Immunotherapie: terug van weggeweest? Dr S Maddens 05-12-2013
Immunotherapie? • Repetitieve toediening van oplopende dosis allergeen • Induceren van beschermende immunologische veranderingen • Afname van allergische symptomen • Actueel de enige behandeling met effect op abnormale immuunrepons bij pathofysiologie van allergie
2
De pioniers van de immunotherapie: het ontstaan van een nieuwe wetenschap.
3
Behandeling van allergie
aëroallergenen voedingsallergenen medicatie contacteczema gif (bij en wesp)
Symptomatische aanpak Anti histaminica H1 Anti leucotrienen Glucocorticosteroiden Biotherapie anti IgE Specifieke immunotherapie
Soorten • Subcutane immunotherapie SCIT
•
Orale immunotherapie OIT – Sublinguaal SLIT • Druppel • Tablet – Enteraal
Subcutane IT • ‘traditioneel’ via subcutane injecties • standaard behandeling in Europa en VS tot 1986 (26 doden in UK) • talrijke trials confirmeren efficaciteit en lange termijn effecten • verhoogd risico op anafylaxie bij astma
6
Sublinguale IT • ook reeds langbestaand (1940) doch later erkenning gekregen • trials bevestigen efficaciteit en excellente veiligheid bij astma • directe vergelijking met SCIT meestal afwezig • SLIT: specifieke voordelen – gemakkelijke toediening – laag risico op anafylaxie – 2006 WHO: cumulatieve evidentie SLIT als goed alternatief SCIT
7
8
1. 2. 3. 4. 5. 6.
Indicaties Actiemechanisme Methodes Efficaciteit en veiligheid Praktische aanpak SCIT vs SLIT 9
1. Indicaties: aëroallergenen • allergische rhinitis/ conjunctivitis – seizoenaal – perenniaal
• allergisch astma • allergische rhinitis én astma
gif (wesp en bij) anafylaxie
10
Bijkomende vragen: • Is het allergeen klinisch belangrijk? – symptomen bij blootstelling – specifieke sensibilisatie (IgE, huidtesten)
• Evictie: vermijden van allergeen? • Huidige therapie optimaal? – – – – –
blijvende klachten neveneffecten non compliantie onvoldoende effect van medicatie kosten, chronische medicatie 11
Klinische indicaties IT • symptomen van allergische rhinitis, conjunctivitis, astma of combinatie na blootstelling aan aëroallergenen EN • specifieke IgE EN • minstens één van volgende: – – – –
geen effect van pharmacotherapie, allergeen verwijdering neveneffecten ‘coexisting’ allergische rhinitis en astma preventie van astma bij patiënten met allergische rhinitis
12
Contra indicaties • • • • •
immuunziektes beta blokkers kanker polysensibilisatie cardiovasculaire ziekte
1. 2. 3. 4. 5. 6.
Indicaties Actiemechanisme Methodes Efficaciteit en veiligheid Praktische aanpak SCIT vs SLIT
14
2. Actiemechanisme = wijziging van bifasische inflammatoire respons nasaal en bronchiaal na allergeen blootstelling (vroege fase, late fase) door: 1) Verandering in humorale immuniteit • • •
IgE IgG IgG4 AS
2) Verandering in cellulaire immuniteit • •
T cel respons mastcellen, basofielen, eosinofielen
15
1) Verandering in humorale immuniteit • Allergeen spec IgE en totaal IgE (serum) stijgt initieel met nadien trage daling • Allergeen spec IgG (serum) stijgt en blijft verhoogd
16
• IgE: – typische stijging na seizoenale blootstelling bij niet behandelde patiënt – duidelijke afname van stijging bij IT – reeds klinische verbetering zelfs vooraleer IgE↓
• IgG: – toename van allergeen spec IgG AS bij IT – geen verband met klinische afname van klachten – Isotype IgG4 wordt dominant (ipv IgG1 en 2)= ‘blocking AS’ beschermende rol van IgG4 (blokkeren degranulatie van mastcellen bij allergeen expositie)
17
2) Verandering in cellulaire immuniteit: T cel respons Activatie van tolerogene processen, beschermend tegen allergie, toename markers van tolerantie Ontstaan van ‘ immunologische tolerantie’ tegenover allergeen
18
Overlappende mechanismen: • T helper cel: van Th2 (inflammatoire cytokines: IL4 ↓, IL13↓) naar Th1 (INFg) • inductie van T reg (IL10↑) (inducer van Th1): downregulatie van mucosale mastcellen • afname van mastcellen, basofielen en eosinofielen in huid, neus, ogen en bronchiale mucosa 19
1. 2. 3. 4. 5. 6.
Indicaties Actiemechanisme Methodes Efficaciteit en veiligheid Praktische aanpak SCIT vs SLIT
20
Vormen van orale IT = enkele minuten contact van allergeen extract met mucosa, opname door dentritische cellen met presentatie aan T cellen in lymfenodus • sublinguale waterige vorm • • •
waterig extract van allergeen 2 min onder de tong dan inslikken opname door vasculaire lymfoide netwerk
• sublinguale tablet • •
snel oplosbaar 2 min onder tong en inslikken 21
Types allergenen • Huisstofmijt (47%) (Der p, Der f) • Pollen – GP (40%) (Phl p) – BP berk (20%) – Onkruiden (5%)
• Beperkte evidentie: – Schimmels: Alternaria, Cladosporium – Vachtdieren (30%) – multiallergen SLIT
• Dosis: 200 x meer dosis ivg SCIT 22
• Schema’s: – Seizoenaal (GP, BP) • start 2m preseizoenaal • opbouw dagelijks 10IR IC/ml • onderhoudstherapie 300IR IC/ml 3x per week (seizoen)
– Perannueel (HM) • start opbouwschema dagelijks 10 IR • onderhoudstherapie 3x per week 300 IR
• Duur van therapie: – Minstens 3 jaar 23
1. 2. 3. 4. 5. 6.
Indicaties Actiemechanisme Methodes Efficaciteit en veiligheid Praktische aanpak SCIT vs SLIT
24
• review van 60 RCT • actieve SLIT 2300 volw/kinderen • significant statistische afname van symptomen ivg placebo • afname in medicatie gebruik • meestal GP of HM • kinderen, volwassenen • lokale neveneffecten • geen anafylaxie • verbetering van levenskwaliteit
26
1. SLIT tablet: ‘a new standard’ • ORALAIR 5 gras mix 25µg major group 5 allergens • GRAZAX Phl p only 20-25µg major Phl p 5 allergen
(Dahl, 2006 j allergy clin immun) 634 volw, GP rhinitis timothy grastablet vs placebo, 2j B en 2j follow up. Significante afname van symptomen en medicatie in aktieve groep
2. SLIT waterig: graspollen boompollen huisstofmijt kat
27
1. Indicaties 2. Actiemechanisme 3. Methodes 4. Efficaciteit en veiligheid 5. Praktische aanpak 6. SCIT vs SLIT
28
Concomitant astma
29
30
31
Zwangerschap • Weinig data • SLIT niet starten bij zwangere vrouw • Bij zwangerschap tijdens behandeling kan SLIT worden gecontinueerd
32
Polysensitisatie
33
Predictieve biomarkers? • • • • •
polysensitisatie is geen contra indicatie ‘klinische’ allergie voor allergeen IgE ≠ ‘allergie’ recombinanten bepaling: major allergen typische patiënt vaak polysensibilisatie: weinig gegevens ivm IT met meerdere allergenen • bij monosensitisatie: spec IgE/ totale IgE
SLIT can be of benefit in all patients with proven IgE sensitisation to inhalant allergens with 34 clinical significance’ (Zuberbier, EAACI pocket guide 2010)
Pediatrische patiënt
35
Niet compliante patiënt • • • • •
lange termijn inname (3 à 4j) onderhoudsbehandeling kostprijs, geen terugbetaling astma compliantie stopping- restarting? ‘missed dose’, lange termijn effecten niet duidelijk
Specifieke effecten • Lange termijn effecten: – Tot 10j na stoppen SCIT (Durham NEJM 1999, Jacobsen Allergy 2007) – Ook bij SLIT maar duur nog te bepalen (Durham, JACI 2010) – In contrast met corticosteroiden (geen langdurige effecten)
• Preventieve effecten: – Reductie in nieuwe sensitisaties (in monogesensitiseerde kinderen): SCIT (Des Roches JACI 1997), SLIT (Pajno CEA 2001) – Preventie van astma (in rhinitis kinderen): SCIT (Niggeman Allergy 2006), SLIT (Novembre JACI 2004)
• Kruisreacties: – Pollen SIT: mogelijks gunstig effect wbt kruisreactieve voedselallergenen (bijv appel bij berkenpollen)
6 . Vergelijking SCIT vs SLIT • • •
voor- en nadelen van SLIT vergelijkbare efficaciteit verder onderzoek
38
Voor- en nadelen SLIT • Veiliger • Beperkte lokale neveneffecten • Zz systemische reacties • Comfortabel, orale inname • Zelf toediening in thuissituatie
• Succes afhankelijk van compliantie en juiste dosis • Patient educatie (onregelmatige inname..) • Neveneffecten in ‘real world’ gebruik? • Geen terugbetaling
Vergelijkbare efficaciteit
40
Verder onderzoek • tablet HM, BP (rBetv1) • nieuwe routes: – epicutaan (koemelk, pindanoot) – intralymfatisch (GP)
• nieuwe vaccins: – recombinante allergenen – peptiden van allergenen
Overzicht en aanbevelingen SLIT • Geselecteerde patiënten (≥ 5j) met allergische rhinitis/ astma. – ernstige en persisterende klachten – uitsluiten van slechte astmacontrole of comorbiditeit (immunologisch, cardiovasculair)
• Symptomen in context van specifieke IgE overgevoeligheid HM of pollen met één dominante ‘klinische’ allergie. • Geen adequate controle mits sanering (HM) en farmacologische aanpak. 42
• Applicatie van allergeen sublinguaal gedurende enkele minuten. • Immunologische veranderingen vergelijkbaar met injectie immunotherapie. • Efficaciteit en veiligheid werd aangetoond in meerdere Europese trials zowel bij kinderen als volwassenen. • Concomitant allergisch astma zorgt voor geen bijkomende nevenwerkingen.
