9
IIIMODEL MATEMATIKA 3.1
Sistem Pengaturan Glukosa-Insulin Pada proses metabolisme, zat-zat hasil pencernaan akan diserap pembuluh
darah kapiler di usus (vili), dan diangkut ke hati ke vena porta. Di dalam hati beberapa zat akanberubah ke bentuk lain dan beberapa lainnya akan diedarkan ke seluruh tubuh, seperti glikogendiubah menjadi glukosa. Glukosa mempunyai peranan penting sebagai energi bagi sel-sel otot organ tubuh. Glukosa tidak dapat langsung masuk kedalam sel, karena itu dibutuhkan insulin untuk menyerap glukosa.Insulin dikeluarkkan oleh pankreas yang jumlahnya diatur pada tingkat gula darah.Jika tingkat gula darah tinggi maka selβ pada pankreas mengeluarkan insulin yang menyebabkan diambilnya glukosa dari darah. Kemudian insulin berikatan dengan reseptor insulin pada permukaan sel, sehingga terjadi peningkatan afinitas yang tinggi molekul transporter glukosa GLUT 4, yang diangkut ke permukaan sel, kemudian memediasi penyerapan glukosa ke dalam sel. Proses ini menyebabkan kembali normal. Kadar gula penderita diabetes saat puasa adalah lebih dari 126 mg/dl dan saat tidak puasa lebih dari 200 mg/dl.Pada orang normal kadar gulanya berkisar 70-110 mg/dl. Sedangkan kisaran yang konsisten dibawah 70 mg/dl dianggap gula darah rendah. Tingkat glukosa darah tidak boleh melebihi 300 mg/dl, karena jika hal ini berkelanjutan dapat menyebabkan kerusakan pada pembuluh darah dan organ yang mengarah ke komplikasi diabetes.Untuk menghindari komplikasi serius jangka panjang harus dilakukan pengobatan yang bertujuan untuk mempertahankan kadar glukosa pada tingkat normal sedekat mungkin. Proses pengaturan glukosa-insulin diawali dengan siklus makan seseorang pada saat makan, istirahat atau puasa. Pada saat makan keadaan kadar glukosa seseorang tinggi, dan pada saat istirahat ataupun puasa kadar glukosa seseorang rendah.Kadar glukosa akan kembali normal pada saat telah terjadi penyerapan glukosa oleh sel tubuh. sehingga tingkat glukosa akan kembali normal. Pada kasus khusus apabila tingkat penyerapan glukosa menurun, keadaan inilah yang dapat menggangu kesehatan.Kondisi ini ditunjukkan pada Gambar 1.
10
Glukosa Rendah
Glukosa Tinggi Pankreas
Glukogen dilepas oleh sel-α dari pankreas Hati melepas glukosa Masuk ke darah
Insulin dilepas oleh sel-β pankreas
dari
Sel-sel mengambil glukosa dari darah
Kadar glukosa normal
Gambar 1Skema diagram sistem pengaturan glukosa-insulin(Ryan et al. 2001). Pada Gambar 1 menunjukkan bahwajika saat tingkat glukosa rendah maka sel-α pankreas menghasilkan glukogen yang merupakan hormon yang bekerja pada hati untuk mengubah glikogen menjadi glukosa, dan kemudian membebaskannya ke darah.Jika pada sisi lain tingkat glukosa tinggi maka sel-β pankreas menghasilkan hormon insulin yang membantu penyerapan glukosa kedalam sel-sel tubuh, sehingga tingkat glukosa kembali berada pada tingkat normal. Kemampuan glukosa tergantung pada respon dari sel sel-βpankreas dan sensitivitas insulin. Sensitivitas insulin adalah kondisi yang menggambarkan kebutuhan relatif seseorang terhadap insulin untuk memproses glukosa.Keduanya berkontribusi terhadap toleransi glukosa.Jika toleransi glukosa rendah pada individumakakondisi ini berhubungan dengan berkurangnya respon sel-β ataupun menurunnya sensitivitas insulin.Sedangkan orang dengan resistansi insulin membutuhkan banyak insulin untuk proses penyerapan glukosa,
dan ini
menyebabkan masalah kesehatan. Resistansi insulin merupakan kodisi fisiologis dimana hormon insulin menjadi kurang efektif dalam menurunkan kadar glukosa. Resistansi insulin sangat berhubungan dengan kemampuan tubuh yang rendah terhadap pengaturan reseptor insulin, sehingga glukosa tidak dapat diserap dengan baik oleh sel-sel otot dan menyebabkan kelebihan glukosa (gula darah
11
tinggi).Dengan demikian resistansi Insulin dianggap sebagai penyebab yang mendasaripotensi pengembangan DMT2.
Glukosa
Insulin
GLUT‐4
Reseptor Insulin
Asam Lemak
Glikogen
Gambar 2Hubungan antara insulin, reseptor insulin dan alat pengangkut glukosa atau Glucose Transporter- 4 (GLUT 4). Gambar2di atas menjelaskan bahwa insulin mengikat pada reseptor insulin, yang merupakan protein pada membran sel (1),kemudian mulai aktivasi banyak protein
(2).Sebagai
respon
terhadap
insulin
menyebabkan
terbentuknya
pengangkut glukosa atau glukosa transporter-4 (GLUT 4), yang kemudian berpindah kepermukaan sel dan mengalami penyesuaian sehingga memfasilitasi jalan masuk glukosa ke sel-sel otot (3), sintesis glikogen (4), glikolisis yang mengubah glukosa menjadi asam piruvat (5), sintesis asam lemak (6). Setelah terjadi pengikatan insulin oleh reseptor insulin, kemudian terjadi peristiwa internalisasi yaitu terjadinya pemisahan hormon dari reseptor.Pada saat hormon kompleks diinternalisasi (tidak lagi pada permukaan sel) dan tidak dapat menyebabkan respon seluler terhadap insulin sampai reseptor insulin didaur ulang dan bergerak kembali ke membran sel.Pada saat insulin dimediasi oleh internalisasi,akan mengurangi konsentrasi reseptor insulin pada permukaan sel. Hal ini merupakan faktor potensial pada pemeriksaan resistansi insulin.
12
Penjelasan di atas menunjukkan peranan penting reseptor insulin pada subyek resistansi insulin yang mengarah menuju penyakit DMT2.Olehkarena itu dalam model ini difokuskan penulisan pada analisis dinamika glukosa, insulin, massasel-β, dan dinamika reseptor insulin. 3.2
Model βIG Keberadaan model matematika memberikan kontribusi untuk mempelajari
penyakit secara kualitatif dan kuantitatif.Model βIG atau disebut juga model Toppet al. (2000) memperkenalkan massa sel-β ke dalam sistem dinamik glukosainsulin. Massa sel-β muncul untuk membangun jalur terbentuknya diabetes. Pada model βIG, dipertimbangkan dinamika hubungan tiga variabel, yaitu: 1
konsentrasi glukosa darah pada waktu (mg/dl),
2
konsentrasi insulin darah pada waktu (μU/ml),
3
Massa sel- penghasil insulin pada waktu (mg).
Pemodelan yang terdiri dari tiga variabel (glukosa, insulin, dan massa sel-β dinyatakan dalam bentuk persamaan: (3.1) (3.2) )β Dengan penjelasan notasi: laju produksi glukosa oleh hati (mg/dl perhari), lajupelepasanglukosa dari darah,bebas dari insulin (perhari), lajupelepasan glukosa, karena insulin (ml/ μU perhari), tingkatsel-β maksimum pada sekresi insulin (μU/ml.mg perhari), penentuan titik belok dari fungsi sigmoidal(mg²/dl²), laju pelepasan insulin dari darah, untuk sel otot, hati dan ginjal (perhari), tingkat kematian sel- (perhari), penentuan sel-β pada batas tolerasi glukosa (dl/mg perhari), penentuan sel-β pada batas toleransi glukosa (dl²/mg² per hari).
(3.3)
13
Pada persamaan (3.1) dapatdijelaskan bahwa laju produksi glukosa oleh hati (
0 sampai ke aliran darah terjadi pada saat konsentrasi glukosa
0,
yaitu darah tidak melepaskan glukosa.Kemudian diikuti oleh laju pelepasan glukosadari darahyang tergantung pada kemampuan tubuh dan bebas dari insulin 0 .Laju pelepasan glukosa dari darah juga ada yang tergatung pada insulin 0 . Jika
dan
meningkat maka mengakibatkan konsentrasi glukosa akan
menurun, diberikan oleh penjumlahan
.
Dari persamaan (3.2) diperoleh informasi bahwa konsentrasi insulin meningkat karena dipengaruhi oleh tingkat sel-β maksimal pada sekresi insulin (s
0 . Hubungan antara konsentrasi glukosa dengan tingkat sel-β maksimal
pada sekresi insulin mengikuti fungsi sigmoidal
. Setelah itu diikuti oleh laju
0). Pada saat f meningkat maka konsentrasi
pelepasan insulin dari darah ( insulin akan menurun.
Dinamika massa sel-β yang ditunjukkan pada persamaan (3.3) dapat ditulis dalam bentuk logistik sebagai berikut: 1
/
Kenaikan massa sel-β terjadi karena pengaruh toleransi glukosa ( batas maksimal toleransi glukosa ( / ).Jika
/
maka
/
0), dan
mendekati 0, ini
berarti produksimassa sel-β meningkat karena dipengaruhi oleh tingkat kenaikan konsentrasi glukosa pada batas toleransi. Karena massa sel-β mengalami peningkatan
sehingga
tingkat
penurunan. Sedangkan Jika
kematian /
massa
, maka 1
/
sel-β(
0)
mengalami
bernilai negatif sehingga
produksi massa sel-β menurundan kematian massa sel-β meningkat. Dari uraian di atas dijelaskan bahwa naik atau turunnya konsentrasi glukosa disebabkan oleh laju pelepasan glukosa insulin dari darah
, disertai laju pelepasan
. Sementara itu naik atau turunnya konsentrasi insulin
bergantung langsung pada interaksi konsentrasi glukosa dengan sel-β penghasil insulin. Sedangkan massa sel-β insulin
tidak bergantung langsung pada konsentrasi
, akan tetapi bergantung langsung pada konsentrasi glukosa.Terlihat
dari uraian ini, belum dapat menjelaskan laju penyerapan glukosa oleh sel tubuh
14
yang dipengaruhi adanya insulin yang disekresi oleh sel-β, tetapi hanya menjelaskan pelepasan glukosa dari darah yang dipengaruhi oleh insulin. Oleh karena itu, akan dibahas lebih lanjut pengembangan model yang dapat menjelaskan adanya laju penyerapan glukosa oleh sel tubuh, yaitu model modifikasi Ryan. 3.3
Model Modifikasi Model modifikasi merupakan pengembangan dari model βIG, yang
menambahkan pengaruh reseptor insulin untuk menunjukkan penyerapan glukosa oleh sel tubuh. Padadinamika konsentrasi glukosa ( ), konsentrasi insulin ( ), dan massa sel-β ( ), Ryan et al. (2001) memperkenalkan fraksi reseptor insulin yang tersedia pada permukaan sel-sel otot
.Reseptor insulin berfungsi untuk
memediasi aktivitas insulin pada penyerapan glukosa danmetabolisme.Reseptor insulin ini aktif jika mengikat ke hormon insulin, sedangkan jika tidak ada insulin dalam darah maka reseptor insulin tidak akan diaktifkan. Model tersebut adalah (3.4) (3.5) (3.6) 1
(3.7)
Dengan penjelasan notasi: tingkat pengulangan reseptor insulin (per hari), tingkatpengaturan reseptor pada permukaan sel otot karena rangsangan insulin(ml/μU perhari), tingkatpengaturan reseptor pada permukaan sel otot, bebas dariinsulin (perhari). Dari persamaan (3.4)dapat dijelaskan bahwa dengan asumsi seseorang makan secara teratur,sehinggakonsentrasi glukosa ( ) tergantung pada nilai yang merupakan laju produksi glukosa oleh hati yang disekresi konstan (sampai ke aliran darah), kemudian berpindah dari aliran darah menuju sel-sel otot, diikuti laju penyerapan glukosa (
), dan akhirnya glukosa diserap oleh sel-sel
tubuh.Laju penyerapan glukosa oleh sel-sel tubuh dipengaruhi oleh laju pelepasan
15
glukosa dari aliran darah,yang tergantung pada kemampuan tubuh ( 0, menggambarkan efektifitas glukosa).Tingkat penyerapan glukosa juga dipengaruhi oleh laju pelepasan glukosa karena insulin (
0, yang disebut
sensitivitas insulin), Konsentrasi insulin ( ), dan fraksi reseptor insulin yang tersedia pada permukaan sel-sel otot ( ).Nilai-nilai yang lebih tinggi dari , , , dan
menyebabkan laju penyerapan meningkat sehingga konsentrasi
glukosa menurun. Dari persamaan (3.5) dapat diperoleh informasi bahwa konsentrasi insulin ( ) akan meningkat karena pengaruh tingkat sel-
tunggal pada sekresi insulin
. Sel-β akan mencapai kapasitas maksimal pada sekresi insulin ketika 0, yaitu pada saat hilangnya reseptor insulin darisel-sel otot.Hubungan yang terjadi antara konsentrasi glukosadan tingkat sel-β tunggal dalam mensekresi insulin
adalah hubungan sigmoidal yang ditandai fungsi
. Namun,
peningkatan konsentrasi insulin diikuti oleh laju pelepasan insulin dari darah (
0).Peningkatan juga diikuti oleh penyerapan insulin pada reseptor sel otot
(
). Penjelasan dari persamaan (3.6), bahwa dinamika massa sel-β tidak
bergantung langsung pada fraksi reseptor insulin yang tersedia. Oleh karena itu kita tetap menggunakan persamaan yang diturunkan oleh Topp et al.Peningkatan massa sel-β dipengaruhi oleh batas toleransi glukosa (
0, dan
0). Tetapi
massa sel-β akan menurun jika berada diluar batas toleransi. Fraksi reseptor insulin yang ditunjukkan pada persamaan (3.7) akan menurun pada saat tingkat pengaturan reseptor alami pengaturan reseptor karena insulin
0
dan tingkat
0 meningkat.Sedangkan fraksi reseptor
insulin akanmeningkat karena pengaruhtingkat pengulangan reseptor insulin (
0) pada internalisasi reseptor. Tingkat pengulangan reseptor insulin akan
maksimal pada saat saat
0, dan tidak terjadi pengulangan reseptor insulin pada
1. Resistansi insulin pada DMT2 akan terjadi pada saat berkurangnya
tingkat pengaturan reseptor insulin yaitu l dan k, akibat dari menurunnya kemampuan organ tubuh untuk menyerap glukosa.
16
Penambahan dinamika reseptor insulin pada model βIG melengkapi informasi mengenai hubungan
, ,
, dan
. Naik atau turunnya
pada laju penyerapan glukosa oleh sel tubuh
tergantung
. Penyerapan glukosa dapat
terjadi apabila ada pengikatan insulin pada reseptor insulin, dimana keadaan ini menunjukkan adanya hubungan langsung antara
dan
. Sedangkan insulin
disekresi oleh sel-β menunjukkan bahwa berhubungan langsung dengan β, tetapi β tidak berhubungan langsung dengan
.Jadi penambahan
memberikan
informasi adanya pengikatan insulin oleh reseptor insulin pada permukaan selotot, sehingga terjadi penyerapan glukosa oleh sel tubuh.
