iasp

IASP nám poslal soubor textů týkajících se kloubní bolesti. Vzhledem k  tomu, že rok 2016 je vyhlášen IASP a EPS (EFIC) rokem bolesti kloubů, prosili nás, abychom tyto texty zveřejnili pro českou algeziologickou obec. Rozhodli jsme se je postupně zveřejnit v českém jazyce, aby byly dostupné širokému okruhu čtenářů. Překlad z angličtiny do češtiny zajistila firma Pfizer. My jsme provedli českou korekturu těchto textů. Ve všech pravidelných číslech časopisu Bolest v roce 2016 bude uveřejněn vždy určitý soubor textů, kterých je celkem 20. prof. MUDr. Richard Rokyta, DrSc., FCMA šefredaktor, mezinárodní a vědecký sekretář SSLB ČLS JEP doc. MUDr. Jiří Kozák, Ph.D., zástupce šéfredaktora a předseda SSLB ČLS JEP

Epidemiologie spojená s bolestí kloubů Tuhina Neogi, MD, PhD, FRCPC

Nejčastějším typem chronické bolesti jsou muskuloskeletální bolesti, především bolesti kloubů a zad. Obvyklou příčinou bolesti kloubů bývá artritida, které existuje nespočet druhů. Bolest kloubů bývá často důvodem, proč pacient vyhledá lékařskou pomoc, a také jednou z nejdůležitějších příčin disability, tj. omezení nebo znemožnění některých fyzických či sociálních funkcí. Podle výsledků Národního průzkumu zdraví prováděného ve Spojených státech prostřednictvím dotazníku odhadem 52,5 milionů (22,7 %) dospělých osob trpí podle vlastního hodnocení artritidou, která byla potvrzena lékařskou diagnózou, a 22,7 milionů (9,8 %) osob trpí artritidou a omezením aktivity z  důvodu artritidy. Odhaduje se, že do  roku 2030 bude mít lékařsky diagnostikovanou artritidu 67 milionů, tj. každý čtvrtý dospělý Američan. Zhruba 30 % dospělých osob uvedlo určitou formu bolesti kloubů během předcházejících 30 dnů, přičemž nejčastějším místem výskytu byl kolenní kloub. Výsledky výzkumu Evropské komise Eurobarometer 2007 ukázaly, že 22 % respondentů uvedlo muskuloskeletální problémy – což je více než u jakéhokoli jiného onemocnění. Nejčastější formou artritidy je osteoartritida, která u  starších osob způsobuje více disability než jakékoli jiné onemocnění. Nemoc postihuje celý kloub a souvisí s maladaptivní reakcí, která vyvolá patologické změny v četných kloubních tkáních; její prevalence se zvyšuje s věkem. Ne všichni jedinci s radiograficky prokázanou nemocí pociťují bolesti. Symptomatická osteoartritida postihuje celosvětově asi 10 až 15 % populace; v USA je počet postižených 27 mil. a ve Velké Británii 8,5 mil. Data z evropského průzkumu zdravotního stavu na základě dotazníku prováděného v sedmi zemích světa prokázala značné rozdíly v prevalenci lékařsky diagnostikované osteoartritidy – od 5 % do 25 % (věkově standardizované rozpětí bylo od 3 % do 18 %). Nejčastějším místem výskytu osteoartritidy je koleno, ruka a kyčel. S  osteoartritickými změnami páteře může být spojena bolest v  dolní části zad, i  když etiologie křížové bolesti má mnoho faktorů a  nemusí nutně souviset s  artritidou. BOLEST  ROČNÍK 19  2016  ČÍSLO 1

Heterogenní povahu bolesti dolní části zad rovněž odráží hlášená prevalence v určitém časovém bodě, která se pohybuje od 8 % do 39 % populace, a celoživotní prevalence, jež se údajně pohybuje od 60 % do 85 %. Řada lidí zažije ve svém životě minimálně jednu nebo více epizod bolesti dolní části zad. Nejběžnější formou zánětlivé artritidy v současné době je dna, artritida související s ukládáním krystalů. Jsou pro ni charakteristická akutní vzplanutí bolesti, z nichž se nakonec může vyvinout chronická artritida. Dnou je v současné době postiženo 1 % až 4 % různé populace po celém světě; v některé populaci (např. maorského původu) je prevalence vyšší (6 %). Revmatoidní artritida, nejčastější forma autoimunitní systémové zánětlivé artritidy, je charakterizována obvykle symetrickou polyartritidou s bolestmi kloubů, otokem a výraznou ztuhlostí po ránu. Revmatoidní artritida v současné době postihuje méně než 1 % světové populace. Z  hlediska globálního počtu let života s  disabilitou se bolest dolní části zad zařadila na první místo, bolest horní části zad na čtvrté, osteoartritida na jedenácté místo a další muskuloskeletální poruchy postihující pohybový aparát na šesté místo. Tyto výsledky byly v různých geografických regionech poměrně konzistentní. Bolesti kloubů a další muskuloskeletální onemocnění tak z hlediska veřejného zdravotnictví představují celosvětově značnou zátěž. Kromě bolesti jsou tato onemocnění spojena s funkčními omezeními, omezenou schopností participace a disabilitou. Některé artritické stavy jsou navíc spojovány se zvýšenou mortalitou související buď přímo se základním onemocněním, nebo s komorbiditami, nežádoucími výsledky a/nebo nežádoucími účinky podávané léčby. Bolesti kloubů mají i značný ekonomický dopad. Podle celostátního průzkumu výdajů na zdravotnictví v USA Medical Expenditures Panel Survey byla onemocnění související s artritidou odpovědná za největší nárůst nákladů na zdravotní péči mezi roky 1996 a 2011 (192 %). Průměrné celkové přímé náklady na osobu spojené s artritidou a bolestí kloubů za roky 2009–2011 činily v USA 9556 USD (v USD odpovídajících hodnotě v roce 2011); celkem dosáhly přímé náklady 580,9 mld. USD.

9

Přehledný článek/IASP

Kloubní bolesti – texty IASP

Přehledný článek/IASP

V Evropské unii patří muskuloskeletální onemocnění z hlediska nákladů na zdravotní péči k největší diagnostické skupině. Ve Velké Británii dosáhly odhadované náklady na konzultace u praktického lékaře z důvodu muskuloskeletálních onemocnění v roce 2003 1,34 milionu GBP; tuto částku překročila pouze kardiorespirační onemocnění. V Německu dosáhly náklady na nemoci pohybového aparátu v roce 2008 28,5 mld. eur, tj. více než 11 % celkových nákladů na nemoci v daném roce. K těmto nákladům je nutno připočítat ještě náklady na sníženou produktivitu v rámci dané ekonomiky, např. ve formě absence z práce, nižší produktivity v práci a předčasného odchodu do důchodu z důvodu bolesti kloubů. Souhrnně lze uzavřít, že bolesti kloubů patří celosvětově k onemocněním, která vzhledem k velice častému výskytu a výsledné disabilitě představují značné ekonomické náklady. Reference 1. Centers for Disease Control and Prevention. Prevalence of Doctor-Diagnosed Arthritis and Arthritis-Attributable Activity Limitation – United States, 2010-2012. MMWR 2013;62:869–873. 2. Helmick CG, Felson DT, Lawrence RC, et al. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States. Part I. Arthritis Rheum 2008;58:15–25. 3. Lawrence RC, Felson DT, Helmick CG, et al. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States. Part II. Arthritis Rheum 2008;58:26–35. 4. Vos T, Flaxman AD, Naghavi M, et al. Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012;380:2163–96. 5. Neogi T. The epidemiology and impact of pain in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2013;21:1145–53. 6. Hoy D, Brooks P, Blyth F, Buchbinder R. The epidemiology of low back pain. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2010;24:769–781. 7. The European Musculoskeletal Sur veillance and Information Network. Musculoskeletal health status in Europe. (Accessed May 1, 2015 at www.eumusc.net) 8. The Burden of Musculoskeletal Diseases in the United States. Economic Cost. (Accessed May 1, 2015 at www.boneandjointburden.org)

Neurofyziologie a patofyziologie kloubu: nervy, receptivní pole, senzitizace Hans-Georg Schaible, Prof. Dr. med.

Onemocnění kloubů je významným zdrojem akutní a chronické bolesti. K nejčastějším příčinám patří osteoartritida, revmatoidní artritida, dna a  další formy artritidy, a dále sportovní úrazy. Pacienti obvykle trpí bolestí při chůzi, ale v pokročilém stadiu se bolest může dostavovat i v klidu (Philipps a Clauw, 2013; Schaible, 2012). Klouby jsou inervovány silnými myelinizovanými vlákny Aß (s korpuskulárními zakončeními), slabými myelinizovanými vlákny A∂, nemyelinizovanými senzorickými vlákny C a  sympatickými postganglionickými vlákny C. Převážná většina vláken Aß a přibližně polovina vláken A∂ je nenociceptivní, neboť významně reaguje na neškodné podněty, jako např. pohyby v běžném rozsahu. Naopak ostatní vlákna A∂ a většina vláken C jsou nociceptivní, protože kódují preferenčně nebo výhradně škodlivé podněty působící na kloub. 10

Určitá část senzorických vláken C navíc představuje tiché nociceptory, které nereagují na žádné podněty působící na normální kloub. Senzorická zakončení nociceptivních vláken jsou umístěna ve všech strukturách kloubu s výjimkou chrupavky, která není inervovaná (Schaible, 2013). Při onemocnění kloubu, jako je artritida, vzniká senzitizace nociceptorů kloubu na mechanické podněty. Jejich excitační práh se sníží na  úroveň neškodných podnětů a jejich odezva na nadprahové stimuly se významným způsobem zvýší. Navíc nastane senzitizace tichých nociceptorů na mechanické podněty (Schaible, 2013). Proces senzitizace vyvolávají zánětlivé mediátory, které působí na membránové receptory nociceptivních zakončení, čímž aktivují druhé přenašeče, které zvýší excitabilitu transdukčních iontových kanálů a napěťově řízených iontových kanálů. Mediátory zánětu, jako bradykinin a prostaglandin E2, způsobí krátkodobou senzitizaci v latenci několika minut. Prozánětlivé cytokiny, jako TNF-α, interleukin-6 a interleukin-17, evokují pomalu se rozvíjející, ale perzistentní senzitizaci na mechanické podněty (Schaible, 2013, 2014). Další mediátor s dlouhodobým hyperalgezním účinkem v kloubu je nervový růstový faktor (NGF) (Ashraf et al., 2014). Kloubní nociceptory rovněž představují receptory pro mediátory, které způsobují inhibici (např. receptory pro opioidy a somatostatin) (Schaible, 2013). Kloubní nociceptory aktivují synapticky míšní neurony. Neurony míchy se vstupem z kloubu obvykle vykazují konvergentní vstupy z kloubu a přilehlých svalů a řada z nich přijímá i kutánní vstupy. Tato konvergence je základem přenosu bolesti do oblastí mimo kloub při škodlivé stimulaci kloubu (Arendt-Nielsen et al., 2014). Důležité je, že zesílené vstupy z kloubu po periferní senzitizaci spustí proces centrální senzitizace vedoucí k hyperexcitabilitě míšních neuronů se vstupem ze zaníceného kloubu. V tomto stadiu vykazují neurony snížený práh excitace při působení mechanických podnětů na kloub, silnější reakci na nadprahové stimuly a často také rozšíření receptivních polí (Schaible, 2013). Spinální senzitizace závisí na NMDA a jiných receptorech; mohou se účastnit též gliové buňky (Ogbonna et al., 2013). Spinální senzitizace způsobuje rozšíření hyperalgezních oblastí na noze, což je typickým jevem u pacientů se závažnou bolestí kloubů (Arendt-Nielsen et al., 2014). Neurony vzestupné míšní dráhy se vstupem z kloubu aktivují kortikální struktury vnímání bolesti, „pain matrix“, čímž vyvolají vědomý fyzický pocit bolesti (Kulkarni et al., 2009). Dále aktivují amygdalu, která se účastní zpracování strachu (Neugebauer et al., 2004). Vzestupné nociceptivní dráhy a kortikální procesy posílí aktivitu sestupných drah s mediací sestupné inhibice. Zatímco v akutním stadiu artritidy se zvýší sestupná inhibice, během chronické bolesti kloubů jsou některé formy sestupné inhibice (difuzní kontrola potlačení bolesti) neefektivní (Arendt-Nielsen et al., 2014; Kosek a Ordeberg, 2000). Vedle periferní a centrální senzitizace tak snížení sestupné inhibice přispívá k senzitizovanému stavu, který vykazuje řada pacientů s onemocněním kloubů.

BOLEST  ROČNÍK 19  2016  ČÍSLO 1

1. Arendt-Nielsen L, Eskehave TN, Egsgaard LL, Petersen KK, Graven-Nielsen T, Hoeck HC, Simonsen O, Siebuhr AS, Karsdal M, Bay-Jensen AC. Association between experimental pain biomarkers and serologic markers in patients with different degrees of painful knee osteoarthritis. Arthritis Rheum 2014;66:3317–26. 2. Ashraf S, Mapp PI, Burston J, Bennett AJ, Chapman V, Walsh DA. Augmented pain behavioural responses to intra-articular injection of nerve growth factor in two animal models of osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2014;73:1710–8. 3. Kosek E, Ordeberg G. Lack of pressure pain modulation by heterotopic noxious conditioning stimulation in patients with painful osteoarthritis before, but not following surgical pain relief. Pain 2000;88:69–78. 4. Kulkarni B, Bentley DE, Elliott R, Julyan PJ, Boger E, Watson A, Boyle Y, El-Deredy W, Jones AK. Arthritic pain is processed in brain areas concerned with emotions and fear. Arthritis Rheum 2007;56:1345–54. 5. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. The amygdala and persistent pain. Neuroscientist 2004;10:221–34. 6. Ogbonna AC, Clark AK, Gentry C, Hobbs C, Malcangio M. Pain-like behavior and spinal changes in the monosodium iodoacetate model of osteoarthritis in C57Bl/6 mice. Eur J Pain 2013;17:514–26. 7. Phillips K, Clauw DJ. Central pain mechanisms in the rheumatic diseases. Arthritis Rheum 2013;65:291–302. 8. Schaible H-G. Joint Pain: Basic Mechanisms. In Wall and Melzack´s Textbook of Pain, sixth edition, edited by SB McMahon, I Tracey, M Koltzenburg, DC Turk. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders 2013:609–619. 9. Schaible H-G. Nociceptive neurons detect cytokines in arthritis. Arthritis Res Ther 2014;16:470. 10. Schaible H-G. Mechanisms of chronic pain in osteoarthritis. Curr Rheumatol Reports 2012;14:549–56.

Zánětlivá bolest: revmatoidní artritida a bolest Yvonne Lee, MD, MMSc

Zánětlivá bolest kloubů vzniká v  důsledku kaskády zánětlivých cytokinů, které aktivují a senzitizují periferní nervová zakončení. Zánětlivá bolest kloubů se vyskytuje u řady zdravotních stavů. K nejčastějším z nich patří revmatoidní artritida (RA), systémové zánětlivé onemocnění charakterizované bolestí a otoky malých kloubů na rukou a na nohou. Patofyziologie • Prozánětlivé cytokiny rekrutují zánětlivé buňky do kloubní výstelky v okolí kloubu. • Prostaglandiny a bradykinin v kloubní výstelce přímo aktivují nervová zakončení. • Cytokiny, chemokiny a růstové faktory senzitizují periferní nervová zakončení. • Glutamát, excitační neurotransmiter podílející se na signálu bolesti, působí na receptory v kloubu a může dále propagovat zánětlivou kaskádu. • Vedle bolesti způsobené přímo zánětem mohou navíc existovat abnormality v regulatorním mechanismu centrální nervové soustavy, které mohou u osob s RA a jinými systémovými zánětlivými stavy zesilovat bolest. Diagnóza Podle klasifikačních kritérií RA Americké vysoké školy revmatologie/Evropské ligy proti revmatismu z  roku 2010 se skutečná RA vyznačuje synoviálním zánětem ve ≥ 1 kloubu, bez jiné diagnózy, která by synovitidu lépe vysvětlovala,a skórem ≥ 6 na základě: BOLEST  ROČNÍK 19  2016  ČÍSLO 1

• počtu postižených kloubů • přítomnosti revmatoidního faktoru nebo protilátek proti cyklickému citrulinovanému proteinu • zvýšení sedimentace erytrocytů nebo C-reaktivního proteinu • trvání symptomů Tato kritéria představují klasifikační kritéria používaná pro zařazení do výzkumných studií, ale mohou být použita rovněž jako vodítko pro stanovení diagnózy RA. V klinické praxi však mohou mít diagnózu RA i pacienti, kteří nesplňují tato kritéria, v závislosti na konkrétní klinické situaci. Management Management bolesti při onemocnění RA by se měl zaměřit na léčení zánětu, stejně jako samotné bolesti, a měl by zahrnovat farmakologické i nefarmakologické metody léčby. • První linii léčby RA představuje metotrexát, syntetický antirevmatický lék modifikující průběh nemoci (DMARD). • Pokud pacienti navzdory podávání syntetického DMARD nadále vykazují aktivitu zánětlivého onemocnění, přidává se inhibitor TNF-α (faktoru způsobujícího nekrózu nádoru alfa) a další biologické léky typu DMARD. • K léčbě přetrvávající bolesti a bolesti spojené s exacerbací RA se doporučuje acetaminofen a  léky typu NSAID. Pokud ani jeden z léků samostatně od bolesti neulevuje, lze zvážit kombinaci obou. • Někteří odborníci navrhují jako adjuvantní léčbu bolesti tricyklická antidepresiva nebo neuromodulátory působící na centrální mechanismus bolesti. Pro tato doporučení však nemáme dostatek ověřených informací. • Pokud bolest neustupuje navzdory léčbě jinými léky, lze zvážit slabé opioidy; ty by však měly být podávány pouze co nejkratší, nezbytně nutnou dobu. • Při volbě medikace k léčbě bolesti při RA je nutno vzít v  úvahu také komorbidity (např. kardiovaskulární, gastrointestinální, renální) a souběžně podávané léky, které zvyšují riziko vedlejších účinků. • Další pozitivní vliv na snížení bolesti mohou mít psychologické intervence (např. kognitivně-behaviorální terapie) a aerobní cvičení. Ostatní zánětlivé stavy kloubů Zánětlivý kloub může být symptomem jiných zdravotních stavů, k nimž patří mimo jiné: • Artropatie spojené s krystalizací – k nejčastějším patří dna a pseudodna. Akutní ataky dny jsou způsobeny zánětlivou reakcí na krystaly monosodium urátu. Pseudodna je spojena se zánětlivou reakcí na krystaly kalcium pyrofosfátu. • Séronegativní spondyloartropatie: do této skupiny patří ankylózní spondylitida, zánětlivá artritida spojená se zánětlivým onemocněním střev, psoriatická artritida a reaktivní artritida. Vedle periferní artritidy jsou charakterizovány zánětlivou bolestí zad. • Systémová revmatická onemocnění: bolestí kloubů se  může projevovat systémový lupus erythematodes, Sjögrenův syndrom, smíšené onemocnění pojivové tkáně a dermatomyozitida. Tyto nemoci lze odlišit od RA na základě přítomnosti specifických systémových symptomů (např. vyrážky, suché oči, sucho v ústech, svalová slabost). • Virová polyartritida: virovou polyartritidu může běžně 11

Přehledný článek/IASP

Reference

Přehledný článek/IASP

způsobit parvovirus B19, virus hepatitidy, enterovirus, virus Epsteina-Barrové a virus zarděnek. Zánětlivá bolest kloubů spojená s  virovou infekcí trvá obvykle několik dnů až týdnů a  bývá „self-limited“, tzn. že spontánně sama odezní. Reference 1. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO 3rd, Birnbaum NS, Burmester GR, Bykerk VP, Cohen MD et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum 2010;62:2569–81. 2. Bonnet CS, Williams AS, Gilbert SJ, Harvey AK, Evans BA, Mason DJ. AMPA/kainite glutamate receptors contribute to inflammation, degeneration and pain related behavior in inflammatory stages of arthritis. Ann Rheum Dis 2015;74:242–51. 3. Colebatch AN, Marks JL, van der Heijde DM, Edwards CJ. Safety of nonsteroidal antiinflammatory drugs and/or paracetamol in people receiving methotrexate for inflammatory arthritis: a  Cochrane systematic review. J Rheumatol Suppl 2012;90:62–73. 4. Crofford L. Use of NSAIDs in treating patients with arthritis. Arthritis Res Ther 2013;15 Suppl3:S2. 5. Lee YC, Lu B, Edwards RR, Wasan AD, Nassikas NJ, Clauw DJ, Solomon DH, Karlson EW. The role of sleep problems in central pain process in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2013;65:59–68. 6. Lopez-Olivio MA, Siddhanamatha HR, Shea B, Tugwell P, Wells GA, Suarez-Almazor ME. Methotrexate for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2014;6:CD000957. 7. Marks JL, van der Heijde DM, Colebatch AN, Buchbinder R, Edwards CJ. Pain pharmacotherapy in patients with inflammatory arthritis and concurrent cardiovascular or renal disease: a Cochrane systematic review. J Rheumatol Suppl 2012;90:81–4. 8. Radner H, Ramiro S, van der Heijde DM, Landewe R, Buchbinder R, Aletaha D. How do  gastrointestinal or liver comorbidities influence the choice of pain treatment in inflammatory arthritis? A Cochrane systematic review. J Rheumatol Suppl 2012;90:74–80. 9. Walsh DA, McWilliams DF. Mechanisms, impact and management of pain in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol 2014;10:581–92. 10. Whittle SL, Colebatch AN, Buchbinder R, Edwards CJ, Adams K, Englbrecht M, Hazlewood G, Marks JL, Radner H, Ramiro S, et al. Multinational evidence-based recommendations for pain management by pharmacotherapy in inflammatory arthritis: integrating systemic literature research and expert opinion of a broad panel of rheumatologists in the 3e Initiative. Rheumatol 2012;51:1416–25

Biochemické kloubní markery chrupavky, kosti, rozpadu chrupavky remodelace kosti a zánětu Karine Louati, MD, a Francis Berenbaum, MD, PhD

Kloub se skládá ze tří hlavních složek: kosti, kloubní chrupavky a kloubní výstelky. Revmatická onemocnění, jako je osteoartritida nebo revmatoidní artritida, mohou postihnout všechny tři složky. Osteoartritida je nemoc celého kloubu charakterizovaná tvorbou kostních výrůstků, osteofytů, subchondrální sklerózou, rozpadem kloubních chrupavek a změnami kloubní výstelky (zánět, proliferace a ztluštění). Cytokiny, enzymy a složky mimobuněčné matrice, jako jsou prekurzory nebo produkty rozpadu kolagenu a proteoglykanu, jsou potenciální biochemické markery těchto tkání, které je možné využít při výzkumu. Jejich koncentrace souvisí s tkáňovým metabolismem a můžeme ji měřit v krvi, moči nebo kloubním mazu. V klinické praxi zánětlivé markery obvykle úzce

12

souvisejí se synovitidou. Markery rozpadu chrupavčité tkáně mají střední až dobrou korelaci s klinickými a radiologickými proměnnými u osteoartritidy a markery kostního metabolismu jsou méně účinné u onemocnění kloubů než u osteoporózy, pravděpodobně z důvodu objemu kostní složky (Glyn-Jones, et al., 2015; Lee et al., 2013; Bijlsma et al., 2011). Chrupavka Chrupavka je tkáň, která neobsahuje cévy a  skládá se z chondrocytů a mimobuněčné matrice (ECM). ECM je tvořena především kolagenem (zejména typu II), malými nekolagenovými proteiny (agrekan, proteoglykan s vysokou molekulovou hmotností, a oligomerická bílkovina matrice chrupavky [COMP]). Toto složení přísně regulují chondrocyty v reakci na změny chemického a mechanického prostředí. Obrat chrupavek je udržován pomocí rovnováhy mezi katabolickými a anabolickými procesy s výjimkou patologických stavů, kdy rozpad převáží nad tvorbou a vede ke ztrátě chrupavčité matrice. Některé markery pocházející z chrupavčité matrice lze kvantifikovat: enzymatická imunoanalýza pro vyloučené markery, polymerázová řetězová reakce (PCR) pro expresi DNA (Bay-Jensen et al., 2010). • Složky ECM: –  zvýšení kolagenu typu II v séru a v moči a amino-terminálního propeptidu prokolagenu typu IIA (PIIANP) v séru pro syntézu chrupavek –  C-telopeptid kolagenu typu II (CTX-II) v moči, N-terminální propeptid kolagenu typu II (PIINP), oligomerický protein chrupavkové matrice (COMP) link protein v séru a fragmenty agrekanu pro rozpad chrupavky • Enzymy rozkládající matrici: –  proteolytické enzymy: metaloproteinázy (MMP), např. MMP-3, MMP-9 a MMP-13 –  agrekanázy, např. disintegrin a metaloproteináza s trombospondinovým motivem (ADAMTS): ADAMTS-4 nebo ADAMTS-5 Kost Kost je tkáň, která je tvořena především osteoblasty (kostitvorné buňky), osteoklasty (buňky odbourávající kostní tkáň) a  rezidentními buňkami zvanými osteocyty. Tyto buňky jsou obklopeny mineralizovanou organickou matricí složenou z kolagenu (především typu I), proteoglykanů, např. kyseliny hyaluronové a chondroitin sulfátu, a anorganických komponentů, např. hydroxyapatitu. Permanentním procesem je remodelace kosti, přičemž je zajištěna rovnováha mezi tvorbou a rozpadem. Při osteoartritidě dochází ke změnám kosti, která je v kontaktu s chrupavkou, a tato subchondrální kost se vyznačuje sklerózou a osteofyty. • Markery tvorby kosti jsou osteokalcin v séru, alkalické fosfáty v séru a propeptidy kolagenu typu I (N-terminální propeptid prokolagenu typu I [PINP] a C-terminální propeptid prokolagenu typu I [PICP]) • Markery rozpadu jsou především různé fragmenty kolagenu typu I (CTX-I) v moči a v séru, N-telopeptid kolagenu typu I (NTX-I) a C-terminální propeptid prokolagenu typu I (ICTP) (Bijlsma et al., 2011)

BOLEST  ROČNÍK 19  2016  ČÍSLO 1

Biochemické markery zánětu jsou: • Proteiny akutní fáze: C-reaktivní protein séra (CRP) a sedimentace erytrocytů (ESR) • Zánětlivé mediátory: enzym prostanoidní cyklooxygenázy (COX), prostaglandin E2 (PGE2), PGD2, PGF2a, tromboxan a PGI2 (Lee et al., 2013) • Místní cytokiny a cytokiny v oběhu: interleukin-1 (IL-1), IL-6, IL-17, IL-18, faktor nádorové nekrózy alfa (TNF-α) a chemokiny, např. CC-chemokinové ligandy (CCL5) a IL-8 (Wang et al., 2015) • Oxid dusnatý (Goldring a Berenbaum, 2004) • Produkty synoviálního rozpadu: hyaluronan nebo kyselina hyaluronová (HA) Ačkoli četné kloubní biomarkery jsou uváděny jako potenciální nástroje včasné diagnózy a/nebo prognózy artritidy, jejich využití v  klinické praxi zůstává nadále problematické a většina z nich se využívá pouze v oblasti výzkumu.

Reference 1. Glyn-Jones S, Palmer AJ, Agricola R, Price AJ, Vincent TL, Weinans H, et al. Osteoarthritis. Lancet 2015. 2. Lee AS, Ellman MB, Yan D, Kroin JS, Cole BJ, van Wijnen AJ, et al. A  current review of molecular mechanisms regarding osteoarthritis and pain. Gene 2013;527:440–7. 3. Bijlsma JW, Berenbaum F, Lafeber FP. Osteoarthritis: an update with relevance for clinical practice. Lancet 2011;377:2115–26. 4. Bay-Jensen AC, Sondergaard BC, Christiansen C, Karsdal MA, Madsen SH, Qvist P. Biochemical markers of joint tissue turnover. Assay Drug Dev Technol 2010;8:118–24. 5. Wang X, Hunter D, Xu J, Ding C. Metabolic triggered inflammation in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2015;23:22–30. 6. Goldring MB, Berenbaum F. The regulation of chondrocyte function by proinflammatory mediators: prostaglandins and nitric oxide. Clin Orthop Relat Res 2004:S37–46.

Neuropatické mechanismy a symptomy bolesti kloubů: vliv na hodnocení a management Serge Perrot, MD, PhD

Bolest kloubů bývá často považována za čistě nociceptivní bolest a model pro zvážení analgetik zaměřených na nociceptivní bolest, např. NSAID a opioidů. Nedávné studie však ukazují, že pacienti často uvádějí neuropatické symptomy a že na bolesti kloubů se podílejí neuropatické mechanismy. Tím se otevírají nové možnosti jak z hlediska hodnocení, tak z hlediska managementu případů bolesti kloubů.

Přehledný článek/IASP

Zánět Běžným znakem osteoartritidy je synovitida. Jedná se o  proliferaci synoviocytů a  hypertrofii tkáně. Synoviocyty uvolňují do  kloubní dutiny zánětlivé mediátory a  enzymy rozkládající matrici. Jejich aktivaci předcházejí zánětlivé mediátory a molekuly chrupavkové matrice; synoviální tkáň pak způsobí progresivní degeneraci kloubu v cyklu zpětné vazby (Glyn-Jones et al., 2015).

pøehledný èlánek/iasp

Neuropatická klinická charakteristika bolesti kloubů Různé odborné studie uvádějí, že pacienti s bolestmi kloubů mohou vykazovat symptomy neuropatické bolesti (nP). Některé studie prokázaly, že kvalita bolesti u osteoartritidy (OA) může vykazovat některé neuropatické rysy (Cedraschi et al., 2013). Diagnóza nP je klinická a vychází ze zdravotní anamnézy, fyzického vyšetření a doplňkových testů. Ke zjištění neuropatické složky bolesti slouží různé klinické testy: DN4, painDETeCT, škála bolesti LannS a další. Test painDeTeCT je dotazník vyplňovaný pacientem, jehož platnost byla ověřena pro účely stanovení diagnózy NP u různých chronických bolestivých stavů (Freynhagen et al., 2006); vyšší skóre ukazuje pravděpodobnost nP. Bylo zjištěno, že pacienti s OA pociťují neuropatickou bolest (Hochman et al., 2014); NP byla rovněž hlášena u zánětlivých onemocnění, jako je revmatoidní artritida (Ra) (Ahmed et al., 2014). Někteří autoři uvádějí, že NP se často vyskytuje u muskuloskeletální bolesti, ale nebývá dostatečně diagnostikována (Jespersen et al., 2010). Patofyziologie neuropatické bolesti pøi bolesti kloubů U bolesti kloubů z jakékoli příčiny může vzniknout senzitizace periferních nociceptorů, např. vlivem zánětu synovia nebo poškození subchondrální kosti (Mapp, 1995). Nepřetržité a intenzivní nociceptivní vstupy z kolenního kloubu postiženého OA mohou vyvolat centrální senzitizaci, která nastane v důsledku chronické stimulace nociceptorů a následné modifikace centrálních neuronů vedoucích bolest a může klinicky vykazovat vlastnosti NP. Periferní mechanismus neuropatické bolesti u bolesti kloubů působí pravděpodobně v různých stadiích bolesti jak periferní, tak centrální neuropatické mechanismy – periferní mechanismus spíše v raném stadiu, zatímco centrální mechanismus spíše v pozdním a chronickém stadiu. Interakce mezi centrální a periferní soustavou poukazuje na obecnou plasticitu nociceptivního systému u osteoartritické bolesti (Imamura et al., 2008). Tato plasticita, tj. tvárnost, může záviset na různých faktorech, včetně emocionálních faktorů. Neuropatické centrální mechanismy a centrální senzitizace Patofyziologie bolesti je složitá; nedávná zjištění prokázala důležitou roli centrálních mechanismů u OA i RA. U osteoartritidy máme stále více důkazů o tom, že při vnímání bolesti hrají důležitou roli centrální mechanismy. Pacienti s OA kolene zažívají intenzivnější a difuznější bolest po injekční aplikaci fyziologického roztoku do svalů v blízkosti kolene ve srovnání s kontrolní skupinou (Arendt-Nielsen, 2010). K nejpřekvapivějším patří nedávná zjištění, která v souvislosti s osteoartritickou bolestí prokázala aktivaci mozku a modifikaci mozku u pacientů s OA bolestí. Některé studie zaměřené na analýzu aktivace mozku prokázaly, že osteoartritická bolest, stejně jako většina ostatních stavů chronické bolesti je spojena s centrální senzitizací (graven-nielsen et al., 2002). Centrální senzitizace v souvislosti s bolestí kloubů klinicky vyvolává bolest u stimulů, které běžně nezpůsobují 14

bolest (alodynie); bolest je aktivována ve větších oblastech a trvá déle. Centrální senzitizaci u oa potvrdily jak analýzy prováděné pomocí kvantitativních senzorických testů (QST), tak funkční MRI (Suokas et al., 2012). Tato zjištění by mohla vysvětlovat neúspěch různých léčebných metod, včetně operativní náhrady kloubu. Změny mozku nejnovější studie zaměřené na analýzu objemu mozku, především určitých konkrétních oblastí, zjistily jisté změny šedé kůry mozkové: stejně jako u jiných chronických bolestivých stavů je OA spojena s úbytkem šedé kůry mozkové. Tento úbytek však nemusí být trvalý, protože během 6 až 9 měsíců od úspěšné operace kyčle nebo kolena nastává regenerace šedé kůry mozkové (Gwylin, 2010). Závěrem můžeme konstatovat, že u některých onemocnění, např. u bolesti kloubů, kde byla za hlavní mechanismus považována nociceptivní bolest, je možné zjistit neuropatickou bolest. Ta bývá často spojena s chronickými stavy bolesti a může být důvodem neúspěchu některých léčebných postupů, včetně farmakologických a chirurgických metod. Neúspěšný management bolesti a disabilita spojená s bolestí kloubů budou v budoucnu vyžadovat změny v hodnocení bolesti a paradigmatu léčby a hledání nových léčebných metod. Reference 1. arendt-nielsen L, nie h, Laursen MB, Laursen BS, Madeleine P, Simonsen OH, Graven-Nielsen T. Sensitization in patients with painful knee osteoarthritis. Pain 2010;149:573–81. 2. Ahmed S, Magan T, Vargas M, Harrison A, Sofat N. Use of the painDETeCT tool in rheumatoid arthritis suggests neuropathic and sensitization components in pain reporting. J Pain Res 2014; 7:579–88. 3. Cedraschi C, Delézay S, Marty M, Berenbaum F, Bouhassira D, et al. “Let’s Talk about OA Pain”: A Qualitative Analysis of the Perceptions of People Suffering from OA. Towards the Development of a Specific Pain oa-Related Questionnaire, the osteoarthritis Symptom inventory Scale (OASIS). PLoS ONE 2013; 8(11): 4. Freynhagen R, Baron R, Gockel U, Tolle TR. painDETECT: a new screening questionnaire to identify neuropathic components in patients with back pain. Curr Med Res Opin 2006;22:1911–1920. 5. graven-nielsen T, arendt-nielsen L. Peripheral and central sensitisation in musculoskeletal pain disorders: an experimental approach. Curr Rheumatol Rep 2002;4:313–21. 6. gwilym Se, Filippini n, Douaud g, Carr aJ, Tracey i. Thalamic atrophy associated with painful osteoarthritis of the hip is reversible after arthroplasty: a longitudinal voxel-based morphometric study. Arthritis Rheum 2010;62:2930–40. 7. hochman JR, Davis aM, elkayam J, gagliese L, hawker ga. neuropathic pain symptoms on the modified PainDETECT correlate with signs of central sensitization in knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2013;21:1236–1242. 8. Imamura M, Imamura ST, Kaziyama HH, Targino RA, de Souza LP, Cutait MM, Fregni F, Camanho GL. Impact of nervous system hyperalgesia on pain, disability, and quality of life in patients with knee osteoarthritis: a controlled analysis. Arthritis Rheum 2008;59:1424–31. 9. Jespersen A, Amris K, Bliddal H, Andersen S, Lavik B, Janssen H, Poulsen PB. Is neuropathic pain underdiagnosed in musculoskeletal pain conditions? The Danish PainDETECTive study. Curr Med Res Opin 2010;26(8):2041–5. 10. Mapp PI. Innervation of the synovium. Ann Rheum Dis 1995;54:398–403. 11. Suokas AK, Walsh DA, et al. QST in painful osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis. Osteoarthritis and Cartilage 2012;20:1075–85. 12. Wylde V, Palmer S Learmonth I, et al. Test-retest reliability of Quantitative Sensory Testing in knee osteoarthritis and healthy participants. osteoarthritis and Cartilage 2011;19:655–8

BOLEST  ROÈNÍK 19  2016  ÈÍSLO 1