I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

1

1.

A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE

CUBICIN, 350 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 2.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

350 mg daptomicin injekciós üvegenként. 7 ml nátrium-klorid oldatban (9 mg/ml, 0,9%) vagy injekcióhoz való vízben történő feloldás után egy milliliter 50 mg daptomicint tartalmaz. A segédanyagot lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Halványsárga-halványbarna liofilizátum. 4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1

Terápiás javallatok

A CUBICIN komplikált bőr- és lágyrész fertőzések kezelésére javallott, felnőtt betegeknél (lásd 4.4 és 5.1 pont). A daptomicin csak Gram-pozitív baktériumok ellen hat (lásd az 5.1 pont). Vegyes fertőzések kezelésében, Gram-negatív és/vagy bizonyos típusú anaerob baktériumok jelenlétének gyanúja esetén a CUBICIN-t megfelelő antibakteriális szerrel (szerekkel) együtt kell adni. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat. 4.2

Adagolás és alkalmazás

Adagolás A javasolt dózis felnőtteknél 4 mg/ttkg, 24 óránként egyszer, 7-14 napig vagy a fertőzés megszűnéséig (lásd 5.1 pont). Veseelégtelenség: A daptomicin főleg a vesén keresztül ürül. Kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc Nincs szükség dózismódosításra olyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc. Mivel azonban nincs elegendő klinikai tapasztalat ezen a téren, a terápiás választ és a vesefunkciót szoros megfigyelés alatt kell tartani minden olyan betegnél, akinél bármilyen fokú veseelégtelenség áll fenn (kreatinin-clearance < 80 ml/perc) (lásd 4.4 és 5.2 pont). Kreatinin-clearance < 30 ml/perc Az alábbi, farmakokinetikai modellek adataira épülő dózisintervallum módosítási útmutatás biztonságosságát és hatékonyságát klinikailag eddig nem értékelték. Ezeknél a betegeknél a CUBICIN csak akkor alkalmazható, ha a várt klinikai előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. Ezeknél a betegeknél szoros megfigyelés alatt kell tartani a kezelésre adott klinikai választ és a vesefunkciót (lásd 4.4 és 5.2 pont). 2

Olyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 30 ml/perc, illetve hemodializáltaknál vagy folyamatos ambuláns peritoneális dialízis (CAPD) alatt álló betegeknél a dózist 48 óránként beadott egyszeri 4 mg/ttkg dózisra kell csökkenteni. Amikor csak lehetséges, dialízis-napokon a CUBICIN-t a dialízis befejeződése után kell beadni (lásd 5.2 pont). Májelégtelenség Nincs szükség dózismódosításra, amikor a CUBICIN-t enyhe- vagy közepes fokú májelégtelenségben szenvedő betegeknek adják (Child-Pugh B osztály) (lásd 5.2 pont). Súlyos májelégtelenségben (ChildPugh C osztály) szenvedő betegekről nincs adat. Ezért ilyen betegeknél a CUBICIN-t körültekintéssel kell alkalmazni. Időskorú betegek Időskorú betegeknél az ajánlott dózist kell alkalmazni (4 mg/kg naponta egyszer), kivéve súlyos veseelégtelenség esetén (lásd fenn és a 4.4 pontot). Mivel 65 éven felüli betegeknél a daptomicin biztonságosságára és hatékonyságára vonatkozóan nincs elegendő adat, ebben a korcsoportban a CUBICIN-t körültekintéssel kell alkalmazni. Gyermekek és serdülők (18 éven aluliak) Biztonságossági és hatékonysági adatok hiányában a CUBICIN alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél (18 éven aluliaknál) nem javasolt. Lásd az 5.3 pontot is. Az alkalmazás módja A CUBICIN-t 30 perces intravénás infúzióban kell beadni (lásd a 6.6 pontot). 4.3

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy segédanyagával szembeni túlérzékenység. 4.4

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Kevés tapasztalat van egyidejű bacteriaemiában szenvedő betegek kezelésében (a komplikált bőr- és lágyrész fertőzés miatt daptomicinnel kezelt betegeknek kevesebb mint 3%-a szenvedett egyidejű bacteriaemiában), mivel ez a klinikai vizsgálatok kizárási kritériumai között szerepelt. Ezért a daptomicin alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt (lásd még a klinikai vizsgálatokba beválasztott betegek további leírását az 5.1 pontban). Klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a CUBICIN nem hatékony a pneumonia kezelésére. Kreatin-foszfokináz és myopathia CUBICIN terápia alatt izomfájdalommal és/vagy izomgyengeséggel társuló emelkedett plazma kreatin-foszfokináz (CPK; MM izoenzim) -szintekről, valamint myositis, myoglobinaemia és rhabdomyolysis eseteiről számoltak be (lásd még a 4.5, 4.8 és 5.3 pontokat). Klinikai vizsgálatokban az izomtünetekkel nem társuló szérum CPK-szint kifejezett emelkedése (a normálérték felső határának [ULN] az ötszöröse fölé) gyakrabban fordult elő a CUBICIN-nel kezelt betegeknél (1,6%) mint a kontroll-gyógyszerekkel kezelt betegeknél (0,6%). Ezért az alábbiak javasoltak: • A szérum CPK-szint mérése a kezelés megkezdésekor, és ezt követően szabályos időközökben (legalább hetente egyszer) a kezelés során, minden betegnél. • Nem zárható ki, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdésekor a CPK-érték meghaladta a normálérték felső határának ötszörösét, a daptomicin terápia további CPK-szint emelkedést okoz. A daptomicin terápia beindításakor ezt figyelembe kell venni, és daptomicin alkalmazása esetén ezeket a betegeket gyakrabban kell ellenőrizni, mint a heti egy alkalom. • A CPK-értéket a heti egy alkalomnál gyakrabban kell ellenőrizni olyan betegeknél, akiknél fokozottan fennáll a myopathia kialakulásának a kockázata. Ide tartoznak a súlyos vesebetegek (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) és a myopathiával összefüggésbe hozható 3

• • •

egyéb gyógyszereket (pl. HMG-CoA reduktáz inhibitorok, fibrátok és ciklosporin) szedő betegek. A CUBICIN-t nem szabad olyan betegeknek adni, akik más, myopathiával összefüggésbe hozható gyógyszert szednek, kivéve akkor, ha a gyógyszerrel elérhető előnyök meghaladják a kockázatokat. A kezelés tartama alatt a betegeknél rendszeresen figyelni kell a myopathiára utaló jelek vagy tünetek esetleges kialakulására. Ha egy betegnél váratlan izomfájdalom, nyomásérzékenység, izomgyengeség vagy izomgörcs alakul ki, CPK-értékét kétnaponként kell ellenőrizni. Ismeretlen eredetű izomfájdalom fellépése esetén meg kell szakítani a CUBICIN kezelést, ha a CPK-szint meghaladja a normálérték felső határának ötszörösét.

Perifériás neuropathia Az olyan betegeket, akiknél a CUBICIN kezelés alatt perifériás neuropathiára utaló jelek vagy tünetek lépnek fel, ki kell vizsgálni, és meg kell fontolni a daptomicin kezelés felfüggesztését (lásd a 4.8 és 5.3 pontokat). Veseelégtelenség A CUBICIN kezelés alatt veseelégtelenség fellépését jelentették, de a daptomicinnel való összefüggés tisztázatlan. A súlyos veseelégtelenség maga is elősegítheti a daptomicin-szintek emelkedését, ami fokozhatja a myopathia kialakulásának a kockázatát (lásd fenn). 30 ml/perc alatti kreatinin-clearance esetén a dózist módosítani kell (lásd a 4.2 és 5.2 pontokat). A 4.2 pontban megadott dózisintervallum-módosítási útmutatás biztonságossága és hatékonysága farmakokinetikai modellekre alapul, és nem volt klinikailag értékelve. Ezeknél a betegeknél a CUBICIN csak akkor alkalmazható, ha a várt klinikai előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. A daptomicint körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a CUBICIN kezelés elkezdése előtt már fennáll egy bizonyos fokú veseelégtelenség (kreatinin-clearance < 80 ml/perc). Javasolt a vesefunkció rendszeres monitorozása (lásd a 5.2 pontot is). Emellett a vesefunkció rendszeres monitorozása egy potenciálisan nephrotoxikus szer egyidejű alkalmazása esetén is javasolt, tekintet nélkül a beteg vesefunkciójának korábbi állapotára (lásd a 4.5 pontot is). Túlsúlyos betegek esetén, akiknek a testtömeg-indexe (BMI) meghaladta a 40 kg/m2 értéket, de a kreatinin-clearance-ük a 70 ml/perc érték felett volt, jelentősen emelkedett a daptomicin AUC0-∞ értéke (az átlagos érték 42%-kal magasabb volt) a nem túlsúlyos, összeillő kontroll-alanyokhoz viszonyítva. Nincs elegendő adat a daptomicin biztonságosságáról és hatékonyságáról jelentősen túlsúlyos betegek kezelésében, és ezért elővigyázatosság szükséges. Jelenleg azonban nem bizonyított, hogy dóziscsökkentésre lenne szükség (lásd az 5.2 pontot). Antibiotikumok alkalmazása elősegítheti a nem érzékeny mikroorganizmusok elszaporodását. Ha a kezelés során felülfertőzés lép fel, meg kell hozni a megfelelő intézkedéseket. Antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitisről és pseudomembranosus colitisről számoltak be szinte minden antibakteriális szerrel kapcsolatosan, és a betegség súlyossága enyhétől életveszélyesig terjedt. Ezért ki fontos gondolni erre a diagnózisra minden olyan betegnél, akinél diarrhoea lép fel a kezelés folyamán vagy röviddel azt követően. 4.5

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A daptomicint a citokróm P450 enzimrendszer (CYP450) alig vagy egyáltalán nem metabolizálja. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a daptomicin nem gátolja, illetve nem indukálja a klinikailag jelentős humán CYP izoenzimek (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) aktivitását. Ezért a CYP450 enzimrendszerrel összefüggő gyógyszerkölcsönhatások nem várhatók. 4

Kevés tapasztalat van a daptomicin olyan egyéb gyógyszerekkel való együttadásáról, amelyek myopathiát válthatnak ki. Néhány esetben azonban kifejezetten emelkedett CPK-szinteket és rhabdomyolysist jelentettek olyan betegeknél, akik egy ilyen gyógyszert szedtek a CUBICIN-nel egyidőben. Ezért ha lehetséges, a CUBICIN kezelés alatt javasolt a myopathiát okozható egyéb gyógyszerek adagolásának ideiglenes felfüggesztése, hacsak az együttadás előnyei nem haladják meg a kockázatokat. Ha az együttadás elkerülhetetlen, a CPK-szinteket a heti egy alkalomnál gyakrabban kell ellenőrizni, és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a myopathiára utaló jelek vagy tünetek esetleges kialakulásának észlelése érdekében. Lásd még a 4.4, 4.8 és 5.3 pontokat. A daptomicin főleg renális filtráció útján ürül, és ezért plazmaszintjei megemelkedhetnek a renális filtrációt csökkentő gyógyszerek (pl. nem-szteroid gyulladáscsökkentők [NSAID-ok] és COX-2 inhibitorok) együttadása esetén. Emellett a farmakodinamikai interakciók lehetősége is felmerül az együttadás ideje alatt, az additív renális hatásokból következően. Ezért körültekintésre van szükség a daptomicin olyan más gyógyszerrel való együttadásakor, amely ismerten csökkenti a renális filtrációt. A forgalombahozatalt követő ellenőrzés alatt kölcsönhatásokról számoltak be a daptomicin és egy bizonyos, PI/INR (protrombin idő / International Normalised Ratio) vizsgálatokban alkalmazott reagens között. Úgy tűnik, hogy ez a kölcsönhatás meghosszabította a protrombin időt és növelte az INR-szintet. Ha daptomicinnel kezelt betegeknél megmagyarázhatatlan PI/INR emelkedést észlelnek, gondolni kell a laboratóriumi vizsgálat során felléphető in vitro reakció lehetőségére. Csökken a téves eredmények lehetősége, ha a PI vagy INR vizsgálatokhoz akkor veszik le a vérmintákat, amikor a daptomicin plazmakoncentrációja a mélyponthoz közelít. 4.6

Terhesség és szoptatás

Nincsenek klinikai adatok a daptomicin terhes nőknél történő alkalmazásáról. Állatokban végzett vizsgálatokban nem észleltek közvetlen vagy közvetett, a vemhességre, az embrió/magzat fejlődésére, a szülésre vagy a postnatalis fejlődésre gyakorolt káros hatásokat (lásd az 5.3 pontot). A CUBICIN-t terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak nagyon indokolt esetben, pl. ha a potenciális előnyök meghaladják a kockázatokat. Nem ismeretes, hogy a daptomicin kiválasztódik-e az anyatejbe. Ezért a CUBICIN kezelés során a szoptatást meg kell szakítani. 4.7

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A bejelentett nemkívánatos gyógyszerreakciók alapján nem valószínű, hogy a CUBICIN befolyásolná a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. 4.8

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Klinikai vizsgálatok Klinikai vizsgálatokban több mint 1400 személy kapott CUBICIN-t; ezek közül 800 személy 7-14 napos kezelést kapott terápiás dózissal. Nemkívánatos reakciókat (azaz olyan reakciókat, amelyeket a vizsgálatvezető esetlegesen, valószínűleg vagy határozottan a gyógyszer alkalmazásának tulajdonított) a CUBICIN-nel kezelt betegek 20%-ában, illetve a komparátor gyógyszerrel kezelt betegek 19%-ában jelentettek. A CUBICIN-nel kezelt betegek 5%-ánál szakították meg a kezelést nemkívánatos hatások miatt. A CUBICIN-nel kezelt betegeknél a kezelés során és a kezelés befejezését követő 14 napos követési időszakban a leggyakrabban a következő nemkívánatos hatásokról számoltak be: fejfájás, émelygés, 5

hányás, diarrhoea, izomfájdalom, gombás fertőzések, bőrkiütések, a infúzió beadási helyén fellépő reakciók, emelkedett kreatin-foszfokináz- (CPK) és kóros májenzim-értékek: alanin-aminotranszferáz (ALT), aszpartát-aminotranszferáz (AST), alkalikus foszfatáz. A kezelés során és a kezelés befejezését követő 14 napos követési időszakban a leggyakrabban az alábbi nemkívánatos reakciókról számoltak, a következő gyakoriság szerint: Gyakori = ≥ 1/100, < 1/10; Nem gyakori = > 1/1000, < 1/100; Ritka = > 1/10 000, < 1/1000; Nagyon ritka = ≤ 1/10,000: Az egyes gyakorisági csoportosításokban a nemkívánatos hatások csökkenő súlyossági sorrendben vannak megadva.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: Gombás fertőzések Nem gyakori: Húgyúti fertőzés

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek Nem gyakori: Thrombocythaemia, anaemia

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Nem gyakori: Anorexia, hyperglykaemia

Pszichés zavarok

Nem gyakori: Szorongás, insomnia

Idegrendszeri betegségek Gyakori: Fejfájás Nem gyakori: Szédülés, paraesthesiák, ízlelési zavarok Szívbetegségek Nem gyakori: Supraventricularis tachycardia, extrasystole Érrendszeri betegségek Nem gyakori: Kipirulás, hypertensio, hypotensio Emésztőrendszeri betegségek Gyakori: Émelygés, hányás, diarrhoea Nem gyakori: Constipatio, hasi fájdalom, dyspepsia, glossitis Máj-, epebetegségek Nem gyakori: Icterus A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Gyakori: Bőrkiütések Nem gyakori: Pruritis, urticaria Vázizom és kötőszöveti betegségek Nem gyakori: Myositis, izomgyengeség, izomfájdalom, arthralgia A reproduktív rendszer és az emlő betegségei: Nem gyakori: Vaginitis Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Gyakori: Az infúzió beadási helyén fellépő reakciók Nem gyakori: Láz, gyengeség, fáradékonyság, fájdalom Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori: Rendellenes májfunkció-teszt eredmények (emelkedett AST, ALT és alkalikus foszfatáz), emelkedett CPK

6

Nem gyakori: Az elektrolit-egyensúly zavara, emelkedett szérum kreatinin, emelkedett myoglobin, emelkedett laktát-dehidrogenáz (LDH) A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok A fentieken kívüli, a forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos reakciók: Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek Nagyon ritka: Eosinophilia Immunrendszeri betegségek Nagyon ritka: Túlérzékenységi reakciók (elszigetelt, spontán beszámolók), köztük a következők: pulmonalis eosinophilia, váladékozó hólyagos bőrkiütések a nyálkahártyák érintettségével és oropharyngeális duzzanat érzete. Nagyon ritka: Anaphylaxia Nagyon ritka: Egyedi esetekben infúziós reakciók fordultak elő, köztük a következő tünetek: tachycardia, ziháló légzés, láz, hidegrázás, szisztémás kipirulás, vertigo, eszméletvesztés és fémes ízérzés. Vázizom és kötőszöveti betegségek Nagyon ritka: Rhabdomyolysis Rhabdomyolysist elvétve jelentettek; amikor elegendő klinikai adat állt rendelkezésre a betegekről, megállapították, hogy az esetek 50%-a korábban fennálló veseelégtelenségben szenvedő betegeknél lépett fel, vagy olyan betegeknél, akiket egyidejűleg alkalmazott, ismerten rhabdomyolysist okozó gyógyszerekkel kezeltek. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Az emelkedett CPK-értékekkel és izomtünetekkel járó myopathia egyes esetekben emelkedett transzamináz-értékeket is okozott. Valószínű, hogy a transzamináz emelkedés összefüggött a vázizomhatásokkal. Az emelkedett transzaminázszintek toxicitása 1-3. fokú volt, és a kezelés megszakítását követően rendeződött. 4.9

Túladagolás

Túladagolás esetén szupportív terápia javasolt. A daptomicin hemodialízissel (a beadott dózis kb. 15%-a távozik 4 óra alatt) vagy peritoneális dialízissel (a beadott dózis kb. 11%-a távozik 48 óra alatt) lassan távozik a szervezetből. 5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: még nincs meghatározva, ATC kód: még nincs meghatározva Hatásmechanizmus A daptomicin egy természetes ciklikus lipopeptid termék, amely csak Gram-pozitív baktériumok ellen hat. A növekvő és stacionárius fázisban levő baktériumok sejtmembránjaihoz kötődve (kalcium ionok jelenlétében) fejti ki hatását, depolarizáció, illetve gyors protein-, DNS- és RNS-szintézis gátlás előidézésével. Ennek következtében a baktériumsejt elhal, elhanyagolható mértékű sejtlízis mellett.

7

Farmakokinetikai/farmakodinamikai összefüggések A daptomicin gyors, koncentráció-függő baktericid hatással van a Gram-pozitív organizmusokra in vitro. Állatmodelleken az AUC/MIC és Cmax/MIC korrelál a hatékonysággal és előrejelzett baktérium-pusztító hatással in vivo, a naponta egyszeri 4 mg/ttkg humán dózisnak megfelelő egyszeri dózisoknál. Rezisztencia-mechanizmusok A daptomicinnel szemben bizonyított rezsiztencia-mechanizmusokat eddig nem ismertek fel. Mint más antibiotikumok esetében, a daptomicinnél is megfigyelték az érzékenység csökkenés kialakulását, amikor nehezen kezelhető fertőzésekben szenvedő betegeknél vagy hosszabb időn át alkalmazták. Egy klinikai vizsgálatban, melynek során a daptomicin hatását endocarditises és komplikált bacteriaemiás betegekben vizsgálták, a daptomicinre való érzékenység megfigyelt csökkenése hat betegnél lehet, hogy hozzájárult, de az is lehet, hogy nem, a terápia hatástalanságához. Elvétve jelentettek a daptomicinre való csökkent érzékenységet is. Töréspontok Az EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) a következő minimális gátló koncentráció (MIC) töréspontokat állapította meg staphylococcusok és streptococcusok (kivétel: S. pneumoniae) számára: Érzékeny ≤ 1 mg/l és Ellenálló > 1 mg/l. Érzékenység Bizonyos fajok rezisztenciájának prevalenciája földrajzi területenként és időben változik, ezért ajánlatos helyi rezisztencia-adatokat kikérni, főleg súlyos fertőzések kezelésekor. Szükség szerint ki kell kérni a szakértők véleményét, ha a helyi rezisztencia prevalenciája olyan mértékű, mely miatt a kezelés hasznossága (legalábbis bizonyos típusú fertőzések esetén) kérdéses. Általában érzékeny fajok Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Koaguláz-negatív staphylococcusok Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis* Streptococcus pyogenes* G csoportú streptococcusok Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Természetüknél fogva ellenálló organizmusok Gram-negatív organizmusok * olyan fajok, amelyek ellen a szer hatása kielégítően bebizonyosodott klinikai vizsgálatok során. Klinikai vizsgálatokból nyert információk A komplikált bőr- és lágyrészfertőzések kezelését értékelő két klinikai vizsgálatban a daptomicinnel kezelt betegek 36%-a felelt meg a szisztémás gyulladásos válasz szindróma (systemic inflammatory response syndrome – SIRS) kritériumainak. A leggyakrabban kezelt fertőzés-típus a sebfertőzés volt (a betegek 38%-a), míg a betegek 21%-ánál jelentős tályogok álltak fenn. A daptomicin alkalmazásának eldöntésekor figyelembe kell a kezelt betegpopuláció ezen korlátait. Nincs elegendő adat ahhoz, hogy következtetést lehessen levonni a daptomicin Enterococcus faecalis és Enterococcus faecium elleni lehetséges klinikai hatékonyságának megítéléséhez. 5.2

Farmakokinetikai tulajdonságok

A daptomicin farmakokinetikája általában lineáris a napi egyszeri, maximum 7 napig adott 8 mg/ttkg dózisszintig. Az egyensúlyi gyógyszerszint (steady state) a harmadik napi dózissal alakul ki.

8

Állatokban végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy az orálisan adott daptomicin nem szívódik fel jelentős mértékben. Eloszlás A daptomicin egyensúlyi eloszlási térfogata egészséges felnőtt önkéntesekben körülbelül 0,1 l/kg volt, ami megfelel a főleg extracelluláris térben történő eloszlásnak. A szövetekben történő eloszlást értékelő állatvizsgálatokban kimutatták, hogy a daptomicin egyszeri és többszöri dózisokat követően főleg a jól vaszkularizált szövetekben oszlik el, és kisebb mértékben hatol át a vér-agy gáton, illetve a placentán. A daptomicin reverzibilisen kötődik a humán plazmafehérjékhez, koncentrációtól függetlenül. Daptomicinnel kezelt egészséges önkéntesekben és betegekben az átlagos fehérje-kötődés 90% körül volt, veseelégtelenség fennállásakor is. Metabolizmus In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az embernél a daptomicin egyáltalán nem vagy csak kis mértékben metabolizálódik a máj microsomális enzimrendszere révén, és a CYP450 enzimrendszer csak minimálisan vesz részt a daptomicin metabolizmusában. A 6 mg/ttkg daptomicin dózist kapott betegek plazmamintáinak vizsgálata nem mutatott ki semmiféle metabolizmusra utaló jelet, ami a szisztémás metabolizmus nagyon csekély mértékére vagy teljes hiányára enged következtetni. Emellett a radioaktívan jelölt gyógyszer embereknek való beadása után a teljes radioaktívan jelzett koncentráció és a mikrobiológiailag aktív koncentráció alapján nem figyeltek meg metabolitokat a plazmában. A vizeletben kimutatott négy másodlagos metabolit közül kettő I. fázisú oxidatív metabolit volt, és alacsony koncentrációkban volt jelen. Elimináció A daptomicin főleg a veséken át ürül. A probenecid és daptomicin együttes alkalmazása nincs hatással a daptomicin farmakokinetikájára az emberben, ami arra enged következtetni, hogy a daptomicinnek csak nagyon kis mértékben vagy egyáltalán nincs aktív tubuláris szekréciója. Intravénás alkalmazást követően a daptomicin plazma clearance-e körülbelül 7-9 ml/óra/kg, vese clearence-e pedig 4-7 ml/óra/kg. Egy radioaktívan jelölt gyógyszerrel végzett tömegegyensúlyi vizsgálatban a beadott dózis 78%-át mutatták ki a vizeletben a teljes radioaktivitás alapján, míg a vizeletben kimutatott változatlan daptomicin a beadott dózis mintegy 50%-át tette ki. A radioaktívan jelölt gyógyszer 5%-a ürült a székletben. Speciális populációk Időskorú betegek: Önmagában az életkor nem indokolja a dózismódosítást. A beteg vesefunkcióját azonban értékelni, és súlyos veseelégtelenség fennállásakor a dózist csökkenteni kell. Gyermekek és serdülők (18 éven aluliak) A daptomicin farmakokinetikája gyermek- és serdülő-populációkban (18 éven aluliakban) nem vizsgálták. Túlsúlyos betegek Nem túlsúlyos betegekhez viszonyítva a daptomicin szisztémás expozíciója (AUC) 28%-kal nőtt mérsékelten túlsúlyos betegekben (testtömegindex: 25-40 kg/m2) és 42%-kal a rendkívül túlsúlyos betegekben (testtömegindex: > 40 kg/m2). Önmagában az obesitás azonban nem indokolja a dózismódosítást.

9

Nem A daptomicin farmakokinetikája nem mutatott klinikailag jelentős, a betegek nemével összefüggő különbségeket. Veseelégtelenség Egy 4 mg/kg egyszeri daptomicin dózis beadása után különböző fokú veseelégtelenségben szenvedő betegeknek, a daptomicin clearance (CL) csökkent, és a szisztémás expozíció (AUC) nőtt. Súlyos vesebetegekben (CLcr < 30 ml/perc) és végstádiumú vesebetegekben az expozíció (AUC) és az eliminációs felezési idő kétszer-háromszor nagyobb volt, mint az egészséges alanyoknál. Az ebben a betegcsoportban szükséges dózismódosítást lásd a 4.2 pontban. Májelégtelenség A daptomicin farmakokinetikája nem mutatott változást középsúlyos májbetegekben (Child-Pugh B cirrhosis osztályozás) azonos nemű, korú és súlyú egészséges önkéntesekhez viszonyítva, egyszeri 4 mg/ttkg dózis alkalmazása után. Középsúlyos májelégtelenségben nincs szükség a daptomicin dózis módosítására. A daptomicin farmakokinetikáját súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél (Child-Pugh C osztályozás) nem értékelték. 5.3

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Klinikailag releváns tartamú (14-28 napos) vizsgálatokban a daptomicin alkalmazása minimálistól enyhéig terjedő degeneratív/regeneratív vázizom-elváltozásokkal társult patkányokban és kutyákban. Az izmokban megfigyelhető kedvezőtlen hatást nem okozó szint (no observable adverse effect level – NOAEL) a humán terápiás szintek 1,5-szeresének megfelelő expozíciós szinteken került megállapításra. Az izmokban legkisebb megfigyelhető hatást okozó szint (lowest observable effect level – LOEL) a humán terápiás szintek 1,4-7,3-szorosának megfelelő expozíciós szinteken került megállapításra. Krónikus (3-6 hónapos) vizsgálatokban a LOEL szint az enyhe degeneratív/regeneratív vázizom-elváltozások tekintetében patkányokban és kutyákban a humán terápiás szintek 1-3-szorosának megfelelő expozíciós szinteken került megállapításra. A myopathiás hatások elsődlegesen a dózis-intervallumokhoz és másodlagosan az AUC-hoz kötődtek, és általában CPK emelkedéssel jártak. Fibrosist vagy rhabdomyolysist nem jelentettek. Minden izomhatás, ideértve a mikroszkopikus elváltozásokat is, reverzibilis volt a dózis felfüggesztését követő 1-3 hónapban, a vizsgálat tartamától függően. A simaizmokban vagy szívizmokban nem észleltek funkcionális vagy kóros elváltozásokat. Perifériás idegekre gyakorolt hatásokat felnőtt patkányokban és kutyákban a vázizom-hatásokat kiváltó dózisoknál magasabb dózisszinteken észleltek, főleg Cmax szinten. A perifériás idegek elváltozásait minimálistól enyhéig terjedő axondegeneráció jellemezte, és gyakran funkcionális elváltozások kísérték őket. A mikroszkopikus és funkcionális hatások teljes reverziót mutattak a dózis felfüggesztését követő 6 hónapon belül. Klinikailag releváns tartamú (14-28 napos) vizsgálatokban a Cmax értékek NOAEL dózisszinten (neuropathiára nézve) 10-16-szor voltak magasabbak az ajánlott dózis mellett mért humán értékeknél, kutyákban, illetve patkányokban. Állatokban végzett krónikus (3-6 hónapos) vizsgálatokban NOAEL szinten a Cmax értékek a humán értékek 5-szöröse alatt voltak az ajánlott dózis mellett. A felnőtt kutyákkal ellentétben, a fiatal kutyák érzékenyebbek voltak a perifériás idegek elváltozásaira, mint a vázizom myopathiára. Fiatal kutyáknál a perifériás és gerincvelői ideg elváltozások a vázizom-toxicitást kiváltó dózisszinteknél alacsonyabb dózisoknál következtek be. A reproduktív toxicitási vizsgálatok nem mutatták, hogy hatása lenne a fertilitásra, az embrió/magzat fejlődésére vagy a postnatalis fejlődésre. A daptomicin azonban vemhes patkányokban áthatol a placentán (lásd 5.2 pont). A daptomicin a szoptató állatok tejébe történő kiválasztódását nem vizsgálták. Rágcsálókban nem vizsgálták hosszú távon a készítmény rákkeltő hatását. Egy in vivo és in vitro vizsgálat-sorozatban a daptomicin nem mutatott mutagen vagy clastogen hatást. 10

6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1

Segédanyagok felsorolása

Nátrium-hidroxid. 6.2

Inkompatibilitások

A CUBICIN sem fizikailag, sem kémiailag nem kompatibilis glükóz-tartalmú oldatokkal. Ez a készítmény kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerkészítményekkel keverhető. 6.3

Felhasználhatósági időtartam

3 év. Feloldás után: kimutatták, hogy az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása az injekciós üvegben 25 °C-on 12 órán át, 2 °C és 8 °C között pedig maximum 48 órán át marad fenn. Az infúziós zsákokban levő felhígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 12 órán át, illetve 2 °C és 8 °C között 24 órán át marad fenn. A kombinált tárolási idő (elkészített oldat az injekciós üvegben és felhígított oldat az infúziós zsákban; lásd 6.6 pont) 25 °C-on nem haladhatja meg a 12 órát (illetve 2 °C és 8 °C között a 24 órát). Mikrobiológiai szempontból a terméket azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználó felelős az elkészített oldat felhasználás előtti tárolás időtartamáért és körülményeiért, ami 2 °C és 8 °C között általában nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve akkor, ha a feloldás/felhígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 6.4

Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben tárolandó (2 °C – 8 °C). Az elkészített hígított gyógyszerkészítményre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.5

Csomagolás típusa és kiszerelése

Egyszerhasználatos 10 ml-es, I-es típusú, átlátszó üvegből készült injekciós üveg, I-es típusú gumidugóval és alumínium zárógyűrűvel, lepattintható sárga műanyag kupakkal. 6.6

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Az 50 mg/ml koncentráció elkészítéséhez 7 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy injekcióhoz való vízzel kell feloldani. A liofilizált CUBICIN feloldását aszeptikus technikával kell végezni. Távolítsuk el a lepattintható polipropilén kupakot, hogy láthatóvá váljon a gumidugó központi része. A gumidugó közepén keresztül lassan fecskendezzük be az injekciós üvegbe a 7 ml injekcióhoz való 9 mg/ml-es nátriumklorid oldatot vagy injekcióhoz való vizet, a tűt az injekciós üveg oldala felé irányítva. A teljes átnedvesedés elérése érdekében óvatosan mozgassuk körkörösen az injekciós üveget, majd hagyjuk állni 10 percig. Végül az injekciós üveget pár percig óvatosan mozgassuk körkörösen, amíg a feloldott oldat átlátszóvá nem válik. A készítmény habzásának megelőzése érdekében az erős felrázást kerülni kell. A feloldás általában 15 percet tart. Az elkészült oldatot gondosan ellenőrizni kell: meg kell bizonyosodni a termék teljes feloldódásáról és használat előtt meg kell nézni, hogy az oldat nem tartalmaz-e szemcséket. 11

Az elkészített CUBICIN oldat színe a halvány sárga – halvány barna színtartományban van. Feloldást követően az elkészült oldatot nátrium-klorid intravénás infúzióval kell hígítani (szokásos térfogat: 50 ml), és 30 perces infúzióban kell beadni a 4.2 pontban megadott utasítások szerint. A következő szerek kompatibilisnek bizonyultak a CUBICIN-t tartalmazó oldatos infúziókhoz való hozzáadáskor: aztreonam, ceftazidim, ceftriaxon, gentamicin, flukonazol, levofloxacin, dopamin, heparin és lidokain. A CUBICIN injekciós üvegek csak egyszer használatosak. A fel nem használt készítményt és a hulladékokat a helyi hatósági követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni. 7.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Chiron Corporation Limited Symphony House 7 Cowley Business Park High Street Cowley UXBRIDGE UB8 2AD Egyesült Királyság Tel: +44 (0)208 580 4000 Fax: +44 (0)208 580 4097 E-mail: [email protected] 8.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

9.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

ÉÉÉÉ. hónap NN. 10.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

ÉÉÉÉ/HH

12

1.

A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE

CUBICIN, 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 2.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

500 mg daptomicin injekciós üvegenként. 10 ml nátrium-klorid oldatban (9 mg/ml, 0,9%) vagy injekcióhoz való vízben történő feloldás után egy milliliter 50 mg daptomicint tartalmaz. A segédanyagot lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Halványsárga-halványbarna liofilizátum. 4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1

Terápiás javallatok

A CUBICIN komplikált bőr- és lágyrész fertőzések kezelésére javallott, felnőtt betegeknél (lásd 4.4 és 5.1 pont). A daptomicin csak Gram-pozitív baktériumok ellen hat (lásd az 5.1 pont). Vegyes fertőzések kezelésében, Gram-negatív és/vagy bizonyos típusú anaerob baktériumok jelenlétének gyanúja esetén a CUBICIN-t megfelelő antibakteriális szerrel (szerekkel) együtt kell adni. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat. 4.2

Adagolás és alkalmazás

Adagolás A javasolt dózis felnőtteknél 4 mg/ttkg, 24 óránként egyszer, 7-14 napig vagy a fertőzés megszűnéséig (lásd 5.1 pont). Veseelégtelenség: A daptomicin főleg a vesén keresztül ürül. Kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc Nincs szükség dózismódosításra olyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc. Mivel azonban nincs elegendő klinikai tapasztalat ezen a téren, a terápiás választ és a vesefunkciót szoros megfigyelés alatt kell tartani minden olyan betegnél, akinél bármilyen fokú veseelégtelenség áll fenn (kreatinin-clearance < 80 ml/perc) (lásd 4.4 és 5.2 pont). Kreatinin-clearance < 30 ml/perc Az alábbi, farmakokinetikai modellek adataira épülő dózisintervallum módosítási útmutatás biztonságosságát és hatékonyságát klinikailag eddig nem értékelték. Ezeknél a betegeknél a CUBICIN csak akkor alkalmazható, ha a várt klinikai előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. Ezeknél a betegeknél szoros megfigyelés alatt kell tartani a kezelésre adott klinikai választ és a vesefunkciót (lásd 4.4 és 5.2 pont). 13

Olyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 30 ml/perc, illetve hemodializáltaknál vagy folyamatos ambuláns peritoneális dialízis (CAPD) alatt álló betegeknél a dózist 48 óránként beadott egyszeri 4 mg/ttkg dózisra kell csökkenteni. Amikor csak lehetséges, dialízis-napokon a CUBICIN-t a dialízis befejeződése után kell beadni (lásd 5.2 pont). Májelégtelenség Nincs szükség dózismódosításra, amikor a CUBICIN-t enyhe- vagy közepes fokú májelégtelenségben szenvedő betegeknek adják (Child-Pugh B osztály) (lásd 5.2 pont). Súlyos májelégtelenségben (ChildPugh C osztály) szenvedő betegekről nincs adat. Ezért ilyen betegeknél a CUBICIN-t körültekintéssel kell alkalmazni. Időskorú betegek Időskorú betegeknél az ajánlott dózist kell alkalmazni (4 mg/kg naponta egyszer), kivéve súlyos veseelégtelenség esetén (lásd fenn és a 4.4 pontot). Mivel 65 éven felüli betegeknél a daptomicin biztonságosságára és hatékonyságára vonatkozóan nincs elegendő adat, ebben a korcsoportban a CUBICIN-t körültekintéssel kell alkalmazni. Gyermekek és serdülők (18 éven aluliak) Biztonságossági és hatékonysági adatok hiányában a CUBICIN alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél (18 éven aluliaknál) nem javasolt. Lásd az 5.3 pontot is. Az alkalmazás módja A CUBICIN-t 30 perces intravénás infúzióban kell beadni (lásd a 6.6 pontot). 4.3

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy segédanyagával szembeni túlérzékenység. 4.4

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Kevés tapasztalat van egyidejű bacteriaemiában szenvedő betegek kezelésében (a komplikált bőr- és lágyrész fertőzés miatt daptomicinnel kezelt betegeknek kevesebb mint 3%-a szenvedett egyidejű bacteriaemiában), mivel ez a klinikai vizsgálatok kizárási kritériumai között szerepelt. Ezért a daptomicin alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt (lásd még a klinikai vizsgálatokba beválasztott betegek további leírását az 5.1 pontban). Klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a CUBICIN nem hatékony a pneumonia kezelésére. Kreatin-foszfokináz és myopathia CUBICIN terápia alatt izomfájdalommal és/vagy izomgyengeséggel társuló emelkedett plazma kreatin-foszfokináz (CPK; MM izoenzim) -szintekről, valamint myositis, myoglobinaemia és rhabdomyolysis eseteiről számoltak be (lásd még a 4.5, 4.8 és 5.3 pontokat). Klinikai vizsgálatokban az izomtünetekkel nem társuló szérum CPK-szint kifejezett emelkedése (a normálérték felső határának [ULN] az ötszöröse fölé) gyakrabban fordult elő a CUBICIN-nel kezelt betegeknél (1,6%) mint a kontroll-gyógyszerekkel kezelt betegeknél (0,6%). Ezért az alábbiak javasoltak: • A szérum CPK-szint mérése a kezelés megkezdésekor, és ezt követően szabályos időközökben (legalább hetente egyszer) a kezelés során, minden betegnél. • Nem zárható ki, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdésekor a CPK-érték meghaladta a normálérték felső határának ötszörösét, a daptomicin terápia további CPK-szint emelkedést okoz. A daptomicin terápia beindításakor ezt figyelembe kell venni, és daptomicin alkalmazása esetén ezeket a betegeket gyakrabban kell ellenőrizni, mint a heti egy alkalom. • A CPK-értéket a heti egy alkalomnál gyakrabban kell ellenőrizni olyan betegeknél, akiknél fokozottan fennáll a myopathia kialakulásának a kockázata. Ide tartoznak a súlyos vesebetegek (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) és a myopathiával összefüggésbe hozható

14

• • •

egyéb gyógyszereket (pl. HMG-CoA reduktáz inhibitorok, fibrátok és ciklosporin) szedő betegek. A CUBICIN-t nem szabad olyan betegeknek adni, akik más, myopathiával összefüggésbe hozható gyógyszert szednek, kivéve akkor, ha a gyógyszerrel elérhető előnyök meghaladják a kockázatokat. A kezelés tartama alatt a betegeknél rendszeresen figyelni kell a myopathiára utaló jelek vagy tünetek esetleges kialakulására. Ha egy betegnél váratlan izomfájdalom, nyomásérzékenység, izomgyengeség vagy izomgörcs alakul ki, CPK-értékét kétnaponként kell ellenőrizni. Ismeretlen eredetű izomfájdalom fellépése esetén meg kell szakítani a CUBICIN kezelést, ha a CPK-szint meghaladja a normálérték felső határának ötszörösét.

Perifériás neuropathia Az olyan betegeket, akiknél a CUBICIN kezelés alatt perifériás neuropathiára utaló jelek vagy tünetek lépnek fel, ki kell vizsgálni, és meg kell fontolni a daptomicin kezelés felfüggesztését (lásd a 4.8 és 5.3 pontokat). Veseelégtelenség A CUBICIN kezelés alatt veseelégtelenség fellépését jelentették, de a daptomicinnel való összefüggés tisztázatlan. A súlyos veseelégtelenség maga is elősegítheti a daptomicin-szintek emelkedését, ami fokozhatja a myopathia kialakulásának a kockázatát (lásd fenn). 30 ml/perc alatti kreatinin-clearance esetén a dózist módosítani kell (lásd a 4.2 és 5.2 pontokat). A 4.2 pontban megadott dózisintervallum-módosítási útmutatás biztonságossága és hatékonysága farmakokinetikai modellekre alapul, és nem volt klinikailag értékelve. Ezeknél a betegeknél a CUBICIN csak akkor alkalmazható, ha a várt klinikai előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. A daptomicint körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a CUBICIN kezelés elkezdése előtt már fennáll egy bizonyos fokú veseelégtelenség (kreatinin-clearance < 80 ml/perc). Javasolt a vesefunkció rendszeres monitorozása (lásd a 5.2 pontot is). Emellett a vesefunkció rendszeres monitorozása egy potenciálisan nephrotoxikus szer egyidejű alkalmazása esetén is javasolt, tekintet nélkül a beteg vesefunkciójának korábbi állapotára (lásd a 4.5 pontot is). Túlsúlyos betegek esetén, akiknek a testtömeg-indexe (BMI) meghaladta a 40 kg/m2 értéket, de a kreatinin-clearance-ük a 70 ml/perc érték felett volt, jelentősen emelkedett a daptomicin AUC0-∞ értéke (az átlagos érték 42%-kal magasabb volt) a nem túlsúlyos, összeillő kontroll-alanyokhoz viszonyítva. Nincs elegendő adat a daptomicin biztonságosságáról és hatékonyságáról jelentősen túlsúlyos betegek kezelésében, és ezért elővigyázatosság szükséges. Jelenleg azonban nem bizonyított, hogy dóziscsökkentésre lenne szükség (lásd az 5.2 pontot). Antibiotikumok alkalmazása elősegítheti a nem érzékeny mikroorganizmusok elszaporodását. Ha a kezelés során felülfertőzés lép fel, meg kell hozni a megfelelő intézkedéseket. Antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitisről és pseudomembranosus colitisről számoltak be szinte minden antibakteriális szerrel kapcsolatosan, és a betegség súlyossága enyhétől életveszélyesig terjedt. Ezért ki fontos gondolni erre a diagnózisra minden olyan betegnél, akinél diarrhoea lép fel a kezelés folyamán vagy röviddel azt követően. 4.5

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A daptomicint a citokróm P450 enzimrendszer (CYP450) alig vagy egyáltalán nem metabolizálja. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a daptomicin nem gátolja, illetve nem indukálja a klinikailag jelentős humán CYP izoenzimek (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) aktivitását. Ezért a CYP450 enzimrendszerrel összefüggő gyógyszerkölcsönhatások nem várhatók. 15

Kevés tapasztalat van a daptomicin olyan egyéb gyógyszerekkel való együttadásáról, amelyek myopathiát válthatnak ki. Néhány esetben azonban kifejezetten emelkedett CPK-szinteket és rhabdomyolysist jelentettek olyan betegeknél, akik egy ilyen gyógyszert szedtek a CUBICIN-nel egyidőben. Ezért ha lehetséges, a CUBICIN kezelés alatt javasolt a myopathiát okozható egyéb gyógyszerek adagolásának ideiglenes felfüggesztése, hacsak az együttadás előnyei nem haladják meg a kockázatokat. Ha az együttadás elkerülhetetlen, a CPK-szinteket a heti egy alkalomnál gyakrabban kell ellenőrizni, és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a myopathiára utaló jelek vagy tünetek esetleges kialakulásának észlelése érdekében. Lásd még a 4.4, 4.8 és 5.3 pontokat. A daptomicin főleg renális filtráció útján ürül, és ezért plazmaszintjei megemelkedhetnek a renális filtrációt csökkentő gyógyszerek (pl. nem-szteroid gyulladáscsökkentők [NSAID-ok] és COX-2 inhibitorok) együttadása esetén. Emellett a farmakodinamikai interakciók lehetősége is felmerül az együttadás ideje alatt, az additív renális hatásokból következően. Ezért körültekintésre van szükség a daptomicin olyan más gyógyszerrel való együttadásakor, amely ismerten csökkenti a renális filtrációt. A forgalombahozatalt követő ellenőrzés alatt kölcsönhatásokról számoltak be a daptomicin és egy bizonyos, PI/INR (protrombin idő / International Normalised Ratio) vizsgálatokban alkalmazott reagens között. Úgy tűnik, hogy ez a kölcsönhatás meghosszabította a protrombin időt és növelte az INR-szintet. Ha daptomicinnel kezelt betegeknél megmagyarázhatatlan PI/INR emelkedést észlelnek, gondolni kell a laboratóriumi vizsgálat során felléphető in vitro reakció lehetőségére. Csökken a téves eredmények lehetősége, ha a PI vagy INR vizsgálatokhoz akkor veszik le a vérmintákat, amikor a daptomicin plazmakoncentrációja a mélyponthoz közelít. 4.6

Terhesség és szoptatás

Nincsenek klinikai adatok a daptomicin terhes nőknél történő alkalmazásáról. Állatokban végzett vizsgálatokban nem észleltek közvetlen vagy közvetett, a vemhességre, az embrió/magzat fejlődésére, a szülésre vagy a postnatalis fejlődésre gyakorolt káros hatásokat (lásd az 5.3 pontot). A CUBICIN-t terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak nagyon indokolt esetben, pl. ha a potenciális előnyök meghaladják a kockázatokat. Nem ismeretes, hogy a daptomicin kiválasztódik-e az anyatejbe. Ezért a CUBICIN kezelés során a szoptatást meg kell szakítani. 4.7

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A bejelentett nemkívánatos gyógyszerreakciók alapján nem valószínű, hogy a CUBICIN befolyásolná a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. 4.8

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Klinikai vizsgálatok Klinikai vizsgálatokban több mint 1400 személy kapott CUBICIN-t; ezek közül 800 személy 7-14 napos kezelést kapott terápiás dózissal. Nemkívánatos reakciókat (azaz olyan reakciókat, amelyeket a vizsgálatvezető esetlegesen, valószínűleg vagy határozottan a gyógyszer alkalmazásának tulajdonított) a CUBICIN-nel kezelt betegek 20%-ában, illetve a komparátor gyógyszerrel kezelt betegek 19%-ában jelentettek. A CUBICIN-nel kezelt betegek 5%-ánál szakították meg a kezelést nemkívánatos hatások miatt. A CUBICIN-nel kezelt betegeknél a kezelés során és a kezelés befejezését követő 14 napos követési időszakban a leggyakrabban a következő nemkívánatos hatásokról számoltak be: fejfájás, émelygés, 16

hányás, diarrhoea, izomfájdalom, gombás fertőzések, bőrkiütések, a infúzió beadási helyén fellépő reakciók, emelkedett kreatin-foszfokináz- (CPK) és kóros májenzim-értékek: alanin-aminotranszferáz (ALT), aszpartát-aminotranszferáz (AST), alkalikus foszfatáz. A kezelés során és a kezelés befejezését követő 14 napos követési időszakban a leggyakrabban az alábbi nemkívánatos reakciókról számoltak, a következő gyakoriság szerint: Gyakori = ≥ 1/100, < 1/10; Nem gyakori = > 1/1000, < 1/100; Ritka = > 1/10 000, < 1/1000; Nagyon ritka = ≤ 1/10,000: Az egyes gyakorisági csoportosításokban a nemkívánatos hatások csökkenő súlyossági sorrendben vannak megadva.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: Gombás fertőzések Nem gyakori: Húgyúti fertőzés

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek Nem gyakori: Thrombocythaemia, anaemia

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Nem gyakori: Anorexia, hyperglykaemia

Pszichés zavarok

Nem gyakori: Szorongás, insomnia

Idegrendszeri betegségek Gyakori: Fejfájás Nem gyakori: Szédülés, paraesthesiák, ízlelési zavarok Szívbetegségek Nem gyakori: Supraventricularis tachycardia, extrasystole Érrendszeri betegségek Nem gyakori: Kipirulás, hypertensio, hypotensio Emésztőrendszeri betegségek Gyakori: Émelygés, hányás, diarrhoea Nem gyakori: Constipatio, hasi fájdalom, dyspepsia, glossitis Máj-, epebetegségek Nem gyakori: Icterus A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Gyakori: Bőrkiütések Nem gyakori: Pruritis, urticaria Vázizom és kötőszöveti betegségek Nem gyakori: Myositis, izomgyengeség, izomfájdalom, arthralgia A reproduktív rendszer és az emlő betegségei: Nem gyakori: Vaginitis Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Gyakori: Az infúzió beadási helyén fellépő reakciók Nem gyakori: Láz, gyengeség, fáradékonyság, fájdalom Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori: Rendellenes májfunkció-teszt eredmények (emelkedett AST, ALT és alkalikus foszfatáz), emelkedett CPK

17

Nem gyakori: Az elektrolit-egyensúly zavara, emelkedett szérum kreatinin, emelkedett myoglobin, emelkedett laktát-dehidrogenáz (LDH) A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok A fentieken kívüli, a forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos reakciók: Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek Nagyon ritka: Eosinophilia Immunrendszeri betegségek Nagyon ritka: Túlérzékenységi reakciók (elszigetelt, spontán beszámolók), köztük a következők: pulmonalis eosinophilia, váladékozó hólyagos bőrkiütések a nyálkahártyák érintettségével és oropharyngeális duzzanat érzete. Nagyon ritka: Anaphylaxia Nagyon ritka: Egyedi esetekben infúziós reakciók fordultak elő, köztük a következő tünetek: tachycardia, ziháló légzés, láz, hidegrázás, szisztémás kipirulás, vertigo, eszméletvesztés és fémes ízérzés. Vázizom és kötőszöveti betegségek Nagyon ritka: Rhabdomyolysis Rhabdomyolysist elvétve jelentettek; amikor elegendő klinikai adat állt rendelkezésre a betegekről, megállapították, hogy az esetek 50%-a korábban fennálló veseelégtelenségben szenvedő betegeknél lépett fel, vagy olyan betegeknél, akiket egyidejűleg alkalmazott, ismerten rhabdomyolysist okozó gyógyszerekkel kezeltek. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Az emelkedett CPK-értékekkel és izomtünetekkel járó myopathia egyes esetekben emelkedett transzamináz-értékeket is okozott. Valószínű, hogy a transzamináz emelkedés összefüggött a vázizomhatásokkal. Az emelkedett transzaminázszintek toxicitása 1-3. fokú volt, és a kezelés megszakítását követően rendeződött. 4.9

Túladagolás

Túladagolás esetén szupportív terápia javasolt. A daptomicin hemodialízissel (a beadott dózis kb. 15%-a távozik 4 óra alatt) vagy peritoneális dialízissel (a beadott dózis kb. 11%-a távozik 48 óra alatt) lassan távozik a szervezetből. 5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: még nincs meghatározva, ATC kód: még nincs meghatározva Hatásmechanizmus A daptomicin egy természetes ciklikus lipopeptid termék, amely csak Gram-pozitív baktériumok ellen hat. A növekvő és stacionárius fázisban levő baktériumok sejtmembránjaihoz kötődve (kalcium ionok jelenlétében) fejti ki hatását, depolarizáció, illetve gyors protein-, DNS- és RNS-szintézis gátlás előidézésével. Ennek következtében a baktériumsejt elhal, elhanyagolható mértékű sejtlízis mellett.

18

Farmakokinetikai/farmakodinamikai összefüggések A daptomicin gyors, koncentráció-függő baktericid hatással van a Gram-pozitív organizmusokra in vitro. Állatmodelleken az AUC/MIC és Cmax/MIC korrelál a hatékonysággal és előrejelzett baktérium-pusztító hatással in vivo, a naponta egyszeri 4 mg/ttkg humán dózisnak megfelelő egyszeri dózisoknál. Rezisztencia-mechanizmusok A daptomicinnel szemben bizonyított rezsiztencia-mechanizmusokat eddig nem ismertek fel. Mint más antibiotikumok esetében, a daptomicinnél is megfigyelték az érzékenység csökkenés kialakulását, amikor nehezen kezelhető fertőzésekben szenvedő betegeknél vagy hosszabb időn át alkalmazták. Egy klinikai vizsgálatban, melynek során a daptomicin hatását endocarditises és komplikált bacteriaemiás betegekben vizsgálták, a daptomicinre való érzékenység megfigyelt csökkenése hat betegnél lehet, hogy hozzájárult, de az is lehet, hogy nem, a terápia hatástalanságához. Elvétve jelentettek a daptomicinre való csökkent érzékenységet is. Töréspontok Az EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) a következő minimális gátló koncentráció (MIC) töréspontokat állapította meg staphylococcusok és streptococcusok (kivétel: S. pneumoniae) számára: Érzékeny ≤ 1 mg/l és Ellenálló > 1 mg/l. Érzékenység Bizonyos fajok rezisztenciájának prevalenciája földrajzi területenként és időben változik, ezért ajánlatos helyi rezisztencia-adatokat kikérni, főleg súlyos fertőzések kezelésekor. Szükség szerint ki kell kérni a szakértők véleményét, ha a helyi rezisztencia prevalenciája olyan mértékű, mely miatt a kezelés hasznossága (legalábbis bizonyos típusú fertőzések esetén) kérdéses. Általában érzékeny fajok Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Koaguláz-negatív staphylococcusok Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis* Streptococcus pyogenes* G csoportú streptococcusok Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Természetüknél fogva ellenálló organizmusok Gram-negatív organizmusok * olyan fajok, amelyek ellen a szer hatása kielégítően bebizonyosodott klinikai vizsgálatok során. Klinikai vizsgálatokból nyert információk A komplikált bőr- és lágyrészfertőzések kezelését értékelő két klinikai vizsgálatban a daptomicinnel kezelt betegek 36%-a felelt meg a szisztémás gyulladásos válasz szindróma (systemic inflammatory response syndrome – SIRS) kritériumainak. A leggyakrabban kezelt fertőzés-típus a sebfertőzés volt (a betegek 38%-a), míg a betegek 21%-ánál jelentős tályogok álltak fenn. A daptomicin alkalmazásának eldöntésekor figyelembe kell a kezelt betegpopuláció ezen korlátait. Nincs elegendő adat ahhoz, hogy következtetést lehessen levonni a daptomicin Enterococcus faecalis és Enterococcus faecium elleni lehetséges klinikai hatékonyságának megítéléséhez. 5.2

Farmakokinetikai tulajdonságok

A daptomicin farmakokinetikája általában lineáris a napi egyszeri, maximum 7 napig adott 8 mg/ttkg dózisszintig. Az egyensúlyi gyógyszerszint (steady state) a harmadik napi dózissal alakul ki.

19

Állatokban végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy az orálisan adott daptomicin nem szívódik fel jelentős mértékben. Eloszlás A daptomicin egyensúlyi eloszlási térfogata egészséges felnőtt önkéntesekben körülbelül 0,1 l/kg volt, ami megfelel a főleg extracelluláris térben történő eloszlásnak. A szövetekben történő eloszlást értékelő állatvizsgálatokban kimutatták, hogy a daptomicin egyszeri és többszöri dózisokat követően főleg a jól vaszkularizált szövetekben oszlik el, és kisebb mértékben hatol át a vér-agy gáton, illetve a placentán. A daptomicin reverzibilisen kötődik a humán plazmafehérjékhez, koncentrációtól függetlenül. Daptomicinnel kezelt egészséges önkéntesekben és betegekben az átlagos fehérje-kötődés 90% körül volt, veseelégtelenség fennállásakor is. Metabolizmus In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az embernél a daptomicin egyáltalán nem vagy csak kis mértékben metabolizálódik a máj microsomális enzimrendszere révén, és a CYP450 enzimrendszer csak minimálisan vesz részt a daptomicin metabolizmusában. A 6 mg/ttkg daptomicin dózist kapott betegek plazmamintáinak vizsgálata nem mutatott ki semmiféle metabolizmusra utaló jelet, ami a szisztémás metabolizmus nagyon csekély mértékére vagy teljes hiányára enged következtetni. Emellett a radioaktívan jelölt gyógyszer embereknek való beadása után a teljes radioaktívan jelzett koncentráció és a mikrobiológiailag aktív koncentráció alapján nem figyeltek meg metabolitokat a plazmában. A vizeletben kimutatott négy másodlagos metabolit közül kettő I. fázisú oxidatív metabolit volt, és alacsony koncentrációkban volt jelen. Elimináció A daptomicin főleg a veséken át ürül. A probenecid és daptomicin együttes alkalmazása nincs hatással a daptomicin farmakokinetikájára az emberben, ami arra enged következtetni, hogy a daptomicinnek csak nagyon kis mértékben vagy egyáltalán nincs aktív tubuláris szekréciója. Intravénás alkalmazást követően a daptomicin plazma clearance-e körülbelül 7-9 ml/óra/kg, vese clearence-e pedig 4-7 ml/óra/kg. Egy radioaktívan jelölt gyógyszerrel végzett tömegegyensúlyi vizsgálatban a beadott dózis 78%-át mutatták ki a vizeletben a teljes radioaktivitás alapján, míg a vizeletben kimutatott változatlan daptomicin a beadott dózis mintegy 50%-át tette ki. A radioaktívan jelölt gyógyszer 5%-a ürült a székletben. Speciális populációk Időskorú betegek: Önmagában az életkor nem indokolja a dózismódosítást. A beteg vesefunkcióját azonban értékelni, és súlyos veseelégtelenség fennállásakor a dózist csökkenteni kell. Gyermekek és serdülők (18 éven aluliak) A daptomicin farmakokinetikája gyermek- és serdülő-populációkban (18 éven aluliakban) nem vizsgálták. Túlsúlyos betegek Nem túlsúlyos betegekhez viszonyítva a daptomicin szisztémás expozíciója (AUC) 28%-kal nőtt mérsékelten túlsúlyos betegekben (testtömegindex: 25-40 kg/m2) és 42%-kal a rendkívül túlsúlyos betegekben (testtömegindex: > 40 kg/m2). Önmagában az obesitás azonban nem indokolja a dózismódosítást.

20

Nem A daptomicin farmakokinetikája nem mutatott klinikailag jelentős, a betegek nemével összefüggő különbségeket. Veseelégtelenség Egy 4 mg/kg egyszeri daptomicin dózis beadása után különböző fokú veseelégtelenségben szenvedő betegeknek, a daptomicin clearance (CL) csökkent, és a szisztémás expozíció (AUC) nőtt. Súlyos vesebetegekben (CLcr < 30 ml/perc) és végstádiumú vesebetegekben az expozíció (AUC) és az eliminációs felezési idő kétszer-háromszor nagyobb volt, mint az egészséges alanyoknál. Az ebben a betegcsoportban szükséges dózismódosítást lásd a 4.2 pontban. Májelégtelenség A daptomicin farmakokinetikája nem mutatott változást középsúlyos májbetegekben (Child-Pugh B cirrhosis osztályozás) azonos nemű, korú és súlyú egészséges önkéntesekhez viszonyítva, egyszeri 4 mg/ttkg dózis alkalmazása után. Középsúlyos májelégtelenségben nincs szükség a daptomicin dózis módosítására. A daptomicin farmakokinetikáját súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél (Child-Pugh C osztályozás) nem értékelték. 5.3

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Klinikailag releváns tartamú (14-28 napos) vizsgálatokban a daptomicin alkalmazása minimálistól enyhéig terjedő degeneratív/regeneratív vázizom-elváltozásokkal társult patkányokban és kutyákban. Az izmokban megfigyelhető kedvezőtlen hatást nem okozó szint (no observable adverse effect level – NOAEL) a humán terápiás szintek 1,5-szeresének megfelelő expozíciós szinteken került megállapításra. Az izmokban legkisebb megfigyelhető hatást okozó szint (lowest observable effect level – LOEL) a humán terápiás szintek 1,4-7,3-szorosának megfelelő expozíciós szinteken került megállapításra. Krónikus (3-6 hónapos) vizsgálatokban a LOEL szint az enyhe degeneratív/regeneratív vázizom-elváltozások tekintetében patkányokban és kutyákban a humán terápiás szintek 1-3-szorosának megfelelő expozíciós szinteken került megállapításra. A myopathiás hatások elsődlegesen a dózis-intervallumokhoz és másodlagosan az AUC-hoz kötődtek, és általában CPK emelkedéssel jártak. Fibrosist vagy rhabdomyolysist nem jelentettek. Minden izomhatás, ideértve a mikroszkopikus elváltozásokat is, reverzibilis volt a dózis felfüggesztését követő 1-3 hónapban, a vizsgálat tartamától függően. A simaizmokban vagy szívizmokban nem észleltek funkcionális vagy kóros elváltozásokat. Perifériás idegekre gyakorolt hatásokat felnőtt patkányokban és kutyákban a vázizom-hatásokat kiváltó dózisoknál magasabb dózisszinteken észleltek, főleg Cmax szinten. A perifériás idegek elváltozásait minimálistól enyhéig terjedő axondegeneráció jellemezte, és gyakran funkcionális elváltozások kísérték őket. A mikroszkopikus és funkcionális hatások teljes reverziót mutattak a dózis felfüggesztését követő 6 hónapon belül. Klinikailag releváns tartamú (14-28 napos) vizsgálatokban a Cmax értékek NOAEL dózisszinten (neuropathiára nézve) 10-16-szor voltak magasabbak az ajánlott dózis mellett mért humán értékeknél, kutyákban, illetve patkányokban. Állatokban végzett krónikus (3-6 hónapos) vizsgálatokban NOAEL szinten a Cmax értékek a humán értékek 5-szöröse alatt voltak az ajánlott dózis mellett. A felnőtt kutyákkal ellentétben, a fiatal kutyák érzékenyebbek voltak a perifériás idegek elváltozásaira, mint a vázizom myopathiára. Fiatal kutyáknál a perifériás és gerincvelői ideg elváltozások a vázizom-toxicitást kiváltó dózisszinteknél alacsonyabb dózisoknál következtek be. A reproduktív toxicitási vizsgálatok nem mutatták, hogy hatása lenne a fertilitásra, az embrió/magzat fejlődésére vagy a postnatalis fejlődésre. A daptomicin azonban vemhes patkányokban áthatol a placentán (lásd 5.2 pont). A daptomicin a szoptató állatok tejébe történő kiválasztódását nem vizsgálták. Rágcsálókban nem vizsgálták hosszú távon a készítmény rákkeltő hatását. Egy in vivo és in vitro vizsgálat-sorozatban a daptomicin nem mutatott mutagen vagy clastogen hatást. 21

6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1

Segédanyagok felsorolása

Nátrium-hidroxid. 6.2

Inkompatibilitások

A CUBICIN sem fizikailag, sem kémiailag nem kompatibilis glükóz-tartalmú oldatokkal. Ez a készítmény kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerkészítményekkel keverhető. 6.3

Felhasználhatósági időtartam

3 év. Feloldás után: kimutatták, hogy az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása az injekciós üvegben 25 °C-on 12 órán át, 2 °C és 8 °C között pedig maximum 48 órán át marad fenn. Az infúziós zsákokban levő felhígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 12 órán át, illetve 2 °C és 8 °C között 24 órán át marad fenn. A kombinált tárolási idő (elkészített oldat az injekciós üvegben és felhígított oldat az infúziós zsákban; lásd 6.6 pont) 25 °C-on nem haladhatja meg a 12 órát (illetve 2 °C és 8 °C között a 24 órát). Mikrobiológiai szempontból a terméket azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználó felelős az elkészített oldat felhasználás előtti tárolás időtartamáért és körülményeiért, ami 2 °C és 8 °C között általában nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve akkor, ha a feloldás/felhígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 6.4

Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben tárolandó (2 °C – 8 °C). Az elkészített hígított gyógyszerkészítményre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.5

Csomagolás típusa és kiszerelése

Egyszerhasználatos 10 ml-es, I-es típusú, átlátszó üvegből készült injekciós üveg, I-es típusú gumidugóval és alumínium zárógyűrűvel, lepattintható kék műanyag kupakkal. 6.6

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Az 50 mg/ml koncentráció elkészítéséhez 10 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy injekcióhoz való vízzel kell feloldani. A liofilizált CUBICIN feloldását aszeptikus technikával kell végezni. Távolítsuk el a lepattintható polipropilén kupakot, hogy láthatóvá váljon a gumidugó központi része. A gumidugó közepén keresztül lassan fecskendezzük be az injekciós üvegbe a 10 ml injekcióhoz való 9 mg/ml-es nátriumklorid oldatot vagy injekcióhoz való vizet, a tűt az injekciós üveg oldala felé irányítva. A teljes átnedvesedés elérése érdekében óvatosan mozgassuk körkörösen az injekciós üveget, majd hagyjuk állni 10 percig. Végül az injekciós üveget pár percig óvatosan mozgassuk körkörösen, amíg a feloldott oldat átlátszóvá nem válik. A készítmény habzásának megelőzése érdekében az erős felrázást kerülni kell. A feloldás általában 15 percet tart. Az elkészült oldatot gondosan ellenőrizni kell: meg kell bizonyosodni a termék teljes feloldódásáról és használat előtt meg kell nézni, hogy az oldat nem tartalmaz-e szemcséket. 22

Az elkészített CUBICIN oldat színe a halvány sárga – halvány barna színtartományban van. Feloldást követően az elkészült oldatot nátrium-klorid intravénás infúzióval kell hígítani (szokásos térfogat: 50 ml), és 30 perces infúzióban kell beadni a 4.2 pontban megadott utasítások szerint. A következő szerek kompatibilisnek bizonyultak a CUBICIN-t tartalmazó oldatos infúziókhoz való hozzáadáskor: aztreonam, ceftazidim, ceftriaxon, gentamicin, flukonazol, levofloxacin, dopamin, heparin és lidokain. A CUBICIN injekciós üvegek csak egyszer használatosak. A fel nem használt készítményt és a hulladékokat a helyi hatósági követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni. 7.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Chiron Corporation Limited Symphony House 7 Cowley Business Park High Street Cowley UXBRIDGE UB8 2AD Egyesült Királyság Tel: +44 (0)208 580 4000 Fax: +44 (0)208 580 4097 E-mail: [email protected] 8.


9.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

ÉÉÉÉ. hónap NN. 10.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

ÉÉÉÉ/HH

23

II. MELLÉKLET A.

A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

B.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK

24

A.

A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó neve és címe Chiron Corporation Limited, Symphony House, 7 Cowley Business Park, High Street, Cowley, UXBRIDGE UB8 2AD, Egyesült Királyság B. •

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA NÉZVE KÖTELEZŐ FORGALMAZÁSI ÉS KIADHATÓSÁGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK

Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer. •

FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK, TEKINTETTEL A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÁSOS HASZNÁLATÁRA

Nem értelmezhető. •

EGYÉB FELTÉTELEK

A termék forgalomba hozása előtt a forgalomba hozatali engedély jogosultjának gondoskodnia kell arról, hogy a farmakovigilancia-rendszer bevezetésre került és működik. A forgalomba hozatali engedély jogosultja kötelezi magát a Farmakovigilancia Tervben részletezett vizsgálatok és további farmakovigilancia-tevékenységek elvégzésére.

25

III. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ

26

A. CÍMKESZÖVEG

27

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK DOBOZ

1.

A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE

CUBICIN, 350 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz daptomicin

2.

HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE

350 mg daptomicin injekciós üvegenként.

3.

SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA

Nátrium-hidroxid

4.

GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM

1 injekciós üveg

5.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Alkalmazás előtt olvassa el a betegtájékoztató feloldásra vonatkozó útmutatásait.

6.

KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!

7.

TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES

8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP: A feloldott készítmény felhasználhatósági időtartamára vonatkozóan olvassa el a betegtájékoztatót.

9.

KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK

Hűtőszekrényben tárolandó

28

10.

KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN

A helyi hatósági követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni

11.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME

Chiron Corporation Limited Symphony House 7 Cowley Business Park High Street Cowley UXBRIDGE UB8 2AD Egyesült Királyság Tel: +44 (0)208 580 4000 Fax: +44 (0)208 580 4097 e-mail : [email protected]

12.


EU/0/00/000/000

13.

A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

Gy.sz.:

14.

KIADHATÓSÁG

Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer.

15.

ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK

16.

BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK

29

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK INJEKCIÓS ÜVEG

1.

A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

CUBICIN, 350 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz daptomicin Intravénás alkalmazásra

2.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK

Használat előtt olvassa el a betegtájékoztatót!

3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP:

4.


Lot:

5.

A TARTALOM MEGADÁSA SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA


6.

EGYÉB INFORMÁCIÓK

30

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK DOBOZ

1.

A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE

CUBICIN, 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz daptomicin

2.

HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE


3.

SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA

Nátrium-hidroxid

4.

GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM

1 injekciós üveg

5.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Alkalmazás előtt olvassa el a betegtájékoztató feloldásra vonatkozó útmutatásait.

6.

KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!

7.

TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES

8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP: A feloldott készítmény felhasználhatósági időtartamára vonatkozóan olvassa el a betegtájékoztatót.

9.

KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK

Hűtőszekrényben tárolandó

31

10.

KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN

A helyi hatósági követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni

11.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME

Chiron Corporation Limited Symphony House 7 Cowley Business Park High Street Cowley UXBRIDGE UB8 2AD Egyesült Királyság Tel: +44 (0)208 580 4000 Fax: +44 (0)208 580 4097 e-mail : [email protected]

12.


EU/0/00/000/000

13.


Gy.sz.:

14.

KIADHATÓSÁG

Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer.

15.

ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK

16.

BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK

32

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK INJEKCIÓS ÜVEG

1.

A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

CUBICIN, 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz daptomicin Intravénás alkalmazásra

2.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK

Használat előtt olvassa el a betegtájékoztatót!

3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP:

4.


Lot:

5.

A TARTALOM MEGADÁSA SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA


6.

EGYÉB INFORMÁCIÓK

33

B. BETEGTÁJÉKOZTAT

34

BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA

CUBICIN 350 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz daptomicin Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. - Ezt a gyógyszert az orvos Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tünetei az Önéhez hasonlóak. - Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a CUBICIN és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a CUBICIN alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a CUBICIN-t? 4. Lehetséges mellékhatások 5. Hogyan kell a CUBICIN-t tárolni? 6. További információk 1.

MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A CUBICIN ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ?

A CUBICIN por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz hatóanyaga a daptomicin. A daptomicin olyan antibiotikum, amely meg tudja akadályozni bizonyos baktériumok növekedését. A CUBICIN-t a bőr vagy a bőr alatti szövetrétegek fertőzéseinek kezelésére használják, felnőtteknél (18 éven felülieknél). Fertőzésének vagy fertőzéseinek típusától függően orvosa egyéb antibiotikumokat is felírhat Önnek a daptomicin kezelés alatt. 2.

TUDNIVALÓK A CUBICIN ALKALMAZÁSA ELŐTT

Ne alkalmazza a CUBICIN-t: Ha allergiás (túlérzékeny) a daptomicinre vagy nátrium-hidroxidra. A CUBICIN fokozott elővigyázatossággal alkalmazható: - Közölje orvosával, ha veseproblémái vannak vagy voltak. Egyes esetekben szükségessé válhat a daptomicin dózis módosítása (lásd a betegtájékoztató 3. pontját). - A CUBICIN-nel kezelt betegeknél izomérzékenység, izomfájdalom vagy izomgyengeség léphet fel (részletek a betegtájékoztató 4. pontjában). Ha ez előfordul, orvosa vérvizsgálatot rendel el, és tanácsot ad Önnek, hogy kaphatja-e továbbra is a CUBICIN-t vagy nem. A tünetek a CUBICIN kezelés megszakítását követő pár napon belül általában elmúlnak. - Orvosa akkor is vérvizsgálatot rendel el, ha Ön a fenti mellékhatások egyiket sem tapasztalja, hogy ellenőrizze izmai egészségi állapotát a daptomicin kezelés elkezdése előtt, illetve a kezelés alatt több alkalommal. - Közölje orvosával, ha a daptomicin kezelés alatt szokatlan bizsergést vagy zsibbadást, érzéskiesést vagy mozgászavart észlel kezeiben vagy lábfejében. Egyes esetekben a kezelést meg kell szakítani.

35

-

-

Ha túlsúlyos, előfordulhat, hogy a vérében levő daptomicin szintje magasabb az átlagos súlyú személyek daptomicin vérszintjeinél, és állapotát szoros megfigyelés alatt kell tartani az esetleges mellékhatások észlelése érdekében. Az antibiotikumok hasmenést okozhatnak. A CUBICIN felírása előtt közölje orvosával, ha hasmenése van. Ha a kezelés folyamán hasmenése alakul ki, és főleg ha vért lát a székletében, azonnal közölje orvosával. Kimutatták, hogy a daptomicin befolyásolja a vér alvadási képességét vizsgáló laboratóriumi vizsgálatokat. Az eredmények alacsony alvadási képességet mutathatnak, amikor valójában nincs semmi gond. Ezért fontos, hogy az ilyen vizsgálatoknál orvosa vegye figyelembe, hogy Ön CUBICIN-t szed. A CUBICIN gyermekeknek és serdülőknek (18 év alattiaknak) nem adható.

Egyéb gyógyszerek szedése: Fontos, hogy említsen meg orvosának, a nővérnek vagy a gyógyszerésznek MINDEN jelenleg vagy a közelmúltban szedett gyógyszert, még azokat is, amelyek vény nélkül kaphatók. Közölje orvosával, ha az alábbi gyógyszerek valamelyikét szedi: - Sztatinoknak vagy fibrátoknak nevezett gyógyszerek (a koleszterinszint csökkentésére), vagy ciklosporin. Az izmokat érintő mellékhatások fellépésének kockázata magasabb lehet, amikor a daptomicin kezelés alatt egy ilyen gyógyszert (vagy az izmokra ható egyéb gyógyszert) szednek. Orvosa úgy is dönthet, hogy nem ad Önnek daptomicint, vagy leállítja a másik gyógyszert egy időre. - A nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszereknek (NSAID) nevezett fájdalomcsillapítók vagy COX2 gátlók (pl. celekoxib), mert kölcsönhatás alakulhat ki a daptomicinnel a vesében. Terhesség és szoptatás Megfelelő ismeretek hiányában a daptomicint általában nem adják terhes nőknek, kivéve, ha feltétlenül szükséges. Közölje orvosával, ha terhes, ha úgy véli, hogy terhes lehet, vagy ha terhességet tervez. Ha CUBICIN-t kap, nem szabad szoptatnia, mert a gyógyszer átjut az anyatejbe, és hatással lehet a csecsemőre. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre: Nem valószínű, hogy a CUBICIN hatással lenne a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre. 3.

HOGYAN KELL ALKALMAZNI A CUBICIN-T?

A gyógyszert általában az orvos vagy nővér adja be Önnek. A dózis a testsúlyától függ. A felnőtteknek (18. életévüket betöltött személyeknek, ide értve a 65 éven felülieket is, ha nincsenek veseproblémáik) adott szokásos dózis 4 milligramm (mg) testtömeg kilogrammonként (ttkg), naponta egyszer. Ezt a dózist közvetlenül a vérkeringésébe (egy vénába) adják be, egy körülbelül 30 perces időszak alatt. Ha a veséi nem működnek megfelelően, előfordulhat, hogy a dózist másnaponként adott 4 mg/ttkg-ra kell csökkenteni. Ha Ön művese kezelés (dialízis) alatt áll, és a következő daptomicin dózisra egy dialízis-napon kerül sor, a daptomicint általában a dialízist követően kell beadni. Egy kezelési ciklus általában 7-14 napig tart. Orvosa dönti el, hogy meddig kapja a kezelést. 4.

LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK

Mint minden más gyógyszer, a CUBICIN is okozhat mellékhatásokat. - Közölje orvosával, ha ismeretlen eredetű izomfájdalmat, izomérzékenységet vagy izomgyengeséget tapasztal. Erre azért van szükség, mert ritka esetekben az izomproblémák súlyosak lehetnek és akár izomszéteséshez is vezethetnek, ami vesekárosodást okozhat. 36

-

Közölje orvosával, a nővérrel vagy a gyógyszerésszel, ha bizsergő érzést, zsibbadást, égő érzést, fokozott érzékenységet vagy gyengeséget érez, főként ujjaiban és lábujjaiban, és számoljon be minden egyéb szokatlan a CUBICIN kezelés tartama alatt fellépő érzésről. Ezek a tünetek speciális kivizsgálást igényelhetnek.

A leggyakoribb mellékhatások (amelyek 100 CUBICIN-nel kezelt személy közül több mint 1-nél fordultak elő) a következők: fejfájás, hasmenés, hányinger (émelygés) vagy hányás, gombás fertőzések mint pl. hüvelygomba, bőrkiütés, fájdalom, viszketés vagy kipirosodás az infúzió beadásának a helyén; a daptomicin kezelés alatt a vérvizsgálatok emelkedett májenzim vagy kreatin-foszfokináz (CPK, az izomban található enzim) értékeket mutathatnak. A nem gyakori mellékhatások (amelyek 1000 CUBICIN-nel kezelt személy közül több, de 100 személy közül kevesebb mint 1-nél fordultak elő) a következők: húgyúti fertőzés, a vérlemezkék (a vér egyik alkotóeleme) számának növekedése, ami növelheti a vér alvadási készségét, csökkent vörösvértestszám a vérben (vérszegénység), csökkent étvágy, emelkedett vércukorértékek, szédülés, szorongás, álmatlanság, a kezek vagy lábfejek bizsergése vagy zsibbadása, ízlelési zavarok, szívfrekvencia-változások, kipirulás, magas vérnyomás, alacsony vérnyomás, székrekedés, hasi fájdalom, emésztési zavarok, nyelvgyulladás, a bőr és a szemek besárgulása, duzzadással járó gyulladás a bőrön vagy a bőr alatt, viszketés, allergiás bőrreakciók mint pl. csalánkiütés, izomfájdalom vagy izomgyengeség, ízületi fájdalom, a hüvely szöveteinek gyulladása és irritációja, általános fájdalom vagy gyengeség, láz, fáradtság, a sók szintjeinek megváltozása a vérben, a vér fehérje- vagy enzimszintjeinek változásai, amelyek vese-, máj- vagy izomproblémákat jelezhetnek. A nagyon ritka mellékhatások (amelyek 10 000 CUBICIN-nel kezelt személy közül kevesebb mint 1-nél fordultak elő) a következők: súlyos izom-rendellenességek (lásd alább), bizonyos típusú fehérvérsejtek számának emelkedése a vérben, allergiás reakciók, köztük légzési nehézségek, hólyagos bőrkiütések, amelyek egyes esetekben a szájban és a nemi szerveken is megjelennek, torok körüli duzzadás és eszméletvesztéssel járó alacsony vérnyomás, hirtelen fellépő, életveszélyes allergiás reakció. A daptomicin infúzió beadásakor észlelt mellékhatások között kipirulásról, szédülésről, ájulásról és fémes íz érzetéről számoltak be. Nagyon ritkán izomfájdalom is előfordult (emelkedett CPK-értékekkel), amely egyéb, izomkárosodáshoz kapcsolódó enzimértékek emelkedésével is járt. Ezek a változások azonban a kezelés megszakításakor rendeződtek. Szintén nagyon ritkán infúziós reakciók is előfordultak, a következő tünetek különféle kombinációival: szapora szívverés, ziháló légzés, magas láz vagy hőemelkedés, hidegrázás vagy remegés, hőhullámok, szédülés, ájulás és fémes íz érzete. Ha bármelyik mellékhatás súlyosbodik, vagy ha olyan mellékhatást észlel, ami nincs felsorolva ebben a betegtájékoztatóban, kérjük, közölje orvosával. 5.

HOGYAN KELL A CUBICIN-T TÁROLNI?

Gyógyszerét tartsa gyermekek elől elzárva addig, amíg szüksége van rá. Gyógyszerét tárolja hűtőszekrényben (2 °C és 8 °C között), és ne alkalmazza az „*EXP*” utáni dátumot követően. A por feloldása és az oldat felhígítása után a gyógyszert általában szinte azonnal beadják Önnek, de egyes esetekben az oldatot 12-24 órán át tárolhatják. 6.

TOVÁBBI INFORMÁCIÓK

Az Ön gyógyszerének a neve CUBICIN, 350 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz - A készítmény hatóanyaga a daptomicin. - A másik összetevője nátrium-hidroxid.

37

A CUBICIN injekciós üvegben kerül forgalomba, amely 350 milligramm (mg) daptomicin port tartalmaz. A folyadékot úgy készítik el, hogy használat előtt a CUBICIN port steril nátrium-hidroxid oldattal vagy steril vízzel feloldják. Ezt a folyadékot lassan, egy műanyag csövön át közvetlenül a vérkeringésébe, egy vénába adják be. A forgalomba hozatali engedély jogosultja és a gyártó Chiron Corporation Ltd, Symphony House, 7 Cowley Business Park, High Street, Cowley, Uxbridge, UB8 2AD, Egyesült Királyság. Tel: +44 (0)208 580 4000 Fax: +44 (0)208 580 4097 e-mail: [email protected] A jelen gyógyszerkészítményre vonatkozó bármilyen tájékoztatásért forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjához. A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma {ÉÉÉÉ/HH} A jelen gyógyszerre vonatkozó részletes tájékoztatás az Európai Gyógyszerügynökség webhelyén található: http://www.emea.eu.int/ <-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Az alábbi információk kizárólag orvosoknak vagy más egészségügyi szakembereknek szólnak: Fontos: A gyógyszer felírása előtt kérjük, olvassa el az Alkalmazási előírást. A készítmény felhasználására és kezelésére vonatkozó útmutatások 350 mg-os hatáserősség: Az 50 mg/ml koncentráció elkészítéséhez 7 ml 0,9%-os nátrium-klorid intravénás infúzióval kell feloldani. A 350 mg-os injekciós üvegek tartalmát steril injekcióhoz való vízzel is fel lehet oldani. A daptomicin sem fizikailag, sem kémiailag nem kompatibilis glükóz-tartalmú oldatokkal. A liofilizált CUBICIN feloldását aszeptikus technikával kell végezni. Távolítsuk el a lepattintható polipropilén kupakot, hogy láthatóvá váljon a gumidugó központi része. A gumidugó közepén keresztül lassan fecskendezzük be az injekciós üvegbe a 7 ml injekcióhoz való 9 mg/ml-es nátriumklorid oldatot vagy injekcióhoz való vizet, a tűt az injekciós üveg oldala felé irányítva. A teljes átnedvesedés elérése érdekében óvatosan mozgassuk körkörösen az injekciós üveget, majd hagyjuk állni 10 percig. Végül az injekciós üveget pár percig óvatosan mozgassuk körkörösen, amíg a feloldott oldat átlátszóvá nem válik. A készítmény habzásának megelőzése érdekében az erős felrázást kerülni kell. A feloldás általában 15 percet tart. Az elkészült oldatot gondosan ellenőrizni kell: meg kell bizonyosodni a termék teljes feloldódásáról és használat előtt meg kell nézni, hogy az oldat nem tartalmaz-e szemcséket. Az elkészített CUBICIN oldat színe a halvány sárga – halvány barna színtartományban van. Feloldást követően az elkészült oldatot nátrium-klorid intravénás infúzióval kell hígítani (szokásos térfogat: 50 ml), és 30 perces infúzióban kell beadni. Kimutatták, hogy az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása az injekciós üvegben 25 °C-on 12 órán át, hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolva pedig maximum 48 órán át marad fenn. 25 °C-on a felhasználásig eltelt kombinált idő (injekciós üveg és infúziós zsák) nem haladhatja meg a 12 órát (illetve a 24 órát, ha hűtőszekrényben tárolják). Az infúziós zsákokban levő felhígított oldat stabilitása 25 °C-on12 órán át, illetve, ha hűtőszekrényben tárolva, 2°C – 8°C között 24 órán át marad fenn. 38

Mikrobiológiai szempontból a terméket azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználó felelős az elkészített oldat felhasználás előtti tárolás időtartamáért és körülményeiért, ami 2 °C és 8 °C között általában nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve akkor, ha a feloldás/felhígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. A daptomicin sem fizikailag, sem kémiailag nem kompatibilis glükóz-tartalmú oldatokkal. A következő szerek kompatibilisnek bizonyultak a CUBICIN-t tartalmazó oldatos infúziókhoz való hozzáadáskor: aztreonam, ceftazidim, ceftriaxon, gentamicin, flukonazol, levofloxacin, dopamin, heparin és lidokain. Ez a gyógyszerkészítmény nem elegyíthető semmilyen más gyógyszerkészítményekkel, a fentiek kivételével. A daptomicin injekciós üvegek csak egyszer használatosak. Az injekciós üvegben maradt el nem használt részt ki kell dobni.

39

BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA

CUBICIN 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz daptomicin Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. - Ezt a gyógyszert az orvos Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tünetei az Önéhez hasonlóak. - Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a CUBICIN és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a CUBICIN alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a CUBICIN-t? 4. Lehetséges mellékhatások 5. Hogyan kell a CUBICIN-t tárolni? 6. További információk 1.

MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A CUBICIN ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ?

A CUBICIN por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz hatóanyaga a daptomicin. A daptomicin olyan antibiotikum, amely meg tudja akadályozni bizonyos baktériumok növekedését. A CUBICIN-t a bőr vagy a bőr alatti szövetrétegek fertőzéseinek kezelésére használják, felnőtteknél (18 éven felülieknél). Fertőzésének vagy fertőzéseinek típusától függően orvosa egyéb antibiotikumokat is felírhat Önnek a daptomicin kezelés alatt. 2.

TUDNIVALÓK A CUBICIN ALKALMAZÁSA ELŐTT

Ne alkalmazza a CUBICIN-t: Ha allergiás (túlérzékeny) a daptomicinre vagy nátrium-hidroxidra. A CUBICIN fokozott elővigyázatossággal alkalmazható: - Közölje orvosával, ha veseproblémái vannak vagy voltak. Egyes esetekben szükségessé válhat a daptomicin dózis módosítása (lásd a betegtájékoztató 3. pontját). - A CUBICIN-nel kezelt betegeknél izomérzékenység, izomfájdalom vagy izomgyengeség léphet fel (részletek a betegtájékoztató 4. pontjában). Ha ez előfordul, orvosa vérvizsgálatot rendel el, és tanácsot ad Önnek, hogy kaphatja-e továbbra is a CUBICIN-t vagy nem. A tünetek a CUBICIN kezelés megszakítását követő pár napon belül általában elmúlnak. - Orvosa akkor is vérvizsgálatot rendel el, ha Ön a fenti mellékhatások egyiket sem tapasztalja, hogy ellenőrizze izmai egészségi állapotát a daptomicin kezelés elkezdése előtt, illetve a kezelés alatt több alkalommal. - Közölje orvosával, ha a daptomicin kezelés alatt szokatlan bizsergést vagy zsibbadást, érzéskiesést vagy mozgászavart észlel kezeiben vagy lábfejében. Egyes esetekben a kezelést meg kell szakítani.

40

-

-

Ha túlsúlyos, előfordulhat, hogy a vérében levő daptomicin szintje magasabb az átlagos súlyú személyek daptomicin vérszintjeinél, és állapotát szoros megfigyelés alatt kell tartani az esetleges mellékhatások észlelése érdekében. Az antibiotikumok hasmenést okozhatnak. A CUBICIN felírása előtt közölje orvosával, ha hasmenése van. Ha a kezelés folyamán hasmenése alakul ki, és főleg ha vért lát a székletében, azonnal közölje orvosával. Kimutatták, hogy a daptomicin befolyásolja a vér alvadási képességét vizsgáló laboratóriumi vizsgálatokat. Az eredmények alacsony alvadási képességet mutathatnak, amikor valójában nincs semmi gond. Ezért fontos, hogy az ilyen vizsgálatoknál orvosa vegye figyelembe, hogy Ön CUBICIN-t szed. A CUBICIN gyermekeknek és serdülőknek (18 év alattiaknak) nem adható.

Egyéb gyógyszerek szedése: Fontos, hogy említsen meg orvosának, a nővérnek vagy a gyógyszerésznek MINDEN jelenleg vagy a közelmúltban szedett gyógyszert, még azokat is, amelyek vény nélkül kaphatók. Közölje orvosával, ha az alábbi gyógyszerek valamelyikét szedi: - Sztatinoknak vagy fibrátoknak nevezett gyógyszerek (a koleszterinszint csökkentésére), vagy ciklosporin. Az izmokat érintő mellékhatások fellépésének kockázata magasabb lehet, amikor a daptomicin kezelés alatt egy ilyen gyógyszert (vagy az izmokra ható egyéb gyógyszert) szednek. Orvosa úgy is dönthet, hogy nem ad Önnek daptomicint, vagy leállítja a másik gyógyszert egy időre. - A nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszereknek (NSAID) nevezett fájdalomcsillapítók vagy COX2 gátlók (pl. celekoxib), mert kölcsönhatás alakulhat ki a daptomicinnel a vesében. Terhesség és szoptatás Megfelelő ismeretek hiányában a daptomicint általában nem adják terhes nőknek, kivéve, ha feltétlenül szükséges. Közölje orvosával, ha terhes, ha úgy véli, hogy terhes lehet, vagy ha terhességet tervez. Ha CUBICIN-t kap, nem szabad szoptatnia, mert a gyógyszer átjut az anyatejbe, és hatással lehet a csecsemőre. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre: Nem valószínű, hogy a CUBICIN hatással lenne a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre. 3.

HOGYAN KELL ALKALMAZNI A CUBICIN-T?

A gyógyszert általában az orvos vagy nővér adja be Önnek. A dózis a testsúlyától függ. A felnőtteknek (18. életévüket betöltött személyeknek, ide értve a 65 éven felülieket is, ha nincsenek veseproblémáik) adott szokásos dózis 4 milligramm (mg) testtömeg kilogrammonként (ttkg), naponta egyszer. Ezt a dózist közvetlenül a vérkeringésébe (egy vénába) adják be, egy körülbelül 30 perces időszak alatt. Ha a veséi nem működnek megfelelően, előfordulhat, hogy a dózist másnaponként adott 4 mg/ttkg-ra kell csökkenteni. Ha Ön művese kezelés (dialízis) alatt áll, és a következő daptomicin dózisra egy dialízis-napon kerül sor, a daptomicint általában a dialízist követően kell beadni. Egy kezelési ciklus általában 7-14 napig tart. Orvosa dönti el, hogy meddig kapja a kezelést. 4.

LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK

Mint minden más gyógyszer, a CUBICIN is okozhat mellékhatásokat. - Közölje orvosával, ha ismeretlen eredetű izomfájdalmat, izomérzékenységet vagy izomgyengeséget tapasztal. Erre azért van szükség, mert ritka esetekben az izomproblémák súlyosak lehetnek és akár izomszéteséshez is vezethetnek, ami vesekárosodást okozhat. 41

-

Közölje orvosával, a nővérrel vagy a gyógyszerésszel, ha bizsergő érzést, zsibbadást, égő érzést, fokozott érzékenységet vagy gyengeséget érez, főként ujjaiban és lábujjaiban, és számoljon be minden egyéb szokatlan a CUBICIN kezelés tartama alatt fellépő érzésről. Ezek a tünetek speciális kivizsgálást igényelhetnek.

A leggyakoribb mellékhatások (amelyek 100 CUBICIN-nel kezelt személy közül több mint 1-nél fordultak elő) a következők: fejfájás, hasmenés, hányinger (émelygés) vagy hányás, gombás fertőzések mint pl. hüvelygomba, bőrkiütés, fájdalom, viszketés vagy kipirosodás az infúzió beadásának a helyén; a daptomicin kezelés alatt a vérvizsgálatok emelkedett májenzim vagy kreatin-foszfokináz (CPK, az izomban található enzim) értékeket mutathatnak. A nem gyakori mellékhatások (amelyek 1000 CUBICIN-nel kezelt személy közül több, de 100 személy közül kevesebb mint 1-nél fordultak elő) a következők: húgyúti fertőzés, a vérlemezkék (a vér egyik alkotóeleme) számának növekedése, ami növelheti a vér alvadási készségét, csökkent vörösvértestszám a vérben (vérszegénység), csökkent étvágy, emelkedett vércukorértékek, szédülés, szorongás, álmatlanság, a kezek vagy lábfejek bizsergése vagy zsibbadása, ízlelési zavarok, szívfrekvencia-változások, kipirulás, magas vérnyomás, alacsony vérnyomás, székrekedés, hasi fájdalom, emésztési zavarok, nyelvgyulladás, a bőr és a szemek besárgulása, duzzadással járó gyulladás a bőrön vagy a bőr alatt, viszketés, allergiás bőrreakciók mint pl. csalánkiütés, izomfájdalom vagy izomgyengeség, ízületi fájdalom, a hüvely szöveteinek gyulladása és irritációja, általános fájdalom vagy gyengeség, láz, fáradtság, a sók szintjeinek megváltozása a vérben, a vér fehérje- vagy enzimszintjeinek változásai, amelyek vese-, máj- vagy izomproblémákat jelezhetnek. A nagyon ritka mellékhatások (amelyek 10 000 CUBICIN-nel kezelt személy közül kevesebb mint 1-nél fordultak elő) a következők: súlyos izom-rendellenességek (lásd alább), bizonyos típusú fehérvérsejtek számának emelkedése a vérben, allergiás reakciók, köztük légzési nehézségek, hólyagos bőrkiütések, amelyek egyes esetekben a szájban és a nemi szerveken is megjelennek, torok körüli duzzadás és eszméletvesztéssel járó alacsony vérnyomás, hirtelen fellépő, életveszélyes allergiás reakció. A daptomicin infúzió beadásakor észlelt mellékhatások között kipirulásról, szédülésről, ájulásról és fémes íz érzetéről számoltak be. Nagyon ritkán izomfájdalom is előfordult (emelkedett CPK-értékekkel), amely egyéb, izomkárosodáshoz kapcsolódó enzimértékek emelkedésével is járt. Ezek a változások azonban a kezelés megszakításakor rendeződtek. Szintén nagyon ritkán infúziós reakciók is előfordultak, a következő tünetek különféle kombinációival: szapora szívverés, ziháló légzés, magas láz vagy hőemelkedés, hidegrázás vagy remegés, hőhullámok, szédülés, ájulás és fémes íz érzete. Ha bármelyik mellékhatás súlyosbodik, vagy ha olyan mellékhatást észlel, ami nincs felsorolva ebben a betegtájékoztatóban, kérjük, közölje orvosával. 5.

HOGYAN KELL A CUBICIN-T TÁROLNI?

Gyógyszerét tartsa gyermekek elől elzárva addig, amíg szüksége van rá. Gyógyszerét tárolja hűtőszekrényben (2 °C és 8 °C között), és ne alkalmazza az „*EXP*” utáni dátumot követően. A por feloldása és az oldat felhígítása után a gyógyszert általában szinte azonnal beadják Önnek, de egyes esetekben az oldatot 12-24 órán át tárolhatják. 6.

TOVÁBBI INFORMÁCIÓK

Az Ön gyógyszerének a neve CUBICIN, 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz - A készítmény hatóanyaga a daptomicin. - A másik összetevője nátrium-hidroxid.

42

A CUBICIN injekciós üvegben kerül forgalomba, amely 500 milligramm (mg) daptomicin port tartalmaz. A folyadékot úgy készítik el, hogy használat előtt a CUBICIN port steril nátrium-hidroxid oldattal vagy steril vízzel feloldják. Ezt a folyadékot lassan, egy műanyag csövön át közvetlenül a vérkeringésébe, egy vénába adják be. A forgalomba hozatali engedély jogosultja és a gyártó Chiron Corporation Ltd, Symphony House, 7 Cowley Business Park, High Street, Cowley, Uxbridge, UB8 2AD, Egyesült Királyság. Tel: +44 (0)208 580 4000 Fax: +44 (0)208 580 4097 e-mail: [email protected] A jelen gyógyszerkészítményre vonatkozó bármilyen tájékoztatásért forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjához. A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma {ÉÉÉÉ/HH} A jelen gyógyszerre vonatkozó részletes tájékoztatás az Európai Gyógyszerügynökség webhelyén található: http://www.emea.eu.int/ <-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Az alábbi információk kizárólag orvosoknak vagy más egészségügyi szakembereknek szólnak: Fontos: A gyógyszer felírása előtt kérjük, olvassa el az Alkalmazási előírást. A készítmény felhasználására és kezelésére vonatkozó útmutatások 500 mg-os hatáserősség: Az 50 mg/ml koncentráció elkészítéséhez 10 ml 0,9%-os nátrium-klorid intravénás infúzióval kell feloldani. A 500 mg-os injekciós üvegek tartalmát steril injekcióhoz való vízzel is fel lehet oldani. A daptomicin sem fizikailag, sem kémiailag nem kompatibilis glükóz-tartalmú oldatokkal. A liofilizált CUBICIN feloldását aszeptikus technikával kell végezni. Távolítsuk el a lepattintható polipropilén kupakot, hogy láthatóvá váljon a gumidugó központi része. A gumidugó közepén keresztül lassan fecskendezzük be az injekciós üvegbe a 10 ml injekcióhoz való 9 mg/ml-es nátriumklorid oldatot vagy injekcióhoz való vizet, a tűt az injekciós üveg oldala felé irányítva. A teljes átnedvesedés elérése érdekében óvatosan mozgassuk körkörösen az injekciós üveget, majd hagyjuk állni 10 percig. Végül az injekciós üveget pár percig óvatosan mozgassuk körkörösen, amíg a feloldott oldat átlátszóvá nem válik. A készítmény habzásának megelőzése érdekében az erős felrázást kerülni kell. A feloldás általában 15 percet tart. Az elkészült oldatot gondosan ellenőrizni kell: meg kell bizonyosodni a termék teljes feloldódásáról és használat előtt meg kell nézni, hogy az oldat nem tartalmaz-e szemcséket. Az elkészített CUBICIN oldat színe a halvány sárga – halvány barna színtartományban van. Feloldást követően az elkészült oldatot nátrium-klorid intravénás infúzióval kell hígítani (szokásos térfogat: 50 ml), és 30 perces infúzióban kell beadni. Kimutatták, hogy az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása az injekciós üvegben 25 °C-on 12 órán át, hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolva pedig maximum 48 órán át marad fenn. 25 °C-on a felhasználásig eltelt kombinált idő (injekciós üveg és infúziós zsák) nem haladhatja meg a 12 órát (illetve a 24 órát, ha hűtőszekrényben tárolják). Az infúziós zsákokban levő felhígított oldat stabilitása 25 °C-on12 órán át, illetve, ha hűtőszekrényben tárolva, 2°C – 8°C között 24 órán át marad fenn. 43

Mikrobiológiai szempontból a terméket azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználó felelős az elkészített oldat felhasználás előtti tárolás időtartamáért és körülményeiért, ami 2 °C és 8 °C között általában nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve akkor, ha a feloldás/felhígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. A daptomicin sem fizikailag, sem kémiailag nem kompatibilis glükóz-tartalmú oldatokkal. A következő szerek kompatibilisnek bizonyultak a CUBICIN-t tartalmazó oldatos infúziókhoz való hozzáadáskor: aztreonam, ceftazidim, ceftriaxon, gentamicin, flukonazol, levofloxacin, dopamin, heparin és lidokain. Ez a gyógyszerkészítmény nem elegyíthető semmilyen más gyógyszerkészítményekkel, a fentiek kivételével. A daptomicin injekciós üvegek csak egyszer használatosak. Az injekciós üvegben maradt el nem használt részt ki kell dobni.

44

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Recommend Documents