Imunodeficience – molekulární mechanismy
Příčiny defektní imunity Primární
Sekundární
chybějící enzym buněčný typ nefunkční složka (obvykle v dětství, závažný průběh) způsobeno základní chorobou – lymfoidní malignita infekce ( HIV) malnutrice, glomerulopatie, ztráty proteinů GIT, popáleniny imunosupresívní léčba
Typické klinické známky imunodeficience • Symptomy vysoce příznačné – chronická (rekurentní) infekce, neobvyklé infekční agens, neúplná úzdrava mezi infekcemi, náhlý závažný průběh. – slizniční, meningitis, artritis, rekurentní abscesy, recid. osteomyelitis • Časté – kožní rash (ekzém, kožní kandidóza), chronický průjem poruchy růstu, hepatosplenomegalie, autoimunita • Příznaky specifické – Ataxie, teleangiektasie, idiopatické endokrinopatie, parciální albinismus, trombocytopenie, ekzém, tetanie, short-limb dwarf
Lokalizace genového defektu u primární ID
Typy molekulárního defektu spojené s primární ID (1) Nemoc/syndrom
•
Defekt TCR Nepřítomnost B ly Absence Ig izotypů deficience κ řet.
gen pro CD3 γ nebo ε řetězec geny pro μ řetězec14q32.3 def genu pro HC 14q 32.3 Def. Genu pro κ řet. 2p11
Deficience řetězce pro cytokinový receptor
X vázaný SCID AR SCID
•
Mutantní gen
Receptor B, T lymfo
Defekty genů komplexu CD3 autozom.rec agamaglobulinemie Selektivní defekt Ig Ig pouze s λ řetezci
•
Fenotyp defekt
T-B+NK+ SCID T-B+NK- SCID
gen pro γ řet.společ.rec.Xq13.1 gen pro α řet. IL-7R 5p13
Defekt jednoho člena ligandového páru (intercelul.)
X váz Hyper IgM sy
Deficit IgG a IgA, norm., zvýš IgM
gen CD154 (CD40 lig)Xq26.3
Typy molekulárního defektu spojené s primární ID (2) Nemoc/syndrom
Fenotyp defekt
Mutantní gen
• Defekty IC signálních molekul X váz rec. agamaglob. Absence B ly Autozom. rec. SCID T-B+NK- JAK3 T-B+NKT-B-NK+ Def. MHC třídy I MHC I Def. MHC třídy II CD8 lymfopenie X váz.lymfoproliferace
deficience ZAP-70 Lymfoprolif. po EBV
Wiskott-Aldrich syndrom
ID, trombocytopenie,ekzém
gen Btk Xq21.3 gen Jak 3 19p13.1 CD45 tyrosin fosf. RAG1, RAG2 na 6q21.3 TAP1, TAP2 6q21.3 TAP1, TAP2 6q21.3, gen pro transkripční faktory RFXAP, CIITA, RFXANK gen pro ZAP-70 2q12 gen pro SH2D1A adapter prot. Xq25 qen pro WASP Xp11.23
• Metabolický defekt SCID AR
T-B-NK-adenosin deaminasa gen pro ADA 20q13.2
Genová lokalizace defektu u primární imunodeficience (X vázaná)
Hlavní příčiny primárních protilátkových ID v různém věku Věk (roky) Děti Dospělí Méně než 2 Přechodná hypogamaglobulinemie pozdní dg není obvyklá X vázaná agamaglobulinemie Syndrom hyper IgM 3-15 Selektivní protilátková deficience Běžný variabilní ID (CVID) Selektivní deficience IgA 16-50 Selektivní protilátková ID CVID Selektivní IgA deficit více než 50 Protilátková ID s thymomem
Kombinované ID (převážně def. T lymfocytů) • • • • • •
Anamnestické údaje: První týdny, měsíce života Etiologie virová, plísňová Chronický průjem častý Infekce dýchacího traktu, soor častý Neprospívání
Těžký kombinovaný ID (SCID) T-B+ SCID Funkční defekt X váz. Buněčné a humorál.imunity rec (gama) Abnormal NK bb. AR
buněčná humorální deficience NK buňky normální
Patogeneze deficience IL
Deficience cytokin kinazy
Těžký kombinovaný ID (SCID) Funkční defekt Patogeneze T-B- SCID buněč. humorál. deficience kvůli
Porucha diferenciace defektu RAG
Def. adenosin buněč. humorál. deficience Defekt genu pro ADA, deaminázy (ADA) akumulace tox.metabolitů v lymfoblastech Retikulární dysgeneze
buněč. humorální a fagocytární def.
Chybí kmenové buňky Není kompatibil. se životem
Další celulární ID Deficience MHC I (sy holých ly) tř. I
Funkční defekt Norm. počty, T,B ly
Patogeneze Porucha exprese MHC snížená buněčná, Ab defekt TAP-2 imunita
transkripce Deficience MHC II MHC II CD3 deficience
Porucha prezentace Ag Porucha transkripce buňkám Porucha aktivace CD3+ Porucha signálního převodu Porucha aktivace CD3 např. defekt ZAP-70 IL-2 deficience porucha tvorby cytokinů
Wiskott-Aldrich syndrom • Popsán v r. 1937 (Wiskott), gen pro WASP lokalizován do regionu Xp11.23, řada mutací • Infekce: otitis media (78%), sinisitis (24%), pneumonie (48%), sepse, meningitida, méně často virové infekce - varicella, herpes simplex • Trombocyty: snížen počet pod 50 tis./ul • Ekzém • Autoimunita – asi 40% pacientů ( AIHA, vaskulitis, IBD) • Riziko maligního onemocnění - lymfomy
Autoimmune Polyendocrinopathycandidiasis – Ectodermal Dystrophy APECED • Chronická malabsorpce a průjem – podobné IBDChronická aktivní hepatitis • Autoimunitní polyendocrinopatie – – – –
Hypoparathyroidismus Addison choroba juvenile-onset perniciozní anémie hypogonadismus
• Alopecie a vitiligo • Epitheliální defekty
• Nejméně dvě kritéria
– Chronická mukokutánní kandidáza (obvykle před 5. rokem) – Hypoparathyroidismus (obvykle před 10. rokem) – Addison choroba (obvykle před 15. rokem)
AIRE mutace nalezena i při nesplnění kritérií
X-chromosome linked Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, and Enteropathy syndrome - IPEX • vodnaté/krvavé průjmy • Neprospívání • Diabetes mellitus • Hypothyroidismus
• • • • •
Ekzem Trombocytopenie Lymphadenopatie Hepatosplenomegalie Recidivující infekce
Zvířecí model - Scurfy mouse – fatální onemocnění Defekt FoxP3 proteinu, porucha funkce regulačních leukocytů, masívní lymfocytární infiltrace orgánů
Poruchy komplementového systému Dědičné defekty Defekt C1, C2, C4 - imunokomplexové choroby, podobné lupusu (malární rash, artralgie, GN, chronická vaskulitis, vzácně recid. pyogenní infekce. (ANA, anti-dsDNA chybí) Defekt D,B,P rekurentní Neisseriové infekce Defekt C3 – recidivující. bakteriální infekce Defekt C1 Inaktivátoru - Hereditární angioedém
Mechanizmy vzniku Hereditárního angioedému
C1 esterase inhibitor prevents autoactivation of complement component C1, thus keeping the classic complement pathway quiescent. MAC indicates membrane attack complex.
C1 esterase inhibitor inactivates factors XIIa and XIIf, plasmin, and kallikrein, thus preventing bradykinin production.
Poruchy fagocytózy • Poruchy počtu nebo funkce neutrofilů • Infekce jsou recidivující a dlouhotrvající • Klinické příznaky jsou neobvykle malé, ve srovnáním s těžkou infekcí • Špatná odpověď na ATB • Častá etiologie: Stafylokoky, enterobakterie, plísně (Aspergillus, C. alb.0) • Postihuje kůže, sliznice • Komplikováno hnisavou lymfadenopatií
Poruchy fagocytózy – enzymové defekty • Chronická granulomatózní choroba – porucha tvorby reaktivních metabolitů kyslíku (NADPH oxidáza), není baktericidní funkce – Manifestace do 2. měsíce života. Lymfadenopatie, hepatosplenomegalie.
• Defekt myeloperoxidázy • Defekt G6fosfát dehydrogenázy – ID a hemolytická anemie
Poruchy fagocytózy – defekty adhezívních molekul • LAD syndrom - deficit leukocytárních integrinů - porucha exprese komplexu CD11b/CD18 na leukocytech (gen pro beta 2 podjednotku ) • LAD2 - porucha CD15. Porucha exprese sialyl-LewisX – Bakteriální infekce, gingivitidy, mentální retardace
Poruchy fagocytózy • Hyper-IgE syndrom (Jobův sy) – - opakované, studené abscesy, ekzémy, kostní abnormality, kandidáza, abnormální chemotaxe
• Neutropenie – těžká kongenitální – Kostmannův sy (zástava maturace Neu)
