten op een meer individuele basis behandeld worden door selectief tumorspecifieke kenmerken aanwezig in het kankergezwel aan te pakken. Men verwacht dat deze nieuwe therapieën de overlevingskansen en levenskwaliteit van kankerpatiënten in de toekomst aanzienlijk zullen verbeteren. Toch zijn er nog heel wat uitdagingen en tekortkomingen die overwonnen moeten worden. Hieronder worden kort de nieuwste doelgerichte therapieën en immunotherapieën besproken, en enkele belangrijke uitdagingen aangehaald.

Doelgerichte therapieën voor de behandeling van kanker

Doelgerichte therapieën zijn geneesmiddelen die de groei of verdere verspreiding van de tumor tegengaan door te interfereren met tumor-specifieke eigenschappen. Hierdoor zouden deze therapieën een groter effect op de tumor moeten hebben en zouden ze juist omwille van hun selectiviteit minder nevenwerkingen mogen hebben. Doelgerichte therapieën kunnen alleen toegediend worden in combinatie met andere doelgerichte

40

therapieën of in combinatie met chemo- en/of radiotherapie. Er zijn reeds heel wat doelgerichte therapieën goedgekeurd voor de behandeling van allerlei soorten kankers en vele anderen worden momenteel in klinische studies of in proefdieren getest.

De aanval van specifieke doelwitmoleculen in kankercellen

Het doelwit van de eerst ontwikkelde doelgerichte therapie was de receptor voor het vrouwelijk hormoon oestrogeen dat veel borstkankers nodig hebben om te groeien. Bij het binden van oestrogeen aan haar receptor zal het resulterende hormoon-receptor complex bepaalde genen activeren. Dit zijn onder andere genen die betrokken zijn in de groei en proliferatie van tumorcellen. Therapieën die op de ene of andere wijze de interactie tussen het oestrogeen en haar receptor verhinderen, vertragen de groei van oestrogeen receptor-positieve borstkankers. Geneesmiddelen die rechtstreeks de oestrogeen receptoren moduleren, zoals tamoxifen, waarvan het actieve metaboliet in competitie treedt met oestrogeen voor binding aan de oestrogeen receptor, of die de aanmaak van oestrogeen beïnvloeden, zoals de aromatase inhibitoren, zijn ondertussen goedgekeurd voor de behandeling van oestrogeen receptor-positieve borstkanker.

Inmiddels zijn er vele andere doelgerichte therapieën gericht tegen tal van cellulaire processen in een tumor in gebruik. Sommige van deze doelgerichte therapieën blokkeren bepaalde enzymen of groeifactor receptoren die een belangrijke rol spelen tijdens de proliferatie van een kankercel. Een voorbeeld is Imatinib (Gleevec®), een geneesmiddel dat werd goedgekeurd voor de behandeling van gastro-intestinale stromale tumoren (een zeldzame vorm van kanker in het maagdarmkanaal). Het geneesmiddel richt zich op verschillende tyrosine kinase receptoren die een rol spelen in signaaloverdracht. Deze enzymen zijn overactief in deze maagdarmkankers en dragen in belangrijke mate bij tot een ongecontroleerde groei. Trastuzumab (Herceptin®) is een andere doelgerichte therapie goedgekeurd voor de behandeling van bepaalde types borstkanker. Deze therapie bestaat uit een antilichaam dat de epidermale groeifactor receptor-2 (HER-2) bindt en neutraliseert. HER-2, een receptor met tyrosine kinase activiteit, komt sterk tot expressie in sommige borstkankers. Erlotinib (Tarceva®) wordt gebruikt

bij

de

behandeling

van

uitgezaaide

niet-kleincellige

longkanker

en

41

alvleeskanker. Dit klein-molecule geneesmiddel belemmert de tyrosine kinase activiteit van EGFR (epidermale groeifactor receptor-1). Cetuximab (Erbitux®) is een antilichaam dat goedgekeurd werd voor de behandeling van sommige patiënten met hoofd- en halstumoren of met vergevorderde darmkanker. Het antilichaam bindt op het extracellulair gedeelte van EGFR en verhindert zo de activering van deze receptor door haar liganden, hetgeen een anti-proliferatief effect heeft in deze tumoren. Vemurafenib (Zelboraf®) is een goedgekeurde BRAF inhibitor voor de behandeling van nietopereerbare of uitgezaaide melanomen, de meest agressieve vorm van huidkanker. BRAF regelt de activiteit van de MAP kinase/ERK signalisatie pathway,

die een ®

belangrijke rol speelt in de celdeling en differentiatie. Crizotinib (Xalkori ) is een geneesmiddel goedgekeurd voor de behandeling van bepaalde niet-kleincellige longkankers waarin een abnormaal anaplastisch lymfoom kinase (ALK) gen tot expressie komt. Het ALK gen is gefuseerd met een ander gen (EML4L) waardoor de ALK kinase activiteit continu verhoogd is, hetgeen bijdraagt tot carcinogenese. Crizotinib is een doelgerichte therapie die dit fusieproteine inhibiteert.

Bestrijding van kanker door het remmen van nieuwe bloedvatvorming

Daarnaast zijn er de laatste jaren ook doelgerichte therapieën ontwikkeld die specifiek gericht zijn tegen componenten uit de micro-omgeving van de tumor. Een bekende klasse van gerichte therapieën blokkeert bijvoorbeeld de groei van bloedvaten in tumoren, een proces dat tumorangiogenese genoemd wordt. Om een bepaalde grootte te bereiken moeten tumoren voldoende zuurstof en nutriënten via de bloedsomloop krijgen om verder te groeien. Therapieën die tumorangiogenese remmen kunnen de tumorgroei blokkeren. Bevacuzimab (Avastin®) is een antilichaam dat is goedgekeurd voor de behandeling van glioblastoma, voor sommige patiënten met niet-kleincellige longkanker en uitgezaaide darm- of nierkanker. Andere angiogenese-inhibitoren zijn Sorafenib (Nexavar®) – een klein-molecule inhibitor van tyrosine kinasen dat goedgekeurd is voor de behandeling van gevorderde nierkanker, en Sunitinib (Sutent®), eveneens een klein-molecule inhibitor van tyrosine kinasen goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met uitgezaaid niercelcarcinoom.

42

Bestrijding van kanker door stimulatie van het eigen immuunsysteem

Naast het blokkeren van moleculaire pathways die belangrijk zijn voor tumorgroei, kan men ook het eigen immuunsysteem van de patiënt stimuleren om kankercellen te vernietigen. Een voorbeeld van immunotherapie is Ipilimumab (Yervoy™), dat sinds kort is goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met niet-opereerbare of uitgezaaide huidtumoren. Ipilimumab is een antilichaam dat zijn werking uitoefent door de activering van immuuncellen die specifiek kankercellen bestrijden. Een andere dergelijke immuuntherapie is Rituximab (Rituxan®), een antilichaam dat goedgekeurd werd voor de behandeling van bepaalde B-cel non-Hodgkin lymfomen en, in combinatie met andere geneesmiddelen, van chronische lymfatische leukemie (CLL). Rituximab bindt een receptor (CD20) aanwezig op overactieve en abnormaal functionerende B cellen en deze binding zal uiteindelijk resulteren in celdood.

Gepersonaliseerde behandeling dankzij biomerkers

Toch zijn er een aantal problemen geassocieerd met doelgerichte therapieën. Eerst en vooral is de ontwikkeling van dergelijke therapie uiterst duur. Zo zijn de laatste jaren de uitgaven voor kankertherapie jaarlijks met 14% gestegen. In 1995 was Paclitaxel het enige courante kankergeneesmiddel dat meer dan $2,500 per maand kostte. De kostprijs van de nieuwe doelgerichte geneesmiddelen ligt echter vele malen hoger dan dit bedrag. Bovendien zijn de doelgerichte therapieën enkel actief als het specifieke doelwitmolecule aanwezig is in de tumor. Een bijkomend probleem is dat de aanwezigheid van het correcte doelwit een gunstig effect op de behandeling niet altijd garandeert: slechts een kleine minderheid (10-20%) van de patiënten zal effectief baat hebben bij deze nieuwe therapie. Daarom is het nodig om biomerkers te ontwikkelen die patiënten met het doelwit snel en accuraat kan identificeren. Zonder biomerkers dreigt de hele gezondheidszorg voor kankerpatiënten immers onbetaalbaar te worden. Daarnaast heeft de ontwikkeling van biomerkers ook grote voordelen voor de patiënt. Immers, door de patiënt een onnodige therapie niet toe te dienen zal hij ook geen onnodige bijwerkingen tengevolge van deze therapie kunnen ontwikkelen. Dit verbetert in de eerste plaats de levenskwaliteit. Ondanks het feit dat doelgerichte therapieën

43

selectief een bepaalde eigenschap van de tumor treffen, zijn er voor de meeste van deze therapieën geen biomerkers beschikbaar. Dit is wellicht te wijten aan de enorme diversiteit aan tumor-specifieke eigenschappen (meestal genetische afwijkingen in het kiembaan DNA of in de tumor) die een invloed hebben op de activiteit van het geneesmiddelen. Momenteel zijn er slechts een twintigtal biomerkers voor de nieuwe doelgerichte therapieën gekend, hetgeen het gebruik van deze gepersonaliseerde behandelingen op grotere schaal nog in de weg staat. Toch zijn er de laatste jaren belangrijke

technologieën

(zoals

“next-generation

sequencing”)

en

projecten

gerealiseerd om nieuwe biomerkers te ontdekken. “The Cancer Genome Atlas” beoogt bijvoorbeeld alle duizenden genetische afwijkingen die voorkomen in verschillende kankertypes te karakteriseren. Met behulp van dergelijke projecten wordt het steeds duidelijker dat elke individuele kanker zijn eigen verzameling genetische afwijkingen heeft. Het zijn deze mutaties en niet het orgaan waarin de tumor ontstaat, die steeds vaker de behandelingen met gerichte geneesmiddelen zullen adviseren. Er bestaan momenteel al enkele typische voorbeelden van hoe dit nieuwe tijdperk van gepersonaliseerde geneeskunde de diagnoses en behandeling van kanker zal veranderen. Deze worden in onderstaande tabel getoond.

Biomerker HER-2 (gen amplificatie) Oestrogeen receptor (eiwit expressie)

Kankertype

Geneesmiddel

Doelwit

Borstkanker

Trastuzumab

HER-2

Borstkanker

Tamoxifen

BCR-ABL

Chronisch myeloide

(gentranslocatie)

leukemie

EGFR ± KRAS (KRAS mutatie)

Colorectale kanker

EGFR (kinase domein

Niet-kleincellige

mutatie)

longkanker

PML-RAR

Acute

Oestrogeen receptor

Imatinib, Dasatinib,

BCR-ABL

Nilotinib Cetuximab, Panitumumab

EGFR

Erlotinib, gefitinib

EGFR

All-trans-

PML-RAR

44

(gentranslocatie)

promyelocytische

retinoïnezuur

leukemie BRCA1/2 (mutatie) BRAF (mutatie) ALK (fusiegen)

V600E

Borstkanker

Melanomen Niet-kleincellige longkanker

Olaparib, Veliparib

PARP

Vemurafenib

BRAF

Crizotinib

ALK

Tabel 1. Voorbeelden van predictieve biomerkers voor therapierespons. Aangepast uit La Thangue en Kerr, Nature Reviews Clinical Oncology, Volume 8, Oktober 2011.Deze voorbeelden illustreren dat een nieuw tijdperk van gepersonaliseerde behandeling van kanker voor de deur staat, gebaseerd op het unieke genetische profiel van elke tumor. Deze nieuwe therapieën zullen enerzijds efficiënter zijn doordat ze zich specifiek richten tegen processen die kritiek zijn voor de overleving van kankercellen. Anderzijds zullen ze ook minder toxisch zijn omdat ze - ten opzichte van chemotherapie - voornamelijk inwerken op de kankercellen, en andere sneldelende niet-kankercellen minder beïnvloeden. Gerichte screening dankzij genetica

Genetische informatie kan in de toekomst ook gebruikt worden om de huidige screeningprogramma’s te verbeteren. Dankzij nieuwe genetische technieken zijn onze inzichten voor de meeste complexe aandoeningen, waartoe kanker ook behoort, enorm geëvolueerd. Inmiddels zijn er meer dan 85 genetische regio’s geïdentificeerd die het risico op bepaalde kankertypes verhogen. Veel van deze varianten (zogenaamde SNPs) associëren enkel met een bepaald soort kanker, of zelfs specifiek met een bepaald kankersubtype. Zo associeert de susceptibiliteitslocus voor longkanker op chromosoom 5 (regio 5p15.33) bijvoorbeeld enkel met het adenocarcinoom subtype. Anderzijds verhoogt deze SNP ook de vatbaarheid voor andere kankers, waaronder huid-, long-, blaas-, prostaat- en baarmoederhalskanker. Een intrigerende vraag is dan ook of deze SNPs zouden kunnen helpen om de ontwikkeling van ziektes te verhinderen. De meeste SNPs blijken een erg belangrijke doch kleine invloed op de vatbaarheid voor ziektes te

45

hebben. Dit wordt geïllustreerd door hun beperkte ‘odds ratio’ (OR), die aangeeft in welke mate een SNP het risico op een bepaald soort kanker verhoogt. Van de 17 SNPs die momenteel geassocieerd zijn met borstkanker, bedraagt de hoogste OR slechts 1.26. Dit betekent dat dragers van een bepaalde risicovariant 26% meer kans hebben om borstkanker te ontwikkelen in vergelijking met vrouwen die deze variant niet dragen. Eén enkele SNP zal dus waarschijnlijk weinig bijdragen tot het voorspellen van het risico op borstkanker in de algemene populatie. Hoewel het individueel effect van een SNP dus eerder beperkt is, zou een gecombineerde risicoscore toch klinisch relevant kunnen zijn. Recent onderzoek heeft immers aangetoond dat vrouwen die drager zijn van 7 geïdentificeerde risicovarianten tot 23% kans hebben op het ontwikkelen van borstkanker tijdens hun leven, in vergelijking met slechts 4.2% bij vrouwen die geen van deze risicovarianten dragen. Het gemiddelde risico om tijdens het leven borstkanker te ontwikkelen bedraagt 11%. Hoe meer risicovarianten, hoe hoger het risico op borstkanker, wat maakt dat de som van de risicovarianten waardevol kan zijn voor zowel risicovoorspelling als ziektepreventie. Vrouwen die op basis van SNP-typering weten dat ze een sterk verhoogd risico lopen op borstkanker, zouden bijvoorbeeld op vroegere leeftijd en frequenter gescreend kunnen worden in de nationale screeningprogramma’s. Een gelijkaardige redenering kan toegepast worden op andere screeningsprogramma’s zoals voor colorectale kanker, longkanker en baarmoederhalskanker. Gepersonaliseerde behandeling dankzij farmacogenetica

Het onderzoek naar SNPs kan ook de gepersonaliseerde geneeskunde vooruithelpen. Er bestaan immers heel wat persoonlijke verschillen in de efficiëntie van een behandeling en in het optreden van complicaties ten gevolge van die behandeling. Farmacogenetica probeert deze klinische variabiliteit te koppelen aan het unieke genetische profiel van elke patiënt. Op deze manier kan men op basis van het genetisch profiel achterhalen in welke patiënt een bepaalde therapie succesvol is, of in welke patiënt bepaalde nevenwerkingen zullen optreden. Hoewel dit domein binnen de genetische diagnostiek nog jong is, neemt het aantal studies dat de invloed van genetische variatie op therapierespons onderzoekt toe. Aangezien de genetische component van kanker al jarenlang onderzocht wordt, is de farmacogenetica dan ook het verst gevorderd in de kankerbehandeling. Een voorbeeld hiervan is het CYP2D6 gen, hetgeen een enzym produceert dat de omzetting regelt van tamoxifen naar de

46

werkzame stof met antikankeractiviteit. Van SNPs in dit gen is geweten dat ze de werking van CYP2D6, en dus ook de omzetting van tamoxifen beïnvloeden. Borstkankerpatiënten met een minder actieve variant van CYP2D6 bleken sneller te hervallen na tamoxifen behandeling en zullen dus mogelijk in de toekomst eerst genetisch gescreend worden om te verzekeren dat tamoxifen voldoende werkzaam zal zijn. Steeds meer van deze farmacogenetische merkers worden momenteel ontdekt en er wordt verwacht dat zij in de toekomst zullen bijdragen tot een volledig gepersonaliseerde kankerbehandeling.

47

Persoonlijke nota -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

48

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

49

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

50

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

51

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

52