I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

1

1.

A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Docetaxel Winthrop 20 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz 2.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A Docetaxel Winthrop 20 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz egyadagos injekciós üvege 20 mg vízmentes docetaxelnek megfelelő docetaxelt tartalmaz, trihidrát formájában. A viszkózus oldat 40 mg/ml vízmentes docetaxelt tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz. A koncentrátum oldatos infúzióhoz egy tiszta, viszkózus, sárga, sárgásbarna oldat. Az oldószer egy színtelen oldat. 4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1

Terápiás javallatok

Emlőcarcinoma A Docetaxel Winthrop (docetaxel) doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinálva operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinoma adjuváns kezelésére javasolt. Docetaxel Winthrop (docetaxel) doxorubicinnal kombinálva helyileg előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javasolt olyan betegeknél, akik korábban ezen betegségük miatt még nem részesültek citotoxikus kezelésben. Docetaxel Winthrop (docetaxel) monoterápia citotoxikus kezelésre nem reagáló, helyileg előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javasolt. Az előzetes kemoterápia során anthraciklin származékot vagy alkiláló ágenst kellett alkalmazni. Docetaxel Winthrop (docetaxel) trasztuzumabbal kombinálva olyan betegek metasztatikus emlőcarcinomájának kezelésére javasolt, ahol a daganatban HER2 overexpresszió van jelen, és akik korábban nem részesültek metasztatikus betegség miatt alkalmazott kemoterápiában. Docetaxel Winthrop (docetaxel) kombinációban kapecitabinnal citotoxikus kezelésre nem reagáló, helyileg előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javasolt. Az előzetes kemoterápia során anthraciklin származékot kellett alkalmazni. Nem-kissejtes tüdőcarcinoma Docetaxel Winthrop (docetaxel) előzetes kemoterápiás kezelésre nem reagáló, helyileg előrehaladott vagy metasztatikus nem-kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javasolt. Docetaxel Winthrop (docetaxel) ciszplatinnal kombinációban inoperábilis, helyileg előrehaladott vagy metasztatikus nem-kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javasolt olyan betegeknél, akik korábban ezen betegségük miatt még nem részesültek kemoterápiás kezelésben.

2

Prosztata carcinoma A Docetaxel Winthrop (docetaxel) prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban hormon rezisztens metasztatikus prosztata carcinoma kezelésére javasolt. Gyomor Adenocarcinoma A Docetaxel Winthrop (docetaxel) ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinációban, metasztatikus gyomor adenocarcinomában - beleértve a gastroesophagealis junkció adenocarcinómáját - szenvedő betegek kezelésére javasolt, akik korábban metasztatikus betegségükre kemoterápiás kezelésben nem részesültek. Fej-nyaki carcinoma A Docetaxel Winthrop (docetaxel) ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinációban inoperábilis, lokálisan előrehaladott fej-nyaki squamosus sejtes carcinomában szenvedő betegek indukciós kezelésére javasolt. 4.2

Adagolás és alkalmazás

A docetaxel-kezelés csak kemoterápiás kezelésre alkalmas szakambulancián, a daganatellenes kemoterápiában járatos szakorvos felügyelete alatt végezhető (lásd 6.6 pont). Ajánlott adagolás: Emlő-, nem-kissejtes tüdő-, gyomor- valamint fej-nyaki carcinoma esetén, ha nem ellenjavallt, oralis kortikoszteroidot tartalmazó premedikáció alkalmazható, így például 16 mg dexametazon naponta ( pl. naponta kétszer 8 mg) 3 napig a docetaxel adagolás előtt 1 nappal elkezdve (lásd 4.4 pont). Profilaktikus céllal G-CSF adható a haematológiai toxicitás kockázatának csökkentésére. Prosztata carcinoma prednizonnal vagy prednizolonnal történő kombinált kezelésekor a javasolt premedikáció 8 mg oralis dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió előtt (lásd 4.4 pont). A docetaxelt egy órás infúzióban kell beadni három hetente. Emlőcarcinoma Az operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinoma adjuváns kezelése esetén a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2, amit 1 órával az 50 mg/m2 adagban alkalmazott doxorubicin és az 500 mg/m2 adagban alkalmazott ciklofoszfamid adását követően, 3 hetenként, 6 cikluson keresztül kell alkalmazni (lásd még az „Adag módosítása kezelés közben” fejezetet). A helyileg előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére a docetaxel ajánlott adagja monoterápiában 100 mg/m2. Elsővonalbeli kezelésben a kombinációs terápia ajánlott adagja 75 mg/m2 docetaxel és 50 mg/m2 doxorubicin. Trasztuzumabbal kombinálva a docetaxel ajánlott adagja 3 hetenként 100 mg/m2, a trasztuzumab hetenkénti adása mellett. A pivotal vizsgálatban az első docetaxel infúziót a trasztuzumab első adagját követő napon adták. A soronkövetkező docetaxel adagokat közvetlenül a trasztuzumab infúzió befejezése után adták be, amennyiben az előző trasztuzumab adag jól tolerálhatónak bizonyult. A trasztuzumab adagolásával és alkalmazásával kapcsolatban lásd a készítmény alkalmazási előírását. Kapecitabinnal kombinációban a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 3 hetenként és 1250 mg/m2 kapecitabin, naponta kétszer (étkezés után 30 percen belül) 2 héten át, amit 1 hetes szünet követ. A kapecitabin dózisának kiszámítását a testfelszínnek megfelelően lásd a kapecitabin alkalmazási előírásában. Nem-kissejtes tüdőcarcinoma Nem-kissejtes tüdőcarcinoma elsővonalbeli kezelésére a kombinációs terápia ajánlott adagja 75 mg/m2 3

docetaxel, amelyet közvetlenül 75 mg/m2 ciszplatin követ 30-60 perces infúzióban. Előzetes sikertelen platinaalapú kezelést követően a docetaxel monoterápia ajánlott adagja 75 mg/m2. Prosztata carcinoma A docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2. 5 mg prednizon vagy prednizolon adandó oralisan naponta kétszer, folyamatosan (lásd 5.1 pont). Gyomor adenocarcinoma A docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 1 órás infúzióban, ezt követi 75 mg/ m2 ciszplatin 1-től 3 óráig tartó infúzióban (mindkettő csak az 1. nap), majd a ciszplatin infúzió befejezését követően 750 mg/m2 /nap 5-fluorouracil , 24 órás folyamatos infúzióban 5 napig. A kezelést három hetente ismétlik. A betegeket a ciszplatin alkalmazásához antiemetikus premedikációban és megfelelő hidratációban kell részesíteni. A hematológiai toxicitás kockázatának csökkentése végett profilaktikus G-CSF-t kell használni. (még lásd Az adagolás módosítása kezelés közben). Fej- nyaki carcinoma Az inoperábilis, lokálisan előrehaladott fej-nyaki squamosus sejtes carcinoma (squamous cell carcinoma of the head neck –SCCHN) indukciós kezelésében a Docetaxel Winthrop ajánlott adagja 75 mg/m2 1 órás infúzióban, melyet 75 mg/ m2 ciszplatin 1 órás infúziója követ az első kezelési napon, majd 5-fluorouracil 750 mg/m2 /nap folyamatos infúziója következik 5 napon keresztül. Ez a kezelési séma 4 cikluson keresztül háromhetente ismétlendő. A kemoterápiás kezelést követően a betegeknek sugárkezelésben kell részesülniük. A betegeket (a ciszplatin alkalmazását megelőzően és azt követően) antiemetikus premedikációban és megfelelő hidrálásban kell részesíteni. A hematológiai toxicitás kockázatának csökkentése érdekében profilaktikus G-CSF-t lehet alkalmazni. A ciszplatin és az 5-fluorouracil adagjának módosítására vonatkozóan lásd a gyártó alkalmazási előírását. Az adagolás módosítása kezelés közben: Általánosságban A docetaxelt akkor lehet alkalmazni, amikor a neutrophil granulocyták száma legalább 1500 sejt/mm3. Azon betegek esetében, akiknél a docetaxel-kezelés alatt lázas neutropenia, több mint egy hétig 500 sejt/mm3 alatti neutrophil granulocyta-szám, súlyos vagy kumulatív bőrelváltozás, illetve súlyos perifériás neuropathia jelentkezik, a docetaxel adagját 100 mg/m2-ről 75 mg/m2-re és/vagy 75 mg/m2ről 60 mg/m2-re kell csökkenteni. Amennyiben 60 mg/m2 dózis mellett továbbra is fennállnak ezek a reakciók, akkor abba kell hagyni a kezelést. Az emlőcarcinoma adjuváns kezelése A pivotal vizsgálat során azon betegek esetén, akik emlőcarcinoma miatti adjuváns kezelésben részesültek, és akiknél szövődményes neutropenia lépett fel (beleértve az elhúzódó neutropeniát, a lázas neutropeniát vagy fertőzést), javasolt volt a G-CSF profilaktikus alkalmazása (pl. a 4-11. napon) minden soronkövetkező ciklusban. Azoknál a betegeknél, akiknél ez a reakció továbbra is fennállt, folytatni kellett a G-CSF kezelést és a Docetaxel Winthrop adagját 60 mg/m2-re kellett csökkenteni. A klinikai gyakorlatban azonban a neutropenia korábban is kialakulhat. Emiatt a G-CSF alkalmazását mérlegelni kell a beteg neutropeniás kockázata, valamint az aktuális javallatok tekintetében. 3-as vagy 4-es fokozatú stomatitisben szenvedő betegek adagját 60 mg/m²-re kell csökkenteni. Ciszplatinnal kombinációban: Azokban a betegekben, akik kezdetben 75 mg/m2 docetaxelt kaptak ciszplatinnal kombinációban és akiknek a thrombocyta száma 25000 sejt/mm3 alá süllyedt a korábbi kezelés során, illetve akikben lázas neutropénia vagy egyéb súlyos, nem hematológiai toxicitás lép fel, a docetaxel adagját a következő ciklus során 65 mg/m2-re kell csökkenteni. A ciszplatin dózisának módosítására vonatkozóan lásd a ciszplatin alkalmazási előírását. Kapecitabin kombináció esetén: • A kapecitabin adagolásának módosítását lásd a kapecitabin alkalmazási előírásában. • Amennyiben először lép fel 2-es fokozatú toxicitás, mely fennáll a következő Docetaxel 4

• •

Winthrop/kapecitabin kezelés megkezdésekor is, akkor a kezelést el kell halasztani a 0-1-es fokozatú toxicitás eléréséig, majd az eredeti adag 100%-ával folytatható a kezelés. Amennyiben a ciklus során másodszor lép fel 2-es fokozatú toxicitás, illetve először lép fel 3-as fokozatú toxicitás, akkor a kezelést el kell halasztani a 0-1-es fokozatú toxicitás eléréséig, majd a továbbiakban a Docetaxel Winthrop-kezelést 55 mg/m2-es dózissal kell folytatni. Bármely további toxicitás fellépésekor, illetve 4-es fokozatú toxicitás esetén a Docetaxel Winthrop adagolását abba kell hagyni.

A trasztuzumab adagjának módosításával kapcsolatban lásd a trasztuzumab alkalmazási előírását. Ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinációban: Amennyiben a G-CSF adása ellenére lázzal járó neutropéniás esemény, elhúzódó neutropenia vagy neutropéniás fertőzés fordul elő, a docetaxel adagját 75-ről 60 mg/ m2-re kell csökkenteni. Amennyiben egymást követő komplikált neutropéniás események fordulnak elő, a docetaxel adagját 60-ról 45 mg/m2-re kell csökkenteni. 4-es fokozatú thrombocytopenia esetén a docetaxel adagját 75ről 60 mg/m2-re kell csökkenteni. Amíg a neutrophil fehérvérsejtek száma nem emelkedik újra 1500 sejt/mm3 fölé és a vérlemezkék száma nem emelkedik újra 100 000 sejt/mm3 fölé, a betegeket nem szabad ismételt docetaxel kezelési ciklusoknak kitenni. Amennyiben ezek a toxicitások továbbra is fennállnak, a kezelést meg kell szakítani. A javasolt adag módosítása gasztrointesztinális toxicitás esetén, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal (5FU) kombinációban történő Docetaxel Winthroppal kezelt betegeknél: Toxicitás 3-as fokozatú hasmenés 4-es fokozatú hasmenés 3-as fokozatú stomatitis

4-es fokozatú stomatitis

Adagolás beállítás Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját Második esemény: ekkor 20%-kal csökkentse a Docetaxel Winthrop adagját. Első esemény: 20%-kal csökkentse a Docetaxel Winthrop és az 5-FU adagját. Második esemény: kezelés megszakítása. Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját Második esemény: az 5-FU alkalmazását hagyja csak abba, minden ismételt kezelési ciklusban. Harmadik esemény: 20%-kal csökkentse a Docetaxel Winthrop adagját. Első esemény: csak az 5-FU alkalmazását hagyja abba, miden ismételt kezelési ciklusban. Második esemény: 20%-kal csökkentse a Docetaxel Winthrop adagját.

A cisplatin és az 5-fluorouracil adagolásának beállításával kapcsolatban, lásd a gyártó alkalmazási előírását. Docetaxel indukciós kezelésben részesülő inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegekkel lefolytatott pivotal vizsgálatban azoknál a betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (beleértve az elhúzódó vagy lázas neutropeniát ill. fertőzést) jelentkezett, ajánlatos volt G-CSF alkalmazása, annak érdekében, hogy profilaktikus védettséget biztosítson (pl. 6 – 15. napokon) az összes ezt következő ciklusban. Speciális betegcsoportok: Májkárosodásban szenvedő betegek: a 100 mg/m2 docetaxel monoterápia során nyert farmakokinetikai adatok alapján azokban a betegekben, akiknél két esetben a transzamináz (ALT és/vagy AST) szintje a normál érték felső határának a 1,5-szerese fölé emelkedett, és az alkalikus foszfatáz szint pedig 2,5x magasabb a normál érték felső határánál, a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 (lásd 4.4. és 5.2. pont.). Azon betegek számára, akiknek a szérum bilirubin szintje meghaladja a normál érték felső határát, és/vagy az ALT és AST szint 3,5x, az alkalikus foszfatáz szint 6x nagyobb a normál érték felső határánál, nem javasolt az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak 5

igen szigorú javallat alapján. A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az ALT és/vagy az AST szintje a normál érték felső határának 1,5–szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normál érték felső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatáz szinttel és a normál érték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen szigorú javallat alapján. Májkárosodásban szenvedő, más indikációban használt kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Gyermekek és fiatal felnőttek: Gyermekek és fiatal felnőttek esetében kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Idősek: a populációs farmakokinetikai elemzés alapján idősekben nincs szükség az adagolás módosítására. 60 évnél idősebb betegek esetén alkalmazott kapecitabin kombináció esetében a kapecitabin kezdő adagját 75%-ra ajánlott csökkenteni (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). 4.3

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A docetaxel nem alkalmazható olyan betegekben, akiknél a kiindulási neutrophil granulocyta szám 1500 sejt/mm3 alatt van. A docetaxelt terhes vagy szoptató nőkben nem szabad alkalmazni. A docetaxel nem alkalmazható olyan betegekben, akiknek a májműködése súlyosan károsodott, mivel nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok (lásd 4.2 és 4.4 pont). A docetaxellel kombinációban alkalmazott más gyógyszerek ellenjavallatait is figyelembe kell venni. 4.4

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Emlőcarcinoma és nem kissejtes tüdőcarcinoma esetén a docetaxel alkalmazása előtt egy nappal elkezdett 3 napos orális kortikoszteroid előkezeléssel, pl. napi 16 mg (pl. naponta kétszer 8 mg ) dexamethasonnal – amennyiben nincs ellenjavallata – a folyadékvisszatartás előfordulása és súlyossága, valamint a túlérzékenységi reakciók súlyossága is mérsékelhető. Prosztata carcinoma kezelésekor a premedikáció 8 mg oralis dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió előtt (lásd 4.2. pont). Hematológia A docetaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia. A neutrophil granulocytaszám átlagosan a 7. napon éri el a mélypontot, de ez az időszak rövidebb is lehet az erőteljesen előkezelt betegek esetén. Valamennyi docetaxel terápiában részesülő beteg esetén a vér alakos elemeinek számát gyakran kell ellenőrizni. A betegek docetaxel kezelését akkor lehet újból elkezdeni, ha a neutrophil granulocytaszám visszatér a minimálisan 1500 sejt/mm³-es szintre (lásd 4.2 pont). A docetaxel-kezelés során jelentkező súlyos neutropenia (<500 sejt/mm3, hét vagy több napig) esetén a következő kezelések adagjának a csökkentése, illetve megfelelő tüneti terápia javasolt (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiket ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezeltek (TCF) a lázzal járó neutropénia és a neutropéniás fertőzés kisebb arányban fordult elő, ha profilaktikus G-CSF kezelésben részesültek. A komplikált neutropenia (lázzal járó neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy 6

neutropéniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében, a TCF-el kezelt betegeket profilaktikus G-CSF kezelésben kell részesíteni. Szigorú ellenőrzés szükséges a TCF-el kezelt betegeknél. (lásd 4.2 és 4.8 pont) Túlérzékenységi reakciók A betegeket – különösen az első és a második infúzió alatt – a túlérzékenységi reakciók miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. A docetaxel infúzió megkezdése után néhány percen belül túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, ezért a vérnyomásesés és a hörgőgörcs kezelésére szolgáló felszerelésnek elérhetőnek kell lennie. Túlérzékenységi reakciók bekövetkezésekor a kisebb elváltozások, mint a kipirulás vagy a helyi bőrreakciók, nem igénylik a kezelés megszakítását. A súlyos reakciók azonban – amilyen a súlyos vérnyomásesés, a hörgőgörcs vagy a generalizált kiütés, illetve erythema – azonnal szükségessé teszik a docetaxel-kezelés abbahagyását és a megfelelő kezelés alkalmazását. Azok a betegek, akikben súlyos túlérzékenységi reakció alakult ki, nem kaphatnak ismételten docetaxel kezelést. Bőrreakciók Megfigyelték a végtagok (a kezeken a tenyér, a lábakon a talp) helyi bőrpírját és vizenyőjét, amit hámlás követett. Súlyos tünetekről, mint a hámlással kísért kiütésekről is beszámoltak, amelyek a docetaxel-kezelés megszakításához vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 pont). Folyadékvisszatartás A súlyos folyadékvisszatartásban (pleuralis ill. pericardialis folyadékgyülem, ascites) szenvedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Májkárosodásban szenvedő betegek Azokban a 100 mg/m2 docetaxel monoterápiában részesülő betegekben, akiknél a szérum transzamináz (ALT és/vagy AST) szintek magasabbak, mint a felső határérték 1,5-szerese, az alkalikus foszfatázszint pedig meghaladja a felső határérték 2,5-szeresét, fokozott a súlyos mellékhatások kialakulásának a kockázata, mint fatális toxicitás, ezen belül végzetessé váló sepsis és gastrointestinalis vérzés, továbbá a lázas neutropenia, fertőzések, thrombocytopenia, stomatitis és asthenia. Ezért az emelkedett májfunkciós próbákkal rendelkező betegekben a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2, a májfunkciós próbák értékeit pedig az induláskor és minden egyes kezelési ciklus előtt meg kell határozni (lásd 4.2 pont.) Azon betegek számára, akiknél a szérum bilirubinszint meghaladja a felső határértéket, és/vagy az ALT és AST értéke nagyobb a felső határérték 3,5-szeresénél, és az alkalikus foszfatázszint a felső határérték 6-szorosa fölé emelkedik, nem javasolható az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen szigorú javallat alapján. A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az ALT és/vagy az AST szintje a normál érték felső határának 1,5–szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normál értéknél felső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatáz szinttel és a normál érték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen szigorú javallat alapján. Májkárosodásban szenvedő, más indikációban alkalmazott kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Vesekárosodásban szenvedő betegek Nincs adat docetaxel kezelésben részesülő súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén.

7

Idegrendszer Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása az adag csökkentését igényli (lásd 4.2 pont). Kardiotoxicitás Szívelégtelenség kialakulását figyelték meg azokban a betegekben, akik a Docetaxel Winthropot trasztuzumabbal kombinálva, főleg antraciklin (doxorubicin vagy epirubicin)-tartalmú kemoterápiát követően kapták. Ez lehet közepes fokú, súlyos vagy halálos kimenetelű (lásd 4.8 pont). Amennyiben a betegnél terveznek trasztuzumabbal kombinált Docetaxel Winthrop-kezelést, előzetesen cardialis állapotfelmérést kell végezni. A cardialis állapotot a kezelés során mindvégig monitorozni kell (pl. minden harmadik hónapban) elősegítve ezzel az esetlegesen kialakuló cardialis diszfunkció észlelését. További részleteket lásd a trasztuzumab alkalmazási előírásában. Egyéb A kezelés ideje alatt és befejezése után még legalább 3 hónapig gondoskodni kell a fogamzásgátlásról. Az emlőcarcinoma adjuváns kezelésével kapcsolatos további figyelmeztetések Szövődményes neutropenia Azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia lép fel (elhúzódó neutropenia, lázas neutropenia vagy fertőzés), G-CSF adása valamint az adag csökkentése válhat szükségessé (lásd 4.2. pont). Gyomor-bélrendszeri szövődmények Neutropeniával vagy anélkül kialakuló korai hasi fájdalom, hasi érzékenység, láz ill. hasmenés súlyos gyomor-bélrendszeri toxicitás előjele lehet, melyet haladéktalanul ki kell vizsgálni és kezelni kell. Pangásos szívelégtelenség A kezelés alatt és a követési periódusban is szükséges a pangásos szívelégtelenség tüneteinek monitorozása. Leukemia Doxorubicinnal és ciklofoszfamiddal kombinált Docetaxel Winthrop-kezelésben (TAC – Docetaxel Winthrop/antraciklin/ciklofoszfamid) részesülő betegekben, a késleltetetten jelentkező myelodysplasia és a myeloid leukemia kockázata hematológiai utánkövetést tesz szükségessé. 4 vagy több pozitív nyirokcsomó A 4 vagy több pozitív nyirokcsomó esetén alkalmazott TAC kezelés előny/kockázat aránya az időközi analízis során nem került meghatározásra (lásd 5.1. pont). Idősek Nincs adat doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált Docetaxel Winthrop-kezelésben részesülő, 70 év feletti betegek esetén. Egy 3 hetente Docetaxel Winthrop-kezelésben részesülő, 333 beteggel folytatott prosztata carcinoma vizsgálatban 209 beteg 65 éves vagy ennél idősebb volt és 68 beteg volt 75 év felett. A 3 hetente Docetaxel Winthrop-kezelésben részesülő betegek esetén a kezeléssel összefüggő köröm elváltozások előfordulási aránya ≥ 10 %-kal nagyobb a 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a fiatalabbaknál. A kezeléssel összefüggő láz, hasmenés, étvágytalanság és a periferiális ödéma gyakorisága ≥ 10 %-kal nagyobb a 75 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a 65 évesnél fiatalabbaknál. A gyomorrák vizsgálata során, 300 ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinált Docetaxel Winthroppal kezelt beteg közül (221 beteg a fázis III vizsgálatban és 79 beteg a fázis II vizsgálatban), 74 beteg 65 éves vagy még idősebb és 4 beteg 75 éves vagy idősebb volt. Az idősebb betegekben a fiatalabb betegekkel összehasonlitva nagyobb volt a súlyos nemkívánatos események előfordulása A következő nemkívánatos események (minden fokozat) : letargia, stomatitis, neutropéniás fertőzés előfordulási aránya ≥10% volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb betegekkel összehasonlítva.

8

TCF-vel kezelt idős betegeket szigorúan ellenőrizni kell. 4.5

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A docetaxel gyógyszeres kölcsönhatásának vizsgálatára nem történtek szabályszerű klinikai vizsgálatok. Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a docetaxel metabolizmusát olyan vegyületek egyidejű alkalmazása módosíthatja, amelyek a citokróm P450-3A-t serkentik, gátolják, vagy általa metabolizálódnak (és ezáltal kompetitíven gátolhatják az enzimet), mint a ciklosporin, terfenadin, ketoconazol, erythromycin és troleandomycin. Ezért az ilyen gyógyszereket szedő betegek kezelésekor a jelentős kölcsönhatás lehetősége miatt óvatosságra van szükség. A docetaxel nagymértékben (95% felett) kötődik a fehérjékhez. Bár a docetaxelnek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel lehetséges in vivo interakciójára vonatkozóan nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat; az in vitro kölcsönhatások a fehérjéhez szorosan kötődő gyógyszerekkel – mint az erythromycin, difenhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, szalicilátok, szulfametoxazol és nátrium valproát – nem befolyásolják a docetaxel kötődését a fehérjékhez. A docetaxel nincs hatással a digitoxin kötődésére. A docetaxel, a doxorubicin és a ciklofoszfamid farmakokinetikáját együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Egyszeri független vizsgálat korlátozott adatai a docetaxel és a carboplatin közötti kölcsönhatásra utalnak. Docetaxellel kombinációban a carboplatin clearance mintegy 50%-kal magasabb volt a carboplatin monoterápiában mért értéknél. A docetaxel farmakokinetikáját prednizon mellett metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegekben vizsgálták. A docetaxelt a CYP3A4 metabolizálja és a prednizon a CYP3A4 ismert induktora. A prednizon nem befolyásolta statisztikailag jelentős mértékben a docetaxel farmakokinetikáját. 4.6

Terhesség és szoptatás

A docetaxel terhes nőkben történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Kimutatták, hogy a docetaxel nyulakban és patkányokban embryotoxicus és foetotoxicus, továbbá a patkányokban csökkenti a termékenységet. Más citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan magzati ártalmat okozhat, ha terhes nőkben alkalmazzák. Ezért a docetaxelt nem szabad alkalmazni a terhesség alatt. A docetaxel kezelésben részesülő fogamzásképes korban levő nőknek azt kell tanácsolni, hogy óvakodjanak a teherbe eséstől, ha pedig az mégis bekövetkezne, akkor azonnal értesítsék a kezelőorvosukat. A docetaxel lipofil anyag, de nem ismert, hogy kiválasztódik-e az anyatejbe. A csecsemőkben jelentkező mellékhatások lehetősége miatt a docetaxel-kezelés idejére a szoptatást abba kell hagyni. 4.7

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre

Valószínűtlen, hogy a docetaxel a járművezetési képességet befolyásolná. 4.8

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A Docetaxel Winthrop alkalmazásának tulajdonítható mellékhatásokra vonatkozó információk az alábbi kezelési adatokból származnak: • 1312 és 121 beteg, aki a Docetaxel Winthropot monoterápiában, 100 mg/m2 és 75 mg/m2 adagban kapta, illetve. • 258, doxorubicinnal kombinált Docetaxel Winthrop-kezelésben részesült beteg • 406, ciszplatinnal kombinált Docetaxel Winthrop-kezelésben részesült beteg • 92, trasztuzumabbal kombinált Docetaxel Winthrop-kezelésben részesült beteg • 255, kapecitabinnal kombinált kezelésben részesült beteg 9

• • •

•

322, prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált Docetaxel Winthrop-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve). 744, doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált Docetaxel Winthrop-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események fel vannak tüntetve). 300 gyomor adenocarcinomában szenvedő (fázis III vizsgálatban 221 beteg és fázis II vizsgálatban 79 beteg) ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált Docetaxel Winthropkezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve) 174 fej-nyaki carcinomában szenvedő ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált Docetaxel Winthrop-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve)

Ezeket a reakciókat az NCI Egységes Toxicitási Kritériumainak (3-as fokozat = G3, 3-4-es fokozat = G3/4, 4-es fokozat = G4) és a COSTART terminológiának megfelelően írták le. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (>1/100, <1/10), nem gyakori (>1/1000, <1/100), ritka (>1/10 000, <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A kizárólag Docetaxel Winthropra vonatkozó leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők: neutropenia (mely reverzíbilis volt és nem kumulativ; a mélypontot átlagosan 7 nap alatt érte el és a súlyos neutropenia (<500 sejt/mm3) átlagos időtartama 7 nap volt), anaemia, alopecia, hányinger, hányás, stomatitis, hasmenés és gyengeség. A nemkívánatos események súlyossága fokozódhat ha a Docetaxel Winthropot más kemoterápiás szerrel kombináltan alkalmazzák. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a neutropenia volt, amely reverzíbilisnek bizonyult, és nem kumulálódott (lásd 4.2 és 4.4 pont). A mélypont átlagosan a 7. napon következett be, és a súlyos (500 sejt/mm3 alatti) neutropenia átlagos időtartama 7 nap volt. Trasztuzumabbal történő kombinációra vonatkozóan a ≥ 10%-ban előforduló nemkívánatos események (minden súlyossági fokban) fel vannak tüntetve. A trasztuzumabbal történő kombinációt a Docetaxel Winthrop monoterápiával összehasonlítva emelkedett a súlyos nemkívántos események (40% ill. 31%) valamint a 4-es fokozatú (34% ill. 23%) nemkívántos események gyakorisága. Kapecitabinnal kombinált kezelés esetén, a leggyakoribb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (≥ 5%), melyeket egy antraciklin kezelésre nem reagáló, emlőcarcinomában szenvedő betegekkel folytatott fázis III vizsgálatban jelentettek, fel vannak tüntetve (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). Az alábbi nemkívánatos gyógyszerhatásokat gyakran tapasztalták Docetaxel Winthrop-kezelés kapcsán: Immunrendszeri betegségek: Túlérzékenységi reakciók általában percekkel a docetaxel infúzió megkezdését követően fordultak elő, és ezek súlyossága rendszerint az enyhétől a közepes fokúig terjedt. A leggyakrabban tapasztalt tünetek a következők voltak: kipirulás, kiütések viszketéssel vagy anélkül, mellkasi nyomás érzése, hátfájás, nehézlégzés, valamint láz vagy hidegrázás. A súlyos reakciók vérnyomáseséssel és/vagy hörgőgörccsel vagy generalizált kiütéssel, illetve erythemával jártak (lásd 4.4.pont). Idegrendszeri betegségek: Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása esetén a dózist csökkenteni kell. (lásd 4.2. és 4.4. pont). Az enyhétől közepes fokúig terjedő sensoros tünetekre a paraesthesia, dysaesthesia vagy az égő fájdalom jellemző. A motoros jellegű neurológiai tüneteket főleg a gyengeség jellemzi. A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei: Reverzíbilis bőrjelenségeket figyeltek meg, amelyek fokozata általában az enyhétől a közepes fokúig 10

terjedt. A gyakran viszketéssel járó kiütések általában a lábon és a kézen ( beleértve a súlyos kéz és láb szindrómát is),valamint a karon, az arcon és a mellkason jelentek meg. A bőrkiütések általában a docetaxel infúziót követő 1 héten belül jelentek meg. Ritkábban számoltak be súlyos tünetekről, mint a hámlással kísért bőrkiütések, amelyek ritkán a docetaxel-kezelés szüneteltetéséhez vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2. és 4.4. pont). A súlyos köröm-rendellenességek hypo- vagy hyperpigmentatio és néha fájdalom és onycholysis jellemezte. Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók: Az infúzió beadási helyén kialakult elváltozások általában enyhék voltak, hyperpigmentatio, gyulladás, bőrpír vagy bőrszárazság, phlebitis vagy extravasatio és véna körüli duzzanat fordult elő. Folyadékvisszatartást beleértve olyan eseményeket mint, perifériás ödéma, ritkábban pleuralis vagy pericardialis folyadékgyülem, ascites és testtömeg-gyarapodás - jelentettek. A perifériás ödéma rendszerint az alsó végtagokon kezdődik, és 3 kilogrammos vagy azt meghaladó súlygyarapodás után válhat generalizálttá. A folyadékvisszatartás az előfordulás és a súlyosság szempontjából kumulatív (lásd 4.4. pont). Docetaxel Winthrop 100 mg/m2 monoterápia: Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Fertőző betegségek és parazitafertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek Immunrendszeri betegségek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Idegrendszeri betegségek

Nagyon gyakori mellékhatások a betegek ≥ 10%-ban fellép Fertőzések (G3/4: 5,7%; beleértve a sepsist és a tüdőgyulladást is, halálos kimenetelű 1,7%) Neutropenia (G4: 76,4%); Anaemia (G3/4: 8.9%); Lázas neutropenia Túlérzékenység (G3/4: 5,3%) Anorexia

A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Vázizom és kötőszöveti betegségek Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók

Fertőzés G4 neutropenia-val (G3/4: 4,6%) Thrombocytopenia (G4: 0,2%)

Perifériás szenzoros neuropathia (G3: 4,1%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 4%); Ízérzési zavar (súlyos 0,07%)

Szívbetegségek Érrendszeri betegségek Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek Emésztőrendszeri betegségek

Gyakori mellékhatások a betegek 1-10 %-ban fellép

Arrhythmia (G3/4: 0,7%) Hypotonia; Hypertonia; Haemmorrhagia Dyspnoe (súlyos 2,7%) Stomatitis (G3/4: 5,3%); Hasmenés (G3/4: 4%); Hányinger (G3/4: 4%); Hányás (G3/4: 3%) Alopecia; Bőrreakció (G3/4: 5,9%); Körömrendellenességek (súlyos 2,6%) Myalgia (súlyos 1,4%)

Arthralgia

Folyadékvisszatartás (súlyos 6,5%); Asthenia (súlyos 11,2%); Fájdalom

A beadást követő helyi reakciók; Nem kardiális mellkasi fájdalom (súlyos 0,4%)

11

Székrekedés (súlyos 0,2%); Hasi fájdalom (súlyos 1%); Gastrointestinalis vérzés (súlyos 0,3%)

Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Laboratóriumi vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori mellékhatások a betegek ≥ 10%-ban fellép

Gyakori mellékhatások a betegek 1-10 %-ban fellép G3/4 bilirubinszint emelkedése (<5%); G3/4 alkalikus foszfatázszint emelkedése (<4%); G3/4 AST szint emelkedése (<3%); G3/4 ALT szint emelkedése (<2%)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek: Ritka: vérzéses epizódok 3/4 fokozatú thrombocytopeniá-val Idegrendszeri betegségek: 100 mg/m2 Docetaxel Winthrop-kezelést követően a neurotoxikus mellékhatások a betegek 35,3%ában reverzíbilisek voltak. Az események 3 hónapon belül spontán reverzíbilisnek bizonyultak. Szívbetegségek: Nem gyakori: szívelégtelenség (0,5%) Emésztőrendszeri betegségek: Nem gyakori: oesophagitis (súlyos 0,4%) A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei: Nagyon ritka: egy esetben fordult elő nem reverzíbilis alopecia a vizsgálat végén. A bőrelváltozások 73%-a 21 napon belül reverzíbilis volt. Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók: A kezelés abbahagyásáig adott kumulatív dózis középértéke több mint 1000 mg/m2, a folyadékvisszatartás reverzíbilissé válásáig eltelt idő középértéke pedig 16,4 hét (0-42 hét) volt. A közepes fokú és a súlyos fokú retentio kezdete a premedikációban részesült betegekben későbbre tolódik (a kumulatív dózis középértéke: 818,9 mg/m2) a premedikáció nélküli beteghez viszonyítva (a kumulatív dózis középértéke: 489,7 mg/m2), bár egyes betegekben a kezelés elején is jelentették. Docetaxel Winthrop 75 mg/m2 monoterápia: Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Fertőző betegségek és parazitafertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek Immunrendszeri betegségek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Idegrendszeri betegségek Szívbetegségek Érrendszeri betegségek Emésztőrendszeri betegségek

Nagyon gyakori mellékhatások a betegek ≥ 10%-ban fellép Fertőzések (G3/4: 5%)


Neutropenia (G4: 54,2%); Anaemia (G3/4: 10,8%); Thrombocytopenia (G4: 1,7%)

Lázas neutropenia Túlérzékenység (nem-súlyos)

Anorexia Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 0,8%) Hányinger (G3/4: 3,3%); Stomatitis (G3/4: 1,7%); Hányás (G3/4: 0,8%); Hasmenés (G3/4: 1,7%) 12

Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 2,5%) Arrhythmia (nem-súlyos) Hypotonia Székrekedés

Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Vázizom és kötőszöveti betegségek Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók

Nagyon gyakori mellékhatások a betegek ≥ 10%-ban fellép Alopecia; Bőrreakció (G3/4: 0,8%)

Gyakori mellékhatások a betegek 1-10 %-ban fellép Körömrendellenességek (súlyos 0,8%) Myalgia

Asthenia (súlyos 12,4%); Folyadékvisszatartás (súlyos 0,8%); Fájdalom

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei

G3/4 bilirubinszint emelkedése (<2%)

Docetaxel Winthrop 75 mg/m2 doxorubicinnel kombinációban: Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Fertőző betegségek és parazitafertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek



Fertőzések (G3/4: 7,8%) Neutropenia (G4: 91,7%); Anaemia (G3/4: 9,4%); Lázas neutropenia; Thrombocytopenia (G4: 0,8%)

Immunrendszeri betegségek

Túlérzékenység (G3/4: 1,2%)

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Idegrendszeri betegségek

Anorexia Perifériás szenzoros neuropathia (G3: 0,4%)

Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 0,4%) Szívelégtelenség; Arrhythmia (nemsúlyos)

Szívbetegségek Érrendszeri betegségek Emésztőrendszeri betegségek


Nem gyakori mellékhatások a betegek 0,1-1%-ban fellép

Hypotonia Hányinger (G3/4: 5%); Stomatitis (G3/4: 7,8%); Hasmenés (G3/4: 6,2%); Hányás (G3/4: 5%); Székrekedés Alopecia; Körömrendellenességek (súlyos 0,4%); Bőrreakció (nem-súlyos) Myalgia Asthenia (súlyos 8,1%); Folyadékvisszatartás (súlyos 1,2%); Fájdalom

A beadást követő helyi reakciók

13



Gyakori mellékhatások a betegek 1-10 %-ban fellép G3/4 bilirubinszint emelkedése (<2,5%); G3/4 alkalikus foszfatázszint emelkedése (<2,5%)

Nem gyakori mellékhatások a betegek 0,1-1%-ban fellép G3/4 AST szint emelkedése (<1%); G3/4 ALT szint emelkedése (<1%)

Docetaxel Winthrop 75 mg/m2 ciszplatinnal kombinációban: Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Fertőző betegségek és parazitafertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek Immunrendszeri betegségek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Idegrendszeri betegségek


Neutropenia (G4: 51,5%); Lázas neutropenia Anaemia (G3/4: 6,9%); Thrombocytopenia (G4: 0,5%) Túlérzékenység (G3/4: 2,5%) Anorexia

Perifériás szenzoros neuropathia (G3: 3,7%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 2%)

Érrendszeri betegségek



Fertőzések (G3/4: 5,7%)

Szívbetegségek

Emésztőrendszeri betegségek


Hányinger (G3/4: 9,6%); Hányás (G3/4: 7,6%); Hasmenés (G3/4: 6,4%); Stomatitis (G3/4: 2%) Alopecia; Körömrendellenességek (súlyos 0,7%); Bőrreakció (G3/4: 0,2%) Myalgia (súlyos 0,5%) Asthenia (súlyos 9,9%); Folyadékvisszatartás (súlyos 0,7%); Láz (G3/4: 1,2%)

Arrhythmia (G3/4: 0,7%) Hypotonia (G3/4: 0,7%) Székrekedés

Szívelégtelenség

A beadást követő helyi reakciók; Fájdalom


G3/4 bilirubinszint emelkedése (2,1%); G3/4 alkalikus foszfatázszint emelkedése (1,3%); 14

G3/4 AST szint emelkedése (0,5%); G3/4 ALT szint emelkedése (0,3%)

Docetaxel Winthrop 100 mg/m² trasztuzumabbal kombinációban: Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek

Nagyon gyakori mellékhatások a betegek ≥ 10%-ban fellép Neutropenia (G4: 51,5%); Lázas neutropenia (beleértve a lázas neutropenia-t antibiotikum alkalmazásával) vagy neutropenias szepszist Anorexia Insomnia Paresthesia; fejfájás; ízérzés zavara; Hypoaesthesia Fokozott könnyezés; kötőhártyagyulladás Nagyon gyakori mellékhatások a betegek ≥ 10%ban fellép Lymphödéma Epistaxis; pharyngolanryngealis fájdalom; nasopharingitis; Dyspnoe; köhögés; rhinorrhoea Hányinger; hasmenés; hányás; székrekedés; stomatitis; dyspepsia; hasi fájdalom Alopecia; erythema; kiütés; körömrendellenességek Myalgia; arthralgia; végtagfájdalom; csontfájdalom; hátfájás Asthenia; perifériás ödéma; pyrexia; kimerültség; nyálkahártya gyulladás; fájdalom; influenza-szerű tünetek; mellkasi fájdalom; hidegrázás Súlygyarapodás

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Pszichés zavarok Idegrendszeri betegségek Szembetegségek Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Érrendszeri betegségek Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek Emésztőrendszeri betegségek A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Vázizom és kötőszöveti betegségek Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Laboratóriumi vizsgálatok eredményei

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek: Trasztuzumabot és docetaxelt kapó betegekben a hematológiai toxicitás előfordulása magasabb volt, mint a docetaxel önmagában történő alkalmazása során (32% 3/4 fokozatú neutropenia ill. 22%, a NCI-CTC kritériumok alkalmazásával). Megjegyzendő, hogy ez az adat valószínűleg alulértékelt, mivel a docetaxel 100 mg/m2 dózisú monoterápiában közismerten a betegek 97%-nál okoz neutropeniát, 76 %- nál a legalacsonyabb vérsejtszámok alapján ez 4-es fokozatú. A lázas neutropenia/neutropeniával járó sepsis előfordulása szintén emelkedett a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegekben (23% a docetaxel önmagában történő alkalmazásakor észlelt 17%-kal szemben). Szívbetegségek: Manifeszt szívelégtelenségről számoltak be a Docetaxel Winthropot trasztuzumabbal együtt kapó betegek 2,2%-ában, míg ugyanez a Docetaxel Winthropot egymagában kapó betegekben 0%-ban fordult elő. A Docetaxel Winthropot trasztuzumabbal kombináló csoportban a betegek 64%-a kapott előzetes antraciklin adjuváns kezelést szemben a docetaxelt egymagában alkalmazó csoport 55%-ával. Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók: Gyakori: letargia Docetaxel Winthrop 75 mg/m2 kapecitabinnal kombinációban: Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Fertőző betegségek és parazitafertőzések


Gyakori mellékhatások a betegek 1-10 %-ban fellép Oralis candidiasis (G3/4: <1%)

15

Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek

Nagyon gyakori mellékhatások a betegek ≥ 10%-ban fellép Neutropenia (G3/4: 63%); Anaemia (G3/4: 10%)

A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei

Kéz-láb szindróma (G3/4: 24%); Alopecia (G3/4: 6%); Körömrendellenességek (G3/4: 2%)

Dermatitis; Erythemás kiütések (G3/4: <1%); Körömelszíneződés (6%); Onycholysis (G3/4: 1%)


Stomatitis (G3/4: 18%); Hasmenés (G3/4: 14%); Hányinger (G3/4: 6%); Hányás (G3/4: 4%); Székrekedés (G3/4: 1%); Hasi fájdalom (G3/4: 2%); Dyspepsia Ízérzés zavara (G3/4: <1%); Paresthesia (G3/4: <1%)

Felhasi fájdalom; Szájszárazság

Idegrendszeri betegségek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Szembetegségek Vázizom és kötőszöveti betegségek Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek

Anorexia (G3/4: 1%); Csökkent étvágy Fokozott könnyezés Myalgia (G3/4: 2%); Arthralgia (G3/4: 1%) Pharyngolaryngealis fájdalom (G3/4: 2%)

Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók

Asthenia (G3/4: 3%); Pyrexia (G3/4: 1%); Kimerültség/gyengeség (G3/4: 5%); Perifériás ödéma (G3/4: 1%)


Gyakori mellékhatások a betegek 1-10 %-ban fellép Thrombocytopenia (G3/4: 3%)

Szédülés; Fejfájás (G3/4: <1%); Perifériás neuropátia Dehidráció (G3/4: 2%) Végtag fájdalom (G3/4: <1%); Hátfájás (G3/4: 1%) Dyspnoe (G3/4: 1%); Köhögés (G3/4: <1%); Epistaxis (G3/4: <1%) Letargia; Fájdalom

Súlycsökkenés; G3/4 bilirubinszint emelkedése (9%)

Docetaxel Winthrop 75 mg/m2 prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban: Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Fertőző betegségek és parazitafertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek Immunrendszeri betegségek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Idegrendszeri betegségek

Nagyon gyakori mellékhatások a betegek ≥ 10%-ban fellép Fertőzés (G3/4: 3,3%)


Neutropenia (G3/4: 32%); Anaemia (G3/4: 4,9%)

Thrombocytopenia (G3/4: 0,6%); Lázas neutropenia Túlérzékenység (G3/4: 0,6%)

Anorexia (G3/4: 0,6%) Perifériás szenzoros neuropathia (G3: 1,2%); Ízérzés zavara (G3/4: 0%)

Szembetegségek

Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 0%) Fokozott könnyezés (G3/4:

16

Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint


0,6%) Csökkent balkamra funkció (G3/4: 0,3%) Epistaxis (G3/4: 0%); Dyspnoe (G3/4: 0,6%); Köhögés (G3/4: 0%)

Szívbetegségek Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek Emésztőrendszeri betegségek



Hányinger (G3/4: 2,4%); Hasmenés (G3/4: 1,2%); Stomatitis/pharingitis (G3/4: 0,9%); Hányás (G3/4: 1,2%) Alopecia (G3/4: 6%); Körömrendellenességek (nemsúlyos)

Bőrkiütés hámlással (G3/4: 0,3%); Arthralgia (G3/4: 0,3%); Myalgia (G3/4: 0,3%)

Kimerültség (G3/4: 3,9%); Folyadékvisszatartás (súlyos 0,6%)

Docetaxel Winthrop 75 mg/m² doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban: Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Fertőző betegségek és parazitafertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek Immunrendszeri betegségek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Idegrendszeri betegségek



Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 0%); Agykérgi (G3/4: 0,3%); Kisagyi (G3/4: 0,1%) Könnyelválasztási zavar (G3/4: 0,1%); kötőhártyagyulladás (G3/4: 0,3%) Arrhythmia (G3/4: 0,1%) Hypotonia (G3/4: 0%)

Syncope (G3/4: 0%)

Fertőzések (G3/4: 3,2%) Neutropenias fertőzés. Szeptikus halált nem jelentettek. Anaemia (G3/4: 4,3%); Neutropenia (G4: 65,5%); Thrombocytopenia (G4: 2%); Lázas neutropenia Túlérzékenység (G3/4: 1,1%) Anorexia (G3/4: 2,2%) Ízérzés zavara (G3: 0,7%); Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 0%)

Szembetegségek

Szívbetegségek Érrendszeri betegségek


Vasodilatatio (G3/4: 17

Phlebitis (G3/4: 0%);




0,9%). Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek Emésztőrendszeri betegségek


Vázizom és kötőszöveti betegségek A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Laboratóriumi vizsgálatok eredményei

Nem gyakori mellékhatások a betegek 0,1-1%-ban fellép Lymphödéma (G3/4: 0%)

Köhögés (G3/4: 0%)

Hányinger (G3/4: 5,1%); Stomatitis (G3/4: 7,1%); Hányás (G3/4: 4,3%); Hasmenés (G3/4: 3,2%); Székrekedés (G3/4: 0,4%) Alopecia; Bőrtoxicitás (G3/4: 0,7%); Körömrendellenességek (G3/4: 0,4%) Myalgia (G3/4: 0,8%) Arthralgia (G3/4: 0,4%) Amenorrhoea

Hasi fájdalom (G3/4: 0,5%)

Colitis/enteritis/ vastagbél perforáció

Asthenia (G3/4: 11%); Láz (G3/4: 1,2%); Perifériás ödéma (súlyos 0,4%) Súlygyarapodás vagy – csökkenés (G3/4: 0,3%)

Idegrendszeri betegségek: A kemoterápia végén észlelt 73 szenzoros esetből 9-nél már a követési periódus 55. hónapjában (középidő) megjelent a szenzoros mellékhatás. Szívbetegségek: Pangásos szívelégtelenségről (70 hónapos (medián érték) utánkövetésnél 2,3%) szintén beszámoltak. Minden vizsgálati csoportból egy beteg szívelégtelenség miatt vesztette életét. A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei: A kemoterápia végén észlelt 687 alopeciás esetből 22-nél az alopecia már a követési periódus 55. hónapjában (középidő) megjelent. A reproduktív rendszer és az emlő betegségei: A kemoterápia végén észlelt 233 amenorrhoeás esetből 133-nál az amenorrhoea már a követési periódus 55. hónapjában megfigyelhető volt. Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók: A kemoterápia végén észlelt 112 perifériás ödémás esetből 18-nál a perifériás ödéma már a követési periódus 55. hónapjában (középidő) megjelent.

18

Docetaxel Winthrop 75 mg/m2 ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinációban gyomor adenocarcinomában: Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Fertőző betegségek és parazitafertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek

Nagyon gyakori mellékhatások a betegek ≥ 10%-ban fellép Neutropenias fertőzés; Fertőzés (G3/4: 11,7%) Anaemia (G3/4: 20,9%); Neutropenia (G3/4: 83,2%); Thrombocytopenia (G3/4: 8,8%); Lázas neutropenia


Túlérzékenység (G3/4: 11,7%) Anorexia (G3/4: 0,6%)

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Idegrendszeri betegségek Szembetegségek A fül és a labyrinthus betegségei Szívbetegségek Emésztőrendszeri betegségek

perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 8,7%)

Hasmenés (G3/4: 19,7%); Hányinger (G3/4: 16%); Stomatitis (G3/4: 23,7%); Hányás (G3/4: 14,3%)


Alopecia (G3/4: 4%);


Letargia (G3/4: 19%); Láz (G3/4: 2,3%); Folyadékvisszatartás (súlyos/életveszélyes 1%)


Szédülés (G3/4: 2,3%); perifériás motoros neuropathia (G3/4: 1,3%) Fokozott könnyezés (G3/4: 0%) Halláskárosodás (G3/4: 0%) Arrhythmia (G3/4: 1%) Székrekedés (G3/4: 1%); Emésztőrendszeri fájdalom (G3/4: 1%); Oesophagitis/dysphagia/odynophagia (G3/4: 0,7%) Bőrkiütés viszketéssel (G3/4: 0,7%); Körömrendellenességek (G3/4: 0,7%); Hámlás (G3/4: 0%)

Docetaxel Winthrop 75 mg/m2 ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinációban fej-nyaki carcinomában: Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Jóindulatú, rosszindulatú és ismeretlen eredetű daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek


Gyakori mellékhatások a betegek 1-10 %-ban fellép Daganatos fájdalom (G3/4: 0,6%)

Fertőzés (G3/4: 6,3%) Neutropenias fertőzés; Neutropenia (G3/4: 76,3%); Anaemia (G3/4: 9,2%); Thrombocytopenia (G3/4: 5,2%); 19

Lázas neutropenia

Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Immunrendszeri betegségek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Idegrendszeri betegségek


Túlérzékenység (nem súlyos) Anorexia (G3/4: 0,6%) Dysgeusia/parosmia Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 0,6%) Letargia (G3/4: 3,4%)

Szembetegségek

Szédülés

Fokozott könnyezés Conjunctivitis Vénás rendellenességek (G3/4: 0,6%) Halláskárosodás

Érrendszeri betegségek A fül és a labyrinthus betegségei Szívbetegségek Emésztőrendszeri betegségek

Hányinger (G3/4: 0,6%); Stomatitis (G3/4: 4,0%); Hasmenés (G3/4: 2,9%); Hányás (G3/4: 0,6%)


Alopecia (G3/4: 10,9%);

Vázizom és kötőszöveti betegségek Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók


Myocardialis ischaemia (G3/4: 1,7%) Arrhythmia Székrekedés; Oesophagitis/dysphagia/odynophagia (G3/4: 0,6%) Hasi fájdalom; Dyspepsia, Gastrointestinalis vérzés (G3/4: 0,6%) Viszkető bőrkiütés; Száraz bőr; Hámlás (G3/4: 0,6%) Myalgia (G3/4: 0,6%)

Láz (G3/4: 0,6%); Folyadékvisszatartás Oedema


Súlygyarapodás

Szívbetegségek: Nem gyakori: Arrhythmia (G3/4: 0,6%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek: Lázas neutropenia és neutropéniás fertőzés a betegek 17,2%-ban illetve 13,5%-ban fordulnak elő, függetlenül az alkalmazott G-CSF-től. A betegek 19,3%-ban alkalmazták a G-CSF-t másodlagos profilaxisként (a kezelési ciklusok 10,7%-ban). Lázas neutropenia és neutropéniás fertőzés a betegek 12,1%-ban illetve 3,4%-ban fordult elő, amikor a betegeknél profilaktikus G-CSF kezelést alkalmaztak, és a betegek 15,6%-ban illetve 12,9%-ban fordult elő profilaktikus G-CSF kezelés nélkül (lásd 4.2 pont). A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok: Jóindulatú és rosszindulatú daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is): Akut myeloid leukémia és mylodysplasiás szindróma nagyon ritka eseteiről akkor számoltak be docetaxellel összefüggésben, amikor más kemoterápiás szerrel és/vagy sugárterápiával együtt alkalmazták. 20

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek: Csontvelőszuppresszió és más hematológiai mellékhatások fordultak elő. Gyakran szepszissel vagy több szervi elégtelenséggel összefüggésben fellépő disszeminált intravaszkuláris koagulációt (DIC) jelentettek. Immunrendszeri betegségek: Beszámoltak anaphylaxiás shock egyes, néha fatális kimenetelű eseteiről. Idegrendszeri betegségek: Docetaxel alkalmazása során ritkán görcsöket és átmeneti eszméletvesztést is megfigyeltek. Ezek a reakciók néha az infúzió beadása során jelentkeznek. Szembetegségek: Nagyon ritkán az infúzió beadása során fellépő allergiás reakciók kapcsán előfordultak átmeneti látászavarok (villanások, látótérkiesés). Ezek a panaszok az infúzió befejezése után reverzíbilisek voltak. Ritkán észleltek fokozott könnyezést conjunctivitissel együtt vagy anélkül, valamint a könnycsatorna elzáródását. A fül és a labyrinthus betegségei: Beszámoltak ototoxicitás, hallászavar és/vagy halláscsökkenés ritka eseteiről. Szívbetegségek: Myocardialis infarctus ritka előfordulását is jelentették. Érrendszeri betegségek: Ritkán vénás tromboembóliás esetek előfordulásáról is beszámoltak. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek: Akut respiratorikus distressz szindrómát, interstitialis pneumoniát és pulmonalis fibrosist ritkán észleltek. Sugárkezelés okozta pneumonitis ritka esetei előfordultak azon betegekben, akiknél együttesen sugárkezelést is alkalmaztak. Emésztőrendszeri betegségek: Gastrointestinalis eredetű dehydratio, gastrointestinalis perforatio, ischemiás colitis, colitis és neutropeniás enterocolitis ritka előfordulásáról is beszámoltak. Ritkán ileus és bélelzáródás is előfordult. Máj-, epebetegségek: Nagyon ritkán hepatitisről is beszámoltak, mely néha halálos kimenetelű lehet a már előzetesen fennálló májbetegségben szenvedő betegeknél. A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei: Lupus erythematosus bőr manifesztációja és hólyagos bőrkiütések, mint erythema multiforme, Stevens-Johnson szindróma, toxikus epidermális nekrolízis nagyon ritkán előfordultak docetaxel alkalmazása során. Egyes esetekben ezek kialakulását valószínűleg más kísérő faktorok váltották ki. Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók: A korábban besugárzott területeken ritkán jelentkezhet postirradiatiós elváltozás. A folyadékvisszatartást nem kísérték akut oliguriás vagy hypotoniás epizódok. Dehydratiót, illetve pulmonális ödémát ritkán jelentettek. 4.9

Túladagolás

Néhány esetben beszámoltak túladagolásról. A docetaxel túladagolásnak nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén a beteget specializált részlegen kell elhelyezni, és az életfunkciókat szorosan 21

ellenőrizni kell. Túladagolás esetén a mellékhatások súlyosbodása várható. A túladagolás várható elsődleges szövődményei a csontvelő-szuppresszió, perifériás neurotoxicitás és a mucositis lehetnek. A túladagolás felismerését követően a betegnek azonnal G-CSF kezelést kell kapnia. Egyéb tüneti kezelés szükség szerint alkalmazandó. 5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, ATC kód: L01CD 02 Preklinikai adatok A docetaxel daganatellenes szer. Hatását azáltal fejti ki, hogy elősegíti a tubulin stabil microtubulusokká történő alakulását és gátolja a microtubulin szétválását, így a szabad tubulin mennyisége jelentősen csökken. A docetaxel microtubulusokhoz való kötődése nem befolyásolja a protofilamentumok számát. In vitro docetaxel hatására felbomlik a vitalis mitotikus és interfázis sejtfunkciókhoz nélkülözhetetlen microtubularis hálózat. A docetaxel in vitro citotoxikus hatásúnak bizonyult a különféle egér és emberi tumor sejtvonalakkal szemben, és a frissen kimetszett emberi daganatsejtek ellen a klónképző vizsgálatokban. A docetaxel magas koncentrációt ér el a sejtekben és ez a magas koncentráció hosszú időn át fennmarad. Ezenkívül a docetaxel hatékony volt számos, de nem mindegyik sejtsoron a p-glykoprotein kifejeződésére, amelyet a multidrug rezisztencia gén kódol. In vivo a docetaxel széles skálájú daganatellenes hatással rendelkezik az előrehaladott egér és emberi transzplantált tumorokkal szemben. Klinikai adatok Emlőcarcinoma Docetaxel Winthrop doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban: adjuváns terápia Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat adatai alátámasztják a Docetaxel Winthrop adjuváns alkalmazását operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinomában és KPS ≥ 80% esetén 18-70 év közötti betegekben. A pozitív nyirokcsomók száma (1-3, 4+) alapján történő besorolást követően 1491 beteg került randomizálásra. Az egyik csoport 50 mg/m2 doxorubicin és 500 mg/m2 ciklofoszfamid adását követően egy órával 75 mg/m2 Docetaxel Winthropot kapott (TAC csoport), míg a másik csoport 50 mg/m2 doxorubicin adását követően 500 mg/m2 fluorouracilt és 500 mg/m2 ciklofoszfamidot kapott (FAC csoport). Mindkét kezelés 3 hetente egy alkalommal történt 6 cikluson keresztül. A Docetaxel Winthrop 1 órás infúzióban, a többi készítmény intravénás bolusban került beadásra az első napon. A G-CSF szekunder profilaxisként került alkalmazásra azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy infekció) lépett fel. A TAC vizsgálati csoportba került betegek antibiotikum profilaxisként napi kétszer 500 mg ciprofloxacint kaptak szájon át vagy ennek megfelelő formában, 10 napon át minden ciklus 5. napjától kezdődően. A kemoterápia utolsó ciklusát követően az ösztrogén és/vagy progeszteron receptorpozitív betegek mindkét vizsgálati csoportban napi 20 mg tamoxifent kaptak 5 éven keresztül. Az irányelveknek megfelelően adjuváns sugárkezelésre került sor a TAC kezelésben részesülő betegek 69%-ában ill. a FAC kezelést kapók 72%-ában a részvétel helyének megfelelő intézményben. A követési periódus 55. hónapjában időközi elemzésre került sor. A TAC vizsgálati csoportban szignifikánsan hosszabb betegségmentes túlélés volt kimutatható a FAC csoporthoz képest. A TAC kezelésben részesülő betegekben az 5 éves visszaesések száma csökkent a FAC kezelésben részesülőkkel összehasonlítva (25% ill. 32%) ami 7%-os abszolút kockázatcsökkenésnek felel meg (p=0,001). A teljes 5 éves túlélés szintén szignifikánsan magasabb volt TAC kezelés esetén a FAC kezelésben részesülőkkel összehasonlítva (87% ill. 81%), ami 6%-os abszolút halálozási 22

kockázatcsökkenést jelent (p=0,008). A TAC kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok alapján kerültek elemzésre:

Beteg alcsoportok

Betegek száma

Betegségmentes túlélés Kockázat 95% CI p= i arány*

Kockázat i arány*

Teljes túlélés 95% CI

p=

Poz. nyirokcsomók száma Összes 745 0,72 0,59-0,88 0,001 0,70 0,53-0,91 0,008 1-3 467 0,61 0,46-0,82 0,0009 0,45 0,29-0,70 0,0002 4+ 278 0,83 0,63-1,08 0,17 0,94 0,66-1,33 0,72 * az 1-nél kisebb kockázati arány a TAC kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel és teljes túléléssel kapcsolatos összefüggésére utal a FAC kezeléssel összehasonlítva Az időközi analízis során nem sikerült igazolni a TAC kezelés előnyös hatását 4 vagy több pozitív nyirokcsomó megléte esetén (a populáció 37%-a). E hatás kevésbé hangsúlyos, mint az 1-3 pozitív nyirokcsomóval rendelkező betegekben. 4 vagy több pozitív nyirokcsomó esetén az előny/kockázat arány teljes egészében nem került még meghatározásra ebben az elemzési szakaszban. Docetaxel Winthrop monoterápia Két randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálatban 326, alkiláló anyagra nem reagáló illetve 392, antraciklinre nem reagáló, metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő beteget vizsgáltak, akik 100 mg/m2 docetaxelt kaptak három hetente egyszer. Az alkiláló anyagra nem reagáló betegeknél a docetaxelt doxorubicinnal hasonlították össze (75 mg/m2 három hetenként). Anélkül, hogy befolyásolta volna az általános túlélést (docetaxel 15 hónap, doxorubicin 14 hónap, p=0,38) vagy a progresszióig eltelt időt (docetaxel 27 hét, doxorubicin 23 hét, p=0,54), a docetaxel hatására nőtt a válaszarány (52% szemben a 37%-kal, p=0,01), és csökkent a válasz kialakulásáig eltelt idő (12 hét szemben a 23 héttel, p=0,007). Három docetaxellel kezelt beteg (2%) hagyta abba a kezelést folyadékretenció miatt, a doxorubucinnal kezeltek közül 15 beteg (9%) szakította meg a kezelést cardialis toxicitás miatt (három esetben fatális pangásos szívelégtelenség következett be). Antraciklinre nem reagáló betegeknél a docetaxelt Mitomycin C és Vinblastin kombinációjával hasonlították össze (12 mg/m2 hat hetente és 6 mg/m2 három hetente). A docetaxel hatására nőtt a válaszarány (33% szemben 12%, p<0,0001), és a progresszióig eltelt idő (11 hétről 19 hétre, p=0,0004), valamint az általános túlélés (9 hónapról 11 hónapra, p=0,01). A két III. fázisú vizsgálat során a docetaxel biztonságossági profilja a II. fázisú vizsgálatok során észlelttel megegyezett (lásd 4.8. pont). Egy nyílt, multicentrikus, randomizált III. fázisú vizsgálatban a Docetaxel Winthrop monoterápiát és a paklitaxel terápiát hasonlították össze előrehaladott emlőcarcinómás betegeknél, akiknek korábban antraciklin kezelésben kellett volna részesülniük. A 449 randomizált beteg egyik csoportja Docetaxel Winthropot kapott monoterápiaként, 100 mg/m2 adagban és 1 órás infúzióban alkalmazva, a másik csoport paklitaxel kezelést kapott 175 mg/m2 adagban, 3 órás infúzió formájában. Mindkét kezelési sémát 3 hetente alkalmazták. Anélkül, hogy a vizsgálat elsődleges végpontját befolyásolta volna - összesített válaszarány (32% vs 25%, p=0,10) - a docetaxel meghosszabította a progresszióig eltelt középidőt (24,6 hét vs. 15,6 hét, p<0,01), valamint a túlélés középidejét (15,3 hónap vs.12,7 hónap, p=0,03). A Docetaxel Winthrop monoterápiás csoportban (55,4%), több 3-as és 4-es fokozatú mellékhatást észleltek, mint a paklitaxel csoportban (23,0%).

23

Docetaxel Winthrop doxorubicinnal kombinációban Egy nagy randomizált III. fázisú vizsgálatot végeztek 429, korábban nem kezelt, metasztatizáló betegségben szenvedő betegnél, akiknél a doxorubicint (50 mg/m2) docetaxellel (75 mg/m2) (AT kar), illetve a doxorubicint (60 mg/m2) ciklofoszfamiddal (600 mg/m2) (AC kar) kombinálták. Mindkét kombinációt háromhetente, a kezelési ciklus első napján adták. • A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt az AT karban, mint az AC karban, p=0,0138. A progresszióig eltelt átlagos idő 37,3 hét volt az AT karban (95% CI: 33,4-42,1), és 31,9 hét az AC karban (95% CI: 27,4-36,0). • Az átlagos válaszarány szignifikánsan magasabb volt az AT karban, mint az AC karban, p=0,009. Az átlagos válaszarány 59,3% volt az AT karban (95% CI: 52,8-65,9), és 46,5% az AC karban (95% CI: 39,8-53,2). Ebben a vizsgálatban az AT karban súlyos neutropenia (90,0% vs. 68,6%), lázas neutropenia (33,3% vs. 10%), fertőzés (8% vs. 2,4%), hasmenés (7,5% vs. 1,4%), gyengeség (8,5% vs. 2,4%), és fájdalom (2,8% vs. 0%) incidenciája nagyobb volt, mint az AC karban. Másrészről, az AC karban a súlyos anaemia incidenciája nagyobb volt (15,8% vs. 8,5%), mint az AT karban, és a súlyos cardialis toxicitás incidenciája is nagyobb volt: pangásos szívelégtelenség (3,8% vs. 2,8%), 20%-nál nagyobb abszolút bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) csökkenés (13,1% vs. 6,1%), 30%-nál nagyobb LVEF csökkenés (6,2% vs. 1,1%). Toxikus haláleset az AT karban egy betegnél (pangásos szívelégtelenség), az AC karban 4 betegnél történt (1 betegnél szeptikus shock miatt, 3 betegnél pangásos szívelégtelenség miatt). Az EORTC kérdőív segítségével vizsgált életminőség mindkét karban összehasonlítható és stabil volt a kezelés alatt és az utánkövetés során is. Docetaxel Winthrop trasztuzumabbal kombinációban A Docetaxel Winthrop trasztuzumabbal kombinációban történő alkalmazását olyan metasztatikus emlőcarcinomás betegeknél vizsgálták, akiknél a daganat HER2 overexpressziót mutatott, és akik előzetesen még nem részesültek metasztatikus betegség elleni kemoterápiás kezelésben. 186 beteg randomizálása történt trasztuzumabbal vagy anélkül adott Docetaxel Winthrop (100 mg/m2) kezelésre; a betegek 60%-a részesült előzetes antraciklin alapú adjuváns kemoterápiában. A trasztuzumab Docetaxel Winthroppal együtt történő alkalmazása attól függetlenül hatékony volt, hogy a betegek előzetesen kaptak-e adjuváns antraciklint vagy nem. A HER2 pozitivitás meghatározására alkalmazott elsődleges módszer ebben a pivotal vizsgálatban az immunhisztokémia volt (IHC). A betegek kisebb részében fluorescensz in-situ hibridizációt végeztek (FISH). A vizsgálatban a betegek 87%-a bizonyult az IHC alapján 3+ betegségben szenvedőnek és a beválasztott betegek 95%-a volt IHC 3+ és/vagy FISH pozitív. A hatásossági eredmények összefoglalását az alábbi táblázat mutatja: Paraméter Válaszarány (95% CI) A reagálás középideje (hónap) (95% CI)

Docetaxel Winthrop és trasztuzumab1 n=92 61% (50-71)

Docetaxel Winthrop1 n=94

11,4 (9,2-15,0) 10,6 (7,6-12,9)

5,1 (4,4-6,2) 5,7 (5.0-6.5)

A progresszióig eltelt középidő (hónap) (95% CI) A túlélés középideje (hónap) 30,52 (95% CI) (26,8-nm) “nm”: nem megbecsülhető vagy még nem érték el 1 teljes analízis csoport („intent-to-treat”) 2 A túlélés becsült középideje

24

34% (25-45)

22,12 (17,6-28,9)

Docetaxel Winthrop kapecitabinnal kombinációban Egy multicentrikus, randomizált, kontrollált, III. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a docetaxel kapecitabinnal történő kombinált alkalmazását helyileg előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésében előzetes antraciklint tartalmazó citotoxikus kemoterápia sikertelenségét követően. Ebben a vizsgálatban 255 beteget randomizáltak véletlenszerűen a docetaxellel (75 mg/m2 egyórás infúzióban három hetente) és kapecitabinnal (1250 mg/m2 naponta kétszer két hétig, amit egy hetes nyugalmi periódus követ), illetve 256 beteget a csak docetaxellel kezelt csoportba (100 mg/m2 egyórás infúzióban három hetente). A túlélés a docetaxel + kapecitabin kombinációs karban jobb volt (p=0,0126). Az átlagos túlélés 442 nap volt (docetaxel + kapecitabin) szemben a 352 nappal (csak docetaxel). Az átlagos objektív válaszarány a teljes randomizált populációban (a klinikus értékelése alapján) 41,6% (docetaxel + kapecitabin), illetve 29,7% volt (csak docetaxel); p=0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő a docetaxel + kapecitabin karban volt jobb (p<0,0001). A progresszióig eltelt átlagos idő 186 nap (docetaxel + kapecitabin), illetve 128 nap volt (csak docetaxel). Nem-kissejtes tüdőcarcinoma Előzetes kemoterápiás kezelésben részesült betegek, sugárterápiával vagy anélkül A III. fázisú vizsgálatokban az előzetesen már kezelt betegeknél a progresszióig eltelt idő (12,3 hét vs. 7 hét) és a teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a 75 mg/m2 dózisban adott docetaxel esetén a legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva. Az 1 éves túlélési arány szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel karban (40%), mint a legjobb szupportív kezelésnél (16%). A legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva a 75 mg/m2 dózisban adott docetaxel esetén kevesebb volt a morfin használat (p<0,01), a nem opioid analgetikumok használata (p<0,01), az egyéb, a betegséggel összefüggő gyógyszerhasználat (p=0,06), valamint a sugárterápia (p<0,01). Az általános válaszarány 6,8% volt az értékelhető betegeknél, a válasz átlagos időtartama 26,1 hét volt. Docetaxel Winthrop platina származékokkal kombinációban előzetes kemoterápiában nem részesült betegeknél Egy III. fázisú vizsgálatban 1218 olyan IIIB vagy IV stádiumú nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő beteget vizsgáltak 70%-os, vagy annál nagyobb KPS-el, akik előzőleg nem kaptak kemoterápiás kezelést. A betegeket a következő csoportokba randomizálták: Docetaxel Winthrop (T) 75 mg/m2 1 órás infúzióban, amit közvetlenül 75 mg/m2 dózisú ciszplatin (Cis) követ 30-60 perces infúzióban három hetenként; Docetaxel Winthrop (T) 75 mg/m2 egyórás infúzióban carboplatinnal kombinációban (AUC 6 mg/mlxmin) 30-60 perces infúzióban három hetente; illetve vinorelbin (V) 25 mg/m2 6-10 perces infúzióban az 1., 8., 15. és 22. napon a ciklus első napján adott 100 mg/m2 ciszplatinnal kombinációban 4 hetenként. A túlélési adatokat, a progresszióig eltelt átlagos időt és a válaszarány adatokat a vizsgálat két karjában a következő táblázat tartalmazza: TCis n=408

VCis n=404

Statisztikai analízis

11,3

10,1

1 éves túlélés (%)

46

41

2 éves túlélés (%)

21

14

22,0

23,0

Kockázati arány: 1,122 [97,2% CI: 0,937; 1,342]* Különbség: 5,4% [95% CI: -1,1, 12,0] Különbség: 6,2% [95% CI: 0,2, 12,3] Kockázati arány: 1,032

Összesített túlélés (Elsődleges végpont): A túlélés középideje (hónap)

A progresszióig eltelt

25

középidő (hetek) Összesített válaszarány (%)

[95%CI: 0,876; 1,216] 31,6

24,5

Különbség: 7,1% [95% CI: 0,7, 13,5] *A többszörös összehasonlításokhoz korrigálva, és a statisztikai tényezőkhöz (a betegség stádiuma, a kezelési régió) igazítva, az értékelhető betegpopuláció alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott a fájdalom változása, az életminőség értékelése az EuroQoL5D tüdőrák tüneti skála alapján, és a Karnosfky-féle performációs status változása. A másodlagos végpontok eredményei alátámasztották az elsődleges végpontok eredményeit. A Docetaxel Winthrop/karboplatin kombináció sem hasonlónak, sem rosszabbnak nem bizonyult a referencia kezelésként alkalmazott VCis kombinációval összehasonlítva. Prosztata carcinoma A Docetaxel Winthrop prednizonnal vagy prednizolonnal való kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát hormon rezisztens metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegek esetében randomizált multicentrikus fázis III vizsgálatban értékelték. Az 1006 betegből azokat, akiknél a KPS≥60, a következő terápiás csoportokba randomizálták: • Docetaxel Winthrop 75 mg/m2 3 hetente 10 alkalommal • Docetaxel Winthrop 30 mg/m2 6 hetes ciklusban az első 5 héten át heti egyszer alkalmazva 5 alkalommal • Mitoxantron 12 mg/m2 3 hetente 10 alkalommal A Docetaxel Winthrop alkalmazását mindhárom csoportban napi kétszeri 5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinálták, folyamatosan. Azok a betegek, akik 3 hetente kaptak docetaxelt szignifikánsan hosszabb összesített túlélést mutattak azokhoz a betegekhez képest, akiket mitoxantronnal kezeltek. A docetaxel heti karjában látható túlélés növekedés nem volt szignifikáns a mitoxantron kontroll karjához képest. A Docetaxel Winthrop különböző karjainak hatásossági végponjait a kontroll karral szemben a következő táblázat foglalja össze: Végpont

Docetaxel Winthrop 3 hetente 335 18,9 (17,0-21,2) 0,761 (0,619-0,936) 0,0094 291 45,4 (39,5-51,3) 0,0005 153 34.6 (27,1-42,7) 0,0107 141 12,1 (7,2-18,6) 0,1112

Betegek száma A túlélés középideje (hónap) 95% CI Kockázati arány 95% CI p-érték†* Betegek száma PSA** válasz arány (%) 95% CI p-érték* Betegek száma Fájdalom válasz arány (%) 95% CI p-érték* Betegek száma Tumor válaszarány (%) 95% CI p-érték* † Réteges log tesztsor *Statisztikai szignifikancia küszöb=0,0175

26

Docetaxel Winthrop hetente 334 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624 282 47,9 (41,9-53,9) <0,0001 154 31.2 (24,0-39,1) 0,.0798 134 8.2 (4,2-14,2) 0,5853

Mitoxantron 3 hetente 337 16,5 (14,4-18,6) ---300 31,7 (26,4-37,3) -157 21,7 (15,5-28,9) -137 6,6 (3,0-12,1) --

**PSA: Prosztata specifikus antigén Figyelembe véve azt a tényt, hogy a hetente adott Docetaxel Winthrop némileg jobb biztonságossági profilt mutatott mint a 3 hetente adott Docetaxel Winthrop, lehetséges bizonyos betegeknél ezt előnyben részesíteni, mint a 3 hetente adott Docetaxel Winthropot. Nem volt megfigyelhető statisztikai különbség a terápiás csoportok között az Össz Életminőség tekintetében. Gyomor adenocarcinoma Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálatot folytattak le, hogy kiértékeljék a Docetaxel Winthrop biztonságosságát és a hatásosságát, metasztatikus gyomor adenocarcinomában - beleértve a gastroesophagealis junkció adenocarcinomáját - szenvedő betegek kezelésénél, akik korábban a metasztatikus betegségre kemoterápiás kezelésben nem részesültek. 445 beteget kezeltek összesen, akiknél a KPS>70 volt. A kezelés ciszplatinnal (C) (75 mg/m2 az első napon) és 5-fluorouracillal (F) (750 mg/m2 naponta 5 napig) kombinált Docetaxel Winthroppal (T) (75 mg/m2 az első napon) történt, vagy ciszplatinnal 100 mg/m2 az első napon) és 5-fluorouracillal (1000 mg/m2 naponta 5 napig). A kezelési ciklus időtartama 3 hét volt a TCF karon és 4 hét a CF karon. A TCF karon az alkalmazott kezelési ciklus átlag száma betegenként 6 volt (1-16 tartománnyal), míg a CF karon 4 volt (1-12 tartománnyal). A progresszióig eltelt idő volt az elsődlegesvégpont. A progresszió kockázatcsökkenése 32,1% volt és összefüggött egy szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt idővel (p=0,0201), a TCF kar javára. A teljes túlélés, a mortalitás kockázatának 22,7%-os csökkenésével együtt szintén szignifikánsan hosszabb volt (p=0.0201), a TCF kar javára. A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összefoglalva. A Docetaxel Winthrop hatásossága gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kezelésében Cél A progresszióig eltelt középidő (hónapok) (95%CI) Kockázati arány (95%CI) *p-érték A túlélés középideje (hónapok) (95%CI) 2 éves becsült érték (%) Kockázat arány (95%CI) *p-érték Összesített válaszarány (CR+PR) (%) p-érték Betegség progressziója mint a legjobb Összesített Válasz (%) *Nem rétegzett log tesztsor

TCF n=221 5,6

CF N=224 3,7

(4,86-5,91)

(3,45-4,47)

1,473 (1,189-1,825) 0,0004 9,2 (8,38-10,58) 18,4

8,6 (7,16-9,46) 8,8

1,293 (1,041-1,606) 0,0201 36,7 25,4 0,0106 16,7

25,9

A kor, nem és faj alapján meghatározott alcsoportokon belüli analizis következetesen a TCF kezelési csoportnak kedvezett, a CF kezelési csoporthoz képest. Egy átlagosan 41,6 hónapos utánkövetési időtartamú aktuális túlélési analízis már nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget, habár mindvégig a TCF kezelés előnyére utalt és az utánkövetés 18 és 30 hónapja között egyértelműen megfigyelhető volt a TCF kezelésből származó előny, a CF kezeléssel szemben. Összességében, az életminőség (QoL) és a klinikai haszonra utaló eredmények következetesen javulást mutattak a TCF kezelési csoport előnyére. A TCF-el kezelt betegeknél hosszabb idő telt el a QLQ-C30 kérdőív szerint (p=0,0121) az általános egészségi állapot 5%-os biztos romlásáig és 27

hosszabb idő telt el a Karnofsky féle teljesítmény állapot (p=0,0088) biztos romlásáig a CF-vel kezelt betegekkel összehasonlítva. Fej-nyaki carcinoma Egy fázis III, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (TAX323) a Docetaxel Winthrop indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták fej-nyaki squamosus carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban 358 inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO performance statusú beteg vett részt, akik vagy a Docetaxel Winthrop 75 mg/m2, majd 75 mg/m2 ciszplatin, végül 5-fluorouracil 750 mg/m2 /nap folyamatos infúzió 5 napon keresztül (TPF), vagy 100 mg/m2 ciszplatin és 5-fluorouracil 1000 mg/m2 naponta (PF) 5 napon keresztül alkalmazott kezelésekben részesültek. Ezeket a kezelési sémákat három hetes ciklusokban 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥25%os csökkenése) tapasztaltak. Mindazon betegeknél, akik nem mutattak javulást, a kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel az intézményi előírásoknak megfelelően alkalmazott sugárterápiás kezelést (RT) végeztek. A locoregionalis besugárzást vagy hagyományos dózisokkal (1,8 Gy – 2,0 Gy napi egyszer 5 napon keresztül, a teljes adag 66-70 Gy) vagy gyorsított/hiperfrakcionált sugárkezeléssel (naponta kétszer, a besugárzások között 6 óra szünettel, öt napon keresztül) végezték. A gyorsított séma esetén 70 Gy, a hiperfrakcionált kezelés esetén 74 Gy volt az ajánlott teljes sugárdózis. A TPF karban szereplő betegek 10 napon keresztül napi kétszer 500 mg ciprofloxacin antibiotikus profilaxisban részesültek, melyet minden egyes ciklus 5. vagy annak megfelelő napján kezdtek el. A vizsgálat elsődleges végpontjaként a progressziómentes túlélés (PFS) szignifikánsan hosszabb volt a TPF karban kezelt betegek esetén a PF karral összehasonlítva, p=0,0042 (medián PFS: 11,4 vs 8,3 hónap) átlagosan 33,7 hónapos utánkövetési időszak esetén. A medián teljes túlélés, mely a mortalitás kockázatának 28%-os csökkenésével (p= 0,0128) járt, szintén szignifikánsan hosszabb volt a TPF karon, mint a PF karon (medián OS: 18,6 vs 14,5 hónap). A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összefoglalva. A Docetaxel Winthrop hatásossága indukciós kezelés esetén inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében (intention-to-treat értékelés) Végpont Medián progressziómentes túlélés (hónap) (95% CI) Korrigált kockázati arány (95% CI) *p-érték Medián túlélés (hónap) (95% CI) Kockázati arány (95% CI) **p-érték A legjobb összesített válasz a kemoterápiára (%) (95% CI) ***p-érték A legjobb összesített válasz a vizsgálati kezelésre [kemoterápia+/- sugárterápia] (%) A válasz medián időtartama a kematerápia + sugárterápiára (95% CI)

Docetaxel Winthrop+Cis+5-FU n=177 11,4 (10,1-14,0)

Cis+ 5-FU n=181 8,3 (7,4-9,1) 0,70 (0,55-0,89) 0,0042

18,6 (15,7-24,0)

14,5 (11,6-18,7) 0,72 (0,56-0,93) 0,0128

67,8 (60,4-74,6)

53,6 (46,0-61,0) 0,006

72,3 (65,1-78,8)

58,6 (51,0-65,8) 0,006

n=128 15,7 (13,4-24,6) 28

n=106 11,7 (10,2-17,4)

0,72 Kockázati arány (0,52-0,99) (95% CI) 0,0457 **p-érték Egynél kisebb kockázati arány a Docetaxel Winthrop+ Cisplatin + 5-FU kombinációjának kedvez. * Cox model (az elsődleges daganat területéhez, T és N klinikai stádiumokhoz és a WHO performance státuszhoz igazítva) ** Logrank teszt *** Chi-square teszt Életminőségi jellemzők A TPF-fel kezelt betegek szignifikánsan kevesebb romlást tapasztaltak az Általános egészségi állapot értékének vonatkozásában, mint a PF kezelésben részesülő betegek (p=0,01, az EORTC QLQ-C30 skálát alkalmazva). Klinikai előny jellemzők A performance status skála szerint, melynek a fej- és nyak alskáláját alkalmazták annak megállapítására, hogy milyen a beszéd érthetősége, étkezés nyilvános helyen, szokványos táplálkozás lehetősége, lényegesen kedvezőbb értékeket mutatott a TPF karon szereplő betegek esetén, mint a PF karon lévőknél. A WHO performance status szerint az állapotromlás első jeléig eltelt középidő lényegesen hosszabb volt a TPF kar esetén mint a PF karnál. A kezelés ideje alatt a fájdalomintenzitást mérő skála értéke szerint mindkét kezelési csoportban javulás mutatkozott, mely megfelelő fájdalomcsillapításra utal. 5.2

Farmakokinetikai tulajdonságok

A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait daganatos betegeken végzett Fázis I. vizsgálatokban 20-115 mg/m2-es adagolás mellett határozták meg. A docetaxel kinetikai profilja dózistól független, és a három eloszlási teres farmakokinetikai modellnek felel meg, az alfa fázisra 4 perces, a béta fázisra 36 perces, a gamma szakaszra pedig 11,1 órás felezési idővel. A késői szakasz részben annak tulajdonítható, hogy a docetaxel viszonylag lassan áramlik ki a perifériás eloszlási térből. A 100 mg/m2-es adag egyórás infúzióban történő alkalmazása után 3,7 µg/ml-es átlagos csúcsplazmaszintet kaptak, a megfelelő AUC pedig 4,6 óra·µg/ml volt. A teljes test clearance középértéke 21 l/h/m2, a dinamikus egyensúlyú megoszlási téré pedig 113 l volt. A teljes test clearance interindividuális variációja megközelítőleg 50%-os volt. A docetaxel több mint 95%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Három daganatos betegen végeztek vizsgálatot 14C docetaxellel. A docetaxel a vizelettel és a széklettel ürült a tert-butil-észter csoport citokróm P450 által mediált oxidatív metabolizmusát követően. Hét napon belül a vizeletben és a székletben a beadott radioaktív mennyiség 6%-át illetve 75%-át mutatták ki. A radiaoaktív mennyiség mintegy 80%-a az első 48 órában a széklettel ürült egy fő inaktív metabolit és további három inaktív metabolit formájában. Változatlan formában a gyógyszer csak nagyon kis mennyisége távozott. 577 beteg bevonásával végeztek a docetaxellel populációs farmakokinetikai analízist. A modell által becsült farmakokinetikai paramétekerek nagyon közel álltak a Fázis I. vizsgálatok alapján becsült értékekhez. A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait nem módosította a beteg kora vagy neme. Kis számú beteg (n=23) esetében, akik enyhe illetve közepes fokú májkárosodásban szenvedtek (ALT, AST ≥1,5x és az alkalikus foszfatáz ≥2,5x nagyobb mint a felső határérték) a teljes clearance átlagosan 27%-kal csökkent (lásd 4.2. pont). Enyhe vagy közepes fokú folyadékretenció esetén a docetaxel clearance nem változott, súlyos folyadékretencióban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Kombinációs kezelés esetén a docetaxel nem befolyásolja a doxorubicin clearance-t és a doxorubicinol (doxorubicin metabolit) plazma szintjét. A docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid farmakokinetikáját az együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. 29

A kapecitabin és a docetaxel farmakokinetikai kölcsönhatására vonatkozó I. fázisú vizsgálat eredményei szerint a kapecitabin nem befolyásolja a docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait (Cmax és AUC), míg a docetaxel sem befolyásolja a kapecitabin fő metabolitja, az 5-DFUR farmakokinetikai tulajdonságait. Ciszplatinnal kombinációban alkalmazva a docetaxel clearance hasonló a monoterápiában mért értékhez. A Docetaxel Winthrop infúzió után alkalmazott ciszplatin farmakokinetikai profilja hasonló a ciszplatin eredeti profiljához. A docetaxel, ciszplatin és 5-fluoruracil kombinált alkalmazása 12 homogén tumorral rendelkező betegnél, nem befolyásolta az egyes gyógyszerek farmakokinetikáját. A prednizolon farmakokinetikára gyakorolt hatását docetaxel alkalmazásakor 42 betegnél vizsgálták a szokásos dexametazon premedikáció mellett. Nem észlelték a prednizolonnak semmilyen hatását a docetaxel farmakokinetikájára. 5.3

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A docetaxel carcinogén hatását nem tanulmányozták. A docetaxel in vitro micronucleus és kromoszóma aberrációs próbákban a CHO-K1 sejtekben, és in vivo micronucleus próba során egérben mutagénnek bizonyult. Az Ames-tesztben vagy a CHO/HGPRT génmutációs assay-ben viszont nem váltott ki mutagén hatást. Ezek az eredmények összhangban állnak a docetaxel farmakológiai aktivitásával. A rágcsálókban végzett toxicitási vizsgálatokban észlelt, a herékre gyakorolt mellékhatások arra utalnak, hogy a docetaxel a férfiak nemzőképességét károsíthatja. 6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1

Segédanyagok felsorolása

Docetaxel Winthrop injekciós üveg: poliszorbát 80. Oldószeres injekciós üveg: alkohol, injekcióhoz való víz. 6.2

Inkompatibilitások

Ez a készítmény kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerkészítményekkel keverhető. 6.3

Felhasználhatósági időtartam

• • •

Docetaxel Winthrop injekciós üveg: 2 év. Premix oldat: A premix oldat 10 mg/ml docetaxelt tartalmaz és elkészítés után azonnal fel kell használni. A premix oldat kémiai és fizikai stabilitása mind 2oC és 8oC között, mind szobahőmérsékleten 8 órán át megmarad. Infúziós oldat: a szobahőmérsékleten tárolt infúziós oldatot 4 órán belül fel kell használni.

6.4

Különleges tárolási előírások

2 °C felett, de legfeljebb 25 °C -on tárolandó. Az eredeti csomagolásban, fénytől védve tartandó. A higított gyógyszerkészítményre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

30

6.5

Csomagolás típusa és kiszerelése

Minden Docetaxel Winthrop 20 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz doboza • 1 db egyadagos Docetaxel Winthrop injekciós üveget és • 1 db egyadagos Docetaxel Winthrop oldószeres injekciós üveget tartalmaz buborékfólia csomagolásban. Docetaxel Winthrop 20 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz injekciós üvege: I-típusú 7 ml-es színtelen injekciós üveg zöld lepattintható kupakkal ellátva. Az injekciós üveg 0,5 ml 40 mg/ml docetaxel oldatot tartalmaz poliszorbát 80-ban (töltet: 24,4 mg/0,61 ml). Ezt a töltetrámérést a Docetaxel Winthrop fejlesztése során határozták meg annak a folyadékveszteségnek a kompenzálására, amely a premix elkészítése során (lásd 4. pont) a habzás, az üveg falára történő feltapadás és a "holt térfogat" miatt következik be. Ez a töltetrámérés biztosítja, hogy a Docetaxel Winthrop oldószer üveg teljes tartalmával történő higítás után minimum 2 ml 10 mg/ml docetaxel tartalmú premix oldatot kapjunk, ami megfelel az üvegenként 20 mg mennyiségnek. Oldószert tartalmazó injekciós üveg: I-típusú 7 ml-es színtelen injekciós üveg átlátszó színtelen lepattintható kupakkal ellátva. Az oldószeres injekciós üveg 1,5 ml 13 m/m% alkoholt tartalmaz injekcióhoz való vízben (töltet: 1,98 ml). Az oldószeres injekciós üveg teljes tartalmát a Docetaxel Winthrop 20 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz injekciós üvegének tartalmához adva 10 mg/ml docetaxelt tartalmazó premix oldatot kapunk. 6.6

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Docetaxel Winthrop daganatellenes szer, ezért a többi potenciálisan toxikus vegyülethez hasonlóan a Docetaxel Winthrop oldat kezelése és elkészítése során óvatosságra van szükség. Kesztyű használata javasolt. Amennyiben a Docetaxel Winthrop koncentrátum, premix oldat, vagy infúziós oldat érintkezésbe kerül a bőrrel, akkor azt szappanos vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Amennyiben a Docetaxel Winthrop koncentrátum, premix oldat, vagy infúziós oldat érintkezésbe kerül a nyálkahártyákkal, akkor azokat vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Előkészítés az intravénás alkalmazásra a)

A Docetaxel Winthrop premix oldat (10 mg docetaxel/ml) elkészítése

Ha az injekciós üvegeket hűtve tárolják, akkor hagyja a kívánt számú Docetaxel Winthrop-os dobozt 5 percig szobahőmérsékleten állni. Tűvel ellátott fecskendőt használva sterilen szívja fel a Docetaxel Winthrophoz való oldószeres injekciós üveg egész tartalmát. Az egész felszívott mennyiséget fecskendezze a megfelelő Docetaxel Winthrop injekciós üvegbe. Távolítsa el a fecskendőt és a tűt, majd kézzel legalább 45 másodpercen át kevergesse az oldatot. Rázni nem szabad. Hagyja a premix oldatot tartalmazó injekciós üveget 5 percig szobahőmérsékleten állni, majd 31

ellenőrizze hogy az oldat homogén és tiszta-e. (A habzás még 5 perc után is normális a poliszorbát 80 jelenléte miatt.) A premix oldat 10 mg/ml docetaxelt tartalmaz és azonnal fel kell használni az infúziós oldat készítéséhez. A premix oldat kémiai és fizikai stabilitása mind 2oC és 8oC között, mind szobahőmérsékleten 8 órán át megmarad. b)

Az infúziós oldat elkészítése

Egynél több injekciós üvegre lehet szükség ahhoz, hogy a beteg számára szükséges adaghoz jusson. A beteg számára szükséges, milligrammban kifejezett adag alapján, beosztással ellátott és tűvel felszerelt fecskendők segítségével sterilen szívja ki a megfelelő térfogatú, 10 mg/ml docetaxelt tartalmazó premix oldatot a kellő számú injekciós üvegből. Egy 140 mg-os docetaxel adaghoz például 14 ml docetaxel premix oldatra lenne szüksége. A megfelelő mennyiségű premix oldatot egy 5%-os glükóz oldatot vagy 0,9%-os nátrium-klorid oldatot tartalmazó 250 ml-es infúziós zacskóba vagy üvegbe kell injektálni. Ha 200 mg-nál nagyobb docetaxel dózisra van szükség, akkor nagyobb mennyiségű infúziós oldatot kell készíteni. Az infúziós oldat koncentrációja nem haladhatja meg a 0,74 mg/ml-t. Az infúziós oldatot kézzel, ringató mozdulatokkal össze kell keverni. A Docetaxel Winthrop infúziós oldatot 4 órán belül fel kell használni. Aszeptikus körülmények között 1 órás infúzió formájában szobahőmérsékleten és normál világítási körülmények mellett kell beadni. Mint minden parenterális gyógyszert, a Docetaxel Winthrop premix oldatot és infúziós oldatot használat előtt szabad szemmel ellenőrizni kell. Amennyiben az oldat kicsapódást tartalmaz, meg kell semmisíteni. A fel nem használt készítményt, és a hulladékokat a helyi hatósági követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni. 7.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Aventis Pharma SA., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Franciaország 8.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/0/00/000/000 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: ÉÉÉÉ. hónap NN. 10.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

32

1.

A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Docetaxel Winthrop 80 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz 2.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A Docetaxel Winthrop 80 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz egyadagos injekciós üvege 80 mg vízmentes docetaxelnek megfelelő docetaxelt tartalmaz, trihidrát formájában. A viszkózus oldat 40 mg/ml vízmentes docetaxelt tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz.. A koncentrátum oldatos infúzióhoz egy tiszta, viszkózus, sárga, sárgásbarna oldat Az oldószer egy színtelen oldat. 4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1

Terápiás javallatok

Emlőcarcinoma A Docetaxel Winthrop (docetaxel) doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinálva operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinoma adjuváns kezelésre javasolt. Docetaxel Winthrop (docetaxel) doxorubicinnal kombinálva helyileg előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javasolt olyan betegeknél, akik korábban ezen betegségük miatt még nem részesültek citotoxikus kezelésben. Docetaxel Winthrop (docetaxel) monoterápia citotoxikus kezelésre nem reagáló, helyileg előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javasolt. Az előzetes kemoterápia során anthraciklin származékot vagy alkiláló ágenst kellett alkalmazni. Docetaxel Winthrop (docetaxel) trasztuzumabtrasztuzumabbal kombinálva olyan betegek metasztatikus emlőcarcinomájának kezelésére javasolt, ahol a daganatban HER2 overexpresszió van jelen és akik korábban nem részesültek metasztatikus betegség miatt alkalmazott kemoterápiában. Docetaxel Winthrop (docetaxel) kombinációban kapecitabinnal citotoxikus kezelésre nem reagáló, helyileg előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javasolt. Az előzetes kemoterápia során anthraciklin származékot kellett alkalmazni. Nem-kissejtes tüdőcarcinoma Docetaxel Winthrop (docetaxel) előzetes kemoterápiás kezelésre nem reagáló, helyileg előrehaladott vagy metasztatikus nem-kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javasolt. Docetaxel Winthrop (docetaxel) ciszplatinnal kombinációban inoperábilis, helyileg előrehaladott vagy metasztatikus nem-kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javasolt olyan betegeknél, akik korábban ezen betegségük miatt még nem részesültek kemoterápiás kezelésben.

33

Prosztata carcinoma A Docetaxel Winthrop (docetaxel) prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban hormon rezisztens metasztatikus prosztata carcinoma kezelésére javasolt. Gyomor Adenocarcinoma A Docetaxel Winthrop (docetaxel) ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinációban, metasztatikus gyomor adenocarcinomában - beleértve a gastroesophagealis junkció adenocarcinómáját - szenvedő betegek kezelésére javasolt, akik korábban metasztatikus betegségükre kemoterápiás kezelésben nem részesültek. Fej-nyaki carcinoma A Docetaxel Winthrop (docetaxel) ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinációban inoperábilis, lokálisan előrehaladott fej-nyaki squamosus sejtes carcinomában szenvedő betegek indukciós kezelésére javasolt. 4.2

Adagolás és az alkalmazás módja

A docetaxel-kezelés csak kemoterápiás kezelésre alkalmas szakambulancián, a daganatellenes kemoterápiában járatos szakorvos felügyelete alatt végezhető (lásd 6.6 pont). Ajánlott adagolás: Emlő-, nem-kissejtes tüdő-, gyomor- valamint fej-nyaki carcinoma , ha nem ellenjavallt, oralis kortikoszteroidot tartalmazó premedikáció alkalmazható, így például 16 mg dexametazon naponta (pl. 8 mg BID) 3 napig a docetaxel adagolás előtt 1 nappal elkezdve (lásd 4.4 pont). A haematológiai toxicitás kockázatának csökkentésére profilaktikus céllal G-CSF adható. Prosztata carcinoma prednizonnal vagy prednizolonnal történő kombinált kezelésekor a javasolt premedikáció 8 mg oralis dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió előtt (lásd 4.4 pont). A docetaxelt egy órás infúzióban kell beadni három hetente. Emlőcarcinoma Az operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinoma adjuváns kezelése esetén a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 az 50 mg/m2 doxorubicin és 500 mg/m2 ciklofoszfamid adását követően 1 órával, 3 hetenként, 6 cikluson keresztül (lásd még az „Adag módosítása kezelés közben” fejezetet). A helyileg előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére a docetaxel ajánlott adagja monoterápiában 100 mg/m2. Elsővonalbeli kezelésben a kombinációs terápia ajánlott adagja 75 mg/m2 docetaxel és 50 mg/m2 doxorubicin. Trasztuzumabbal kombinálva a docetaxel ajánlott adagja 100 mg/m2 3 hetenként, a trasztuzumab hetenkénti adása mellett. A vizsgálatban az első docetaxel infúziót a trasztuzumab első adagját követő napon adták. A soronkövetkező docetaxel adagokat közvetlenül a trasztuzumab infúzió befejezése után adták be, amennyiben az előző trasztuzumab adag jól tolerálhatónak bizonyult. A trasztuzumab adagolásával és alkalmazásával kapcsolatban lásd a készítmény alkalmazási előírását. Kapecitabinnal kombinációban a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 3 hetenként és 1250 mg/m2 kapecitabin, naponta kétszer (étkezés után 30 percen belül) 2 héten át, amit 1 hetes szünet követ. A kapecitabin dózisának kiszámítását a testfelszínnek megfelelően lásd a kapecitabin alkalmazási előírásában. Nem-kissejtes tüdőcarcinoma Nem-kissejtes tüdőcarcinoma elsővonalbeli kezelésére a kombinációs terápia ajánlott adagja 75 mg/m2 34

docetaxel, amelyet közvetlenül 75 mg/m2 ciszplatin követ 30-60 perces infúzióban. Előzetes sikertelen platinaalapú kezelést követően a docetaxel monoterápia ajánlott adagja 75 mg/m2. Prosztata carcinoma A docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2. 5 mg prednizon vagy prednizolon adandó oralisan naponta kétszer, folyamatosan (lásd 5.1 pont). Gyomor adenocarcinoma A docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 1 órás infúzióban, ezt követi 75 mg/ m2 ciszplatin 1-től 3 óráig tartó infúzióban (mindkettő csak az 1. nap), majd a ciszplatin infúzió befejezését követően 750 mg/m2/nap 5-fluorouracil , 24 órás folyamatos infúzióban 5 napig. A kezelést három hetente ismétlik. A betegeket a ciszplatin alkalmazásához antiemetikus premedikációban és megfelelő hidratációban kell részesíteni. A hematológiai toxicitás kockázatának csökkentése végett profilaktikus G-CSF-t kell használni. (még lásd Az adagolás módosítása kezelés közben). Fej-nyaki carcinoma Az inoperábilis, lokálisan előrehaladott fej-nyaki squamosus sejtes carcinoma (squamous cell carcinoma of the head neck – SCCHN) indukciós kezelésében a Docetaxel Winthrop ajánlott adagja 75 mg/m2 1 órás infúzióban, melyet 75 mg/ m2 ciszplatin 1 órás infúziója követ az első kezelési napon, majd 5-fluorouracil 750 mg/m2 /nap folyamatos infúziója következik 5 napon keresztül. Ez a kezelési séma 4 cikluson keresztül háromhetente ismétlendő. A kemoterápiás kezelést követően a betegeknek sugárkezelésben kell részesülniük. A betegeket (a ciszplatin alkalmazását megelőzően és azt követően) antiemetikus premedikációban és megfelelő hidrálásban kell részesíteni. A hematológiai toxicitás kockázatának csökkentése érdekében profilaktikus G-CSF-t lehet alkalmazni. A ciszplatin és az 5-fluorouracil adagjának módosítására vonatkozóan lásd a gyártó alkalmazási előírását. Az adagolás módosítása kezelés közben: Általánosságban A docetaxelt akkor lehet alkalmazni, amikor a neutrophil granulocyták száma legalább 1500 sejt/mm3. Azon betegek esetében, akiknél a docetaxel-kezelés alatt lázas neutropenia, több mint egy hétig 500 sejt/mm3 alatti neutrophil granulocyta-szám, súlyos vagy kumulatív bőrelváltozás, illetve súlyos perifériás neuropathia jelentkezik, a docetaxel adagját 100 mg/m2-ről 75 mg/m2-re és/vagy 75 mg/m2ről 60 mg/m2-re kell csökkenteni. Amennyiben 60 mg/m2 dózis mellett továbbra is fennállnak ezek a reakciók, akkor abba kell hagyni a kezelést. Az emlőcarcinoma adjuváns kezelése A vizsgálat során azon betegek esetén, akik emlőcarcinoma miatti adjuváns kezelésben részesültek és akiknél szövődményes neutropenia lépett fel (beleértve az elhúzódó neutropeniát, a lázas neutropeniát vagy fertőzést), javasolt volt a G-CSF profilaktikus alkalmazása (pl. a 4-11. napon) minden soronkövetkező ciklusban. Azoknál a betegeknél, akiknél ez a reakció továbbra is fennállt, folytatni kellett a G-CSF kezelést és a Docetaxel Winthrop adagját 60mg/m2-re kellett csökkenteni. A klinikai gyakorlatban azonban a neutropenia korábban is kialakulhat. Emiatt a G-CSF alkalmazását mérlegelni kell a beteg neutropeniás kockázata valamint az aktuális javallatok tekintetében. 3-as vagy 4-es fokozatú stomatitisben szenvedő betegek adagját 60 mg/m²-re kell csökkenteni. Ciszplatinnal kombinációban: Azokban a betegekben, akik kezdetben 75 mg/m2 docetaxelt kaptak ciszplatinnal kombinációban és akiknek a thrombocyta száma 25000 sejt/mm3 alá süllyedt a korábbi kezelés során, illetve akikben lázas neutropénia vagy egyéb súlyos, nem hematológiai toxicitás lép fel, a docetaxel adagját a következő ciklus során 65 mg/m2-re kell csökkenteni. A ciszplatin dózisának módosítására vonatkozóan lásd a ciszplatin alkalmazási előírását. Kapecitabin kombináció esetén: • A kapecitabin adagolásának módosítását lásd a kapecitabin alkalmazási előírásában. • Amennyiben először lép fel 2-es fokozatú toxicitás, mely fennáll a következő Docetaxel 35

• •

Winthrop/kapecitabin kezelés megkezdésekor is, akkor a kezelést el kell halasztani a 0-1-es fokozatú toxicitás eléréséig, majd az eredeti adag 100%-ával folytatható a kezelés. Amennyiben a ciklus során másodszor lép fel 2-es fokozatú toxicitás, illetve először lép fel 3-as fokozatú toxicitás, akkor a kezelést el kell halasztani a 0-1-es fokozatú toxicitás eléréséig, majd a továbbiakban a Docetaxel Winthrop-kezelést 55 mg/m2-es dózissal kell folytatni. Bármely további toxicitás fellépésekor, illetve 4-es fokozatú toxicitás esetén a Docetaxel Winthrop adagolását abba kell hagyni.

A trasztuzumab adagjának módosításával kapcsolatban lásd a trasztuzumab alkalmazási előírását. Ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinációban: Amennyiben a G-CSF adása ellenére lázzal járó neutropéniás esemény, elhúzódó neutropenia vagy neutropéniás fertőzés fordul elő, a docetaxel adagját 75-ről 60 mg/ m2-re kell csökkenteni. Amennyiben egymást követő komplikált neutropéniás események fordulnak elő, a docetaxel adagját 60-ról 45 mg/m2-re kell csökkenteni. 4-es fokozatú thrombocytopenia esetén a docetaxel adagját 75ről 60 mg/m2-re kell csökkenteni. Amíg a neutrophil fehérvérsejtek száma nem emelkedik újra 1,500 sejt/mm3 fölé és a vérlemezkék száma nem emelkedik újra 100,000 sejt/mm3 fölé, a betegeket nem szabad ismételt docetaxel kezelési ciklusoknak kitenni. Amennyiben ezek a toxicitások továbbra is fennállnak, a kezelést meg kell szakítani. A javasolt adag módosítása gasztrointesztinális toxicitás esetén, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal (5FU) kombinációban történő Docetaxel Winthroppal kezelt betegeknél: Toxicitás 3-as fokozatú hasmenés

Adagolás beállítás Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját Második esemény: ekkor 20%-kal csökkentse a Docetaxel Winthrop adagját. 4-es fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse a Docetaxel Winthrop és hasmenés az 5-FU adagját. Második esemény: kezelés megszakítása. 3-as fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját stomatitis Második esemény: az 5-FU alkalmazását hagyja csak abba, minden ismételt kezelési ciklusban. Harmadik esemény: 20%-kal csökkentse a Docetaxel Winthrop adagját. 4-es fokozatú Első esemény: csak az 5-FU alkalmazását hagyja abba, miden stomatitis ismételt kezelési ciklusban. Második esemény: 20%-kal csökkentse a Docetaxel Winthrop adagját. A cisplatin és az 5-fluorouracil adagolásának beállításával kapcsolatban, lásd a gyártó alkalmazási előírását. Docetaxel indukciós kezelésben részesülő inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegekkel lefolytatott pivotal vizsgálatban azoknál a betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (beleértve az elhúzódó vagy lázas neutropeniát ill. fertőzést) jelentkezett, ajánlatos volt G-CSF alkalmazása, annak érdekében, hogy profilaktikus védettséget biztosítson (pl. 6 – 15. napokon) az összes ezt következő ciklusban. Speciális betegcsoportok: Májkárosodásban szenvedő betegek: a 100 mg/m2 docetaxel monoterápia során nyert farmakokinetikai adatok alapján azokban a betegekben, akiknél két esetben a transzamináz (ALT és/vagy AST) szintje a normál érték felső határának a 1,5-szerese fölé emelkedett, és az alkalikus foszfatáz szint pedig 2,5x magasabb a normál érték felső határánál, a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 (lásd 4.4. és 5.2.pont). Azon betegek számára, akiknek a szérum bilirubin szintje meghaladja a normál érték felső határát, és/vagy az ALT és AST szint 3,5x, az alkalikus foszfatáz szint 6x nagyobb a normál érték felső határánál, nem javasolt az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen szigorú javallat alapján. 36

A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az ALT és/vagy az AST szintje a normál érték felső határának 1,5–szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normál érték felső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatáz szinttel és a normál érték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen szigorú javallat alapján. Májkárosodásban szenvedő, más indikációban alkalmazott kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Gyermekek és fiatal felnőttek:Gyermekek és fiatal felnőttek esetében kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Idősek: a populációs farmakokinetikai elemzés alapján idősekben nincs szükség az adagolás módosítására. 60 évnél idősebb betegek esetén alkalmazott kapecitabin kombináció esetében a kapecitabin kezdő adagját 75%-ra ajánlott csökkenteni (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). 4.3

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A docetaxel nem alkalmazható olyan betegekben, akiknél a kiindulási neutrophil granulocyta szám 1500 sejt/mm3 alatt van. A docetaxelt terhes vagy szoptató nőkben nem szabad alkalmazni. A docetaxel nem alkalmazható olyan betegekben, akiknek a májműködése súlyosan károsodott, mivel nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok (lásd 4.2 és 4.4 pont). A docetaxellel kombinációban alkalmazott más gyógyszerek ellenjavallatait is figyelembe kell venni. 4.4

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Emlőcarcinoma és nem kissejtes tüdőcarcinoma esetén a docetaxel alkalmazása előtt egy nappal elkezdett 3 napos orális kortikoszteroid előkezeléssel, pl. napi 16 mg (pl. naponta kétszer 8 mg ) dexamethasonnal – amennyiben nincs ellenjavallata – a folyadékvisszatartás előfordulása és súlyossága, valamint a túlérzékenységi reakciók súlyossága is mérsékelhető. Prosztata carcinoma kezelésekor a premedikáció 8 mg oralis dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió előtt (lásd 4.2 pont). Hematológia A docetaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia. A neutrophil granulocytaszám átlagosan a 7. napon éri el a mélypontot, de ez az időszak rövidebb is lehet az erőteljesen előkezelt betegek esetén. Valamennyi docetaxel terápiában részesülő beteg esetén a vér alakos elemeinek számát gyakran kell ellenőrizni. A betegek docetaxel kezelését akkor lehet újból elkezdeni, ha a neutrophil granulocytaszám visszatér a minimálisan 1500 sejt/mm³-es szintre (lásd 4.2 pont). A docetaxel-kezelés során jelentkező súlyos neutropenia (<500 sejt/mm3, hét vagy több napig) esetén a következő kezelések adagjának a csökkentése, illetve megfelelő tüneti terápia javasolt (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiket ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezeltek (TCF) a lázzal járó neutropénia és a neutropéniás fertőzés kisebb arányban fordult elő, ha profilaktikus G-CSF kezelésben részesültek. A komplikált neutropenia (lázzal járó neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropéniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében, a TCF-el kezelt betegeket profilaktikus G-CSF kezelésben kell részesíteni. Szigorú ellenőrzés szükséges a TCF-el kezelt betegeknél. (lásd 4.2 és 4.8 pont) 37

Túlérzékenységi reakciók A betegeket – különösen az első és a második infúzió alatt – a túlérzékenységi reakciók miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. A docetaxel infúzió megkezdése után néhány percen belül túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, ezért a vérnyomásesés és a hörgőgörcs kezelésére szolgáló felszerelésnek elérhetőnek kell lennie. Túlérzékenységi reakciók bekövetkezésekor a kisebb elváltozások, mint a kipirulás vagy a helyi bőrreakciók, nem igénylik a kezelés megszakítását. A súlyos reakciók azonban – amilyen a súlyos vérnyomásesés, a hörgőgörcs vagy a generalizált kiütés, illetve erythema – azonnal szükségessé teszik a docetaxel-kezelés abbahagyását és a megfelelő kezelés alkalmazását. Azok a betegek, akikben súlyos túlérzékenységi reakció alakult ki, nem kaphatnak ismételten docetaxel kezelést. Bőrreakciók Megfigyelték a végtagok (a kezeken a tenyér, a lábakon a talp) helyi bőrpírját és vizenyőjét, amit hámlás követett. Súlyos tünetekről, mint a hámlással kísért kiütésekről is beszámoltak, amelyek a docetaxel-kezelés megszakításához vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2. pont). Folyadékvisszatartás A súlyos folyadékvisszatartásban (pleuralis ill. pericardialis folyadékgyülem, ascites) szenvedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Májkárosodásban szenvedő betegek Azokban a 100 mg/m2 docetaxel monoterápiában részesülő betegekben, akiknél a szérum transzamináz (ALT és/vagy AST) szintek magasabbak, mint a felső határérték 1,5-szerese, az alkalikus foszfatázszint pedig meghaladja a felső határérték 2,5-szeresét, fokozott a súlyos mellékhatások kialakulásának a kockázata, mint fatális toxicitás, ezen belül végzetessé váló sepsis és gastrointestinalis vérzés, továbbá a lázas neutropenia, fertőzések, thrombocytopenia, stomatitis és asthenia. Ezért az emelkedett májfunkciós próbákkal rendelkező betegekben a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2, a májfunkciós próbák értékeit pedig az induláskor és minden egyes kezelési ciklus előtt meg kell határozni (lásd 4.2 pont). Azon betegek számára, akiknél a szérum bilirubinszint meghaladja a felső határértéket, és/vagy az ALT és AST értéke nagyobb a felső határérték 3,5-szeresénél, és az alkalikus foszfatázszint a felső határérték 6-szorosa fölé emelkedik, nem javasolható az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen szigorú javallat alapján. A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az ALT és/vagy az AST szintje a normál érték felső határának 1,5–szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normál értéknél felső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatáz szinttel és a normál érték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen szigorú javallat alapján. Májkárosodásban szenvedő, más indikációban alkalmazott kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Vesekárosodásban szenvedő betegek Nincs adat docetaxel kezelésben részesülő súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Idegrendszer Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása az adag csökkentését igényli (lásd 4.2. pont).

38

Kardiotoxicitás Azokban a betegekben, akik a Docetaxel Winthropot trasztuzumabbal kombinálva, főleg antraciklin (doxorubicin vagy epirubicin)-tartalmú kemoterápiát követően kapták, szívelégtelenség kialakulását figyelték meg. Ez lehet közepes fokú, súlyos vagy halálos kimenetelű (lásd 4.8. pont). Amennyiben a betegnél trasztuzumabbal kombinált Docetaxel Winthrop-kezelés tervezett, előzetesen kardiális állapotfelmérést kell végezni. A kardiális állapotot a kezelés során mindvégig monitorizálni kell (pl. minden harmadik hónapban) az esetlegesen kialakuló kardiális diszfunkció észlelése céljából. További részleteket lásd a trasztuzumab alkalmazási előírásában. Egyéb A kezelés ideje alatt és befejezése után még legalább 3 hónapig gondoskodni kell a fogamzásgátlásról. Az emlőcarcinoma adjuváns kezelésével kapcsolatos további figyelmeztetések Szövődményes neutropenia Azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia lép fel (elhúzódó neutropenia, lázas neutropenia vagy fertőzés), G-CSF adása valamint az adag csökkentése válhat szükségessé (lásd 4.2. pont). Gyomor-bélrendszeri szövődmények Neutropeniával vagy anélkül kialakuló korai hasi fájdalom, hasi érzékenység, láz ill. hasmenés súlyos gyomor-bélrendszeri toxicitás előjele lehet, melyet haladéktalanul kezelni kell. Kongesztív szívelégtelenség A kongesztív szívelégtelenség tüneteinek monitorizálása a kezelés alatt és a follow up periódusban is szükséges. Leukemia Doxorubicinnal és ciklofoszfamiddal kombinált Docetaxel Winthrop-kezelésben (TAC – Docetaxel Winthrop/antraciklin/ciklofoszfamid) részesülő betegekben, a késleltetetten jelentkező myelodysplasia és a myeloid leukemia kockázata hematológiai utánkövetést tesz szükségessé. 4 pozitív nyirokcsomó A 4 pozitív nyirokcsomó esetén alkalmazott TAC kezelés előny/kockázat aránya az időközi analízis során nem került meghatározásra (lásd 5.1. pont). Idősek Nincs adat doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált Docetaxel Winthrop-kezelésben részesülő 70 év feletti betegek esetén. Egy 3 hetente Docetaxel Winthrop-kezelésben részesülő, 333 beteggel folytatott prosztata carcinoma vizsgálatban 209 beteg 65 éves vagy ennél idősebb volt és 68 beteg volt 75 év felett. A 3 hetente Docetaxel Winthrop-kezelésben részesülő betegek esetén a kezeléssel összefüggő köröm elváltozások előfordulási aránya ≥ 10 %-kal nagyobb a 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a fiatalabbaknál. A kezeléssel összefüggő láz, hasmenés, étvágytalanság és a periferiális ödéma gyakorisága ≥ 10 %-kal nagyobb a 75 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a 65 évesnél fiatalabbaknál. A gyomorrák vizsgálata során, 300 ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinált Docetaxel Winthroppal kezelt beteg közül (221 beteg a fázis III vizsgálatban és 79 beteg a fázis II vizsgálatban), 74 beteg 65 éves vagy még idősebb és 4 beteg 75 éves vagy idősebb volt. Az idősebb betegekben a fiatalabb betegekkel összehasonlitva nagyobb volt a súlyos nemkívánatos események előfordulása A következő nemkívánatos események (minden fokozat) : letargia, stomatitis, neutopéniás fertőzés előfordulási aránya ≥10% volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb betegekkel összehasonlítva. TCF-vel kezelt idős betegeket szigorúan ellenőrizni kell.

39

4.5

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A docetaxel gyógyszeres kölcsönhatásának vizsgálatára nem történtek szabályszerű klinikai vizsgálatok. Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a docetaxel metabolizmusát olyan vegyületek egyidejű alkalmazása módosíthatja, amelyek a citokróm P450-3A-t serkentik, gátolják, vagy általa metabolizálódnak (és ezáltal kompetitíven gátolhatják az enzimet), mint a ciklosporin, terfenadin, ketoconazol, erythromycin és troleandomycin. Ezért az ilyen gyógyszereket szedő betegek kezelésekor a jelentős kölcsönhatás lehetősége miatt óvatosságra van szükség. A docetaxel nagymértékben (95% felett) kötődik a fehérjékhez. Bár a docetaxelnek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel lehetséges in vivo interakciójára vonatkozóan nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat; az in vitro kölcsönhatások a fehérjéhez szorosan kötődő gyógyszerekkel – mint az erythromycin, difenhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, szalicilátok, szulfametoxazol és nátrium valproát – nem befolyásolják a docetaxel kötődését a fehérjékhez. A docetaxel nincs hatással a digitoxin kötődésére. A docetaxel, a doxorubicin és a ciklofoszfamid farmakokinetikáját együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Egyszeri független vizsgálat korlátozott adatai a docetaxel és a carboplatin közötti kölcsönhatásra utalnak. Docetaxellel kombinációban a carboplatin clearance mintegy 50%-kal magasabb volt a carboplatin monoterápiában mért értéknél. A docetaxel farmakokinetikáját prednizon mellett metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegekben vizsgálták. A docetaxelt a CYP3A4 metabolizálja és a prednizon a CYP3A4 ismert induktora. A prednizon nem befolyásolta statisztikailag jelentős mértékben a docetaxel farmakokinetikáját. 4.6

Terhesség és szoptatás

A docetaxel terhes nőkben történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Kimutatták, hogy a docetaxel nyulakban és patkányokban embryotoxicus és foetotoxicus, továbbá a patkányokban csökkenti a termékenységet. Más citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan magzati ártalmat okozhat, ha terhes nőkben alkalmazzák. Ezért a docetaxelt nem szabad alkalmazni a terhesség alatt. A docetaxel kezelésben részesülő fogamzásképes korban levő nőknek azt kell tanácsolni, hogy óvakodjanak a teherbe eséstől, ha pedig az mégis bekövetkezne, akkor azonnal értesítsék a kezelőorvosukat. A docetaxel lipofil anyag, de nem ismert, hogy kiválasztódik-e az anyatejbe. A csecsemőkben jelentkező mellékhatások lehetősége miatt a docetaxel-kezelés idejére a szoptatást abba kell hagyni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Valószínűtlen, hogy a docetaxel a járművezetési képességet befolyásolná. 4.8

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A Docetaxel Winthrop alkalmazásának tulajdonítható mellékhatásokra vonatkozó információk az alábbi kezelési adatokból származnak: • 1312 és 121 beteg, aki a Docetaxel Winthropot monoterápiában,. 100 mg/m2 és 75 mg/m2 adagban kapta, illetve. • 258doxorubicinnal kombinált Docetaxel Winthrop-kezelésben részesült beteg • 406 ciszplasztinnal kombinált Docetaxel Winthrop-kezelésben részesült beteg • 92 trasztuzumabbal kombinált Docetaxel Winthrop-kezelésben részesült beteg • 255 kapecitabinnal kombinált kezelésben részesült beteg • 322 prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált Docetaxel Winthrop-kezelésben részesült 40

• •

•

beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események fel vannak tüntetve). 744 doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált Docetaxel Winthrop-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események fel vannak tüntetve). 300 gyomor adenocarcinomában szenvedő (fázis III vizsgálatban 221 beteg és fázis II vizsgálatban 79 beteg) ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált Docetaxel Winthropkezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve) 174 fej-nyaki carcinomában szenvedő ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált Docetaxel Winthrop-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve)

Ezeket a reakciókat az NCI Egységes Toxicitási Kritériumainak (3-as fokozat = G3, 3-4-es fokozat = G3/4, 4-es fokozat = G4) és a COSTART terminológiának megfelelően írták le. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (>1/100, <1/10), nem gyakori (>1/1000, <1/100), ritka (>1/10 000, <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A kizárólag Docetaxel Winthropra vonatkozó leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők: neutropenia (mely reverzíbilis volt és nem kumulativ; a mélypontot átlagosan 7 nap alatt érte el és a súlyos neutropenia (<500 sejt/mm3) átlagos időtartama 7 nap volt), anaemia, alopecia, hányinger, hányás, stomatitis, hasmenés és gyengeség. A nemkívánatos események súlyossága fokozódhat ha a Docetaxel Winthropot más kemoterápiás szerrel kombináltan alkalmazzák. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a neutropenia volt, amely reverzíbilisnek bizonyult, és nem kumulálódott (lásd 4.2 és 4.4 pont). A mélypont átlagosan a 7. napon következett be, és a súlyos (500 sejt/mm3 alatti) neutropenia átlagos időtartama 7 nap volt. Trasztuzumabbal történő kombináció esetén nemkívánatos események (minden súlyossági fokban) ≥ 10%-ban fordultak elő. A trasztuzumabbal történő kombinációt a Docetaxel Winthrop monoterápiával összehasonlítva emelkedett a súlyos nemkívánatos események (40% ill. 31%) valamint a 4-es fokozatú (34% ill. 23%) nemkívánatos események gyakorisága. Kapecitabinnal kombinált kezelés esetén, a leggyakoribb, összefüggő nemkívánatos események (≥ 5%), melyeket egy antraciklin kezelésre nem reagáló, emlőrákban szenvedő betegekkel folytatott fázis III vizsgálatban jelentettek fel vannak tüntetve (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). Az alábbi nemkívánatos gyógyszerhatásokat gyakran tapasztalták Docetaxel Winthrop-kezelés kapcsán: Immunrendszeri betegségek: Túlérzékenységi reakciók általában percekkel a docetaxel infúzió megkezdését követően fordultak elő, és ezek súlyossága rendszerint az enyhétől a közepes fokúig terjedt. A leggyakrabban tapasztalt tünetek a következők voltak: kipirulás, kiütések viszketéssel vagy anélkül, mellkasi nyomás érzése, hátfájás, nehézlégzés, valamint láz vagy hidegrázás. A súlyos reakciók vérnyomáseséssel és/vagy hörgőgörccsel vagy generalizált kiütéssel, illetve erythemával jártak (lásd 4.4.pont). Idegrendszeri betegségek: Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása esetén a dózist csökkenteni kell. (lásd 4.2. és 4.4. pont). Az enyhétől közepes fokúig terjedő sensoros tünetekre a paraesthesia, dysaesthesia vagy az égő fájdalom jellemző. A motoros jellegű neurológiai tüneteket főleg a gyengeség jellemzi. A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei: Reverzíbilis bőrjelenségeket figyeltek meg, amelyek fokozata általában az enyhétől a közepes fokúig 41

terjedt. A gyakran viszketéssel járó kiütések általában a lábon és a kézen ( beleértve a súlyos kéz és láb szindrómát is),valamint a karon, az arcon és a mellkason jelentek meg. A bőrkiütések általában a docetaxel infúziót követő 1 héten belül jelentek meg. Ritkábban számoltak be súlyos tünetekről, mint a hámlással kísért bőrkiütések, amelyek ritkán a docetaxel-kezelés szüneteltetéséhez vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2. és 4.4. pont). A súlyos köröm-rendellenességek hypo- vagy hyperpigmentatio és néha fájdalom és onycholysis jellemezte. Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók: Az infúzió beadási helyén kialakult elváltozások általában enyhék voltak, hyperpigmentatio, gyulladás, bőrpír vagy bőrszárazság, phlebitis vagy extravasatio és véna körüli duzzanat fordult elő. Folyadékvisszatartást beleértve olyan eseményeket mint, perifériás ödéma, ritkábban pleuralis vagy pericardialis folyadékgyülem, ascites és testtömeg-gyarapodás - jelentettek. A perifériás ödéma rendszerint az alsó végtagokon kezdődik, és 3 kilogrammos vagy azt meghaladó súlygyarapodás után válhat generalizálttá. A folyadékvisszatartás az előfordulás és a súlyosság szempontjából kumulatív (lásd 4.4. pont). Docetaxel Winthrop 100 mg/m2 monoterápia: Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Fertőző betegségek és parazitafertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek Immunrendszeri betegségek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Idegrendszeri betegségek

Nagyon gyakori mellékhatások a betegek ≥ 10%-ban fellép Fertőzések (G3/4: 5,7%; beleértve a sepsist és a tüdőgyulladást is, halálos kimenetelű 1,7%) Neutropenia (G4: 76,4%); Anaemia (G3/4: 8.9%); Lázas neutropenia Túlérzékenység (G3/4: 5,3%) Anorexia


Fertőzés G4 neutropenia-val (G3/4: 4,6%) Thrombocytopenia (G4: 0,2%)

perifériás szenzoros neuropathia (G3: 4,1%); perifériás motoros neuropathia (G3/4: 4%); ízérzési zavar (súlyos 0,07%)



Arrhythmia (G3/4: 0,7%) Hypotonia; Hypertonia; Haemmorrhagia Dyspnoe (súlyos 2,7%) Stomatitis (G3/4: 5,3%); Hasmenés (G3/4: 4%); Hányinger (G3/4: 4%); Hányás (G3/4: 3%) Alopecia; Bőrreakció (G3/4: 5,9%); Körömrendellenességek (súlyos 2,6%) Myalgia (súlyos 1,4%)

Arthralgia

Folyadékvisszatartás (súlyos 6,5%); Asthenia (súlyos 11,2%); Fájdalom

A beadást követő helyi reakciók; Nem kardiális mellkasi fájdalom (súlyos 0,4%)

42

Székrekedés (súlyos 0,2%); Hasi fájdalom (súlyos 1%); Gastrointestinalis vérzés (súlyos 0,3%)



Gyakori mellékhatások a betegek 1-10 %-ban fellép G3/4 bilirubinszint emelkedése (<5%); G3/4 alkalikus foszfatázszint emelkedése (<4%); G3/4 AST szint emelkedése (<3%); G3/4 ALT szint emelkedése (<2%)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek: Ritka: vérzéses epizódok 3/4 fokozatú thrombocytopenia-val Idegrendszeri betegségek: 100 mg/m2 Docetaxel Winthrop-kezelést követően a neurotoxikus mellékhatások a betegek 35,3%ában reverzíbilisek voltak. A történések 3 hónapon belül spontán reverzíbilisnek bizonyultak. Szívbetegségek: Nem gyakori: szívelégtelenség (0,5%) Emésztőrendszeri betegségek: Nem gyakori: oesophagitis (súlyos 0,4%) A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei: Nagyon ritka: egy esetben fordult elő nem reverzíbilis alopecia a vizsgálat végén. A bőrelváltozások 73%-a 21 napon belül reverzíbilis volt. Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók: A kezelés abbahagyásáig adott kumulatív dózis középértéke több mint 1000 mg/m2, a folyadékvisszatartás reverzíbilissé válásáig eltelt idő középértéke pedig 16,4 hét (0-42 hét) volt. A közepes fokú és a súlyos fokú retentio kezdete a premedikációban részesült betegekben későbbre tolódik (a kumulatív dózis középértéke: 818,9 mg/m2) a premedikáció nélküli beteghez viszonyítva (a kumulatív dózis középértéke: 489,7 mg/m2), bár egyes betegekben a kezelés elején is jelentették. Docetaxel Winthrop 75 mg/m2 monoterápia: Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Fertőző betegségek és parazitafertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek Immunrendszeri betegségek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Idegrendszeri betegségek Szívbetegségek Érrendszeri betegségek Emésztőrendszeri betegségek

Nagyon gyakori mellékhatások a betegek ≥ 10%-ban fellép Fertőzések (G3/4: 5%)


Neutropenia (G4: 54,2%); Anaemia (G3/4: 10,8%); Thrombocytopenia (G4: 1,7%)

Lázas neutropenia Túlérzékenység (nem-súlyos)

Anorexia Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 0,8%) Hányinger (G3/4: 3,3%); Stomatitis (G3/4: 1,7%); Hányás (G3/4: 0,8%); Hasmenés (G3/4: 1,7%) 43

Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 2,5%) Arrhythmia (nem-súlyos) Hypotonia Székrekedés

Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Vázizom és kötőszöveti betegségek Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók

Nagyon gyakori mellékhatások a betegek ≥ 10%-ban fellép Alopecia; Bőrreakció (G3/4: 0,8%)

Gyakori mellékhatások a betegek 1-10 %-ban fellép Körömrendellenességek (súlyos 0,8%) Myalgia

Asthenia (súlyos 12,4%); Folyadékvisszatartás (súlyos 0,8%); Fájdalom


G3/4 bilirubinszint emelkedése (<2%)

Docetaxel Winthrop 75 mg/m2 doxorubicinnel kombinációban: Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Fertőző betegségek és parazitafertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek



Fertőzések (G3/4: 7,8%) Neutropenia (G4: 91,7%); Anaemia (G3/4: 9,4%); Lázas neutropenia; Thrombocytopenia (G4: 0,8%)


Túlérzékenység (G3/4: 1,2%)

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Idegrendszeri betegségek

Anorexia Perifériás szenzoros neuropathia (G3: 0,4%)

Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 0,4%) Szívelégtelenség; Arrhythmia (nemsúlyos)

Szívbetegségek Érrendszeri betegségek Emésztőrendszeri betegségek



Hypotonia Hányinger (G3/4: 5%); Stomatitis (G3/4: 7,8%); Hasmenés (G3/4: 6,2%); Hányás (G3/4: 5%); Székrekedés Alopecia; Körömrendellenességek (súlyos 0,4%); Bőrreakció (nem-súlyos) Myalgia Asthenia (súlyos 8,1%); Folyadékvisszatartás (súlyos 1,2%); Fájdalom

A beadást követő helyi reakciók

44



Gyakori mellékhatások a betegek 1-10 %-ban fellép G3/4 bilirubinszint emelkedése (<2,5%); G3/4 alkalikus foszfatázszint emelkedése (<2,5%)

Nem gyakori mellékhatások a betegek 0,1-1%-ban fellép G3/4 AST szint emelkedése (<1%); G3/4 ALT szint emelkedése (<1%)

Docetaxel Winthrop 75 mg/m2 ciszplatinnal kombinációban: Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Fertőző betegségek és parazitafertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek Immunrendszeri betegségek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Idegrendszeri betegségek


Neutropenia (G4: 51,5%); Lázas neutropenia Anaemia (G3/4: 6,9%); Thrombocytopenia (G4: 0,5%) Túlérzékenység (G3/4: 2,5%) Anorexia Perifériás szenzoros neuropathia (G3: 3,7%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 2%)

Érrendszeri betegségek



Fertőzések (G3/4: 5,7%)

Szívbetegségek



Hányinger (G3/4: 9,6%); Hányás (G3/4: 7,6%); Hasmenés (G3/4: 6,4%); Stomatitis (G3/4: 2%) Alopecia; Körömrendellenességek (súlyos 0,7%); Bőrreakció (G3/4: 0,2%) Myalgia (súlyos 0,5%) Asthenia (súlyos 9,9%); Folyadékvisszatartás (súlyos 0,7%); Láz (G3/4: 1,2%)

Arrhythmia (G3/4: 0,7%) Hypotonia (G3/4: 0,7%) Székrekedés

Szívelégtelenség

A beadást követő helyi reakciók; Fájdalom


G3/4 bilirubinszint emelkedése (2,1%); G3/4 alkalikus foszfatázszint emelkedése (1,3%);

45

G3/4 AST szint emelkedése (0,5%); G3/4 ALT szint emelkedése (0,3%)

Docetaxel Winthrop 100 mg/m² trasztuzumabbal kombinációban: Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek

Nagyon gyakori mellékhatások a betegek ≥ 10%-ban fellép Neutropenia (G4: 51,5%); Lázas neutropenia (beleértve a lázas neutropeniat antibiotikum alkalmazásával) vagy neutropenias szepszist Anorexia Insomnia Paresthesia; fejfájás; ízérzés zavara; hypoaesthesia Fokozott könnyezés; kötőhártyagyulladás Nagyon gyakori mellékhatások a betegek ≥ 10%ban fellép Lymphödéma Epistaxis; pharyngolanryngealis fájdalom; nasopharingitis; Dyspnoe; köhögés; rhinorrhoea Hányinger; hasmenés; hányás; székrekedés; stomatitis; dyspepsia; hasi fájdalom Alopecia; erythema; kiütés; körömrendellenességek Myalgia; arthralgia; végtagfájdalom; csontfájdalom; hátfájás Asthenia; perifériás ödéma; pyrexia; kimerültség; nyálkahártya gyulladás; fájdalom; influenzaszerű tünetek; mellkasi fájdalom; hidegrázás Súlygyarapodás

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Pszichés zavarok Idegrendszeri betegségek Szembetegségek Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Érrendszeri betegségek Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek Emésztőrendszeri betegségek A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Vázizom és kötőszöveti betegségek Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Laboratóriumi vizsgálatok eredményei

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek: Trasztuzumabot és docetaxelt kapó betegekben a hematológiai toxicitás előfordulása magasabb volt, mint a docetaxel önmagában történő alkalmazása során (32% 3/4 fokozatú neutropenia ill. 22%, a NCI-CTC kritériumok alkalmazásával). Megjegyzendő, hogy ez az adat valószínűleg alulértékelt, mivel a docetaxel 100 mg/m2 dózisú monoterápiában közismerten a betegek 97%-nál okoz neutropeniát, 76 %- nál a legalacsonyabb vérsejtszámok alapján ez 4-es fokozatú. A lázas neutropenia/neutropeniával járó sepsis előfordulása szintén emelkedett a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegekben (23% a docetaxel önmagában történő alkalmazásakor észlelt 17%-kal szemben). Szívbetegségek: Manifeszt szívelégtelenségről számoltak be a Docetaxel Winthropot trasztuzumabbal együtt kapó betegek 2,2%-ában, míg ugyanez a Docetaxel Winthropot egymagában kapó betegekben 0%-ban fordult elő. A Docetaxel Winthropot trasztuzumabbal kombináló csoportban a betegek 64%-a kapott előzetes antraciklin adjuváns kezelést szemben a docetaxelt egymagában alkalmazó csoport 55%-ával. Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók: Gyakori: letargia

46

Docetaxel Winthrop 75 mg/m2 kapecitabinnal kombinációban: Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Fertőző betegségek és parazitafertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek


Gyakori mellékhatások a betegek 1-10 %-ban fellép Oralis candidiasis (G3/4: <1%)

Neutropenia (G3/4: 63%); Anaemia (G3/4: 10%)

Thrombocytopenia (G3/4: 3%)


Kéz-láb szindróma (G3/4: 24%); Alopecia (G3/4: 6%); Körömrendellenességek (G3/4: 2%)

Dermatitis; erythemás kiütések (G3/4: <1%); körömelszíneződés (6%); onycholysis (G3/4: 1%)


Stomatitis (G3/4: 18%); Hasmenés (G3/4: 14%); Hányinger (G3/4: 6%); Hányás (G3/4: 4%); Székrekedés (G3/4: 1%); Hasi fájdalom (G3/4: 2%); Dyspepsia Ízérzés zavara (G3/4: <1%); Paresthesia (G3/4: <1%)

Felhasi fájdalom; szájszárazság

Idegrendszeri betegségek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Szembetegségek Vázizom és kötőszöveti betegségek Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek

Anorexia (G3/4: 1%); Csökkent étvágy Fokozott könnyezés Myalgia (G3/4: 2%); Arthralgia (G3/4: 1%) Pharyngolaryngealis fájdalom (G3/4: 2%)


Asthenia (G3/4: 3%); Pyrexia (G3/4: 1%); Kimerültség/gyengeség (G3/4: 5%); Perifériás ödéma (G3/4: 1%)


Szédülés; Fejfájás (G3/4: <1%); Perifériás neuropátia Dehidráció (G3/4: 2%) Végtag fájdalom (G3/4: <1%); Hátfájás (G3/4: 1%) Dyspnoe (G3/4: 1%); Köhögés (G3/4: <1%); Epistaxis (G3/4: <1%) Letargia; Fájdalom

Súlycsökkenés; G3/4 bilirubinszint emelkedése (9%)

Docetaxel Winthrop 75 mg/m2 prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban: Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Fertőző betegségek és parazitafertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek Immunrendszeri betegségek Anyagcsere- és táplálkozási

Nagyon gyakori mellékhatások a betegek ≥ 10%-ban fellép Fertőzés (G3/4: 3,3%)


Neutropenia (G3/4: 32%); Anaemia (G3/4: 4,9%)

Thrombocytopenia (G3/4: 0,6%); Lázas neutropenia Túlérzékenység (G3/4: 0,6%)

Anorexia (G3/4: 0,6%) 47

Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint betegségek Idegrendszeri betegségek



Perifériás szenzoros neuropathia (G3: 1,2%); Ízérzés zavara (G3/4: 0%)

Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 0%)

Szembetegségek

Fokozott könnyezés (G3/4: 0,6%) Csökkent balkamra funkció (G3/4: 0,3%) Epistaxis (G3/4: 0%); Dyspnoe (G3/4: 0,6%); Köhögés (G3/4: 0%)

Szívbetegségek Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek Emésztőrendszeri betegségek


Hányinger (G3/4: 2,4%); Hasmenés (G3/4: 1,2%); Stomatitis/pharingitis (G3/4: 0,9%); Hányás (G3/4: 1,2%) Alopecia (G3/4: 6%); Körömrendellenességek (nemsúlyos)

Bőrkiütés hámlással (G3/4: 0,3%); Arthralgia (G3/4: 0,3%); Myalgia (G3/4: 0,3%)

Kimerültség (G3/4: 3,9%); Folyadékvisszatartás (súlyos 0,6%)

Docetaxel Winthrop 75 mg/m² doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban: Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Fertőző betegségek és parazitafertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek Immunrendszeri betegségek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Idegrendszeri betegségek




Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 0%); Agykérgi (G3/4: 0,3%); Kisagyi (G3/4: 0,1%) Könnyelválasztási zavar (G3/4: 0,1%);

Syncope (G3/4: 0%)

Fertőzések (G3/4: 3,2%) Neutropenias fertőzés. Szeptikus halált nem jelentettek. Anaemia (G3/4: 4,3%); Neutropenia (G4: 65,5%); Thrombocytopenia (G4: 2%); Lázas neutropenia Túlérzékenység (G3/4: 1,1%) Anorexia (G3/4: 2,2%) Ízérzés zavara (G3: 0,7%); Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 0%)

Szembetegségek

48





Vázizom és kötőszöveti betegségek A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Laboratóriumi vizsgálatok eredményei

Vasodilatatio (G3/4: 0,9%).

Gyakori mellékhatások a betegek 1-10 %-ban fellép kötőhártyagyulladás (G3/4: 0,3%) Arrhythmia (G3/4: 0,1%) Hypotonia (G3/4: 0%)


Phlebitis (G3/4: 0%); Lymphödéma (G3/4: 0%)

Köhögés (G3/4: 0%)

Hányinger (G3/4: 5,1%); Stomatitis (G3/4: 7,1%); Hányás (G3/4: 4,3%); Hasmenés (G3/4: 3,2%); Székrekedés (G3/4: 0,4%) Alopecia; Bőrtoxicitás (G3/4: 0,7%); Körömrendellenességek (G3/4: 0,4%) Myalgia (G3/4: 0,8%) Arthralgia (G3/4: 0,4%) Amenorrhoea

Hasi fájdalom (G3/4: 0,5%)

Colitis/enteritis/ vastagbél perforáció

Asthenia (G3/4: 11%); Láz (G3/4: 1,2%); Perifériás ödéma (súlyos 0,4%) Súlygyarapodás vagy – csökkenés (G3/4: 0,3%)

Idegrendszeri betegségek: A kemoterápia végén észlelt 73 szenzoros esetből 9-nél már a követési periódus 55. hónapjában (középidő) megjelent a szenzoros mellékhatás. Szívbetegségek: Pangásos szívelégtelenségről (70 hónapos (medián érték) utánkövetésnél 2,3%) szintén beszámoltak. Minden vizsgálati csoportból egy beteg szívelégtelenség miatt vesztette életét. A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei: A kemoterápia végén észlelt 687 alopeciás esetből 22-nél az alopecia már a követési periódus 55. hónapjában (középidő) megjelent. A reproduktív rendszer és az emlő betegségei: A kemoterápia végén észlelt 233 amenorrhoeás esetből 133-nál az amenorrhoea már a követési periódus 55. hónapjában megfigyelhető volt. Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók: A kemoterápia végén észlelt 112 perifériás ödémás esetből 18-nál a perifériás ödéma már a követési periódus 55. hónapjában (középidő) megjelent. 49

Docetaxel Winthrop 75 mg/m2 ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinációban gyomor adenocarcinomában: Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Fertőző betegségek és parazitafertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek

Nagyon gyakori mellékhatások a betegek ≥ 10%-ban fellép Neutropenias fertőzés; Fertőzés (G3/4: 11,7%) Anaemia (G3/4: 20,9%); Neutropenia (G3/4: 83,2%); Thrombocytopenia (G3/4: 8,8%); Lázas neutropenia


Túlérzékenység (G3/4: 11,7%) Anorexia (G3/4: 0,6%)

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Idegrendszeri betegségek Szembetegségek A fül és a labyrinthus betegségei Szívbetegségek Emésztőrendszeri betegségek

Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 8,7%)

Hasmenés (G3/4: 19,7%); Hányinger (G3/4: 16%); Stomatitis (G3/4: 23,7%); Hányás (G3/4: 14,3%)


Alopecia (G3/4: 4%);


Letargia (G3/4: 19%); Láz (G3/4: 2,3%); Folyadékvisszatartás (súlyos/életveszélyes 1%)


Szédülés (G3/4: 2,3%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 1,3%) Fokozott könnyezés (G3/4: 0%) Halláskárosodás (G3/4: 0%) Arrhythmia (G3/4: 1%) Székrekedés (G3/4: 1%); Emésztőrendszeri fájdalom (G3/4: 1%); Oesophagitis/dysphagia/odynophagia (G3/4: 0,7%) Bőrkiütés viszketéssel (G3/4: 0,7%); Körömrendellenességek (G3/4: 0,7%); Hámlás (G3/4: 0%)

Docetaxel Winthrop 75 mg/m2 ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinációban fej-nyaki carcinomában: Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Jóindulatú, rosszindulatú és ismeretlen eredetű daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek


Gyakori mellékhatások a betegek 1-10 %-ban fellép Daganatos fájdalom (G3/4: 0,6%)

Fertőzés (G3/4: 6,3%) Neutropenias fertőzés; Neutropenia (G3/4: 76,3%); Anaemia (G3/4: 9,2%); Thrombocytopenia (G3/4: 5,2%); 50

Lázas neutropenia

Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Immunrendszeri betegségek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Idegrendszeri betegségek


Túlérzékenység (nem súlyos) Anorexia (G3/4: 0,6%) Dysgeusia/parosmia Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 0,6%) Letargia (G3/4: 3,4%)

Szembetegségek

Szédülés

Fokozott könnyezés Conjunctivitis Vénás rendellenességek (G3/4: 0,6%) Halláskárosodás

Érrendszeri betegségek A fül és a labyrinthus betegségei Szívbetegségek Emésztőrendszeri betegségek

Hányinger (G3/4: 0,6%); Stomatitis (G3/4: 4,0%); Hasmenés (G3/4: 2,9%); Hányás (G3/4: 0,6%)


Alopecia (G3/4: 10,9%);

Vázizom és kötőszöveti betegségek Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók


Myocardialis ischaemia (G3/4: 1,7%) Arrhythmia Székrekedés; Oesophagitis/dysphagia/odynophagia (G3/4: 0,6%) Hasi fájdalom; Dyspepsia, Gastrointestinalis vérzés (G3/4: 0,6%) Viszkető bőrkiütés; Száraz bőr; Hámlás (G3/4: 0,6%) Myalgia (G3/4: 0,6%)

Láz (G3/4: 0,6%); Folyadékvisszatartás Oedema


Súlygyarapodás

Szívbetegségek: Nem gyakori: Arrhythmia (G3/4: 0,6%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek: Lázas neutropenia és neutropéniás fertőzés a betegek 17,2%-ban illetve 13,5%-ban fordulnak elő, függetlenül az alkalmazott G-CSF-től. A betegek 19,3%-ban alkalmazták a G-CSF-t másodlagos profilaxisként (a kezelési ciklusok 10,7%-ban). Lázas neutropenia és neutropéniás fertőzés a betegek 12,1%-ban illetve 3,4%-ban fordult elő, amikor a betegeknél profilaktikus G-CSF kezelést alkalmaztak, és a betegek 15,6%-ban illetve 12,9%-ban fordult elő profilaktikus G-CSF kezelés nélkül (lásd 4.2 pont). A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok: Jóindulatú és rosszindulatú daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is): Akut myeloid leukémia és mylodysplasiás szindróma nagyon ritka eseteiről akkor számoltak be docetaxellel összefüggésben, amikor más kemoterápiás szerrel és/vagy sugárterápiával együtt alkalmazták. 51

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek: Csontvelőszuppresszió és más hematológiai mellékhatások fordultak elő. Gyakran szepszissel vagy több szervi elégtelenséggel összefüggésben fellépő disszeminált intravaszkuláris koagulációt (DIC) jelentettek. Immunrendszeri betegségek: Beszámoltak anaphylaxiás shock egyes, néha fatális kimenetelű eseteiről. Idegrendszeri betegségek: Docetaxel alkalmazása során ritkán görcsöket és átmeneti eszméletvesztést is megfigyeltek. Ezek a reakciók néha az infúzió beadása során jelentkeznek. Szembetegségek: Nagyon ritkán az infúzió beadása során fellépő allergiás reakciók kapcsán előfordultak átmeneti látászavarok (villanások, látótérkiesés). Ezek a panaszok az infúzió befejezése után reverzíbilisek voltak. Ritkán észleltek fokozott könnyezést conjunctivitissel együtt vagy anélkül, valamint a könnycsatorna elzáródását. A fül és a labyrinthus betegségei: Beszámoltak ototoxicitás, hallászavar és/vagy halláscsökkenés ritka eseteiről. Szívbetegségek: Myocardialis infarctus ritka előfordulását is jelentették. Érrendszeri betegségek: Ritkán vénás tromboembóliás esetek előfordulásáról is beszámoltak. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek: Akut respiratorikus distressz szindrómát, interstitialis pneumoniát és pulmonalis fibrosist ritkán észleltek. Sugárkezelés okozta pneumonitis ritka esetei előfordultak azon betegekben, akiknél együttesen sugárkezelést is alkalmaztak. Emésztőrendszeri betegségek: Gastrointestinalis eredetű dehydratio, gastrointestinalis perforatio, ischemiás colitis, colitis és neutropeniás enterocolitis ritka előfordulásáról is beszámoltak. Ritkán ileus és bélelzáródás is előfordult. Máj-, epebetegségek: Nagyon ritkán hepatitisről is beszámoltak, mely néha halálos kimenetelű lehet a már előzetesen fennálló májbetegségben szenvedő betegeknél. A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei: Lupus erythematosus bőr manifesztációja és hólyagos bőrkiütések, mint erythema multiforme, Stevens-Johnson szindróma, toxikus epidermális nekrolízis nagyon ritkán előfordultak docetaxel alkalmazása során. Egyes esetekben ezek kialakulását valószínűleg más kísérő faktorok váltották ki. Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók: A korábban besugárzott területeken ritkán jelentkezhet postirradiatiós elváltozás. A folyadékvisszatartást nem kísérték akut oliguriás vagy hypotoniás epizódok. Dehydratiót, illetve pulmonális ödémát ritkán jelentettek. 4.9

Túladagolás

Néhány esetben beszámoltak túladagolásról. A docetaxel túladagolásnak nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén a beteget specializált részlegen kell elhelyezni, és az életfunkciókat szorosan 52

ellenőrizni kell. Túladagolás esetén a mellékhatások súlyosbodása várható. A túladagolás várható elsődleges szövődményei a csontvelőszuppresszió, perifériás neurotoxicitás és a mucositis lehetnek. A túladagolás felismerését követően a betegnek azonnal G-CSF kezelést kell kapnia. Egyéb tüneti kezelés szükség szerint alkalmazandó. 5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, ATC kód: L01CD 02 Preklinikai adatok A docetaxel daganatellenes szer. Hatását azáltal fejti ki, hogy elősegíti a tubulin stabil microtubulusokká történő alakulását és gátolja a microtubulin szétválását, így a szabad tubulin mennyisége jelentősen csökken. A docetaxel microtubulusokhoz való kötődése nem befolyásolja a protofilamentumok számát. In vitro docetaxel hatására felbomlik a vitalis mitotikus és interfázis sejtfunkciókhoz nélkülözhetetlen mikrotubularis hálózat. A docetaxel in vitro citotoxikus hatásúnak bizonyult a különféle egér és emberi tumor sejtvonalakkal szemben, és a frissen kimetszett emberi daganatsejtek ellen a klónképző vizsgálatokban. A docetaxel magas koncentrációt ér el a sejtekben és ez a magas koncentráció hosszú időn át fennmarad. Ezenkívül a docetaxel hatékony volt számos, de nem mindegyik sejtsoron a p-glykoprotein kifejeződésére, amelyet a multidrug rezisztencia gén kódol. In vivo a docetaxel széles skálájú daganatellenes hatással rendelkezik az előrehaladott egér és emberi transzplantált tumorokkal szemben. Klinikai adatok Emlőcarcinoma Docetaxel Winthrop doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban: adjuváns terápia Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat adatai alátámasztják a Docetaxel Winthrop adjuváns alkalmazását operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinomában és KPS ≥ 80% esetén 18-70 év közötti betegekben. A pozitív nyirokcsomók száma (1-3, 4+) alapján történő besorolást követően 1491 beteg került randomizálásra. Az egyik csoport 50 mg/m2 doxorubicin és 500 mg/m2 ciklofoszfamid adását követően egy órával 75 mg/m2 Docetaxel Winthropot kapott (TAC csoport), míg a másik csoport 50 mg/m2 doxorubicin adását követően 500 mg/m2 fluorouracilt és 500 mg/m2 ciklofoszfamidot kapott (FAC csoport). Mindkét kezelés 3 hetente egy alkalommal történt 6 cikluson keresztül. A Docetaxel Winthrop 1 órás infúzióban, a többi készítmény intravénás bolusban került beadásra az első napon. A G-CSF szekunder profilaxisként került alkalmazásra azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy infekció) lépett fel. A TAC vizsgálati csoportba került betegek antibiotikum profilaxisként napi kétszer 500 mg ciprofloxacint kaptak szájon át vagy ennek megfelelő formában, 10 napon át minden ciklus 5. napjától kezdődően. A kemoterápia utolsó ciklusát követően az ösztrogén és/vagy progeszteron receptorpozitív betegek mindkét vizsgálati csoportban napi 20 mg tamoxifent kaptak 5 éven keresztül. Az irányelveknek megfelelően adjuváns sugárkezelésre került sor a TAC kezelésben részesülő betegek 69%-ában ill. a FAC kezelést kapók 72%-ában a részvétel helyének megfelelő intézményben. A követési periódus 55. hónapjában időközi elemzésre került sor. A TAC vizsgálati csoportban szignifikánsan hosszabb betegségmentes túlélés volt kimutatható a FAC csoporthoz képest. A TAC kezelésben részesülő betegekben az 5 éves visszaesések száma csökkent a FAC kezelésben részesülőkkel összehasonlítva (25% ill. 32%) ami 7%-os abszolút kockázatcsökkenésnek felel meg (p=0,001). A teljes 5 éves túlélés szintén szignifikánsan magasabb volt TAC kezelés esetén a FAC kezelésben részesülőkkel összehasonlítva (87% ill. 81%), ami 6%-os abszolút halálozási 53

kockázatcsökkenést jelent (p=0,008). A TAC kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok alapján kerültek elemzésre:

Beteg alcsoportok

Betegek száma

Betegségmentes túlélés Kockázat 95% CI p= i arány*

Kockázat i arány*

Teljes túlélés 95% CI

p=

Poz. nyirokcsomók száma Összes 745 0,72 0,59-0,88 0,001 0,70 0,53-0,91 0,008 1-3 467 0,61 0,46-0,82 0,0009 0,45 0,29-0,70 0,0002 4+ 278 0,83 0,63-1,08 0,17 0,94 0,66-1,33 0,72 * az 1-nél kisebb kockázati arány a TAC kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel és teljes túléléssel kapcsolatos összefüggésére utal a FAC kezeléssel összehasonlítva Az időközi analízis során nem sikerült igazolni a TAC kezelés előnyös hatását 4 vagy több pozitív nyirokcsomó megléte esetén (a populáció 37%-a). E hatás kevésbé hangsúlyos, mint az 1-3 pozitív nyirokcsomóval rendelkező betegekben. 4 vagy több pozitív nyirokcsomó esetén az előny/kockázat arány teljes egészében nem került még meghatározásra ebben az elemzési szakaszban. Docetaxel Winthrop monoterápia Két randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálatban 326, alkiláló anyagra nem reagáló illetve 392, antraciklinre nem reagáló, metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő beteget vizsgáltak, akik 100 mg/m2 docetaxelt kaptak három hetente egyszer. Az alkiláló anyagra nem reagáló betegeknél a docetaxelt doxorubicinnal hasonlították össze (75 mg/m2 három hetenként). Anélkül, hogy befolyásolta volna az általános túlélést (docetaxel 15 hónap, doxorubicin 14 hónap, p=0,38) vagy a progresszióig eltelt időt (docetaxel 27 hét, doxorubicin 23 hét, p=0,54), a docetaxel hatására nőtt a válaszarány (52% szemben a 37%-kal, p=0,01), és csökkent a válasz kialakulásáig eltelt idő (12 hét szemben a 23 héttel, p=0,007). Három docetaxellel kezelt beteg (2%) hagyta abba a kezelést folyadékretenció miatt, a doxorubucinnal kezeltek közül 15 beteg (9%) szakította meg a kezelést cardialis toxicitás miatt (három esetben fatális pangásos szívelégtelenség következett be). Antraciklinre nem reagáló betegeknél a docetaxelt Mitomycin C és Vinblastin kombinációjával hasonlították össze (12 mg/m2 hat hetente és 6 mg/m2 három hetente). A docetaxel hatására nőtt a válaszarány (33% szemben a 12%-kal, p<0,0001), és a progresszióig eltelt idő (11 hétről 19 hétre, p=0,0004), valamint az általános túlélés (9 hónapról 11 hónapra, p=0,01). A két III. fázisú vizsgálat során a docetaxel biztonságossági profilja a II. fázisú vizsgálatok során észlelttel megegyezett (lásd 4.8. pont). Egy nyílt, multicentrikus, randomizált III. fázisú vizsgálatban a Docetaxel Winthrop monoterápiát és a paklitaxel terápiát hasonlították össze előrehaladott emlőcarcinómás betegeknél, akiknek korábban antraciklin kezelésben kellett volna részesülniük. A 449 randomizált beteg egyik csoportja Docetaxel Winthropot kapott monoterápiaként, 100 mg/m2 adagban és 1 órás infúzióban alkalmazva, a másik csoport paklitaxel kezelést kapott 175 mg/m2 adagban, 3 órás infúzió formájában. Mindkét kezelési sémát 3 hetente alkalmazták. Anélkül, hogy a vizsgálat elsődleges végpontját befolyásolta volna - összesített válaszarány (32% vs 25%, p=0,10) - a docetaxel meghosszabította a progresszióig eltelt középidőt (24,6 hét vs. 15,6 hét, p<0,01), valamint a túlélés középidejét (15,3 hónap vs.12,7 hónap, p=0,03). A Docetaxel Winthrop monoterápiás csoportban (55,4%), több 3-as és 4-es fokozatú mellékhatást észleltek, mint a paklitaxel csoportban (23,0%).

54

Docetaxel Winthrop doxorubicinnal kombinációban Egy nagy randomizált III. fázisú vizsgálatot végeztek 429, korábban nem kezelt, metasztatizáló betegségben szenvedő betegnél, akiknél a doxorubicint (50 mg/m2) docetaxellel (75 mg/m2) (AT kar), illetve a doxorubicint (60 mg/m2) ciklofoszfamiddal (600 mg/m2) (AC kar) kombinálták. Mindkét kombinációt háromhetente, a kezelési ciklus első napján adták. • A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt az AT karban, mint az AC karban, p=0,0138. A progresszióig eltelt átlagos idő 37,3 hét volt az AT karban (95% CI: 33,4-42,1), és 31,9 hét az AC karban (95% CI: 27,4-36,0). • Az átlagos válaszarány szignifikánsan magasabb volt az AT karban, mint az AC karban, p=0,009. Az átlagos válaszarány 59,3% volt az AT karban (95% CI: 52,8-65,9), és 46,5% az AC karban (95% CI: 39,8-53,2). Ebben a vizsgálatban az AT karban súlyos neutropenia (90,0% vs.68,6%), lázas neutropenia (33,3% vs. 10%), fertőzés (8% vs. 2,4%), hasmenés (7,5% vs. 1,4%), gyengeség (8,5% vs. 2,4%), és fájdalom (2,8% vs. 0%) incidenciája nagyobb volt, mint az AC karban. Másrészről, az AC karban a súlyos anaemia incidenciája nagyobb volt (15,8% vs. 8,5%), mint az AT karban, és a súlyos cardialis toxicitás incidenciája is nagyobb volt: pangásos szívelégtelenség (3,8% vs. 2,8%), 20%-nál nagyobb abszolút bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) csökkenés (13,1% vs. 6,1%), 30%-nál nagyobb LVEF csökkenés (6,2% vs. 1,1%). Toxikus haláleset az AT karban egy betegnél (pangásos szívelégtelenség), az AC karban 4 betegnél történt (1 betegnél szeptikus shock miatt, 3 betegnél pangásos szívelégtelenség miatt). Az EORTC kérdőív segítségével vizsgált életminőség mindkét karban összehasonlítható és stabil volt a kezelés alatt és az utánkövetés során is. Docetaxel Winthrop trasztuzumabbal kombinációban A Docetaxel Winthrop trasztuzumabbal kombinációban történő alkalmazását olyan metasztatikus emlőcarcinomás betegeknél vizsgálták, akiknél a daganat HER2 overexpressziót mutatott és akik előzetesen még nem részesültek metasztatikus betegség elleni kemoterápiás kezelésben. 186 beteg randomizálása történt trasztuzumabbal vagy anélkül adott Docetaxel Winthrop (100 mg/m2) kezelésre; a betegek 60%-a részesült előzetes antraciklin alapú adjuváns kemoterápiában. A trasztuzumab Docetaxel Winthroppal együtt történő alkalmazása attól függetlenül hatékony volt, hogy a betegek előzetesen kaptak-e adjuváns antraciklint vagy nem. A HER2 pozitivitás meghatározására alkalmazott elsődleges módszer a szóban forgó vizsgálatban az immunhisztokémia volt (IHC). A betegek kisebb részében fluorescensz in-situ hibridizációt végeztek (FISH). A vizsgálatban a betegek 87%-a bizonyult az IHC alapján 3+ betegségben szenvedőnek és a beválasztott betegek 95%-a volt IHC 3+ és/vagy FISH pozitív. A hatásossági eredmények összefoglalását az alábbi táblázat mutatja: Paraméter

Docetaxel Winthrop és trasztuzumab1 n=92 61% (50-71)

Docetaxel Winthrop1 n=94

Reagálási arány a kezelésre 34% (95% CI) (25-45) A reagálás átlagos időtartama (hónap) 11.4 5.1 (95% CI) (9.2-15.0) (4.4-6.2) Median TTP (hónap) 10.6 5.7 (95% CI) (7.6-12.9) (5.0-6.5) Átlagos túlélés (hónap) 30.52 22.12 (95% CI) (26.8-nm) (17.6-28.9) TTP=a progresszióig eltelt idő; “nm”: nem megítélhető vagy még nem következett be 1 teljes analízis csoport (intent-to-treat) 2 Becsült átlagos túlélés

55

Docetaxel Winthrop kapecitabinnal kombinációban Egy multicentrikus, randomizált, kontrollált, III. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a docetaxel kapecitabinnal történő kombinált alkalmazását helyileg előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésében előzetes anthracyclint tartalmazó citotoxikus kemoterápia sikertelenségét követően. Ebben a vizsgálatban 255 beteget randomizáltak véletlenszerűen a docetaxellel (75 mg/m2 egyórás infúzióban három hetente) és kapecitabinnal (1250 mg/m2 naponta kétszer két hétig, amit egyhetes nyugalmi periódus követ), illetve 256 beteget a csak docetaxellel kezelt csoportba (100 mg/m2 egyórás infúzióban három hetente). A túlélés a docetaxel + kapecitabin kombinációs karban jobb volt (p=0,0126). Az átlagos túlélés 442 nap volt (docetaxel + kapecitabin) szemben a 352 nappal (csak docetaxel). Az átlagos objektív válaszarány a teljes randomizált populációban (a klinikus értékelése alapján) 41,6% (docetaxel + kapecitabin), illetve 29,7% volt (csak docetaxel); p=0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő a docetaxel + kapecitabin karban volt jobb (p<0,0001). A progresszióig eltelt átlagos idő 186 nap (docetaxel + kapecitabin), illetve 128 nap volt (csak docetaxel). Nem-kissejtes tüdőcarcinoma Előzetes kemoterápiás kezelésben részesült betegek, sugárterápiával vagy anélkül A III. fázisú vizsgálatokban az előzetesen már kezelt betegeknél a progresszióig eltelt idő (12,3.hét vs. 7 hét) és a teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a 75 mg/m2 dózisban adott docetaxel esetén a legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva. Az 1 éves túlélési arány szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel karban (40%), mint a legjobb szupportív kezelésnél (16%). A legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva a 75 mg/m2 dózisban adott docetaxel esetén kevesebb volt a morfin használat (p<0,01), a nem opioid analgetikumok használata (p<0,01), az egyéb, a betegséggel összefüggő gyógyszerhasználat (p=0,06), valamint a sugárterápia (p<0,01). Az általános válaszarány 6,8% volt az értékelhető betegeknél, a válasz átlagos időtartama 26,1 hét volt. Docetaxel Winthrop platina származékokkal kombinációban előzetes kemoterápiában nem részesült betegeknél Egy III. fázisú vizsgálatban 1218 olyan IIIB vagy IV stádiumú nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő beteget vizsgáltak 70%-os, vagy annál nagyobb KPS-el, akik előzőleg nem kaptak kemoterápiás kezelést. A betegeket a következő csoportokba randomizálták: Docetaxel Winthrop (T) 75 mg/m2 1 órás infúzióban, amit közvetlenül 75 mg/m2 dózisú ciszplatin (Cis) követ 30-60 perces infúzióban három hetenként; Docetaxel Winthrop (T) 75 mg/m2 egyórás infúzióban carboplatinnal kombinációban (AUC 6 mg/mlxmin) 30-60 perces infúzióban három hetente; illetve vinorelbine (V) 25 mg/m2 6-10 perces infúzióban az 1., 8., 15. és 22. napon a ciklus első napján adott 100 mg/m2 ciszplatinnal kombinációban 4 hetenként. A túlélési adatokat, a progresszióig eltelt átlagos időt és a válaszarány adatokat a vizsgálat két karjában a következő táblázat tartalmazza: TCis VCis Statisztikai analízis n=408 n=404 Összesített túlélés (Elsődleges végpont): 11,3 10,1 Kockázati arány: 1,122 Átlagos túlélés (hónapok) [97,2% CI: 0,937; 1,342]* Különbség: 5,4% 41 46 1 éves túlélés (%) [95% CI: -1,1, 12,0] Különbség: 6,2% 14 21 2 éves túlélés (%) [95% CI: 0,2, 12,3] A progresszióig eltelt átlagos idő 22,0 23,0 Kockázati arány: 1,032 (hetek) [95%CI: 0,876; 1,216] 56

Összesített válaszarány (%)

31,6

24,5

Különbség: 7,1% [95% CI: 0,7, 13,5] *A többszörös összehasonlításokhoz korrigálva, és a statisztikai tényezőkhöz (a betegség stádiuma, a kezelési régió) igazítva, az értékelhető betegpopuláció alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott a fájdalom változása, az életminőség értékelése az EuroQoL5D tüdőrák tüneti skála alapján, és a Karnosfky-féle performációs status változása. A másodlagos végpontok eredményei alátámasztották az elsődleges végpontok eredményeit. A Docetaxel Winthrop/Carboplatin kombináció sem hasonlónak, sem rosszabbnak nem bizonyult a referencia kezelésként alkalmazott VCis kombinációval összehasonlítva. Prosztata carcinoma A Docetaxel Winthrop prednizonnal vagy prednizolonnal való kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát hormon rezisztens metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegek esetében randomizált multicentrikus Fázis III vizsgálatban értékelték. Az 1006 betegből azokat, akiknél a KPS≥60 a következő terápiás csopotokra randomizálták: • Docetaxel Winthrop 75 mg/m2 3 hetente 10 alkalommal • Docetaxel Winthrop 30 mg/m2 6 hetes ciklusban az első 5 héten át heti egyszer alkalmazva 5 alkalommal • Mitoxantrone 12 mg/ m2 3 hetente 10 alkalommal A Docetaxel Winthrop alkalmazását mindhárom csoportban napi kétszeri 5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinálták, folyamatosan. Azok a betegek, akik 3 hetente kaptak docetaxelt szignifikánsan hosszabb összesített túlélést mutattak azokhoz a betegekhez képest, akiket mitoxantronnal kezeltek. A docetaxel heti karjában látható túlélés növekedés nem volt szignifikáns a mitoxantron kontroll karjához képest. A Docetaxel Winthrop különböző karjainak hatásossági végponjait a kontroll karral szemben a következő táblázat foglalja össze: Végpont

Docetaxel Winthrop 3 hetente 335 18,9 (17,0-21,2) 0,761 (0,619-0,936) 0,0094 291 45,4 (39,5-51,3) 0,0005 153 34,6 (27,1-42,7) 0,0107 141 12,1 (7,2-18,6) 0,1112

Betegek száma Átlagos túlélés (hónapok) 95% CI Kockázati arány 95% CI p-érték†* Betegek száma PSA** válasz arány (%) 95% CI p-érték* Betegek száma Fájdalom válasz arány (%) 95% CI p-érték* Betegek száma Tumor válasz arány (%) 95% CI p-érték* † Réteges log tesztsor *Statisztikai szignifikancia küszöb=0,0175 **PSA: Prosztata specifikus antigén

Docetaxel Winthrop hetente 334 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624 282 47,9 (41,9-53,9) <0,0001 154 31,2 (24,0-39,1) 0,0798 134 8,2 (4,2-14,2) 0,5853

Mitoxantrone 3 hetente 337 16,5 (14,4-18,6) ---300 31,7 (26,4-37,3) -157 21,7 (15,5-28,9) -137 6,6 (3,0-12,1) --

Figyelembe véve azt a tényt, hogy a hetente adott Docetaxel Winthrop némileg jobb biztonságossági 57

profilt mutatott mint a 3 hetente adott Docetaxel Winthrop, lehetséges bizonyos betegeknél ezt előnyben részesíteni, mint a 3 hetente adott Docetaxel Winthropot. Nem volt megfigyelhető statisztikai különbség a terápiás csoportok között az Össz Életminőség tekintetében. Gyomor adenocarcinoma Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálatot folytattak le, hogy kiértékeljék a Docetaxel Winthrop biztonságosságát és a hatásosságát, metasztatikus gyomor adenocarcinomában - beleértve a gastroesophagealis junkció adenocarcinómáját - szenvedő betegek kezelésénél, akik korábban a metasztatikus betegségre kemoterápiás kezelésben nem részesültek. 445 beteget kezeltek összesen, akiknél a KPS>70 volt. A kezelés ciszplatinnal (C) (75 mg/m2 az első napon) és 5-fluorouracillal (F) (750 mg/m2 naponta 5 napig) kombinált Docetaxel Winthroppal (T) (75 mg/m2 az első napon) történt, vagy ciszplatinnal 100 mg/m2 az első napon) és 5-fluorouracillal (1000 mg/m2 naponta 5 napig). A kezelési ciklus időtartama 3 hét volt a TCF karon és 4 hét a CF karon. A TCF karon az alkalmazott kezelési ciklus átlag száma betegenként 6 volt (1-16 tartománnyal), míg a CF karon 4 volt (1-12 tartománnyal). A progresszióig eltelt idő volt az elsődlegesvégpont. A progresszió kockázatcsökkenése 32,1% volt és összefüggött egy szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt idővel (p=0,0201), a TCF kar javára. A teljes túlélés, a mortalitás kockázatának 22,7%-os csökkenésével együtt szintén szignifikánsan hosszabb volt (p=0,0201), a TCF kar javára. A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összefoglalva. A Docetaxel Winthrop hatásossága gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kezelésében Cél

TCF n=221 5,6

A progresszióig eltelt középidő (hónapok) (95%CI) Kockázati arány (95%CI) *p-érték A túlélés középideje (hónapok) (95%CI) 2 éves becsült érték (%) Kockázat arány (95%CI) *p-érték Összesített válaszarány (CR+PR) (%) p-érték Betegség progressziója mint a legjobb Összesített Válasz (%) *Nem rétegzett log tesztsor

CF N=224 3,7

(4,86-5,91)

(3,45-4,47) 1,473 (1,189-1,825) 0,0004 9,2 8,6 (8,38-10,58) (7,16-9,46) 18,4 8,8 1,293 (1,041-1,606) 0,0201 36,7 25,4 0,0106 16,7

25,9

A kor, nem és faj alapján meghatározott alcsoportokon belüli analizis következetesen a TCF kezelési csoportnak kedvezett, a CF kezelési csoporthoz képest. Egy átlagosan 41,6 hónapos utánkövetési időtartamú aktuális túlélési analízis már nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget, habár mindvégig a TCF kezelés előnyére utalt és az utánkövetés 18 és 30 hónapja között egyértelműen megfigyelhető volt a TCF kezelésből származó előny, a CF kezeléssel szemben. Összességében, az életminőség (QoL) és a klinikai haszonra utaló eredmények következetesen javulást mutattak a TCF kezelési csoport előnyére. A TCF-el kezelt betegeknél hosszabb idő telt el a QLQ-C30 kérdőív szerint (p=0,0121) az általános egészségi állapot 5%-os biztos romlásáig és hosszabb idő telt el a Karnofsky féle teljesítmény állapot (p=0,0088) biztos romlásáig a CF-vel kezelt betegekkel összehasonlítva. 58

Fej-nyaki carcinoma Egy fázis III, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (TAX323) a Docetaxel Winthrop indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták fej-nyaki squamosus carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban 358 inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO performance statusú beteg vett részt, akik vagy a Docetaxel Winthrop 75 mg/m2, majd 75 mg/m2 ciszplatin, végül 5-fluorouracil 750 mg/m2 /nap folyamatos infúzió 5 napon keresztül (TPF), vagy 100 mg/m2 ciszplatin és 5-fluorouracil 1000 mg/m2 naponta (PF) 5 napon keresztül alkalmazott kezelésekben részesültek. Ezeket a kezelési sémákat három hetes ciklusokban 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥25%os csökkenése) tapasztaltak. Mindazon betegeknél, akik nem mutattak javulást, a kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel az intézményi előírásoknak megfelelően alkalmazott sugárterápiás kezelést (RT) végeztek. A locoregionalis besugárzást vagy hagyományos dózisokkal (1,8 Gy – 2,0 Gy napi egyszer 5 napon keresztül, a teljes adag 66-70 Gy) vagy gyorsított/hiperfrakcionált sugárkezeléssel (naponta kétszer, a besugárzások között 6 óra szünettel, öt napon keresztül) végezték. A gyorsított séma esetén 70 Gy, a hiperfrakcionált kezelés esetén 74 Gy volt az ajánlott teljes sugárdózis. A TPF karban szereplő betegek 10 napon keresztül napi kétszer 500 mg ciprofloxacin antibiotikus profilaxisban részesültek, melyet minden egyes ciklus 5. vagy annak megfelelő napján kezdtek el. A vizsgálat elsődleges végpontjaként a progressziómentes túlélés (PFS) szignifikánsan hosszabb volt a TPF karban kezelt betegek esetén a PF karral összehasonlítva, p=0,0042 (medián PFS: 11,4 vs 8,3 hónap) átlagosan 33,7 hónapos utánkövetési időszak esetén. A medián teljes túlélés, mely a mortalitás kockázatának 28%-os csökkenésével (p= 0,0128) járt, szintén szignifikánsan hosszabb volt a TPF karon, mint a PF karon (medián OS: 18,6 vs 14,5 hónap). A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összefoglalva. A Docetaxel Winthrop hatásossága indukciós kezelés esetén inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében (intention-to-treat értékelés) Végpont Medián progressziómentes túlélés (hónap) (95% CI) Korrigált kockázati arány (95% CI) *p-érték Medián túlélés (hónap) (95% CI) Kockázati arány (95% CI) **p-érték A legjobb összesített válasz a kemoterápiára (%) (95% CI) ***p-érték A legjobb összesített válasz a vizsgálati kezelésre [kemoterápia+/- sugárterápia] (%) A válasz medián időtartama a kematerápia + sugárterápiára (95% CI)

Docetaxel Winthrop+Cis+5FU n=177 11,4 (10,1-14,0)

Cis+ 5-FU n=181 8,3 (7,4-9,1)

0,70 (0,55-0,89) 0,0042 18,6 (15,7-24,0)

14,5 (11,6-18,7) 0,72 (0,56-0,93) 0,0128

67,8 (60,4-74,6)

53,6 (46,0-61,0) 0,006

72,3 (65,1-78,8)

58,6 (51,0-65,8) 0,006

n=128 15,7 (13,4-24,6)

59

n=106 11,7 (10,2-17,4)

0,72 Kockázati arány (0,52-0,99) (95% CI) 0,0457 **p-érték Egynél kisebb kockázati arány a Docetaxel Winthrop+ Cisplatin + 5-FU kombinációjának kedvez. * Cox model (az elsődleges daganat területéhez, T és N klinikai stádiumokhoz és a WHO performance státuszhoz igazítva) ** Logrank teszt *** Chi-square teszt Életminőségi jellemzők A TPF-fel kezelt betegek szignifikánsan kevesebb romlást tapasztaltak az Általános egészségi állapot értékének vonatkozásában, mint a PF kezelésben részesülő betegek (p=0,01, az EORTC QLQ-C30 skálát alkalmazva). Klinikai előny jellemzők A performance status skála szerint, melynek a fej- és nyak alskáláját alkalmazták annak megállapítására, hogy milyen a beszéd érthetősége, étkezés nyilvános helyen, szokványos táplálkozás lehetősége, lényegesen kedvezőbb értékeket mutatott a TPF karon szereplő betegek esetén, mint a PF karon lévőknél. A WHO performance status szerint az állapotromlás első jeléig eltelt középidő lényegesen hosszabb volt a TPF kar esetén mint a PF karnál. A kezelés ideje alatt a fájdalomintenzitást mérő skála értéke szerint mindkét kezelési csoportban javulás mutatkozott, mely megfelelő fájdalomcsillapításra utal. 5.2

Farmakokinetikai tulajdonságok

A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait daganatos betegeken végzett Fázis I. vizsgálatokban 20-115 mg/m2-es adagolás mellett határozták meg. A docetaxel kinetikai profilja dózistól független, és a három eloszlási teres farmakokinetikai modellnek felel meg, az alfa fázisra 4 perces, a béta fázisra 36 perces, a gamma szakaszra pedig 11,1 órás felezési idővel. A késői szakasz részben annak tulajdonítható, hogy a docetaxel viszonylag lassan áramlik ki a perifériás eloszlási térből. A 100 mg/m2-es adag egyórás infúzióban történő alkalmazása után 3,7 µg/ml-es átlagos csúcsplazmaszintet kaptak, a megfelelő AUC pedig 4,6 óraxµg/ml volt. A teljes test clearance középértéke 21 l/h/m2, a dinamikus egyensúlyú megoszlási téré pedig 113 l volt. A teljes test clearance interindividuális variációja megközelítőleg 50%-os volt. A docetaxel több mint 9 %-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Három daganatos betegen végeztek vizsgálatot 14C docetaxellel. A docetaxel a vizelettel és a széklettel ürült a tert-butil-észter csoport citokróm P450 által mediált oxidatív metabolizmusát követően. Hét napon belül a vizeletben és a székletben a beadott radioaktív mennyiség 6%-át illetve 75%-át mutatták ki. A radiaoaktív mennyiség mintegy 80%-a az első 48 órában a széklettel ürült egy fő inaktív metabolit és további három inaktív metabolit formájában. Változatlan formában a gyógyszer csak nagyon kis mennyisége távozott. 577 beteg bevonásával végeztek a docetaxellel populációs farmakokinetikai analízist. A modell által becsült farmakokinetikai paramétekerek nagyon közel álltak a Fázis I. vizsgálatok alapján becsült értékekhez. A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait nem módosította a beteg kora vagy neme. Kis számú beteg (n=23) esetében, akik enyhe illetve közepes fokú májkárosodásban szenvedtek (ALT, AST ≥1,5x és az alkalikus foszfatáz ≥2,5x nagyobb mint a felső határérték) a teljes clearance átlagosan 27%kal csökkent (lásd 4.2. pont). Enyhe vagy közepes fokú folyadékretenció esetén a docetaxel clearance nem változott, súlyos folyadékretencióban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Kombinációs kezelés esetén a docetaxel nem befolyásolja a doxorubicin clearance-t és a doxorubicinol (doxorubicin metabolit) plazma szintjét A docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid farmakokinetikáját az együttes alkalmazásuk nem befolyásolja. 60

A kapecitabin és a docetaxel farmakokinetikai kölcsönhatására vonatkozó I. fázisú vizsgálat eredményei szerint a kapecitabin nem befolyásolja a docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait (C max és AUC), míg a docetaxel sem befolyásolja a kapecitabin fő metabolitja, az 5-DFUR farmakokinetikai tulajdonságait. Ciszplatinnal kombinációban alkalmazva a docetaxel clearance hasonló a monoterápiában mért értékhez. A Docetaxel Winthrop infúzió után alkalmazott ciszplatin farmakokinetikai profilja hasonló a ciszplatin eredeti profiljához. A docetaxel, ciszplatin és 5-fluoruracil kombinált alkalmazása 12 homogén tumorral rendelkező betegnél, nem befolyásolta az egyes gyógyszerek farmakokinetikáját. A prednizolon farmakokinetikára gyakorolt hatását docetaxel alkalmazásakor 42 betegnél vizsgálták a szokásos dexametazon premedikáció mellett. Nem észlelték a prednizolonnak semmilyen hatását a docetaxel farmakokinetikájára. 5.3

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A docetaxel carcinogén hatását nem tanulmányozták. A docetaxel in vitro micronucleus és kromoszóma aberrációs próbákban a CHO-K1 sejtekben, és in vivo micronucleus próba során egérben mutagénnek bizonyult. Az Ames-tesztben vagy a CHO/HGPRT génmutációs assay-ben viszont nem váltott ki mutagén hatást. Ezek az eredmények összhangban állnak a docetaxel farmakológiai aktivitásával. A rágcsálókban végzett toxicitási vizsgálatokban észlelt, a herékre gyakorolt mellékhatások arra utalnak, hogy a docetaxel a férfiak nemzőképességét károsíthatja. 6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1

Segédanyagok felsorolása

Docetaxel Winthrop injekciós üveg: poliszorbát 80. Oldószeres injekciós üveg: alkohol, injekcióhoz való víz. 6.2

Inkompatibilitások

Ez a készítmény kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerkészítményekkel keverhető. 6.3

Felhasználhatósági időtartam

• • •

Docetaxel Winthrop injekciós üveg: 3 év. Premix oldat: A premix oldat 10 mg/ml docetaxelt tartalmaz és elkészítés után azonnal fel kell használni. A premix oldat kémiai és fizikai stabilitása mind 2oC és 8oC között, mind szobahőmérsékleten 8 órán át megmarad. Infúziós oldat: a szobahőmérsékleten tárolt infúziós oldatot 4 órán belül fel kell használni.

6.4

Különleges tárolási előírások

2oC felett, de legfeljebb 25oC-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban fénytől védve tartandó. A higított gyógyszerkészítményre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.5

Csomagolás típusa és kiszerelése

61

Minden Docetaxel Winthrop 80 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz doboza • 1 db egyadagos Docetaxel Winthrop injekciós üveget és • 1 db egyadagos Docetaxel Winthrop oldószeres injekciós üveget tartalmaz buborkéfólia csomagolásban. Docetaxel Winthrop 80 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz injekciós üvege: I-típusú 15 ml-es színtelen injekciós üveg zöld lepattintható kupakkal ellátva. Az injekciós üveg 2 ml 40 mg/ml docetaxel oldatot tartalmaz poliszorbát 80-ban (töltet: 94,4 mg/2,36 ml). Ezt a töltetrámérést a Docetaxel Winthrop fejlesztése során határozták meg annak a folyadékveszteségnek a kompenzálására, amely a premix elkészítése során (lásd 4. pont) a habzás, az üveg falára történő feltapadás és a "holt térfogat" miatt következik be. Ez a töltetrámérés biztosítja, hogy a Docetaxel Winthrop oldószer üveg teljes tartalmával történő higítás után minimum 8 ml 10 mg/ml docetaxel tartalmú premix oldatot kapjunk, ami megfelel az üvegenként 80 mg mennyiségnek. Oldószert tartalmazó injekciós üveg: I-típusú 15 ml-es színtelen injekciós üveg átlátszó színtelen lepattintható kupakkal ellátva. Az oldószeres injekciós üveg 6 ml 13% w/w alkoholt tartalmaz injekcióhoz való vízben (töltet: 7,33 ml). Az oldószeres injekciós üveg teljes tartalmát a Docetaxel Winthrop 80 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz injekciós üvegének tartalmához adva 10 mg/ml docetaxelt tartalmazó premix oldatot kapunk. 6.6

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Docetaxel Winthrop daganatellenes szer, ezért a többi potenciálisan toxikus vegyülethez hasonlóan a Docetaxel Winthrop oldat kezelése és elkészítése során óvatosságra van szükség. Kesztyű használata javasolt. Amennyiben a Docetaxel Winthrop koncentrátum, premix oldat, vagy infúziós oldat érintkezésbe kerül a bőrrel, akkor azt szappanos vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Amennyiben a Docetaxel Winthrop koncentrátum, premix oldat, vagy infúziós oldat érintkezésbe kerül a nyálkahártyákkal, akkor azokat vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Előkészítés az intravénás alkalmazásra a)


Ha az injekciós üvegeket hűtve tárolják, akkor hagyja a kívánt számú Docetaxel Winthrop-os dobozt 5 percig szobahőmérsékleten állni. Tűvel ellátott fecskendőt használva sterilen szívja fel a Docetaxel Winthrophoz való oldószeres injekciós üveg egész tartalmát. Az egész felszívott mennyiséget fecskendezze a megfelelő Docetaxel Winthrop injekciós üvegbe. Távolítsa el a fecskendőt és a tűt, majd kézzel legalább 45 másodpercen át kevergesse az oldatot. Rázni nem szabad. Hagyja a premix oldatot tartalmazó injekciós üveget 5 percig szobahőmérsékleten állni, majd ellenőrizze hogy az oldat homogén és tiszta-e. (A habzás még 5 perc után is normális a poliszorbát 80 jelenléte miatt.) 62

A premix oldat 10 mg/ml docetaxelt tartalmaz és azonnal fel kell használni az infúziós oldat készítéséhez. A premix oldat kémiai és fizikai stabilitása mind 2oC és 8oC között, mind szobahőmérsékleten 8 órán át megmarad. b)


Egynél több injekciós üvegre lehet szükség ahhoz, hogy a beteg számára szükséges adaghoz jusson. A beteg számára szükséges, milligrammban kifejezett adag alapján, beosztással ellátott és tűvel felszerelt fecskendők segítségével sterilen szívja ki a megfelelő térfogatú, 10 mg/ml docetaxelt tartalmazó premix oldatot a kellő számú injekciós üvegből. Egy 140 mg-os docetaxel adaghoz például 14 ml docetaxel premix oldatra lenne szüksége. A megfelelő mennyiségű premix oldatot egy 5%-os glükóz oldatot vagy 0,9%-os nátrium-klorid oldatot tartalmazó 250 ml-es infúziós zacskóba vagy üvegbe kell injektálni. Ha 200 mg-nál nagyobb docetaxel dózisra van szükség, akkor nagyobb mennyiségű infúziós oldatot kell készíteni. Az infúziós oldat koncentrációja nem haladhatja meg a 0,74 mg/ml-t. Az infúziós oldatot kézzel, ringató mozdulatokkal össze kell keverni. A Docetaxel Winthrop infúziós oldatot 4 órán belül fel kell használni. Aszeptikus körülmények között 1 órás infúzió formájában szobahőmérsékleten és normál világítási körülmények mellett kell beadni. Mint minden parenterális gyógyszert, a Docetaxel Winthrop premix oldatot és infúziós oldatot használat előtt szabad szemmel ellenőrizni kell. Amennyiben az oldat kicsapódást tartalmaz, meg kell semmisíteni. A fel nem használt készítményt, és a hulladékokat a helyi hatósági követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni. 7.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Aventis Pharma SA., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Franciaország 8.


EU/0/00/000/000 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: ÉÉÉÉ. hónap NN. 10.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

63

II. MELLÉKLET A.

A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

B.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK

64

A.

A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó neve és címe Aventis Pharma Dagenham, Rainham Road South, Dagenham, Essex RM10 7XS, Nagy-Britannia B.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK

•

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA NÉZVE KÖTELEZŐ FORGALMAZÁSI ÉS KIADHATÓSÁGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényre kiadható gyógyszerkészítmény (lásd I. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2 pont) •

FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK, TEKINTETTEL A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÁSOS HASZNÁLATÁRA

Nem értelmezhető. •

EGYÉB FELTÉLETEK

A Docetaxel Winthrop PSUR ciklusa a hivatkozott termékhez, a Taxotere-hez igazodik, amíg eltérően nincs meghatározva.

65

III. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ

66

A. CÍMKESZÖVEG

67

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON, ÉS A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK Docetaxel Winthrop 20 mg

1.

A GYÓGYSZER NEVE

Docetaxel Winthrop 20 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz docetaxel 2.

HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE

1 injekciós üveg Docetaxel Winthrop 20 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz 20 mg docetaxel 0,5 ml poliszorbát 80-ban (40 mg/ml) Töltet: 24,4 mg/0,61 ml 1 injekciós üveg oldószer Docetaxel Winthrophoz 13% (w/w) alkohol injekcióhoz való vízben Töltet: 1,98 ml 3.

SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA

Docetaxel Winthrop injekciós üveg: poliszorbát 80 Oldószeres injekciós üveg: alkohol, injekcióhoz való víz. 4.

GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM

Minden Docetaxel Winthrop 20 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz doboza • 1 db egyadagos Docetaxel Winthrop injekciós üveget és • 1 db egyadagos oldószeres injekciós üveget tartalmaz buborékfólia csomagolásban 5.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

FIGYELMEZTETÉS: A higítást az oldószer teljes mennyiségével kell elvégezni. Lásd a mellékelt elkészítési útmutatót. Intravénás alkalmazásra Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót. 6.

KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7.

TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES

A kezelés csak a citoxikus gyógyszerek használatában járatos szakorvos felügyelete mellett végezhető.

68

8.

LEJÁRATI IDŐ

Felhasználható: 9.

KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK

2 °C felett, de legfeljebb25 °C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban, fénytől védve tartandó. 10.

KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN

Egyszer használatos injekciós üveg – A fel nem használt mennyiséget meg kell semmisíteni. 11.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME

Aventis Pharma S.A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Franciaország 12.


EU/0/00/000/000 13.

A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

Gy.sz.: 14.

A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL

Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15.

AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK

16.

BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK

Braille-írás feltüntetése alól felmentve.

69

A BUBORÉKFÓLIÁN VAGY A SZALAGFÓLIÁN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK Docetaxel Winthrop 20 mg OLDÓSZER 1.

A GYÓGYSZER NEVE


A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE

Aventis Pharma S.A. 3.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.: 4.


Gy.sz.: 5EGYÉB INFORMÁCIÓK OLDÓSZER Docetaxel Winthrophoz

70

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTŰNTETENDŐ ADATOK INJEKCIÓS ÜVEGEK /Docetaxel Winthrop 20mg

1.

A GYÓGYSZER NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Docetaxel Winthrop 20 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz docetaxel intravénás alkalmazás 2.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK

Felhasználás előtt olvassa el a mellékelt tájékoztatót. 3.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.: 4.


Gy.sz.: 5. 6.

A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA EGYÉB INFORMÁCIÓK

71

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK INJEKCIÓS ÜVEGEK /OLDÓSZER Docetaxel Winthrop 20mg-hoz

1.


Oldószer Docetaxel Winthrop 20 mg-hoz 13% (w/w) alkohol1,5 ml injekcióhoz való vízben 2.


3.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.: 4.


Gy.sz.: 5.

A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA

6.

EGYÉB INFORMÁCIÓK

72

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON ÉS A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK Docetaxel Winthrop 80 mg

1.

A GYÓGYSZER NEVE


HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE

1 injekciós üveg Docetaxel Winthrop 80 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz 80 mg docetaxel 2 ml poliszorbát 80-ban (40 mg/ml) Töltet: 94,4 mg/2,36 ml 1 injekciós üveg oldószer Docetaxel Winthrophoz 13% (w/w) alkohol injekcióhoz való vízben Töltet: 7,33 ml 3.

SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA

Docetaxel Winthrop injekciós üveg: poliszorbát 80 Oldószeres injekciós üveg: alkohol, injekcióhoz való víz. 4.

GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM

Minden Docetaxel Winthrop 80 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz doboza • 1 db egyadagos Docetaxel Winthrop injekciós üveget és • 1 db egyadagos Docetaxel Winthrop oldószeres injekciós üveget tartalmaz buborékfólia csomagolásban 5.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

FIGYELMEZTETÉS: A higítást az oldószer teljes mennyiségével kell elvégezni. Lásd a mellékelt elkészítési útmutatót. Intravénás alkalmazásra Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót. 6.

KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!

73

7.

TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES

A kezelés csak a citoxikus gyógyszerek használatában járatos szakorvos felügyelete mellett végezhető. 8.

LEJÁRATI IDŐ

Felhasználható: 9.

KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK

2 °C felett, de legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban fénytől védve tartandó. 10.

KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN

Egyszer használatos injekciós üveg – A fel nem használt mennyiséget meg kell semmisíteni. 11.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME

Aventis Pharma S.A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Franciaország 12.


EU/0/00/000/000 13.


Gy.sz.: 14.

A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL

Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15.

AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK

16.

BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK

Braille-írás feltüntetése alól felmentve.

74

A BUBORÉKFÓLIÁN VAGY A SZALGFÓLIÁN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK BUBORÉKFÓLIA/Docetaxel Winthrop 80 mg, 1.

A GYÓGYSZER NEVE

Docetaxel Winthrop 80 mg Koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz docetaxel 2.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE

Aventis Pharma S.A. 3.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.: 4.


Gy.sz.: 5.EGYÉB INFORMÁCIÓK OLDÓSZER Docetaxel Winthrophoz,

75

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTŰNTETENDŐ ADATOK INJEKCIÓS ÜVEGEK /Docetaxel Winthrop 80mg,

1.


Docetaxel Winthrop 80 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz docetaxel intravénás alkalmazás 2.


Felhasználás előtt olvassa el a mellékelt tájékoztatót. 3.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.: 4.


Gy.sz.: 5.


6.


76

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTŰNTETENDŐ ADATOK INJEKCIÓS ÜVEGEK/ OLDÓSZER Docetaxel Winthrop 80mg-hoz

1.


Oldószer Docetaxel Winthrop 80 mg-hoz 13% (w/w) alkohol 6 ml injekcióhoz való vízben 2.


3.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.: 4.


Gy.sz.: 5.


6.


77

B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ

78

BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA Docetaxel Winthrop 20 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz docetaxel Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. További kérdéseivel forduljon orvosához vagy a kórházi gyógyszerészhez. Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy a kórházi gyógyszerészt. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a Docetaxel Winthrop és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a Docetaxel Winthrop alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a Docetaxel Winthropot ? 4. Lehetséges mellékhatások 5 Hogyan kell a Docetaxel Winthropot tárolni? 6. További információk 1.

MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A Docetaxel Winthrop ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ?

A gyógyszer neve Docetaxel Winthrop. A Docetaxel Winthrop hatóanyaga a docetaxel, amit a tiszafa leveléből állítanak elő. A docetaxel a taxoidok csoportjába tartozó daganatellenes gyógyszer. A Docetaxel Winthrop infúziót kezelőorvosa a rosszindulatú emlődaganat, a tüdődaganat bizonyos formájának (nem-kissejtes tüdődaganat), prosztata- gyomor- vagy fej-nyaki daganat kezelésére rendelte Önnek. Az előrehaladott rosszindulatú emlődaganat kezelésére a Docetaxel Winthrop önmagában vagy doxorubicinnal, trasztuzumabbal illetve kapecitabinnal együtt alkalmazható. Nyirokcsomó érintettséggel járó korai emlődaganat kezelésére a Docetaxel Winthrop doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal együtt alkalmazható. A tüdődaganat kezelésére a Docetaxel Winthrop önmagában vagy ciszplatinnal együtt alkalmazható. A prosztatadaganat kezelésére a Docetaxel Winthrop prednizonnal vagy prednizolonnal együtt alkalmazható. Áttétet képező gyomordaganat kezelésére, a Docetaxel Winthrop ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinációban alkalmazható. Fej-nyaki daganat kezelésére, a Docetaxel Winthrop ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinációban alkalmazható. 2.

TUDNIVALÓK A Docetaxel Winthrop ALKALMAZÁSA ELŐTT

Ne alkalmazza a Docetaxel Winthropot: • • • •

ha korábban súlyos túlérzékenység (allergia) fordult elő docetaxellel illetve poliszorbát 80-nal, melyet ez a gyógyszer is tartalmaz, szemben. ha a fehérvérsejtek száma túl alacsony. ha súlyos májkárosodásban szenved. ha terhes vagy szoptat. 79

A Docetaxel Winthrop fokozott elővigyázatossággal alkalmazható: Minden Docetaxel Winthrop-kezelés előtt vérvizsgálatokat fognak Önnél végezni a vérsejtszám és a májműködés ellenőrzése céljából, hogy kaphat-e Docetaxel Winthropot. Fehérvérsejt rendellenesség esetén, ehhez kapcsolódó láz vagy fertőzés léphet fel Önnél. A Docetaxel Winthrop infúzió beadása előtt egy nappal és utána egy vagy két napon át szájon át bevehető kortikoszteroidot (dexametazon) kell szednie a Docetaxel Winthrop infúzió egyes mellékhatásai, elsősorban az allergiás reakciók és a folyadékvisszatartás (a kéz és a láb duzzanata, súlygyarapodás) lehető legkisebbre csökkentése érdekében. A kezelés során a vérsejtek számának fenntartása céljából gyógyszer adására lehet szükség. A kezelés ideje alatt szedett/alkalmazott egyéb gyógyszerek: Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy a kórházi gyógyszerészt a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. Ez azért szükséges, mert lehet hogy a Docetaxel Winthrop, vagy az egyéb alkalmazott készítmény nem a vártnak megfelelően hat, és nagyobb valószínűséggel jelentkezhet Önnél mellékhatás. Terhesség és szoptatás: A Docetaxel Winthrop NEM adható, ha Ön terhes vagy terhességet tervez. A kezelés ideje alatt és a Docetaxel Winthrop-kezelés teljes befejezése után még legalább 3 hónapon át megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. Ha a kezelés ideje alatt teherbe esik, azonnal tájékoztassa kezelőorvosát. A Docetaxel Winthrop-kezelés ideje alatt NEM szabad szoptatni. Ha terhességet tervez, vagy szoptatni akar, akkor azt előzőleg beszélje meg a kezelőorvosával. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A Docetaxel Winthrop infúziók közötti időszakban vezethet gépjárművet, kivéve, ha szédülést vagy bizonytalanságot érez. 3.

HOGYAN KELL ALKALMAZNI A Docetaxel Winthropot ?

A Docetaxel Winthropot egészségügyi szakember fogja Önnek beadni. Szokásos adagolás Az adag az Ön testsúlyától és általános állapotától függ. Orvosa az Ön testfelülete (m2) alapján fogja meghatározni a szükséges adagot. Az alkalmazás módja A Docetaxel Winthropot vénába adott infúzió formájában kapja meg. Az infúzió időtartama kb. 1 óra, amit Önnek a kórházban kell tölteni. Az alkalmazás gyakorisága 3 hetente egyszer fog infúziót kapni. Orvosa a vérvizsgálatai eredményétől, az Ön általános állapotától, illetve a Docetaxel Winthrop80

kezelésre adott választól függően megváltoztathatja az adagolást vagy az infúziók gyakoriságát. Különösen akkor tájékoztassa kezelőorvosát, ha hasmenés, a szájnyálkahártya kisebesedése, zsibbadás vagy bizsergés és tűszúrásszerű érzés, láz fordul elő, és adja át neki a vérvizsgálati eredményét. Ilyen információ lehetővé teszi, hogy az orvos döntsön az adag csökkentésének szükségességéről. Ha bármilyen további kérdése van a készítmény alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg orvosát, vagy a kórházi gyógyszerészt. 4.

LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK

Mint minden gyógyszer, így a Docetaxel Winthrop is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Kezelőorvosa ezeket meg fogja beszélni Önnel, és el fogja magyarázni Önnek a kezelés lehetséges kockázatát és előnyeit. A kizárólag Docetaxel Winthropra vonatkozó leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők: a vörösvértestek vagy a fehérvértestek számának csökkenése, kopaszság, hányinger, hányás, sebek a szájnyálkahártyán, hasmenés és gyengeség. A mellékhatások súlyossága fokozódhat ha a Docetaxel Winthropot más kemoterápiás szerrel kombináltan alkalmazzák. Az infúzió beadása közben a kórházban az alábbi allergiás reakciók (10 betegből 1 vagy több esetben előforduló) fordulhatnak elő: • kipirulás, bőrreakciók, viszketés, • mellkasi nyomásérzet, légzési nehézségek, • láz, ill. hidegrázás • hátfájás, • alacsony vérnyomás Súlyosabb reakciók is jelentkezhetnek. A kezelés ideje alatt a kórházi személyzet folyamatosan fogja állapotát ellenőrizni. Azonnal tájékoztassa őket, ha a fenti tünetek bármelyikét észleli. A Docetaxel Winthrop infúziók beadása közötti időszakban változó előfordulási gyakorisággal, mely a különböző alkalmazott gyógyszerkombinációktól függ, az alábbi mellékhatások fordulhatnak elő: Nagyon gyakori (10 betegből 1 vagy több esetben előforduló): • Fertőzések, a vörösvérsejtek (anémia), fehérvérsejtek (amelyek a fertőzések elleni védekezésben játszanak fontos szerepet) vagy vérlemezkék számának csökkenése • Láz, amennyiben jelentkezik, azonnal jelezze kezelőorvosának • Allergiás reakciók a fent leírtaknak megfelelően • Az étvágy elvesztése (kóros étvágytalanság) • Álmatlanság • Zsibbadás vagy bizsergés az ujjakban, illetve ízületi vagy izomfájdalmak • Fejfájás • Ízérzés megváltozása • Szemgyulladás vagy fokozott könnyezés • Duzzadás, mely a nyirokérrendszer nem megfelelő működéséből adódik • Légzési nehézség • Orrfolyás, a torok és az orr gyulladása, köhögés • Orrvérzés • Fekélyek a szájban • Gyomorpanaszok, beleértve a hányingert, a hányást, a hasmenést és a székrekedést • Hasi fájdalom • Emésztési zavar • Átmeneti hajhullás. A kezelés befejezése után ismét megindul a normális hajnövekedés. 81

• • • • • • •

Bőrvörösség és duzzanat a tenyéren és a talpakon, ami a bőr hámlásához vezethet (ez megjelenhet a karokon, az arcon vagy a testen) A körmök elszíneződése, majd esetleges leválása Izomfájdalmak, hát- ill. csontfájdalmak A menstruációs ciklusának megváltozása Kéz- és lábduzzanat Fáradtság, influenza-szerű tünetek Súlygyarapodás ill. –csökkenés

Gyakori (100 betegből 1 vagy több esetben de 10 betegből 1-nél kevesebb esetben előforduló): • Száj gombás fertőzése • Folyadékvesztés • Szédülés • Halláskárosodás • Vérnyomáscsökkenés, szabálytalan vagy gyors szívverés • Szívelégtelenség • Nyelőcsőgyulladás • Szájszárazság • Nehéz vagy fájdalmas nyelés • Vérzés • A májenzim szintek emelkedése (ezért van szükség a rendszeres vérvizsgálatra) Nem gyakori (1000 betegből 1 vagy több esetben de 100 betegből 1-nél kevesebb esetben előforduló) • Ájulás • Az infúzió beadási helyén bőrreakciók, érgyulladás, duzzanat • A vékony- vagy a vastagbél gyulladása, bélátfúródás Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy a kórházi gyógyszerészt. 5.

HOGYAN KELL A Docetaxel Winthropot TÁROLNI?

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A Docetaxel Winthropot a csomagoláson feltüntetett lejárati időn belül szabad felhasználni. A Docetaxel Winthrop injekciós üvegek 2 °C felett, de legfeljebb 25 °C -on tárolandók. Az eredeti csomagolásban fénytől védve tartandók. A premix oldatot elkészítés után azonnal fel kell használni. A premix oldat kémiai és fizikai stabilitása mind 2 °C és 8 °C között, mind szobahőmérsékleten 8 órán át megmarad. Az infúziós oldatot szobahőmérsékleten 4 órán belül fel kell használni. 6.

TOVÁBBI INFORMÁCIÓK

Mit tartalmaz a Docetaxel Winthrop: -A készítmény hatóanyaga a docetaxel. A docetaxel oldat minden ml-e 40 mg vízmentes docetaxel-t tartalmaz. Egy injekciós üveg 20 mg docetaxel-t tartalmaz. Egyéb összetevő: poliszorbát 80. Milyen a Docetaxel Winthrop külleme és mit tartalmaz a csomagolás A Docetaxel Winthrop 20 mg concentrátum oldatos infúzióhoz egy tiszta, viszkózus, sárga, 82

sárgásbarna oldat, amely 40 mg/ml (vízmentes) docetaxel-t tartalmaz poliszorbát 80-ban. Minden Docetaxel Winthrop 20 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz doboza • 1 db egyadagos Docetaxel Winthrop injekciós üveget és • 1 db egyadagos Docetaxel Winthrop oldószeres injekciós üveget tartalmaz buborékfólia csomagolásban A forgalomba hozatali engedély jogosultja Aventis Pharma S.A. 20 avenue Raymond Aron 92165 Antony Cedex Franciaország A gyártó: Aventis Pharma, Dagenham. Rainham Road South Dagenham Essex RM10 7XS Nagy Britannia

83

A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviselőjéhez: Belgique/België/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00

Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

България sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел: +359 (0)2 970 53 00

Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel: +36 1 505 0050

Česká republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111

Malta sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022

Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00

Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755

Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010

Norge sanofi-aventis AS Tlf: +47 67 10 71 00

Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88

Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0

Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ.: +30 210 900 16 00

Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel: +48 22 541 46 00

España sanofi-aventis, S.A.U. Tel: +34 93 485 94 00

Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 35 89 400

France sanofi-aventis france Tél : 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23

România sanofi-aventis România S.R.L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland sanofi-aventis Ltd. Tel: +353 (0) 1 403 56 00

Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 57 103 777

Italia sanofi-aventis S.p.A. Tel. +39 02 393 91

Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300

Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd. Τηλ.: +357 22 871600

Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00

84

United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515

Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel.: +371 7 33 24 51 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224 A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma:

85

HASZNÁLATI ÚTMUTATÓ A Docetaxel Winthrop 20 MG KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ ÉS Docetaxel Winthrop OLDÓSZERHEZ Olvassa el az Útmutató teljes szövegét, mielőtt elkészítené a Docetaxel Winthrop premix oldatot vagy a Docetaxel Winthrop infúziós oldatot! 1.

GYÓGYSZERFORMA

A Docetaxel Winthrop 20 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz tiszta, viszkózus, sárga - sárgásbarna oldat, amely 40 mg/ml docetaxel-t (vízmentes) tartalmaz poliszorbát 80-ban oldva. A Docetaxel Winthrophoz tartozó oldószer 13% w/w alkohol injekcióhoz való vízben. 2.

CSOMAGOLÁS

A Docetaxel Winthrop csomagolási egysége: egyszeri adagot tartalmazó injekciós üveg. Minden doboz egy Docetaxel Winthrop injekciós üveget (20 mg) és egy hozzá tartozó oldószeres injekciós üveget tartalmaz buborékfólia csomagolásban. A Docetaxel Winthrop injekciós üveg 2oC és 25oC között, fénytől védve tartandó. A Docetaxel Winthropot csak a dobozon feltüntetett lejárati időn belül szabad felhasználni. 2.1

Docetaxel Winthrop 20 mg injekciós üveg

•

A Docetaxel Winthrop 20 mg injekciós üveg egy 7 ml-es, színtelen injekciós üveg zöld lepattintható kupakkal ellátva.

•

A Docetaxel Winthrop 20 mg injekciós üveg 40 mg/ml-es koncentrációjú docetaxel oldatot tartalmaz poliszorbát 80-ban.

•

Egy Docetaxel Winthrop 20 mg injekciós üveg 0,5 ml 40 mg/ml koncentrációjú docetaxel oldatot tartalmaz poliszorbát 80-ban (töltet: 24,4 mg/0,61 ml). Ezt a töltetrámérést a Docetaxel Winthrop fejlesztése során határozták meg annak a folyadékveszteségnek a kompenzálására, amely a premix elkészítése során (lásd 4. pont) a habzás, az üveg falára történő feltapadás és a "holt térfogat" miatt következik be. Ez a töltetrámérés biztosítja, hogy a Docetaxel Winthrop oldószer üveg teljes tartalmával történő higítás után minimum 2 ml 10 mg/ml docetaxel tartalmú premix oldatot kapjunk, ami megfelel az üvegenként 20 mg mennyiségnek.

2.2

Oldószer a Docetaxel Winthrop 20 mg injekciós üveghez:

•

A Docetaxel Winthrop 20 mg injekciós üveghez tartozó oldószeres injekciósüveg egy 7 ml-es, színtelen injekciós üveg átlátszó, színtelen lepattintható kupakkal ellátva.

•

A Docetaxel Winthrop oldószere 13% w/w alkohol injekcióhoz való vízben.

•

A Docetaxel Winthrop 20 mg injekciós üveghez tartozó oldószeres injekciós üveg 1,98 ml-t tartalmaz. Ezt a térfogatot a Docetaxel Winthrop 20 mg injekciós üveg töltőtérfogatának alapján határozták meg. Az oldószeres injekciós üveg teljes tartalmát a Docetaxel Winthrop 20 mg injekciós üvegének tartalmához adva 10 mg/ml docetaxelt tartalmazó premix oldatot kapunk.

87

3.

AJÁNLÁSOK A BIZTONSÁGOS KEZELÉSHEZ

A Docetaxel Winthrop citosztatikum, ezért, mint más potenciálisan toxikus vegyület esetében is, kezelésekor és a Docetaxel Winthrop oldatok elkészítésekor óvatosság szükséges. Ajánlatos a védőkesztyű használata. Ha a Docetaxel Winthrop koncentrátum, premix oldat vagy infúziós oldat érintkezésbe kerül a bőrrel, azonnal és alaposan le kell mosni szappanos vízzel. Ha a Docetaxel Winthrop koncentrátum, premix oldat vagy infúziós oldat nyálkahártyákkal kerül érintkezésbe, azonnal és alaposan le kell mosni tiszta vízzel. 4.

ELŐKÉSZÍTÉS INTRAVÉNÁS ALKALMAZÁSHOZ

4.1


4.1.1 Hűtőszekrényben történő tárolás esetén vegye ki a szükséges számú Docetaxel Winthrop dobozt és 5 percig hagyja állni szobahőmérsékleten.

4.1.2 Egy tűvel ellátott fecskendő segítségével aszeptikus körülmények között szívja ki a Docetaxel Winthrophoz tartozó oldószeres injekciós üveg teljes tartalmát.

4.1.3 Injektálja a fecskendő teljes tartalmát a megfelelő Docetaxel Winthrop injekciós üvegbe.

4.1.4 Távolítsa el a fecskendőt és a tűt, és forgassa a keveréket óvatos mozdulatokkal 45 másodpercig. Rázni nem szabad.

88

4.1.5 Hagyja állni a premixet tartalmazó injekciós üveget 5 percig szobahőmérsékleten, majd győződjön meg arról, hogy az oldat homogén és tiszta (az oldat habzása 5 perc elteltével is normális a poliszorbát 80 jelenléte miatt). A premix oldat 10 mg/ml docetaxelt tartalmaz és az oldatot azonnal fel kell használni az infúziós oldat elkészítéséhez. A premix oldat kémiai és fizikai stabilitása +2oC és +8oC közötti hőmérsékleten vagy szobahőmérsékleten tárolva 8 órán keresztül megmarad. 4.2


4.2.1 Lehetséges, hogy egynél több premix oldatot tartalmazó üveg szükséges a beteg kívánt adagjához. A betegnek szükséges, mg-ban kifejezett adag alapján szívja ki a megfelelő térfogatú 10 mg/ml docetaxelt tartalmazó premix oldatot a megfelelő számú injekciós üvegből tűvel felszerelt, kalibrált fecskendő segítségével. Például 140 mg-os docetaxel adaghoz 14 ml docetaxel premix oldatra lenne szükség.

4.2.2 Injektálja a szükséges mennyiségű premix oldatot egy 5%-os glükóz oldatot vagy 0,9%-os nátrium-klorid oldatot tartalmazó 250 ml-es infúziós zacskóba vagy üvegbe. Ha 200 mg-nál nagyobb docetaxel adag szükséges, használjon nagyobb térfogatú infúziót úgy, hogy az oldat docetaxel koncentrációja ne haladja meg a 0,74 mg/ml-t.

4.2.3 Keverje össze a folyadékot az infúziós zacskóban ill. üvegben.

4.2.4 A Docetaxel Winthrop infúziós oldatot 4 órán belül fel kell használni és aszeptikus körülmények között kell beadni 1 órás infúzió formájában szobahőmérsékleten, a szokásos megvilágítási viszonyok mellett. 4.2.5

Mint minden parenterális oldatot, a Docetaxel Winthrop premix oldatot és infúziós oldatot is használat előtt vizuálisan ellenőrizni kell. A csapadékot tartalmazó oldatot ki kell önteni.

89

5.

MEGSEMMISÍTÉS

Az oldáshoz és a beadáshoz felhasznált eszközöket a megfelelő szabvány eljárás szerint kell megsemmisíteni.

90

BETEGTÁJÉKOZTATÓ INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA Docetaxel Winthrop 80 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz docetaxel Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. További kérdéseivel forduljon orvosához vagy kórházi gyógyszerészéhez. Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy a kórházi gyógyszerészt A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a Docetaxel Winthrop és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a Docetaxel Winthrop alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a Docetaxel Winthropot? 4. Lehetséges mellékhatások 5 Hogyan kell a Docetaxel Winthropot tárolni? 6 További információk 1.

MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A Docetaxel Winthrop ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ?

A gyógyszer neve Docetaxel Winthrop. A Docetaxel Winthrop hatóanyaga a docetaxel, amit a tiszafa leveléből állítanak elő. A docetaxel a taxoidok csoportjába tartozó daganatellenes gyógyszer. A Docetaxel Winthrop infúziót kezelőorvosa a rosszindulatú emlődaganat, a tüdődaganat bizonyos formájának (nem-kissejtes tüdődaganat), prosztata- gyomor- vagy fej-nyaki daganat kezelésére rendelte Önnek. Az előrehaladott rosszindulatú emlődaganat kezelésére a Docetaxel Winthrop önmagában vagy doxorubicinnal, trasztuzumabbal illetve kapecitabinnal együtt alkalmazható. Nyirokcsomó érintettséggel járó korai emlődaganat kezelésére a Docetaxel Winthrop doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal együtt alkalmazható. A tüdődaganat kezelésére a Docetaxel Winthrop önmagában vagy ciszplatinnal együtt alkalmazható. A prosztatadaganat kezelésére a Docetaxel Winthrop prednizonnal vagy prednizolonnal együtt alkalmazható. Áttétet képező gyomordaganat kezelésére, Docetaxel Winthrop ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinációban alkalmazható. Fej-nyaki daganat kezelésére, a Docetaxel Winthrop ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinációban alkalmazható. 2.

TUDNIVALÓK A Docetaxel Winthrop ALKALMAZÁSA ELŐTT

Ne alkalmazza a Docetaxel Winthropot: • • • •

ha korábban súlyos túlérzékenység (allergia) fordult elő docetaxellel illetve poliszorbát 80-nal, melyet ez a gyógyszer is tartalmaz, szemben. ha a fehérvérsejtek száma túl alacsony. ha súlyos májkárosodásban szenved. ha terhes vagy szoptat. 91

A Docetaxel Winthrop fokozott elővigyázatossággal alkalmazható: Minden Docetaxel Winthrop-kezelés előtt vérvizsgálatokat fognak Önnél végezni a vérsejtszám és a májműködés ellenőrzése céljából, hogy kaphat-e Docetaxel Winthropot. Fehérvérsejt rendellenesség esetén, ehhez kapcsolódó láz vagy fertőzés léphet fel Önnél. A Docetaxel Winthrop infúzió beadása előtt egy nappal és utána egy vagy két napon át szájon át bevehető kortikoszteroidot (dexamethason) kell szednie a Docetaxel Winthrop infúzió egyes mellékhatásai, elsősorban az allergiás reakciók és a folyadékvisszatartás (a kéz és a láb duzzanata, súlygyarapodás) lehető legkisebbre csökkentése érdekében. A kezelés során a vérsejtek számának fenntartása céljából gyógyszer adására lehet szükség A kezelés ideje alatt szedett/alkalmazott egyéb gyógyszerek Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy a kórházi gyógyszerészt a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. Ez azért szükséges, mert lehet, hogy a Docetaxel Winthrop vagy az egyéb alkalmazott készítmény nem a vártnak megfelelően hat, és nagyobb valószínűséggel jelentkezhet Önnél mellékhatás. Terhesség és szoptatás: A Docetaxel Winthrop NEM adható, ha Ön terhes vagy terhességet tervez. A kezelés ideje alatt és a Docetaxel Winthrop-kezelés teljes befejezése után még legalább 3 hónapon át megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. Ha a kezelés ideje alatt teherbe esik, azonnal tájékoztassa kezelőorvosát. A Docetaxel Winthrop-kezelés ideje alatt NEM szabad szoptatni. Ha terhességet tervez, vagy szoptatni akar, akkor azt előzőleg beszélje meg a kezelőorvosával. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A Docetaxel Winthrop infúziók közötti időszakban vezethet gépjárművet, kivéve, ha szédülést vagy bizonytalanságot érez. 3.

HOGYAN KELL ALKALMAZNI A Docetaxel Winthropot ?

A Docetaxel Winthropot egészségügyi szakember fogja Önnek beadni. Szokásos adagolás Az adag az Ön testsúlyától és általános állapotától függ. Orvosa az Ön testfelülete (m2) alapján fogja meghatározni a szükséges adagot. Az alkalmazás módja A Docetaxel Winthropot vénába adott infúzió formájában kapja meg. Az infúzió időtartama kb. 1 óra, amit Önnek a kórházban kell tölteni. Az alkalmazás gyakorisága 3 hetente egyszer fog infúziót kapni. Orvosa a vérvizsgálatai eredményétől, az Ön általános állapotától, illetve a Docetaxel Winthropkezelésre adott választól függően megváltoztathatja az adagolást vagy az infúziók gyakoriságát. 92

Különösen akkor tájékoztassa kezelőorvosát, ha hasmenés, a szájnyálkahártya kisebesedése, zsibbadás vagy bizsergés és tűszúrásszerű érzés, láz fordul elő, és adja át neki a vérvizsgálati eredményét. Ilyen információ lehetővé teszi, hogy az orvos döntsön az adag csökkentésének szükségességéről. Ha bármilyen további kérdése van a készítmény alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg a kezelőorvosát, vagy a kórházi gyógyszerészt. 4.

LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK

Mint minden gyógyszer, így a Docetaxel Winthrop is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Kezelőorvosa ezeket meg fogja beszélni Önnel, és el fogja magyarázni Önnek a kezelés lehetséges kockázatát és előnyeit. A kizárólag Docetaxel Winthropra vonatkozó leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők: a vörösvértestek vagy a fehérvértestek számának csökkenése, kopaszság, hányinger, hányás, sebek a szájnyálkahártyán, hasmenés és gyengeség. A mellékhatások súlyossága fokozódhat ha a Docetaxel Winthropot más kemoterápiás szerrel kombináltan alkalmazzák. Az infúzió beadása közben a kórházban az alábbi allergiás reakciók (10 betegből 1 vagy több esetben előforduló) fordulhatnak elő: • kipirulás, bőrreakciók, viszketés, • mellkasi nyomásérzet, légzési nehézségek, • láz, ill. hidegrázás • hátfájás, • alacsony vérnyomás Súlyosabb reakciók is jelentkezhetnek. A kezelés ideje alatt a kórházi személyzet folyamatosan fogja állapotát ellenőrizni. Azonnal tájékoztassa őket, ha a fenti tünetek bármelyikét észleli. A Docetaxel Winthrop infúziók beadása közötti időszakban változó előfordulási gyakorisággal, mely a különböző alkalmazott gyógyszerkombinációktól függ, az alábbi mellékhatások fordulhatnak elő: Nagyon gyakori (10 betegből 1 vagy több esetben előforduló): • Fertőzések, a vörösvérsejtek (anémia), fehérvérsejtek (amelyek a fertőzések elleni védekezésben játszanak fontos szerepet) vagy vérlemezkék számának csökkenése • Láz, amennyiben jelentkezik, azonnal jelezze kezelőorvosának • Allergiás reakciók a fent leírtaknak megfelelően • Az étvágy elvesztése (kóros étvágytalanság) • Álmatlanság • Zsibbadás vagy bizsergés az ujjakban, illetve ízületi vagy izomfájdalmak • Fejfájás • Ízérzés megváltozása • Szemgyulladás vagy fokozott könnyezés • Duzzadás, mely a nyirokérrendszer nem megfelelő működéséből adódik • Légzési nehézség • Orrfolyás, a torok és az orr gyulladása, köhögés • Orrvérzés • Fekélyek a szájban • Gyomorpanaszok, beleértve a hányingert, a hányást, a hasmenést és a székrekedést • Hasi fájdalom • Emésztési zavar • Átmeneti hajhullás. A kezelés befejezése után ismét megindul a normális hajnövekedés. • Bőrvörösség és duzzanat a tenyéren és a talpakon, ami a bőr hámlásához vezethet (ez 93

• • • • • •

megjelenhet a karokon, az arcon vagy a testen) A körmök elszíneződése, majd esetleges leválása Izomfájdalmak, hát- ill. csontfájdalmak A menstruációs ciklusának megváltozása Kéz- és lábduzzanat Fáradtság, influenza-szerű tünetek Súlygyarapodás ill. –csökkenés

Gyakori (100 betegből 1 vagy több esetben de 10 betegből 1-nél kevesebb esetben előforduló): • Száj gombás fertőzése • Folyadékvesztés • Szédülés • Halláskárosodás • Vérnyomáscsökkenés, szabálytalan vagy gyors szívverés • Szívelégtelenség • Nyelőcsőgyulladás • Szájszárazság • Nehéz vagy fájdalmas nyelés • Vérzés • A májenzim szintek emelkedése (ezért van szükség a rendszeres vérvizsgálatra) Nem gyakori (1000 betegből 1 vagy több esetben de 100 betegből 1-nél kevesebb esetben előforduló) • Ájulás • Az infúzió beadási helyén bőrreakciók, érgyulladás, duzzanat • A vékony- vagy a vastagbél gyulladása, bélátfúródás Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy a kórházi gyógyszerészt. 5.

HOGYAN KELL A Docetaxel Winthropot TÁROLNI?

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A Docetaxel Winthropot a csomagoláson feltüntetett lejárati időn belül szabad felhasználni. A Docetaxel Winthrop injekciós üvegek 2 °C felett, de legfeljebb 25 °C -on tárolandók.Az eredeti csomagolásban fénytől védve tartandók. A premix oldatot elkészítés után azonnal fel kell használni. A premix oldat kémiai és fizikai stabilitása mind 2 °C és 8 °C között, mind szobahőmérsékleten 8 órán át megmarad. Az infúziós oldatot szobahőmérsékleten 4 órán belül fel kell használni. 6.

TOVÁBBI INFORMÁCIÓK

Mit tartalmaz a Docetaxel Winthrop: -A készítmény hatóanyaga a docetaxel. A docetaxel oldat minden ml-e 40 mg vízmentes docetaxel-t tartalmaz. Egy injekciós üveg 80 mg docetaxel-t tartalmaz. Egyéb összetevő: poliszorbát 80. Milyen a Docetaxel Winthrop külleme és mit tartalmaz a csomagolás A Docetaxel Winthrop 80 mg concentrátum oldatos infúzióhoz egy tiszta, viszkózus, sárga, sárgásbarna oldat, amely 40 mg/ml (vízmentes) docetaxel-t tartalmaz poliszorbát 80-ban. 94

Minden Docetaxel Winthrop 80 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz doboza • 1 db egyadagos Docetaxel Winthrop injekciós üveget és • 1 db egyadagos Docetaxel Winthrop oldószeres injekciós üveget tartalmaz buborékfólia csomagolásban A forgalomba hozatali engedély jogosultja Aventis Pharma S.A. 20 avenue Raymond Aron 92165 Antony Cedex Franciaország A gyártó: Aventis Pharma, Dagenham. Rainham Road South Dagenham Essex RM10 7XS Nagy Britannia

95

A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviselőjéhez: Belgique/België/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00

Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

България sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел: +359 (0)2 970 53 00

Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel: +36 1 505 0050

Česká republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111

Malta sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022

Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00

Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755

Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010

Norge sanofi-aventis AS Tlf: +47 67 10 71 00

Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88

Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0

Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ.: +30 210 900 16 00

Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel: +48 22 541 46 00

España sanofi-aventis, S.A.U. Tel: +34 93 485 94 00

Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 35 89 400

France sanofi-aventis france Tél : 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23

România sanofi-aventis România S.R.L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland sanofi-aventis Ltd. Tel: +353 (0) 1 403 56 00

Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 57 103 777

Italia sanofi-aventis S.p.A. Tel. +39 02 393 91

Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300

Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd. Τηλ.: +357 22 871600

Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00

96

Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel.: +371 7 33 24 51 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224 A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma:

97

United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515

HASZNÁLATI ÚTMUTATÓ A Docetaxel Winthrop 80 MG KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ ÉS Docetaxel Winthrop OLDÓSZERHEZ

Olvassa el az Útmutató teljes szövegét, mielőtt elkészítené a Docetaxel Winthrop premix oldatot vagy a Docetaxel Winthrop infúziós oldatot! 1.

GYÓGYSZERFORMA

A Docetaxel Winthrop 80 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz tiszta, viszkózus, sárga - sárgásbarna oldat, amely 40 mg/ml docetaxel-t (vízmentes) tartalmaz poliszorbát 80-ban oldva. A Docetaxel Winthrophoz tartozó oldószer 13% w/w alkohol injekcióhoz való vízben. 2.

CSOMAGOLÁS

A Docetaxel Winthrop csomagolási egysége: egyszeri adagot tartalmazó injekciós üveg. Minden doboz egy Docetaxel Winthrop injekciós üveget (80 mg) és egy hozzá tartozó oldószeres injekciós üveget tartalmaz buborékfólia csomagolásban. A Docetaxel Winthrop injekciós üveg 2oC és 25oC között, fénytől védve tartandó. A Docetaxel Winthropot csak a dobozon feltüntetett lejárati időn belül szabad felhasználni. 2.1

Docetaxel Winthrop 80 mg injekciós üveg

•

A Docetaxel Winthrop 80 mg injekciós üveg egy 15 ml-es, átlátszó injekciós üveg piros lepattintható kupakkal ellátva.

•

A Docetaxel Winthrop 80 mg injekciós üveg 40 mg/ml-es koncentrációjú docetaxel oldatot tartalmaz poliszorbát 80-ban.

•

Egy Docetaxel Winthrop 80 mg injekciós üveg 2,0 ml 40 mg/ml koncentrációjú docetaxel oldatot tartalmaz poliszorbát 80-ban (töltet: 94,4 mg/2,36 ml). Ezt a töltetrámérést a Docetaxel Winthrop fejlesztése során határozták meg annak a folyadékveszteségnek a kompenzálására, amely a premix elkészítése során (lásd 4. pont) a habzás, az üveg falára történő feltapadás és a "holt térfogat" miatt következik be. Ez a töltetrámérés biztosítja, hogy a Docetaxel Winthrop oldószer üveg teljes tartalmával történő higítás után minimum 8 ml 10 mg/ml docetaxel tartalmú premix oldatot kapjunk, ami megfelel az üvegenként 80 mg mennyiségnek.

2.2

Oldószer a Docetaxel Winthrop 80 mg injekciós üveghez:

•

A Docetaxel Winthrop 80 mg injekciós üveghez tartozó oldószeres injekciós üveg egy 15 ml-es, színtelen injekciós üveg átlátszó, színtelen lepattintható kupakkal.

•

A Docetaxel Winthrop oldószere 13% w/w alkohol injekcióhoz való vízben.

•

A Docetaxel Winthrop 80 mg injekciós üveghez tartozó oldószeres injekciós üveg 7,33 ml-t tartalmaz. Ezt a térfogatot a Docetaxel Winthrop 80 mg injekciós üveg töltőtérfogatának alapján határozták meg. Az oldószeres injekciós üveg teljes tartalmát a Docetaxel Winthrop 80 mg injekciós üvegjének tartalmához adva 10 mg/ml docetaxelt tartalmazó premix oldatot kapunk..

3.

AJÁNLÁSOK A BIZTONSÁGOS KEZELÉSHEZ

A Docetaxel Winthrop citosztatikum, ezért, mint más potenciálisan toxikus vegyület esetében is, 98

kezelésekor és a Docetaxel Winthrop oldatok elkészítésekor óvatosság szükséges. Ajánlatos a védőkesztyű használata. Ha a Docetaxel Winthrop koncentrátum, premix oldat vagy infúziós oldat érintkezésbe kerül a bőrrel, azonnal és alaposan le kell mosni szappanos vízzel. Ha a Docetaxel Winthrop koncentrátum, premix oldat vagy infúziós oldat nyálkahártyákkal kerül érintkezésbe, azonnal és alaposan le kell mosni tiszta vízzel. 4.

ELŐKÉSZÍTÉS INTRAVÉNÁS ALKALMAZÁSHOZ

4.1


4.1.1 Hűtőszekrényben történő tárolás esetén vegye ki a szükséges számú Docetaxel Winthrop dobozt és 5 percig hagyja állni szobahőmérsékleten.

4.1.2 Egy tűvel ellátott fecskendő segítségével aszeptikus körülmények között szívja ki a Docetaxel Winthrophoz tartozó oldószeres injekciós üveg teljes tartalmát.

4.1.3 Injektálja a fecskendő teljes tartalmát a megfelelő Docetaxel Winthrop injekciós üvegbe.

4.1.4 Távolítsa el a fecskendőt és a tűt, és forgassa a keveréket óvatos mozdulatokkal 45 másodpercig. Rázni nem szabad.

99

4.1.5 Hagyja állni a premixet tartalmazó injekciós üveget 5 percig szobahőmérsékleten, majd győződjön meg arról, hogy az oldat homogén és tiszta (az oldat habzása 5 perc elteltével is normális a poliszorbát 80 jelenléte miatt). A premix oldat 10 mg/ml docetaxelt tartalmaz és az oldatot azonnal fel kell használni az infúziós oldat elkészítéséhez. A premix oldat kémiai és fizikai stabilitása +2oC és +8oC közötti hőmérsékleten vagy szobahőmérsékleten tárolva 8 órán keresztül megmarad. 4.2


4.2.1 Lehetséges, hogy egynél több premix oldatot tartalmazó üveg szükséges a beteg kívánt adagjához. A betegnek szükséges, mg-ban kifejezett adag alapján szívja ki a megfelelő térfogatú 10 mg/ml docetaxelt tartalmazó premix oldatot a megfelelő számú injekciós üvegből tűvel felszerelt, kalibrált fecskendő segítségével. Például 140 mg-os docetaxel adaghoz 14 ml docetaxel premix oldatra lenne szükség.

4.2.2 Injektálja a szükséges mennyiségű premix oldatot egy 5%-os glükóz oldatot vagy 0,9%-os nátrium-klorid oldatot tartalmazó 250 ml-es infúziós zacskóba vagy üvegbe. Ha 200 mg-nál nagyobb docetaxel adag szükséges, használjon nagyobb térfogatú infúziót úgy, hogy az oldat docetaxel koncentrációja ne haladja meg a 0,74 mg/ml-t.

4.2.3 Keverje össze a folyadékot az infúziós zacskóban ill. üvegben.

4.2.4 A Docetaxel Winthrop infúziós oldatot 4 órán belül fel kell használni és aszeptikus körülmények között kell beadni 1 órás infúzió formájában szobahőmérsékleten, a szokásos megvilágítási viszonyok mellett. 4.2.5

Mint minden parenterális oldatot, a Docetaxel Winthrop premix oldatot és infúziós oldatot is használat előtt vizuálisan ellenőrizni kell. A csapadékot tartalmazó oldatot ki kell önteni.

100

5.

MEGSEMMISÍTÉS

Az oldáshoz és a beadáshoz felhasznált eszközöket a megfelelő szabvány eljárás szerint kell megsemmisíteni.

101

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Recommend Documents