Immuun Activatie in Relatie tot Manische Symptomen in Depressieve Patiënten Karlijn Becking MD-PhD student, UMCG
Introductie
Monocyt T-cel Theorie van Stemmingsstoornissen Disbalans Pro-inflammatoire staat Destabilisatie Gevoeligheid voor stress
[Maes M et al. 2011]
Studies in unipolaire depressie Meeste studies hogere levels pro-inflammatoire markers in vergelijking met gezonde controles Geen verschil tussen depressie en gezonde controles Lagere levels pro-inflammatoire markers in vergelijking met gezonde controles
Immuun activatie is van belang in specifieke subgroepen Vogelzangs et al. 2012: Mannen met late-onset depressie Lamers et al. 2012: Atypische depressie
Immuun Activatie en Manische Symptomen Sterke associaties tussen bipolaire stoornis en immuun activatie Prevalentie manische symptomen: 40% Ontwikkeling manische symptomen: 20% Manische symptomen: therapieresistent + meer suïcidepogingen Verhoogde inflammatoire cytokines: non-response therapie Non-response & manische symptomen: ernstige en chronische depressie
Hypothese Hoge inflammatoire activiteit in depressie kan zorgen voor non-response op reguliere therapie maar kan ook het ontstaan van manische symptomen voorspellen Immuun activatie is meer van belang voor depressieve patiënten met manische symptomen
Onderzoeksvragen Is immuun activatie geassocieerd met De aanwezigheid van manische symptomen? Het ontstaan van manische symptomen na 2 jaar follow-up?
Methoden
Sample Netherlands Study of Depression and Anxiety Cohort studie, n=2981, 18-65 jaar
Cross-sectionele groepen: Gezonde controles: n=430 Depressieve patiënten zonder manische symptomen: n=533 Depressieve patiënten met manische symptomen: n=368
Prospectieve groepen: Depressieve patiënten zonder manische symptomen na 2 jaar: n=435 Depressieve patiënten met manische symptomen na 2 jaar: n=65
Uitkomstmaat & Voorspellers Uitkomst maat Manische symptomen op baseline en na 2 jaar >7 symptomen gemeten door de MDQ, onafhankelijk van de laatste twee vragen over clustering van symptomen en ernst van verwante problemen Boschloo et al. 2013: sensitiviteit 0.83 en specificiteit 0.82 om een recente (hypo)mane episode te ontdekken
Depressie CIDI
Voorspellers C-Reactive Protein Interleukine-6 Tumor Necrosis Factor Alpha
Covariaten Sociodemografische factoren Leeftijd Educatieniveau
Jeugdtrauma Childhood Trauma Index
Lifestyle factoren
Roken Alcohol gebruik BMI Fysieke activiteit
Ziekte-gerelateerde factoren
Cardiovasculaire ziekte Diabetes Chronische ziekte Statine gebruik Anti-inflammatoire medicatiegebruik
Statistische analyses Analyses of (co)variance Niet gecorrigeerd Basis correctie (sociodemografische factoren) Volledige correctie (+ trauma, lifestyle en ziekte-gerelateerde fatoren)
Cross-sectioneel Gezonde controles vs. depressie zonder & met manische symptomen Depressie zonder vs. met manische symptomen
Prospectief Depressie zonder vs. met manische symptomen
Sensitiviteit analyses Correctie voor antidepressiva Correctie voor ernst van depressie
Additief effect van verschillende inflammatoire markers Percentage manische symptomen in verschillende kwartielen Percentage manische symptomen in aantal hoogste kwartielen
Geslacht stratificatie
Resultaten
Cross-sectioneel CRP mannen Gezonde controles
mg/l 1,6 1,4
** **
Depressief zonder manische symptomen Depressief met manische symptomen
1,2 1
0,8 0,6 0,4 0,2 0 Basis correctie
Volledige correctie
** p<.01 * p<.05 # p<.10
Cross-sectioneel IL-6 mannen ** pg/ml 1
*
0,9
Gezonde controles Depressief zonder manische symptomen Depressief met manische symptomen
0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2
0,1 0 Basis correctie
Volledige correctie
** p<.01 * p<.05 # p<.10
Cross-sectioneel TNF-α mannen Gezonde controles
pg/ml 1
Depressief zonder manische symptomen Depressief met manische symptomen
0,9 0,8 0,7 0,6 0,5
0,4 0,3 0,2 0,1 0
Basis correctie
Volledige correctie
** p<.01 * p<.05 # p<.10
Cross-sectioneel vrouwen mg/l
CRP
pg/ml 1
1,4 1,35
0,8
1,3
0,6
1,25
0,4
1,2
0,2
1,15
IL-6
0 Basis correctie
Volledige correctie pg/ml 1
Basis correctie
Volledige correctie
TNF-α
0,8 0,6 0,4 0,2 0 Basis correctie
Volledige correctie
** p<.01 * p<.05 # p<.10
Prospectief CRP mannen mg/l 3,5
**
3
**
Depressief zonder manische symptomen Depressief met manische symptomen
2,5 2 1,5 1 0,5 0 Basis correctie
Volledige correctie
** p<.01 * p<.05 # p<.10
Prospectief IL-6 & TNF-α mannen pg/ml 1,2
IL-6
pg/ml 1,2
1
1
0,8
0,8
0,6
0,6
0,4
0,4
0,2
0,2
0
0 Basis correctie
Volledige correctie
TNF-α
Basis correctie
Volledige correctie
** p<.01 * p<.05 # p<.10
Prospectief vrouwen mg/l 1,6
CRP
pg/ml 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0
1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Basis correctie
Volledige correctie pg/ml 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0
IL-6
Basis correctie
Volledige correctie
TNF-α
Basis correctie
Volledige correctie
** p<.01 * p<.05 # p<.10
Vorm van associaties 40%
p= 0.001
% with onset of manic symtpoms
35%
p=0.12
p=0.22
32,6%
30%
25% 21,6%
21,4% 18,8%
20%
15%
13,5%
13,5%
10,7% 8,8%
10% 5,4%
6,1%
5,7%
5%
2,8%
0% Q1
Q2 Q3 CRP
Q4
Q1
Q2 Q3 IL-6
Q4
Q1
Q2 Q3 TNF-α
Q4
Aantal hoogste kwartielen 45%
p=0.006
40%
38,5%
% with onset of manic symptoms
35%
30% 25,0%
25%
20%
15% 10,6% 10% 6,6% 5%
0%
0 van 3
1 van 3
2 van 3
alle 3
Discussie
Cross-sectionele bevindingen Depressieve mannen met en zonder manische symptomen hadden hogere CRP en IL-6 levels vergeleken met gezonde controles Na volledige correctie voor covariaten verdween dit effect
Geen verschil tussen depressie met en zonder manische symptomen MDQ focust op lifetime symptomen Geen duidelijk tijdsbestek
Prospectieve bevindingen Verhoogde inflammatoire markers zijn een risicofactor voor het ontstaan van manische symptomen in depressieve mannen Vooral CRP en optelsom van alle markers
CRP vs. IL-6 en TNF-α Immuun dysregulatie abnormale CRP productie als reactie op normaal/licht verhoogde IL-6
Mechanismen Verhoging cytokines en CRP
Slaaptekort
Manische symptomen
Stimulatie CRH HPA-as verstoringen
Cytokines Inhibitie negatieve feedback
Stemmingssymptomen
Tryptofaan afbraak
Conclusie Een subgroep van unipolair depressieve patiënten met verhoogde immunologische activiteit loopt risico op het ontwikkelen van manische symptomen
Vragen?
Patiëntselectie
