KLINICKÁ IMUNOLOGIE PORUCHY IMUNITNÍHO SYSTÉMU V humánní medicíně představuje výzkum, diagnostika a terapie chorob imunitního systému samostatný obor klinická imunologie s podobory revmatologie, alergologie apod. Poruchy imunitního systému provázejí také řadu jiných primárních onemocnění
CHOROBY IMUNITNÍHO SYSTÉMU IMUNODEFICIENCE porucha jedné nebo více složek imunitního systému, která vede ke snížení aktivity a celkovému snížení obranyschopnosti organismu primární, sekundární
HYPERSENZITIVITA lokální nebo systémová imunitní reakce s poškozujícími následky zprostředkovaná protilátkami, buňkami nebo imunitními komplexy I. II. III. IV typ
AUTOIMUNITNÍ CHOROBA specifická imunitní reakce na vlastní antigeny s poškozujícími následky na organismus systémové, orgánové
LYMFOPROLIFERATIVNÍ CHOROBA nádorové onemocnění vycházející z buněk imunitního systému leukémie, lymfomy, myelomy, gamopatie
IMUNODEFICIENCE porucha jedné nebo více složek imunitního systému, která vede ke snížení aktivity a celkovému snížení obranyschopnosti organismu Společným klinickým projevem jsou chronické nebo rekurentní infekce, způsobené i organismy, které jsou za normálních okolností málo patogenní
IMUNODEFICIENCE - TERMINOLOGIE IMUNODEFICIENCE PRIMÁRNÍ vrozené, geneticky podmíněné poruchy imunitního systému
IMUNODEFICIENCE SEKUNDÁRNÍ získané poruchy imunitního systému, vznikající pod vlivem řady vnějších a vnitřních faktorů
Imunosuprese - snížení aktivity imunitního systému pod vlivem konkrétního podnětu - zpravidla přechodné
Imunodeficience - porucha imunitního systému přetrvávající i po odeznění původní příčiny
PRIMÁRNÍ IMUNODEFICIENCE Popsána celá řada syndromů, u některých známa genová porucha, u jiných jen klinické projevy Podle typu postižení se dělí na kombinované T lymfocytů B lymfocytů a protilátek fagocytózy komplementu
Frekvence výskytu jednotlivých poruch je nízká Vážnost klinických příznaků závisí na typu poškození postižení je vážnější, čím níže v diferenciaci imunitního systému se porucha uplatňuje
IMUNODEFICIENCE V JEDNOTLIVÝCH FÁZÍCH VÝVOJE BUNĚK lymfoidní km. buňka
T
preT
SCID kmenová buňka
preB
B
plazmatická buňka
SCID AGAMAGLOBULINEMIE myeloidní km. buňka
SELEKTIVNÍ Ig DEFICIENCE
makrofág / monocyt LAD SYNDROM granulocyt
CHÉDIAK-HIGASHIHO SYNDROM GRANULOCYTOPATICKÝ SYNDROM
TYPY PRIMÁRNÍCH IMUNODEFICIENCÍ Kombinované vážné poruchy, chybí celé populace buněk, nevyvinutí orgánů, úhyn v prvních týdnech po narození
T lymfocytů vážné poruchy, systémové infekce, porucha především ve funkční charakteristice T lymfocytů
B lymfocytů nízká hladina imunoglobulinů - celková agamaglobulinemie není častá, častěji selektivní deficit jednotlivých izotypů, IgA deficience - respirační, enterální nebo kožní infekce
Komplementu nejčastěji postižení C3 složky, vážné bakteriální, systémové i orgánové infekce
Fagocytózy řada syndromů, postižení různého charakteru, často chronickénebo rekurentní hnisavé infekce
PRIMÁRNÍ IMUNODEFICIENCE Kombinovaný B i T deficit T deficit spojený se zakrslostí Vrozená akrodermatitida
pes - baset defekt genu Il-2R, aplazie arabský kůň thymu, snížená hladina IgG, IgA výmarský ohař deficit růstového hormonu, absence kortexu thymu bulteriér porucha metabolismu zinku hypolasie im.orgánů, kožní zm.
Selektivní IgA deficit
pes více plemen
snížené IgA, IgG, IgM v normě thymu, snížená hladina IgG, IgA
Selektivní IgM deficit
kůň
hypo-IgM, IgG, IgA v normě
Defekt C3 složky komplementu
psi - španělé
septikémie, bakteriální infekce
PRIMÁRNÍ IMUNODEFICIENCE PSŮ A KOČEK Cyklická granulopoéza
kolie
postižení pluripotentních k.b. cyklická neutropenie
Deficit adherence leukocytů
irský setr skot (BLAD)
porucha CD11/CD18 bakteriální infekce
Granulocytopatický irský setr defekt baktericidní aktivity syndrom výmarský ohař Chediak-Higashiho perská kočka porucha degranulace lysosomů syndrom skot - hereford Pelgret-Huetova anomálie
kočka
hyposementace neutrofilů
PŘÍČINY VZNIKU SEKUNDÁRNÍCH IMUNODEFICIENCÍ Infekční a parazitární choroby Neinfekční choroby nádorové bujení, chronické renální selhání
Poruchy endokrinního systému Cushingův syndrom, hypothyreóza
Traumatické a stresové vlivy trauma velkého rozsahu, popáleniny, splenektomie, dlouhodobý (transportní, tepelný, psychický) stres
Poruchy výživy deficience proteinů, energie, mikroprvků (Zn, Se), vitamínů (E, A, C)
Dlouhodobé podávání léků kortikoidy, cytostatika, chloramfenikol
PŘÍKLADY INFEKCÍ VYVOLÁVAJÍCÍ SEKUNDÁRNÍ IMUNODEFICIENCI Virová imunodeficience koček (FIV) Virová leukemie koček (FeLV) Infekční peritonitida koček Psinka Parvoviróza psů, panleukopenie koček Bovinní virová diarhea - slizniční choroba Klasický mor prasat Bovinní leukóza Infekční burzitida - nemoc Gumboro Markova choroba
DIAGNOSTIKA PORUCH IMUNITNÍHO SYSTÉMU Anamnéza rodinná anamnéza, plemenná predispozice, vliv stáří a pohlaví, chronicita procesu, pruritus léky a jejich účinnost, výživa, profylaktická opatření
Klinické vyšetření nespecifické příznaky, temperament, výživný stav, elasticita kůže, kůže a sliznice, chronické zánětlivé infekční a nádorové procesy, trias splenomegalie, lymfadenopatie
Základní laboratorní vyšetření hematologické vyšetření (počty leukocytů) biochemické vyšetření (hladina imunoglobulinů)
Laboratorní vyšetření imunologického profilu
KLINICKÉ PŘÍZNAKY IMUNODEFICIENCE
Chronické nebo střídavé infekce – respirační, gastrointestinální nebo kožní změny Infekce neobvyklými nebo nízko patogenními agens Neúplné odstranění infekčního agens mezi klinickými epizodami Slabá odpověď na léčbu antibiotiky nebo sulfonamidy
TERAPIE IMUNODEFICIENCÍ LÉČBA PRIMÁRNÍCH IMUNODEFICIENCÍ většinou neexistuje - vyřazení zvířat z chovu transplantace kostní dřeně podávání gamaglobulinů
LÉČBA SEKUNDÁRNÍCH IMUNODEFICIENCÍ odstranění primární příčiny (pokud působí) léčba vyvolávajících infekčních chorob podávání gamaglobulinů imunostimulace
NESPECIFICKÁ IMUNOSTIMULACE přirozené - nutriční látky (Se, vitamín E, A, C) mikrobiální preparáty (Baypamun, Bronchovaxom) chemické látky (levamisol, Isoprinosin) biologické regulátory (Lydium, cytokiny)
MECHANISMY VZNIKU HYPERSENZITIVNÍCH REAKCÍ A AUTOIMUNITY
GENETICKÁ PREDISPOZICE
VLIVY INFEKČNÍ
VLIVY PROSTŘEDÍ
PORUCHA REGULACE IMUNITNÍHO SYSTÉMU
AUTOIMUNITA ALERGIE
HYPERSENZITIVITA, AUTOIMUNITA TERMINOLOGIE HYPERSENZITIVITA = PŘECITLIVĚLOST = ALERGIE alergen = antigen vyvolávající alergickou reakci
HYPERSENZITIVITA I. typu - časná, zprostředkovaná protilátkami IgE II. typu - cytotoxická, zprostředkovaná IgG (IgM) III. typu - vyvolaná imunitními komplexy Ag-Ab IV. typu - oddálená, buněčného typu V. typu - antireceptorová (řadí se k II. typu)
AUTOIMUNITA autoimunitní reakce - imunitní (protilátková, buněčná) reakce namířená proti antigenům vlastního těla autoimunitní choroba - imunitní reakce, při níž dochází k poškození tkání a klinickým projevům
SENZIBILIZACE K ALERGICKÉ REAKCI
SENZIBILIZACE
NOVÁ EXPOZICE
dny až roky
LOKÁLNÍ REAKCE
minuty (dny) SYSTÉMOVÝ ŠOK
HYPERSENZITIVITA I. TYPU časná přecitlivělost indukovaná alergenem a modulovaná reakcí Th2 typu zprostředkovaná protilátkami IgE hlavní mediátorovou buňkou je žírná buňka po navázání molekul IgE na Fc receptory žírných buněk a jejich přemostění alergenem dochází k degranulaci žírných buněk a uvolnění mediátorů zánětu časné mediátory - histamin, serotonin serotonin,, PAF pozdní mediátory, metabolity kyseliny arachidonové prostaglaniny, leukotrieny
atopie = geneticky podmíněná hypersenzitivita I. typu na vdechnutý nebo polknutý alergen anafylaxe = akutní celková hypersenzitivní reakce I. typu
HYPERSENZITIVITA I. TYPU
ALERGEN
keratinocyty
Langerhansova buňka IL-4
Th2
IgE IL-8
IL-5 B
METABOLISMUS KYSELINY ARACHIDONOVÉ fosfolipázy
fosfolipidy buněčné membrány
KYSELINA ARACHIDONOVÁ 5-lipooxygenáza 5 HPETE
cyklooxygenáza PGG2 PROSTACYKLINY
LTC4…LTD4...LTE 4 LEUKOTRIENY
PGD2 PGE2 PGF2a PROSTAGLANDINY
TROMBOXANY
ANAFYLAKTICKÝ ŠOK akutní systémová reakce způsobená náhlým uvolněním mediátorů zánětu (histaminu, serotoninu) mechanismy účinku: nadměrná kontrakce hladkého svalstva (bronchokonstrikce) vazodilatace, zvýšená prostupnost cév zvýšená mukózní sekrece
výsledkem je hypovolemický šok, edémy podkoží a orgánů, celková hypotenze, ale plicní hypertenze
ANAFYLAKTICKÝ ŠOK U RŮZNÝCH ZVÍŘAT druh
šokový orgán mediátory
příznaky, patologie
přežvýkavci plíce
serotonin leukotrieny
dyspnoe, plicní edém emfyzém, hemoragie
prase
plíce, střevo
histamin?
pruritus, cyanóza systémová hypotenze
kůň
plíce, střevo
serotonin kininy
dyspnoe, průjem střevní hemoragie
pes
vena portae játra
histamin leukotrieny
dyspnoe, zvracení zvětšení jater viscerální hemoragie
kočka
plíce, střevo
histamin leukotrieny
dyspnoe, průjem zvracení, plicní a střevní edém
HYPERSENZITIVITA II. TYPU cytotoxická reakce vyvolaná komplementem, případně cytotoxickými buňkami (ADCC) reakci zprostředkovávají protilátky IgG, (IgM) tyto protilátky mají často charakter autoprotilátek autoimunitní hemolytická anémie
obdobná reakce však nastává i po transfúzi krve reagují přítomné antianti-A, nebo antianti-B protilátky
do II. typu se řadí i antireceptorová reakce, která nevyvolá lýzu buněk, ale změnu její funkce vazba na acetylcholinový receptor - inhibice aktivity vazba na receptor pro TSH - stimulace aktivity
HYPERSENZITIVITA II. TYPU
ROZPOZNÁNÍ BUŇKY + AKTIVACE KOMPLEMENTU povrchový antigen
C
receptor pro komplement
LÝZA
ionty + voda
C
terminální cytotoxický komplex
TERČOVÁ BUŇKA
SENZIBILIZACE PRO DESTRUKCI
povrchový buněčný antigen
SENZIBILIZACE PRO AKTIVACI
Fc receptor
HYPERSENZITIVITA III. TYPU zprostředkovaná imunokomplexy antigenu s protilátkou protilátky mohou být namířeny proti vlastním i cizím antigenům reakce vzniká, pokud se imunokomplexy vyskytují v nadměrném množství ukládají se patologicky v cévách, ledvinách apod. vaskulitidy, glomerulonefritidy, endokarditidy, artritidy
zvláštním typem imunokomplexové reakce je sérová choroba lokální typ se označuje Arthusova reakce
HYPERSENZITIVITA III. TYPU - VASKULITIDA
IMUNITNÍ KOMPLEX komplement bazofil
trombocyty
neutrofil uvolnění enzymů
usazené imunitní komplexy
tvorba mikrotrombů
poškození cévní stěny (až nekróza)
HYPERSENZITIVITA IV. TYPU odálená přecitlivělost vzniká po indukci antigenem, modulovaná Th1 typem odpovědi - reakce buněčného typu je charakteristická pro reakci na intracelulární bakterie, ale i na některé neinfekční antigeny imunitní reakce na mykobakteriovou infekci při intradermální aplikaci - tuberkulinová reakce Th1 jsou označovány lymfocyty oddálené přecitlivělosti TDTH, které aktivují makrofágy jiný typ reakce modulované Th1 je zprostředkovaný efektorovými Tc lymfocyty transplantační reakce kontaktní dermatitidy
HYPERSENZITIVITA IV. TYPU
ALERGEN KOŽNÍ REAKCE keratinocyty
Langerhansova buňka
Th1
Th1
Mφ IL-2
IFNγ
POROVNÁNÍ HYPERSENZITIVNÍCH REAKCÍ I.typ
II.typ
složky
IgE žírné b.
IgG, IgM komplex komplem. AgAg-Ab Ne, Mφ Mφ,NK
T lymfocyty makrofágy
reaktivní čas
minuty
hodiny
dny
autoimunita přenos možný působení antihistaminik
sérem
+
III.typ
hodiny dny
+
+
sérem
sérem
-
-
IV.typ
± buňkami
-
PŘÍČINY VZNIKU AUTOIMUNITNÍCH CHOROB Polyfaktoriální charakter genetická predispozice infekční agens vlivy prostředí jiná imunitně zpostředkovaná onemocnění Porucha regulace imunitního systému geny kódující cytokiny - porucha regulace Th1 x Th2 geny regulující apoptózu - porucha selekce při diferenciaci Změna autoantigenů nebo jeich prezentace odkrytí dosud nedostupných (kryptických) antigenů antigenní mimikry s infekčními polyklonální aktivace superantigeny
ALERGICKÉ A AUTOIMUNITNÍ CHOROBY
ALERGICKÉ CHOROBY Alergické choroby u zvířat časté, jejich význam stoupá Alergie I. typu
Atopická dermatitida - geneticky predisponovaná kožní (pruritická) reakce na vdechnutý alergen plemena - teriéři, šarpej, dalmatin, setr, retrívr, knírač, boxer výrazný pruritus, sezónost objevuje se do 3. roku věku Diagnostika na základě diagnostických kritérií
Alergie na bleší kousnutí nejčastější typ elergické choroby u psa hapteny bleších slin se vážou se na kolagen kůže - I. a IV.typ silně svědivé sezónní onemocnění
ALERGICKÉ CHOROBY Alergická rinitida n. bronchitida - u psů, koní, nepříliš častá
Chronická obstruktivní pulmonální choroba (COPD) (hypersenzitivní pneumonie) - u koní, reakce I. typu na spory plísní, roztoče, pyly, horečky, anorexie, ztráta hmotnosti, únava při práci, respirační příznaky se postupně zhoršují, v pokročilých stádiích až cyanóza dnes se rozlišují: RAO - recurrent airway obstruction - u lidí bronchiální astma IAD - inflammatory airway disease - u lidí COPD
ALERGICKÉ CHOROBY Alergie smíšeného typu Alergie na krmivo - u psů, koček (selat, telat) (I., III. IV. typ) - příznaky dermatitidy, otitidy, méně často enteritidy Hypersenzitivita na lepek - u irských setrů Alergie na léky (I., III., IV. typ) - alergeny jsou antibiotika, sulfonamidy, antiparazitika, hormonální přípravky, vakcíny - příznaky většinou kožní, přecitlivělost na trimetoprim-sulfonamid u dobrmanů Sarkoidóza - granulomatózní choroba u koní, (III. a IV. typ, snad papilomaviry), polyartritida, erythema nodosum,
uveitida
ALERGICKÉ CHOROBY Alergie III. typu Imunokomplexová glomerulonefritida - velmi častá, reakce na infekční alergeny - streptokoky, stafylokoky, FIP, infekční anémie koní Vaskulitidy - reakce na infekční antigeny n. chemické hapteny, různé typy, perierteritida malých cév, polyarteritis nodosa Alergie IV. typu Kontaktní dermatitida - alergeny jsou léky (jódové prep.), chemikálie aj.
SYSTÉMOVÉ AUTOIMUNITNÍ CHOROBY Choroby pojivových tkání - revmatické choroby nespecifické klinické příznaky horečka neovlivnitelná antibiotiky, ovlivnitelná kortikoidy přítomnost autoprotilátek různého typu Systémový lupus erythematosus Revmatoidní artritida Idiopatická artritida (I. - IV. typu) Polymyositida - dermatomyositida Sjögrenův syndrom Vaskulitidy
SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATOSUS Etiologie a patogeneze především u psů - německý ovčák, pudl, kólie, bígl, irský setr přesná etiologie není známa genetická predispozice spolu s infekcí a dalšími vnějšími vlivy (UV záření) vyvolají dysregulaci imunitního systému, oligoklonální aktivaci B lymfocytů a produkci autoprotilátek proti jaderným antigenům
Příznaky horečka neovlivnitelná antibiotiky ale kortikoidy artritida, glomerulonefritida, kožní léze, myositida, anémie, trombocytopenie, neutropenie
Diagnostika přítomna 3 klinická kriteria pozitivní ANA test 1:100
IMUNITNĚ ZPROSTŘEDKOVANÉ ARTRITIDY typ artritidy
onemocnění
erozivní
revmatoidní artritida
neerozivní
idiopatická polyartritida I
neerozivní
idiopatická polyartritida II
neerozivní
idiopatická polyartritida III
neerozivní
idiopatická polyartritida IV
neerozivní
polyartritis / polymyositis
neerozivní
SLE
± erozivní
Sjögrenův syndrom
EROZIVNÍ ARTRITIDY REVMATOIDNÍ ARTRITIDA Výskyt u psa, kočky, kozy, prasete Příznaky využívá se klasifikace lidské RA - 11 kritérií hlavní příznak - symetrická erozivní artritida větší obtíže ráno, zlepšení během dne Diagnostika klinická kriteria + rentgenografie revmatoidní faktor - málo specifický POLYARTRITIDA GREYHOUNDŮ typ erozivní artritidy s negativním mikrobiologickým i sérologickým vyšetřením
JUVENILNÍ ARTRITIDA vzácné onemocnění u štěňat
NEEROZIVNÍ ARTRITIDY IDIOPATICKÁ ARTRITIDA I. nekomplikovaná II. Reaktivní (zánětlivá reakce mimo klouby) III. Enteropatická IV. Spojená s nádorovým bujením (mimo klouby) POLYARTRITIDA / POLYMYOSITIDA
POLYARTRITIDA / POLYMYOSITIDA POLYARTRITDA / MENINGITIDA AMYLOIDÓZA ŠARPEJŮ
JINÉ TYPY IMUNITNÍCH ARTRITID CHRONICKÁ PROGRESIVNÍ POLYARTRITIDA KOČEK postihuje téměř výhradně kocoury na vzniku se uplatňuje (asi) virová expozice FeLV / FIV buď jako artritida s periostální proliferací u mladých kocourů (1 až 5 let) nebo jako deformační (erozivní) artritida starších kocourů
SJÖGRENŮV SYNDROM vzácná choroba u psů artritida nedostatek tvorby slz a slin
IMUNITNÍ CHOROBY SVALŮ A NERVŮ Myositidy polymyositida dermatomyositida myositida žvýkacích svalů
Myastenia gravis Imunitní neuritidy akutní polyradikuloneuritida degenerativní myelopatie německých ovčáků
IMUNITNĚ ZPROSTŘEDKOVANÉ ANÉMIE
typ
onemocnění
Coombsův test IgG C3
primární
autoimunitní hem. anémie
+
±
sekundární
součást SLE
±
-
vyvolaná léky
±
-
postinfekční
±
-
neonatální izoerytrolýza
+
±
-
+
prim/sekund. nemoc chladových aglutininů
AUTOIMUNITNÍ CHOROBY KREVNÍCH ELEMENTŮ AUTOIMUNITNÍ HEMOLYTICKÁ ANÉMIE primární - idiopatická, sekundární - SLE, vyvolaná léky, infekcí aj. predispozice - kokři, teriéři středního věku (feny) autoprotilátky proti erytrocytům, intravaskulární aktivace komplementu příznaky - akutní průběh, bolesti břicha, bledé sliznice hematologie - hemolýza regenerativního typu, sférocytóza, autoaglutinace, leukocytóza (neutrofilie) laboratorní průkaz - přímý nebo nepřímý Coombsův test (proti IgG a C3)
AUTOIMUNITNÍ TROMBOCYTOPENIE (idiopatická trombocytopenická purpura) EVANSŮV SYNDROM současný výskyt AIHA a ITP
AUTOIMUNITNÍ NEUTROPENIE
AUTOIMUNITNÍ CHOROBY KŮŽE KOMPLEX PEMFIGU zánětlivé onemocnění kůže vyvolané ukládáním autoprotilátek - zničení mezibuněčných spojů, akantolýza
PEMFIGUS FOLIACEUS protilátky proti desmosomům i horním vrstvám kůže
PEMFIGUS VULGARIS protilátky proti desmosomům
PEMFIGUS VEGETANS protilátky proti desmosomům a hlubším vrstvám kůže
BULÓZNÍ PEMFIGOID protilátky proti bazální membráně
Kožní změny při SLE protilátky proti desmosomům i na bazální membráně
JINÉ AUTOIMUNITNÍ CHOROBY CHRONICKÉ IDIOPATICKÉ ENTERITIDY lymfocytární-plasmacytární enteritida - nejčastšjší příčina zvracení u psů imunoproliferativní enteritida psů Basenji granulomatózní enterokolitida histiocytární ulcerativní kolitida
GLOMERULONEFRITIDY autoimunitní glomerulonefritida - autoprotilátky proti antigenům bazální membrány imunokomplexová glomerulonefritida - viz hypersenzitivity na vnější alergeny, autoprotilátky méně časté
JINÉ AUTOIMUNITNÍ CHOROBY CHOROBY ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU autoimunitní hypothyreóza (Hashimotova choroba) - u psů, autoprotilátky proti thyreoglobulinu a thyreoidální peroxidáze autoimunitní hyperthyreóza (Gravesova choroba) - u koček, autoprotilátky proti TSH receptoru diabetes melitus I. typu - autoimunitní povaha u zvířat relativně vzácná
IMUNITNÍ CHOROBY OKA
PRO ZKOUŠKU: vzorové choroby imunitního systému IMUNODEFICIENCE vážný kombinovaný imunodeficit psa a koně protilátkové imunodeficity (IgA imunodeficience) LAD syndrom
ALERGIE atopická dermatitida alergie na bleší kousnutí
AUTOIMUNITNÍ CHOROBY Systémový lupus erytematosus autoimunitní hemolytická enémie komplex pemfigu endorinní autoimunitní choroby
TERAPIE ALERGIE antihistaminika (I.typ) adrenalin (respirační typy, anafylaktický šok)) vysazení alergenu desenzibilizace kortikosteroidy
AUTOIMUNITNÍ CHOROBY kortikosteroidy - imunosupresivní a protizánětlivé účinky prednison, dexametason
jiná imunosupresiva azathioprin cyklofosfamid, cyklosporin A, chlorambucil
v humánní medicíně i jiné léky chorobu modiifikující léky (sulfasalazin, methotrexát) nesteroidní antirevmatika intravenózní imunoglobuliny
