I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

1

1.

A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Pradaxa 75 mg kemény kapszula 2.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

75 mg dabigatrán etexilát kemény kapszulánként (mezilát formában). Segédanyag: 2 mikrogramm sunset yellow (E110) kemény kapszulánként A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula Sárgás színű pelletekkel töltött, felirattal jelölt, „2”-es méretű kapszula, melynek felső része világoskék színű, átlátszatlan ,alsó része csontszínű, átlátszatlan. A felső rész a Boehringer Ingelheim cég jelzésével van ellátva, az alsó rész „R75”felirattal jelölt. 4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1

Terápiás javallatok

Vénás thromboemboliás események primer prevenciója elektív, teljes csípőízületi endoprotézis vagy teljes térdízületi endoprotézis műtéten átesett, felnőtt korú betegeknél. 4.2

Adagolás és alkalmazás

Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív térdízületi endoprotézis műtét után: A Pradaxa javasolt dózisa naponta egyszer 220 mg, ez 2 darab 110 mg-os kapszulának felel meg. A kezelést szájon át, a műtét befejezését követő 1-4 órán belül kell elkezdeni egy kapszulával, majd ezt követően napi egy alkalommal adott 2 kapszulával kell folytatni, összesen 10 napig. Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív csípőízületi endoprotézis műtét után: A Pradaxa javasolt dózisa naponta egyszer 220 mg, ez 2 darab 110 mg-os kapszulának felel meg. A kezelést szájon át, a műtét befejezését követő 1-4 órán belül kell elkezdeni egy kapszulával, majd ezt követően napi egy alkalommal adott 2 kapszulával kell folytatni, összesen 28-35 napig. A kezelés elkezdését mindkét műtét esetében el kell halasztani, ha a haemostasis nincs egyensúlyban. Ha a kezelést nem kezdik el a műtét napján, a kezelést napi egyszer 2 kapszulával kell kezdeni. Speciális betegcsoportok: Vesekárosodás: A Pradaxa-kezelés a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (30 ml/perc alatti kreatininclearance) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin–clearance: 30 -50 ml/perc) szenvedő betegekre vonatkozó klinikai tapasztalat korlátozott. Ezeket a betegeket körültekintően kell kezelni. A javasolt dózis naponta egyszer 150 mg, két 75 mg-os kapszula formájában (lásd 4.4 és 5.1 pont). 2

Térdízületi endoprotézis műtétet követően a kezelést szájon át, a műtét befejezését követően 1-4 órával kell megkezdeni 1 kapszulával, és ezt követően a kezelést napi 2 kapszulával kell folytatni, összesen 10 napon át. Csípőízületi endoprotézis műtétet követően a kezelést szájon át, a műtét befejezését követően 1-4 órával kell megkezdeni 1 kapszulával, és ezt követően a kezelést napi 2 kapszulával kell folytatni, összesen 28 -35 napon át. Idősek: Idős betegeknél (75 év felett) kevés a klinikai tapasztalat. Ezeket a betegeket körültekintően kell kezelni. A javasolt dózis naponta egyszer 150 mg, két 75 mg-os kapszula formájában (lásd 4.4 és 5.1 pont). Térdízületi endoprotézis műtétet követően a kezelést szájon át, a műtét befejezését követően 1-4 órával kell megkezdeni 1 kapszulával, és ezt követően a kezelést napi 2 kapszulával kell folytatni, összesen 10 napon át. Csípőízületi endoprotézis műtétet követően a kezelést szájon át, a műtét befejezését követően 1-4 órával kell megkezdeni 1 kapszulával, és ezt követően a kezelést napi 2 kapszulával kell folytatni, összesen 28-35 napon át. Májkárosodás: Kizárták a klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknek a májenzim értékei a normál érték felső határának (ULN) kétszeresét meghaladták. Ezért a Pradaxa alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az ALT (GPT) értéket a műtét előtti általános kivizsgálás során ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Testsúly: Nagyon kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a javasolt adagolást alkalmazó 50 kg alatti és 110 kg feletti testsúlyú betegekre vonatkozóan A rendelkezésre álló klinikai és kinetikai adatok alapján a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont), de szoros klinikai megfigyelés javasolt (lásd 4.4 pont). Műtét után fokozott vérzési kockázattal rendelkező betegek Azokat a betegeket, akiknél fokozott a vérzés kockázata, vagy túlzott expozíció veszélye áll fenn, mindenekelőtt a közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance 30 – 50 ml/min) szenvedő betegeket óvatosan kell kezelni (lásd 4.4 és 5.1 pont). Gyermekek és serdülők: Gyermekek és serdülők esetében nincs tapasztalat. A Pradaxa alkalmazása 18 év alatti betegeknél nem javasolt a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. A Pradaxa együttadása amiodaronnal: A dabigatrán etexilátot és amiodaront egyidejűleg szedő betegeknél a Pradaxa dózisát napi 150 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 pont).

3

Átállítás Pradaxa-kezelésről parenterális antikoaguláns kezelésre: A Pradaxáról parenterális antikoaguláns kezelésre történő átállításkor javasolt 24 órát várni az utolsó adag Pradaxa után (lásd 4.5 pont). Átállítás parenterális antikoaguláns kezelésről Pradaxára: Nem állnak rendelkezésre adatok, ezért a Pradaxa adását nem ajánlott a parenterális antikoaguláns adásának következő tervezett időpontja előtt elkezdeni (lásd 4.5 pont). A Pradaxát étkezés közben, vagy étkezések közötti időben, egészben, vízzel kell bevenni. 4.3 • • • • • • •

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység Súlyos vesekárosodás (kreatinin clearance < 30 ml/perc) Aktív, klinikailag jelentős vérzés Vérzés veszélyével járó szervkárosodások A haemostasis spontán vagy gyógyszer okozta zavara Májkárosodás vagy májbetegség, aminek hatása lehet a túlélésre. Egyidejű kezelés kinidinnel (lásd 4.5 pont)

4.4

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Májkárosodás: Kizárták a kontrollos klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknek a májenzim értékei a normál érték felső határának kétszeresét meghaladták. Ezért a Pradaxa alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt. Az ALT-értéket a műtét előtti általános kivizsgálás során ellenőrizni kell. Vérzésveszély: A teljes kezelési időszakban mindvégig szoros klinikai megfigyelés (a vérzésre vagy anémiára utaló jelek ellenőrzése) szükséges, különösen a következő esetekben, amelyek fokozhatják a vérzés kockázatát: fokozott vérzésveszéllyel járó betegségek, mint a veleszületett vagy szerzett véralvadási zavarok, thrombocytopenia vagy a thrombocyták funkcionális zavarai, aktív ulceratív gastrointestinalis betegség, közelmúltban történt biopszia vagy jelentős trauma, a közelmúltban bekövetkezett intracranialis vérzés vagy agy-, gerinc- vagy szemészeti műtét, bakteriális endocarditis. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében fokozott a dabigatrán-expozíció. Ötven kilogrammnál kisebb testtömegű illetve idős betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 5.2 pont). Ezért a Pradaxa csak óvatosan és a teljes kezelési időszakra kiterjedő szoros klinikai ellenőrzés mellett (figyelve a vérzés vagy anémia jeleire) alkalmazható ezen esetekben (lásd 4.2 pont). Súlyos vérzés jelentkezése esetén a kezelést le kell állítani, és meg kell keresni a vérzés forrását (lásd 4.9 pont). A vérzés kockázatát fokozó gyógyszerek nem vagy csak óvatosan adhatók együtt Pradaxával (lásd 4.5 pont). Nagy műtéti mortalitási kockázatú és, thromboembóliás eseményre hajlamosító intrinsic rizikófaktorral rendelkező betegek: Ezen betegekre vonatkozóan a dabigatrán hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adatok korlátozottak, ezért csak óvatosan kezelhetők . 4

Spinális anesztézia / epidurális anesztézia / lumbálpunkció: Nagy ortopédiai műtétre kerülő betegeknél a hosszan fennálló vagy végleges paralysist okozó epidurális vagy spinális haematoma lehetősége nem zárható ki egyidejű dabigatrán adás és spinális/epidurális anesztézia vagy spinális punkció esetén. Ezeknek a ritka eseményeknek a kockázata megnövekedhet a posztoperatív szakban bent maradó epidurális katéterek, illetve a haemostasist befolyásoló egyéb gyógyszerkészítmények egyidejű alkalmazása esetén. Ezért a Pradaxa alkalmazása nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknél az érzéstelenítés a posztoperatív szakban bent maradó epidurális katéterrel történik. A Pradaxa első dózisának adásáig a katéter eltávolítását követően legalább 2 órának el kell telnie. Ezeknél a betegeknél gyakran kell ellenőrizni a neurológiai jeleket, tüneteket. Csípőtáji törés műtéti kezelése: Nincs adat a Pradaxa csípőtáji törés miatt műtétre kerülő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan. Ezért ez a kezelés nem javasolt. Színezőanyagok: A Pradaxa kemény kapszula sunset yellow (E110) színezéket tartalmaz, ami allergiás reakciót válthat ki. 4.5

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Antikoagulánsok és thrombocyta aggregáció gátlók: A következő kezeléseket nem ajánlott a Pradaxával egyidejűleg alkalmazni: nem frakcionált heparinok és heparin származékok, alacsony molekulatömegű heparinok (LMWH), fondaparinux, dezirudin, thrombolyticus szerek, GPIIb/IIIa receptor antagonisták, klopidogrel, tiklopidin, dextrán, szulfinpirazon és K-vitamin antagonisták. Meg kell jegyezni, hogy nem frakcionált heparin a centrális vénás vagy artériás kanül nyitvatartásához szükséges dózisban adható (lásd 4.2 és 4.4 pont). A dabigatrán etexilát és a dabigatrán metabolikus profiljával kapcsolatos interakciók: A dabigatrán etexilát és a dabigatrán nem metabolizálódik a cytochrom P450 rendszeren keresztül, és in vitro nincs hatásuk az emberi cytochrom P450 enzimekre. Ezért az ezzel összefüggő gyógyszerkölcsönhatások a dabigatránnal nem várhatók. NSAID-ok: Ha a Pradaxát diklofenakkal adták együtt, mindkét gyógyszer plazmaexpozíciója változatlan maradt, ami a dabigatrán etexilát és a diklofenak közötti farmakokinetikai kölcsönhatás hiányát jelzi. Azonban a vérzésveszély miatt, ami különösen a 12 óránál hosszabb eliminációs felezési idejű NSAID-ok esetében áll fenn, szigorú megfigyelés javasolt a vérzés jeleinek észlelésére (lásd 4.4 pont). Transzporter interakciók: Amiodaron: Az amiodaron az efflux transzporter P-glikoproteinnek, és a transzporter szubsztrátjának, a dabigatrán etexilátnak az inhibitora. Ha a Pradaxát amiodaronnal adták együtt, az amiodaron és aktív metabolitja, a DEA felszívódásának mértéke és sebessége gyakorlatilag változatlan maradt. A dabigatrán AUC-je 60%-kal, a Cmax értéke pedig 50%-kal nőtt. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa nem teljesen tisztázott. Az amiodaron hosszú felezési idejére való tekintettel a gyógyszerkölcsönhatás lehetősége még az amiodaron leállítását követően több héttel is fennállhat. 5

A dabigatrán etexilátot és amiodaront egyidejűleg szedő betegeknél a Pradaxa dózisát napi 150 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.2 pont). P-glikoprotein inhibitorok: Óvatosság szükséges az erős P-glikoprotein inhibitorok, például a verapamil, a klaritromicin és egyéb inhibitorok adása esetén. A P-glikoprotein inhibitor kinidin alkakmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). P-glikoprotein induktorok: Az erős P-glikoprotein induktorok, mint a rifampicin vagy az orbáncfű (Hypericum perforatum), csökkenthetik a szisztémás dabigatrán expozíciót. Ezen gyógyszerek együttadásakor óvatosság szükséges. Digoxin: Egy 24 egészséges önkéntesen végzett vizsgálatban, melyben a Pradaxát digoxinnal adták együtt,. nem észleltek változást a digoxin, illetve klinikailag jelentős változást a dabigatrán expozícióban. Gyomor pH: Pantoprazol: Ha a Pradaxát pantoprazollal adták együtt, a dabigatrán plazmakoncentráció–idő görbe alatti területének kb. 30%-os csökkenését figyelték meg. Pantoprazolt és egyéb proton-pumpa inhibitorokat adtak együtt Pradaxával a klinikai vizsgálatokban, és vérzésre vagy hatásosságra gyakorolt hatást nem figyeltek meg. Ranitidin: A ranitidin Pradaxával történő együttadásának nem volt klinikailag jelentős hatása a dabigatrán felszívódásának mértékére. 4.6

Terhesség és szoptatás

Terhesség A Pradaxa terhes nőkön történő alkalmazására nincs megfelelő adat. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Fogamzóképes nőknek kerülniük kell a teherbe esést a dabigatrán etexilát kezelés alatt. A Pradaxát a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak nagyon indokolt esetben. Szoptatás A dabigatrán szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásaira vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. A dabigatrán kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni. 4.7

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.8

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Összesen 10 084 beteget kezeltek 4 aktív kontrollos, VTE prevenciós vizsgálatban, legalább egy adag gyógyszerrel. Ezek közül 5419-et kezeltek napi 150 vagy 220 mg Pradaxával, míg 389 -en kaptak napi 150 mg-nál kisebb, és 1168 -an napi 220 mg-ot meghaladó dózist. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt, ezt az összes beteg körülbelül 14%-ánál észlelték; a jelentős vérzések gyakorisága (a sebvérzést is beleértve) kevesebb mint 2%.

6

Az 1. táblázat azoknak a betegeknek a számát (%) mutatja dózis szerinti megoszlásban, akiknél a VTE prevenciós kezelési időszak alatt vérzéses esemény történt a két pivotál vizsgálatban,. 1. táblázat: Vérzéses események major, és bármilyen egyéb vérzés szerint csoportosítva a pivotál csípő és térd vizsgálatban

Kezelt Major vérzés Bármilyen vérzés

Dabigatrán etexilát 150 mg N (%) 1866 (100,0) 24 (1,3) 258 (13,8)


Enoxaparin N (%) 1848 (10,.0) 27 (1,5) 247 (13,4)

A 2. táblázat a mellékhatásokat a szervrendszerek és a gyakoriság szerint csoportosítva mutatja, a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100, <1/10); nem gyakori (≥ 1/1000, <1/100); ritka (≥ 1/10 000, <1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000). Szervrendszer / Javasolt kifejezés

Dabigatrán etexilát Dabigatrán etexilát 150 mg 220 mg N (%) N (%) A kezelt betegek száma 2737(100) 2682(100) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Anémia 110 (4,0) 117 (4,4) Nem gyakori Thrombocytopenia 5 (0,2) 2 (0, 1) Érbetegségek és tünetek Gyakori Haematoma 38 (1,4) 37 (1,4) Traumás haematoma 37 (1,4) 41 (1,5) Sebvérzés 35 (1,3) 28 (1,0) Nem gyakori Vérzés 5 (0,2) 18 (0,7) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori Orrvérzés 19 (0,7) 15 (0,6) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Emésztőrendszeri 33 (1,2) 17 (0,6) vérzés Nem gyakori Végbél vérzés 12 (0,4) 15 (0,6) Aranyér vérzés 4 (0,2) 8 (0,3) Máj- és epebetegségek illetve tünetek Nem gyakori Alaninin 18 (0,7) 7 (0,3) aminotranszferáz emelkedés Aszpartát 9 (0,3) 5 (0,2) aminotranszferáz emelkedés Kóros májfunkció/ 6 (0,2) 10 (0,4) Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények Májenzim emelkedés 4 (0,2) 5 (0,2) 7

Enoxaparin N (%) 3108(100)

141 (4,5) 5 (0,2)

55 (1,8) 51 (1.6) 31 (1,0) 21 (0,7)

13 (0,4)

20 (0,6)

5 2

(0,2) (0,1)

28 (0,9) 15 (0,5) 7

(0,2)

11 (0,4)

Szervrendszer / Javasolt kifejezés

Dabigatrán etexilát 150 mg N (%) 4 (0,1) 0 (0,0)

Dabigatrán etexilát 220 mg N (%) 3 (0,1) 2 (0,1)

Hyperbilirubinaemia Transzamináz emelkedés A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Bőrvérzés 45 (1,6) 57 (2,1) A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori Haemarthrosis 9 (0,3) 7 (0,3) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Haematuria 38 (1,4) 33 (1,4) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori 21 (0,8) 19 (0,7) Vérzés az injekció beadásának helyén Véres váladékozás 2 (0,1) 6 (0,2) Vérzés a katéter helyén 2 (0,1) 1 (0,0) Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori Hemoglobin csökkenés 45 (1,6) 35 (1,3) Nem gyakori Hematokrit csökkenés 0 (0,0) 6 (0,2) Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori Sebváladékozás 130 (4,8) 130 (4,9) Posztoperatív anémia 99 (3,6) 87 (3,2) Beavatkozás utáni 66 (2,4) 45 (1,7) haematoma Beavatkozás utáni 37 (1,4) 54 (2,0) vérzés Beavatkozás utáni 31 (1,1) 34 (1,3) váladékozás Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások Nem gyakori Beavatkozás utáni 11 (0,4) 13 (0,5) drenázs Sebdrenázs 1 (0,0) 4 (0,2)

Enoxaparin 4 1

N (%) (0,1) (0,0)

61 (2,0)

17 (0,6)

25 (0,8)

27 (0,9) 6 7

(0,2) (0,2)

74 (2,4) 4

(0,1)

93 (3,0) 120 (3,7) 78 (2,5) 56 (1,8) 31 (1,0)

16 (0,5) 2

(0,1)

A jelentett ALT adatokon túl a következő laboratórium kémiai értékeket mérték a fázis III vizsgálatokban, lásd 3. táblázat. 3. táblázat: ALT értékek a kémiai laborvizsgálatokban

A normál érték felső határának (ULN) háromszorosát meghaladó alanin aminotranszferáz emelkedés

Dabigatrán etexilát 150 mg N (%) 68 (2,5)

8


Enoxaparin N (%) 95 (3,5)

összaránya: 4.9

Túladagolás

A dabigatránnak nincs antidotuma. A javasoltnál nagyobb dabigatrán etexilát dózisok a beteget fokozott vérzésveszélynek teszik ki. Vérzéses szövődmény esetén a kezelést le kell állítani, és a vérzésforrást ki kell deríteni. Mivel a dabigatrán főleg a vesén keresztül választódik ki, fenn kell tartani a megfelelő diuresist. Mérlegelni kell a megfelelő kezelés, pl. sebészi vérzéscsillapítás vagy friss fagyasztott plazma transzfúziója, elkezdését. A dabigatrán dializálható; nincs olyan klinikai tapasztalat, amely igazolná ennek a lehetőségnek a használhatóságát a klinikai vizsgálatokban. 5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: direkt thrombin inhibitorok, ATC kód: B01AE07 A dabigatrán etexilát egy kismolekulájú prodrug, amelynek nincs farmakológiai aktivitása. Orális adást követően a dabigatrán etexilát gyorsan felszívódik és dabigatránná alakul a plazmában és a májban egy észteráz által katalizált hidrolízisen keresztül. A dabigatrán egy erős, kompetitív, reverzibilis direkt thrombin inhibitor, és a legfontosabb aktív forma a plazmában. Mivel a thrombin (szerin proteáz) teszi lehetővé a fibrinogén fibrinné történő átalakulását az alvadási kaszkád során, annak gátlása megelőzi a thrombus kialakulását. A dabigatrán gátolja a szabad thrombint, a fibrinhez kötött thrombint és a thrombin által kiváltott thrombocyta-aggregációt is. Az in vivo és ex vivo állatkísérletekben antithrombotikus hatást és antikoaguláns aktivitást mutattak ki a dabigatrán intravénás és a dabigatrán etexilát orális adását követően, számos thrombosisos állatmodellben. A fázis II vizsgálatok alapján egyértelmű összefüggés van a plazma dabigatrán koncentrációja és az antikoaguláns hatás mértéke között. A dabigatrán egyensúlyi állapotban (a 3. nap után) mért plazma csúcskoncentrációi – 2 – 4 órával a dabigatrán etexilát 220 mg-os adagjának adása után mérve – várhatóan 270 ng/ml körül van, a várható tartomány 80 – 460 ng/ml. Az adagolási intervallum végén mért legalacsonyabb dabigatran-koncentráció (24 órával az utolsó 220 mg-os dabigatrán dózis után) várhatóan 40 ng/ml körül van, a várható tartomány 10 – 90 ng/ml. Etnikai származás: A hatásossági és biztonságossági adatok több mint 99%-a kaukázusi fajból származik. Klinikai vizsgálatok a nagyízületi endoprotézis műtéteket követő vénás thromboembolia (VTE) megelőzésére: 2 nagy, randomizált, parallel csoportos, kettős-vak, dózismeghatározó vizsgálatban az elektív ortopédiai nagyműtétre kerülő betegek (az egyikben térd-, a másikban csípőízületi endoprotézis beültetés történt) – miután haemostasisuk biztosítottá vált – 75 vagy 110 mg Pradaxát kaptak a műtét után 1 – 4 órával, majd azt követően 150 vagy 220 mg-ot naponta, vagy 40 mg enoxaparint a műtét előtti napon, majd azt követően naponta. A RE-MODEL vizsgálatban (térdprotézis beültetés) a kezelés 6 -10 napig, a RE-NOVATE vizsgálatban (csípőprotézis beültetés) pedig 28 -35 napig tartott. Összesen 2076 beteget kezeltek térd-, és 3494 -et csípőprotézis beültetést követően. 9

Mindkét vizsgálat elsődleges végpontja az összes VTE (beleértve a pulmonális embóliát (PE) és a rutin venographiával kimutatott, akár tünetet okozó, akár tünetmentes, proximális és disztális mélyvénás trombózist [DVT] is) és az összes mortalitás eredője volt. A másodlagos végpont a major VTE (beleértve a pulmonális embóliát (PE) és a rutin venographiával kimutatott, akár tünetet okozó, akár tünetmentes, proximális DVT-t is) és a VTE-vel kapcsolatos mortalitás eredője volt, és ezt tartják klinikailag relevánsabbnak. Mindkét vizsgálat eredménye azt mutatta, hogy a 220 mg és a 150 mg Pradaxa antithrombotikus hatása statisztikailag nem volt rosszabb az enoxaparinnál az összes VTE és az összes mortalitás tekintetében. A major VTE incidenciájának és a VTE-vel kapcsolatos mortalitás pontbecslésének értéke a 150 mg-os dózis esetében valamivel rosszabb volt, mint az enoxaparin esetében (4. táblázat). Jobbak voltak az eredmények a 220 mg-os dózissal, ahol a major VTE incidenciájának pontbecslés értéke valamivel jobb volt az enoxaparinénál (4. táblázat). A klinikai vizsgálatokat 65 év feletti átlagéletkorú betegpopuláción végezték. A fázis III klinikai vizsgálatok során a nők és férfiak között nem volt különbség a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó adatok tekintetében. A RE-MODEL és a RE-NOVATE vizsgálatokban a betegek (5539 kezelt beteg) 51%-a szenvedett egyidejűleg hipertóniában, 9%-a diabetesben, 9%-a egyidejű koszorúér betegségben, és 20% anamnézisében szerepelt vénás elégtelenség. A felsorolt betegségek egyike sem befolyásolta a dabigatrán VTE prevencióra kifejtett hatását vagy a vérzés gyakoriságát. A súlyos VTE-re és VTE-vel kapcsolatos mortalitási végpontra vonatkozó adatok homogének voltak a primer hatékonysági végpont tekintetében, és az adatok a 4. táblázatban láthatók. Az összes VTE és az összes mortalitás végpontra vonatkozó adatok az 5. táblázatban láthatók. A megállapított major vérzéses végpontokra vonatkozó adatok a 6. táblázatban, lent találhatók. 4. táblázat: A súlyos VTE és VTE-vel kapcsolatos mortalitás elemzése a RE-MODEL és RE-NOVATE ortopédiai műtéti vizsgálatok kezelési periódusa alatt Vizsgálat RE-NOVATE (csípő) N Incidencia (%) Kockázati arány az enoxaparinnal szemben 95% CI RE-MODEL (térd) N Incidencia (%) Kockázati arány az enoxaparinnal szemben 95% CI

Dabigatrán etexilát 220 mg


Enoxaparin 40 mg

909 28 (3,1)

888 38 (4,3)

917 36 (3,9)

0,78

1,09

0,48, 1,27

0,70, 1,70

506 13 (2,6)

527 20 (3,8)

0,73

1,08

0,36, 1,47

0,58, 2,01

10

511 18 (3,5)

5. táblázat: Az összes VTE és az összes mortalitás elemzése a RE-NOVATE és a RE-MODEL ortopéd sebészeti vizsgálatok kezelési időszaka alatt Vizsgálat RE-NOVATE (csípő) N Incidencia (%) Kockázati arány az enoxaparinnal szemben 95% CI RE-MODEL (térd) N Incidencia (%) Kockázati arány az enoxaparinnal szemben 95% CI



880 53 (6,0) 0,9

874 75 (8,6) 1,28

(0,63, 1,29)

(0,93, 1,78)

503 183 (36,4) 0,97

526 213 (40,5) 1,07

(0,82, 1,13)

(0,92, 1,25)

Enoxaparin 40 mg 897 60 (6,7)

512 193 (37,7)

6. táblázat: Kezelés mellett jelentkező major vérzéses események (MVE) az egyes RE-MODEL és RE-NOVATE vizsgálatokban Vizsgálat RE-NOVATE (csípő) Kezelt betegek N A MVE-k száma N(%) RE-MODEL (térd) Kezelt betegek N A MVE-k száma N(%) 5.2



Enoxaparin 40 mg

1146 23 (2,0)

1163 15 (1,3)

1154 18 (1,8)

679 10 (1,5)

703 9 (1,3)

694 9 (1,3)

Farmakokinetikai tulajdonságok

Orális adást követően a dabigatrán etexilát gyorsan és teljes mértékben átalakul dabigatránná, ami a plazmában a hatékony forma. Az elsődleges metabolikus út a dabigatrán etexilát prodrug észteráz által katalizált hidrolízisen keresztüli hasítása hatékony dabigatránná. A Pradaxa per os alkalmazását követően a dabigatrán abszolút biohasznosulása körülbelül 6,5%. A Pradaxa egészséges önkénteseknek történő orális adása után a dabigatrán farmakokinetikai profilját a plazmában a plazmakoncentrációk gyors emelkedése jellemzi, a Cmax 0,5 – 2 órán belül kialakul a bevételt követően. Felszívódás: Egy, a dabigatrán etexilát posztoperatív, a műtét után 1 -3 órával észlelhető felszívódását értékelő vizsgálat viszonylag lassú felszívódást mutatott egészséges önkéntesekkel összehasonlítva, a plazma koncentráció – idő profil egyenletes volt, magas plazma csúcskoncentrációk nélkül. A plazma csúcskoncentrációk – függetlenül az orális gyógyszerformulától – a következő tényezők miatt 6 órával a beadást követően alakultak ki a posztoperatív időszakban: anesztézia, gastrointestinalis paresis és a műtét hatásai. Egy másik vizsgálatban kimutatták, hogy lassú és elhúzódó felszívódás általában csak a műtét napján észlelhető. A további napokon a dabigatrán felszívódása gyors, és a plazma csúcskoncentrációk 2 órával a gyógyszer beadását követően kialakulnak. Az étkezés nem befolyásolja a dabigatrán etexilát biohasznosulását, de 2 órával megnyújtja a plazma csúcskoncentráció kialakulásához szükséges időt.

11

Megoszlás: A dabigatrán emberi plazmafehérjékhez való alacsony (34 -35%) koncentrációjú kötődését figyelték meg. A dabigatrán 60 -70 l-es megoszlási térfogata meghaladja a test teljes víztartalmát, ami a dabigatrán közepes mértékű szöveti megoszlására utal. A Cmax és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület arányos volt a beadott dózissal. A dabigatrán plazmakoncentrációi biexponenciális csökkenést mutattak, az átlagos terminális felezési idő 12 -14 óra volt egészséges önkénteseknél, és 14 -17 óra major ortopédiai műtétre kerülő betegeknél. A felezési idő a dózistól független volt. Metabolizmus és elimináció: A dabigatrán metabolizmusát és kiválasztódását egy adag, intravénásan beadott, radioizotóppal jelölt dabigatrán beadását követően vizsgálták egészséges férfiaknál. Egyetlen intravénás adag után a dabigatránból származó radioaktivitás elsősorban a vizelettel ürült (85%). A beadott dózis 6%-a ürült a széklettel. A beadott dózis 88 -94%-ának megfelelő teljes radioaktivitás volt kinyerhető a beadást követően 168 órával. A dabigatrán farmakológiailag aktív acilglükuronidekké konjugálódik. Négy pozicionális izomer, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglükuronid létezik, amelyek az összes dabigatrán kevesebb mint 10%-át teszik ki a plazmában. Egyéb metabolitok nyomai csak nagyon érzékeny analitikai módszerekkel voltak kimutathatók. A dabigatrán elsősorban változatlan formában ürül a vizelettel, körülbelül 100 ml/perces sebességgel, ami megfelel a glomeruláris filtrációs rátának. Speciális betegcsoportok: Veseelégtelenség: A dabigatrán expozíció (AUC) a Pradaxa orális adását követően körülbelül 2,7 -szer nagyobb közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin clearance 30-50 ml/perc) szenvedő önkénteseknél, mint azoknál, akik nem szenvednek veseelégtelenségben. A súlyos veseelégtelenségben (kreatinin clearance 10 -30 ml/perc) szenvedő önkéntesek kis részénél a dabigatrán expozíció (AUC) körülbelül 6-szor nagyobb, a felezési idő pedig 2 -szer hosszabb volt, mint a veseelégtelenségben nem szenvedő populációnál megfigyelt értékek (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). Idős betegek: Az idős személyeken végzett specifikus farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az AUC 40 -60%-kal, és a Cmax több mint 25%-kal növekedett a fiatal személyekhez képest. Populáció-alapú farmakokinetikai vizsgálatokban a dabigatrán farmakokinetikáját ismételt dózisok után értékelték, legfeljebb 88 éves korú betegeken. A dabigatrán-expozíció megfigyelt emelkedése korrelált a kreatinin clearance életkorral járó csökkenésével (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májelégtelenség: Nem észleltek változást a dabigatrán expozíciójában 12 , közepesen súlyos májelégtelenségben (Child Pugh B) szenvedő betegnél, a 12 kontrollal összehasonlítva (lásd 4.2 és 4.4 pont). Testsúly: Populációs farmakokinetikai vizsgálatokban a dabigatrán farmakokinetikáját 48 és 120 kg közötti testsúlyú betegeknél értékelték. A testsúlynak csak csekély hatása volt a dabigatrán plazma cleranceére, ami magasabb expozíciót eredményezett az alacsonyabb testsúlyú betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). Nem: A hatóanyag-expozíció nőknél körülbelül 40 -50%-kal magasabb, mint férfiaknál, de a dózis módosítása nem javasolt.

12

Etnikai vonatkozás: A dabigatrán farmakokinetikáját kaukázusi és japán önkénteseknél vizsgálták egyszeri és többszöri dózis után. Az etnikai hovatartozás nem befolyásolta a dabigatrán farmakokinetikáját klinikailag jelentős mértékben. Feketebőrűekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Farmakokinetikai interakciók: Az in vitro interakciós vizsgálatok nem igazolták a citokróm P450 fő izoenzimeinek gátlását vagy indukcióját. Ezt megerősítették egészséges önkénteseken végzett in vivo vizsgálatok, amelyekben nem észleltek interakciót a kezelés és a következő hatóanyagok adását követően: atorvasztatin (CYP3A4), digoxin (P-glikoprotein transzporter interakció) és diklofenak (CYP2C9). A dabigatrán-expozíció egészséges önkénteseknél 60%-kal nőtt amiodaron jelenlétében. 5.3

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban megfigyelt hatások a dabigatrán felerősödött farmakodinámiás hatásának következtében alakultak ki. Nőstények termékenységére kifejtett hatást figyeltek meg csökkent implantációs arány és a preimplantációs veszteség növekedésének formájában 70 mg/kg-os (a betegeknél észlelhető plazma expozíciós szintnél 5 -ször nagyobb értékek) dózisoknál. Anyai toxikus dózisok (a betegeknél észlelhető plazma expozíció 5 -10-szerese) esetén patkányoknál és nyulaknál a magzati testsúly és életképesség csökkenését és a fötális elváltozások számának növekedését figyelték meg. A pre- és posztnatális vizsgálatban fokozott magzati mortalitást észleltek toxikus anyai dózisok esetén (ez a dózis megfelel a betegeknél megfigyelt dózisoknál 4-szer nagyobb plazma expozíciónak). A karcinogenitási vizsgálatokat a dabigatránnal még nem fejezték be. 6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1

Segédanyagok felsorolása

Kapszula töltet • Borkősav • Arabmézga • Hipromellóz • Dimetikon 350 • Talkum • Hidroxipropilcellulóz Kapszulahéj • Karragén • Kálium-klorid • Titán-dioxid • Indigókármin (E132) • Sunset Yellow (E110) • Hipromellóz • Tisztított víz Fekete nyomtató tinta • •

Sellak N-butil alkohol 13

• • • • • 6.2

Izopropil alkohol Ipari metilalkohol Fekete vasoxid (E172) Tisztított víz Propilénglikol Inkompatibilitások

Nem értelmezhető. 6.3

Felhasználhatósági időtartam

Buborékfólia és palack: 2 év A palack felbontását követően a készítményt 30 napon belül fel kell használni. 6.4

Különleges tárolási előírások

Buborékfólia: Az eredeti csomagolásban, nedvességtől védve tárolandó. Palack: Az eredeti csomagolásban, nedvességtől védve tárolandó. A palackot szorosan lezárva kell tartani. 6.5

Csomagolás típusa és kiszerelése

1 , 3 , vagy 6 buborékfólia csíkot (10 x 1, 30 x 1 vagy 60 x 1 kemény kapszula) tartalmazó kartondoboz bevont alumínium perforált egyadagos buborékfóliával. Az alumínium egyadagos buborékfólia borítása polivinilklorid-vinilacetát kopolimer akrilát (PVACAC) és polivinilklorid (PVC). 60 kemény kapszulát tartalmazó polipropilén palack csavaros kupakkal. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A Pradaxa kemény kapszula buborékfóliából történő kivétele során a következő utasításokat kell betartani: A kemény kapszulát a buborékcsík fedőfóliájának lehúzásával kell kivenni. A kemény kapszulát nem szabad átnyomni a fólián. A buborékfóliát csak addig tépje fel, ameddig a Pradaxa kapszula kivételéhez szükséges. A kemény kapszula palackból történő kivétele során vegye figyelembe a következőket: A kupak lenyomást követően fordítással nyitható. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

14

7.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Németország

8.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

9.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

<{ÉÉÉÉ/HH/NN}> <{ÉÉÉÉ. hónap NN. } 10.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ/HH} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján (http://www.emea.europa.eu/.) található.

15

1.


Pradaxa 110 mg kemény kapszula 2.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

110 mg dabigatrán etexilát kemény kapszulánként (mezilát formában). Segédanyag: 3 mikrogramm sunset yellow (E110) kemény kapszulánként A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula Sárgás színű pelletekkel töltött, felirattal jelölt, „1”-es méretű kapszula, melynek felső része világoskék színű, átlátszatlan ,alsó része csontszínű, átlátszatlan.. A felső rész a Boehringer Ingelheim cég jelzésével van ellátva, az alsó rész „R110”felirattal jelölt. 4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1

Terápiás javallatok

Vénás thromboemboliás események primer prevenciója elektív, teljes csípőízületi endoprotézis vagy teljes térdízületi endoprotézis műtéten átesett, felnőtt korú betegeknél. 4.2

Adagolás és alkalmazás

Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív térdízületi endoprotézis műtét után: A Pradaxa javasolt dózisa naponta egyszer 220 mg, ez 2 darab 110 mg-os kapszulának felel meg. A kezelést szájon át, a műtét befejezését követő 1-4 órán belül kell elkezdeni egy kapszulával, majd ezt követően napi egy alkalommal adott 2 kapszulával kell folytatni, összesen 10 napig. Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív csípőízületi endoprotézis műtét után: A Pradaxa javasolt dózisa naponta egyszer 220 mg, ez 2 darab 110 mg-os kapszulának felel meg. A kezelést szájon át, a műtét befejezését követő 1-4 órán belül kell elkezdeni egy kapszulával, majd ezt követően napi egy alkalommal adott 2 kapszulával kell folytatni összesen 28-35 napig. A kezelés elkezdését mindkét műtét esetében el kell halasztani, ha a haemostasis nincs egyensúlyban. Ha a kezelést nem kezdik el a műtét napján, a kezelést napi egyszer 2 kapszulával kell kezdeni. Speciális betegcsoportok: Vesekárosodás: A Pradaxa-kezelés a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél ( 30 ml/perc alatti kreatininclearance ) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30 -50 ml/perc) szenvedő betegekre vonatkozó klinikai tapasztalat korlátozott. Ezeket a betegeket körültekintően kell kezelni. A javasolt dózis naponta egyszer150 mg, két 75 mg-os kapszula formájában (lásd 4.4 és 5.1 pont). 16

Térdízületi endoprotézis műtétet követően a kezelést szájon át, a műtét befejezését követően 1-4 órával kell megkezdeni 1 kapszulával, és ezt követően a kezelést napi 2 kapszulával kell folytatni, összesen 10 napon át. Csípőízületi endoprotézis műtétet követően a kezelést szájon át, a műtét befejezését követően 1-4 órával kell megkezdeni 1 kapszulával, és ezt követően a kezelést napi 2 kapszulával kell folytatni, összesen 28 -35 napon át. Idősek: Idős betegeknél (75 év felett) kevés a klinikai tapasztalat. Ezeket a betegeket körültekintően kell kezelni. A javasolt dózis naponta egyszer 150 mg , két 75 mg-os kapszula formájában (lásd 4.4 és 5.1 pont). Térdízületi endoprotézis műtétet követően a kezelést szájon át, a műtét befejezését követően 14 órával kell megkezdeni 1 kapszulával, és ezt követően a kezelést napi 2 kapszulával kell folytatni összesen 10 napon át. Csípőízületi endoprotézis műtétet követően a kezelést szájon át, a műtét befejezését követően 14 órával kell megkezdeni 1 kapszulával, és ezt követően a kezelést napi 2 kapszulával kell folytatni összesen 28-35 napon át. Májkárosodás: Kizárták a klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknek a májenzim értékei a normál érték felső határának (ULN) kétszeresét meghaladták. Ezért a Pradaxa alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az ALT (GPT) értéket a műtét előtti általános kivizsgálás során ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Testsúly: Nagyon kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a javasolt adagolást alkalmazó 50 kg alatti és 110 kg feletti testsúlyú betegekre vonatkozóan. A rendelkezésre álló klinikai és kinetikai adatok alapján a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont), de szoros klinikai megfigyelés javasolt (lásd 4.4 pont). Műtét utáni fokozott vérzési kockázattal rendelkező betegek Azokat a betegeket, akiknél fokozott a vérzés kockázata vagy túlzott expozíció veszélye áll fenn, mindenekelőtt a közepesen súlyos vesekárosodásbant (kreatinin clearance 30 – 50 ml/min) szenvedő betegeket, óvatosan kell kezelni, (lásd 4.4 és 5.1 pont). Gyermekek és serdülők: Gyermekek és serdülők esetében nincs tapasztalat. A Pradaxa alkalmazása 18 év alatti betegeknél nem javasolt a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. A Pradaxa együttadása amiodaronnal: A dabigatrán etexilátot és amiodaront egyidejűleg szedő betegeknél a Pradaxa dózisát napi 150 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 pont). Átállítás Pradaxa-kezelésről parenterális antikoaguláns kezelésre: A Pradaxáról parenterális antikoaguláns kezelésre történő átállításkor javasolt 24 órát várni az utolsó adag Pradaxa után (lásd 4.5 pont). 17

Átállítás parenterális antikoaguláns kezelésről Pradaxára: Nem állnak rendelkezésre adatok, ezért a Pradaxa adását nem ajánlott a parenterális antikoaguláns adásának következő tervezett időpontja előtt elkezdeni (lásd 4.5 pont). A Pradaxát étkezés közben, vagy étkezések közötti időben, egészben, vízzel kell bevenni. 4.3 • • • • • • •

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység Súlyos vesekárosodás (kreatinin clearance <30 ml/perc) Aktív, klinikailag jelentős vérzés Vérzés veszélyével járó szervkárosodások A haemostasis spontán vagy gyógyszer okozta zavara Májkárosodás vagy májbetegség, aminek hatása lehet a túlélésre. Egyidejű kezelés kinidinnel (lásd 4.5 pont)

4.4

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Májkárosodás: Kizárták a kontrollos klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknek a májenzim értékei a normál érték felső határának kétszeresét meghaladták. Ezért a Pradaxa alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt. Az ALT-értéket a műtét előtti általános kivizsgálás során ellenőrizni kell. Vérzésveszély: A teljes kezelési időszakban mindvégig szoros klinikai megfigyelés (a vérzésre vagy anémiára utaló jelek ellenőrzése) szükséges, különösen a következő esetekben, amelyek fokozhatják a vérzés kockázatát: fokozott vérzésveszéllyel járó betegségek, mint a veleszületett vagy szerzett véralvadási zavarok, thrombocytopenia vagy a thrombocyták funkcionális zavarai, aktív ulceratív gastrointestinalis betegség, közelmúltban történt biopszia vagy jelentős trauma, a közelmúltban bekövetkezett intracranialis vérzés vagy agy-, gerinc-, vagy szemészeti műtét, bakteriális endocarditis. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében fokozott a dabigatrán-expozíció. Ötven kilogrammnál kisebb testtömegű illetve idős betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre. (lásd 4.2 és 5.2 pont). Ezért a Pradaxa csak óvatosan és a teljes kezelési időszakra kiterjedő szoros klinikai ellenőrzés mellett (figyelve a vérzés vagy anémia jeleire) alkalmazható ezen esetekben.( lásd 4.2 pont). Súlyos vérzés jelentkezése esetén a kezelést le kell állítani, és meg kell keresni a vérzés forrását (lásd 4.9 pont). A vérzés kockázatát fokozó gyógyszerek nem vagy csak óvatosan adhatók együtt Pradaxával (lásd 4.5 pont). Nagy műtéti mortalitási kockázatú és, thromboembóliás eseményre hajlamosító intrinsic rizikófaktorral rendelkező betegek: Ezen betegekre vonatkozóan a dabigatrán hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adatok korlátozottak, ezért csak óvatosan kezelhetők . Spinális anesztézia / epidurális anesztézia / lumbálpunkció: Nagy ortopédiai műtétre kerülő betegeknél a hosszan fennálló vagy végleges paralysist okozó epidurális vagy spinális haematoma lehetősége nem zárható ki egyidejű dabigatrán adás és 18

spinális/epidurális anesztézia vagy spinális punkció esetén. Ezeknek a ritka eseményeknek a kockázata megnövekedhet a posztoperatív szakban bent maradó epidurális katéterek, illetve a haemostasist befolyásoló egyéb gyógyszerkészítmények egyidejű alkalmazása esetén. Ezért a Pradaxa alkalmazása nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknél az érzéstelenítés a posztoperatív szakban bent maradó epidurális katéterrel történik. A Pradaxa első dózisának adásáig a katéter eltávolítását követően legalább 2 órának el kell telnie. Ezeknél a betegeknél gyakran kell ellenőrizni a neurológiai jeleket, tüneteket. Csípőtáji törés műtéti kezelése: Nincs adat a Pradaxa csípőtáji törés miatt műtétre kerülő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan. Ezért ez a kezelés nem javasolt. Színezőanyagok: A Pradaxa kemény kapszula sunset yellow (E110) színezéket tartalmaz, ami allergiás reakciót válthat ki. 4.5

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Antikoagulánsok és thrombocyta aggregáció gátlók: A következő kezeléseket nem ajánlott a Pradaxával egyidejűleg alkalmazni: nem frakcionált heparinok és heparin származékok, alacsony molekulatömegű heparinok (LMWH), fondaparinux, dezirudin, thrombolyticus szerek, GPIIb/IIIa receptor antagonisták, klopidogrel, tiklopidin, dextrán, szulfinpirazon és K-vitamin antagonisták. Meg kell jegyezni, hogy nem frakcionált heparin a centrális vénás vagy artériás kanül nyitvatartásához szükséges dózisban adható (lásd 4.2 és 4.4 pont). A dabigatrán etexilát és a dabigatrán metabolikus profiljával kapcsolatos interakciók: A dabigatrán etexilát és a dabigatrán nem metabolizálódik a cytochrom P450 rendszeren keresztül, és in vitro nincs hatásuk az emberi cytochrom P450 enzimekre. Ezért az ezzel összefüggő gyógyszerkölcsönhatások a dabigatránnal nem várhatók. NSAID-ok: Ha a Pradaxát diklofenakkal adták együtt, mindkét gyógyszer plazmaexpozíciója változatlan maradt, ami a dabigatrán etexilát és a diklofenak közötti farmakokinetikai kölcsönhatás hiányát jelzi. Azonban a vérzésveszély miatt, ami különösen a 12 óránál hosszabb eliminációs felezési idejű NSAID-ok esetében áll fenn, szigorú megfigyelés javasolt a vérzés jeleinek észlelésére (lásd 4.4 pont). Transzporter interakciók: Amiodaron: Az amiodaron az efflux transzporter P-glikoproteinnek, és a transzporter szubsztrátjának, a dabigatrán etexilátnak az inhibitora. Ha a Pradaxát amiodaronnal adták együtt, az amiodaron és aktív metabolitja, a DEA felszívódásának mértéke és sebessége gyakorlatilag változatlan maradt. A dabigatrán AUC-je 60%-kal, a Cmax értéke pedig 50%-kal nőtt. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa nem teljesen tisztázott. Az amiodaron hosszú felezési idejére való tekintettel a gyógyszerkölcsönhatás lehetősége még az amiodaron leállítását követően több héttel is fennállhat. A dabigatrán etexilátot és amiodaront egyidejűleg szedő betegeknél a Pradaxa dózisát napi 150 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.2 pont).

19

P-glikoprotein inhibitorok: Óvatosság szükséges az erős P-glikoprotein inhibitorok, például a verapamil, a klaritromicin és egyéb inhibitorok adása esetén. A P-glikoprotein inhibitor kinidin alkakmazása ellenjavallt. (lásd 4.3 pont) P-glikoprotein induktorok: Az erős P-glikoprotein induktorok, mint a rifampicin vagy az orbáncfű (Hypericum perforatum), csökkenthetik a szisztémás dabigatrán expozíciót. Ezen gyógyszerek együttadásakor óvatosság szükséges. Digoxin: Egy 24 egészséges önkéntesen végzett vizsgálatban, melyben a Pradaxát digoxinnal adták együtt,. nem észleltek változást a digoxin, illetve klinikailag jelentős változást a dabigatrán expozícióban. Gyomor pH: Pantoprazol: Ha a Pradaxát pantoprazollal adták együtt, a dabigatrán plazmakoncentráció – idő görbe alatti területének kb. 30%-os csökkenését figyelték meg. Pantoprazolt és egyéb proton-pumpa inhibitorokat adtak együtt Pradaxával a klinikai vizsgálatokban, és vérzésre vagy hatásosságra gyakorolt hatást nem figyeltek meg. Ranitidin: A ranitidin Pradaxával történő együttadásának nem volt klinikailag jelentős hatása a dabigatrán felszívódásának mértékére. 4.6

Terhesség és szoptatás

Terhesség A Pradaxa terhes nőkön történő alkalmazására nincs megfelelő adat . Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Fogamzóképes nőknek kerülniük kell a teherbe esést a dabigatrán etexilát kezelés alatt. A Pradaxát a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak nagyon indokolt esetben. Szoptatás A dabigatrán szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásaira vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. A dabigatrán kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni. 4.7

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.8

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Összesen 10 084 beteget kezeltek 4 aktív kontrollos, VTE prevenciós vizsgálatban, legalább egy adag gyógyszerrel. Ezek közül 5419-et kezeltek napi 150 vagy 220 mg Pradaxával, míg 389 -en kaptak napi 150 mg-nál kisebb, és 1168 -an napi 220 mg-ot meghaladó dózist. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt, ezt az összes beteg körülbelül 14%-ánál észlelték; a jelentős vérzések gyakorisága (a sebvérzést is beleértve) kevesebb mint 2%. Az 1. táblázat azoknak a betegeknek a számát (%) mutatja dózis szerinti megoszlásban, akiknél a VTE prevenciós kezelési időszak alatt vérzéses esemény történt a két pivotál vizsgálatban,.

20

1. táblázat: Vérzéses események major, és bármilyen egyéb vérzés szerint csoportosítva a pivotál csípő és térd vizsgálatban

Kezelt Major vérzés Bármilyen vérzés



Enoxaparin N (%) 1848 (10,.0) 27 (1,5) 247 (13,4)

A 2. táblázat a mellékhatásokat a szervrendszerek és a gyakoriság szerint csoportosítva mutatja, a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100, <1/10); nem gyakori (≥ 1/1000, <1/100); ritka (≥ 1/10 000, <1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000). Szervrendszer / Javasolt kifejezés

Dabigatrán etexilát Dabigatrán etexilát 150 mg 220 mg N (%) N (%) A kezelt betegek száma 2737(100) 2682(100) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Anémia 110 (4,0) 117 (4,4) Nem gyakori Thrombocytopenia 5 (0,2) 2 (0, 1) Érbetegségek és tünetek Gyakori Haematoma 38 (1,4) 37 (1,4) Traumás haematoma 37 (1,4) 41 (1,5) Sebvérzés 35 (1,3) 28 (1,0) Nem gyakori Vérzés 5 (0,2) 18 (0,7) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori Orrvérzés 19 (0,7) 15 (0,6) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Emésztőrendszeri vérzés 33 (1,2) 17 (0,6) Nem gyakori Végbél vérzés 12 (0,4) 15 (0,6) Aranyér vérzés 4 (0,2) 8 (0,3) Máj- és epebetegségek illetve tünetek Nem gyakori Alaninin aminotranszferáz 18 (0,7) 7 (0,3) emelkedés Aszpartát aminotranszferáz 9 (0,3) 5 (0,2) emelkedés Kóros májfunkció/ Kóros 6 (0,2) 10 (0,4) májfunkciós vizsgálati eredmények Májenzim emelkedés 4 (0,2) 5 (0,2) Hyperbilirubinaemia 4 (0,1) 3 (0,1) Transzamináz emelkedés 0 (0,0) 2 (0,1) A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Bőrvérzés 45 (1,6) 57 (2,1) 21

Enoxaparin N (%) 3108(100)

141 (4,5) 5 (0,2)

55 (1,8) 51 (1.6) 31 (1,0) 21 (0,7)

13 (0,4)

20 (0,6) 5 2

(0,2) (0,1)

28 (0,9) 15 (0,5) 7

(0,2)

11 (0,4) 4 (0,1) 1 (0,0)

61 (2,0)

Szervrendszer / Javasolt kifejezés

Dabigatrán etexilát Dabigatrán etexilát 150 mg 220 mg N (%) N (%) A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori Haemarthrosis 9 (0,3) 7 (0,3) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Haematuria 38 (1,4) 33 (1,4) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori Vérzés az injekció 21 (0,8) 19 (0,7) beadásának helyén Véres váladékozás 2 (0,1) 6 (0,2) Vérzés a katéter helyén 2 (0,1) 1 (0,0) Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori Hemoglobin csökkenés 45 (1,6) 35 (1,3) Nem gyakori Hematokrit csökkenés 0 (0,0) 6 (0,2) Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori Sebváladékozás 130 (4,8) 130 (4,9) Posztoperatív anémia 99 (3,6) 87 (3,2) Beavatkozás utáni 66 (2,4) 45 (1,7) haematoma Beavatkozás utáni vérzés 37 (1,4) 54 (2,0) Beavatkozás utáni 31 (1,1) 34 (1,3) váladékozás Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások Nem gyakori Beavatkozás utáni drenázs 11 (0,4) 13 (0,5) Sebdrenázs 1 (0,0) 4 (0,2)

Enoxaparin N (%)

17 (0,6)

25 (0,8)

27 (0,9) 6 7

(0,2) (0,2)

74 (2,4) 4

(0,1)

93 (3,0) 120 (3,7) 78 (2,5) 56 (1,8) 31 (1,0)

16 (0,5) 2 (0,1)

A jelentett ALT adatokon túl a következő laboratórium kémiai értékeket mérték a fázis III vizsgálatokban, lásd 3. táblázat. 3. táblázat: ALT értékek a kémiai laborvizsgálatokban

A normál érték felső határának (ULN) háromszorosát meghaladó alanin aminotranszferáz emelkedés összaránya: 4.9



Enoxaparin N (%) 95 (3,5)

Túladagolás

A dabigatránnak nincs antidotuma. A javasoltnál nagyobb dabigatrán etexilát dózisok a beteget fokozott vérzésveszélynek teszik ki. Vérzéses szövődmény esetén a kezelést le kell állítani, és a vérzésforrást ki kell deríteni. Mivel a dabigatrán főleg a vesén keresztül választódik ki, fenn kell 22

tartani a megfelelő diuresist. Mérlegelni kell a megfelelő kezelés, pl. sebészi vérzéscsillapítás vagy friss fagyasztott plazma transzfúziója, elkezdését. A dabigatrán dializálható; nincs olyan klinikai tapasztalat, amely igazolná ennek a lehetőségnek a használhatóságát a klinikai vizsgálatokban. 5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: direkt thrombin inhibitorok, ATC kód: B01AE07 A dabigatrán etexilát egy kismolekulájú prodrug, amelynek nincs farmakológiai aktivitása. Orális adást követően a dabigatrán etexilát gyorsan felszívódik és dabigatránná alakul a plazmában és a májban egy észteráz által katalizált hidrolízisen keresztül. A dabigatrán egy erős, kompetitív, reverzibilis direkt thrombin inhibitor, és a legfontosabb aktív forma a plazmában. Mivel a thrombin (szerin proteáz) teszi lehetővé a fibrinogén fibrinné történő átalakulását az alvadási kaszkád során, annak gátlása megelőzi a thrombus kialakulását. A dabigatrán gátolja a szabad thrombint, a fibrinhez kötött thrombint és a thrombin által kiváltott thrombocyta-aggregációt is. Az in vivo és ex vivo állatkísérletekben antithrombotikus hatást és antikoaguláns aktivitást mutattak ki a dabigatrán intravénás és a dabigatrán etexilát orális adását követően, számos thrombosisos állatmodellben. A fázis II vizsgálatok alapján egyértelmű összefüggés van a plazma dabigatrán koncentrációja és az antikoaguláns hatás mértéke között. A dabigatrán egyensúlyi állapotban (a 3. nap után) mért plazma csúcskoncentrációi - 2 -4 órával dabigatrán etexilát 220 mg-os adagjának adása után mérve - várhatóan 270 ng/ml körül van, a várható tartomány 80 -460 ng/ml. Az adagolási intervallum végén mért legalacsonyabb dabigatrán-koncentráció (24 órával az utolsó 220 mg-os dabigatrán dózis után), várhatóan 40 ng/ml körül van, a várható tartomány 10 -90 ng/ml. Etnikai származás: A hatásossági és biztonságossági adatok több mint 99%-a kaukázusi fajból származik. Klinikai vizsgálatok a nagyízületi endoprotézis-műtéteket követő vénás thromboembolia (VTE) megelőzésére: 2 nagy, randomizált, parallel csoportos, kettős-vak, dózismeghatározó vizsgálatban az elektív ortopédiai nagyműtétre kerülő betegek (az egyikben térd-, a másikban csípőízületi endoprotézis beültetés történt) – miután haemostasisuk biztosítottá vált - 75 vagy 110 mg Pradaxát kaptak a műtét után 1 -4 órával, majd azt követően 150 vagy 220 mg-ot naponta, vagy 40 mg enoxaparint a műtét előtti napon, majd azt követően naponta. A RE-MODEL vizsgálatban (térdprotézis beültetés) a kezelés 6 -10 napig, a RE-NOVATE vizsgálatban (csípőprotézis beültetés) pedig 28 -35 napig tartott. Összesen 2076 beteget kezeltek térd-, és 3494 -et csípőprotézis beültetést követően. Mindkét vizsgálat elsődleges végpontja az összes VTE (beleértve a pulmonális embóliát (PE) és a rutin venographiával kimutatott, akár tünetet okozó, akár tünetmentes, proximális és disztális mélyvénás trombózist [DVT] is) és az összes mortalitás eredője volt. A másodlagos végpont a major VTE (beleértve a pulmonális embóliát (PE) és a rutin venographiával kimutatott, akár tünetet okozó, akár tünetmentes, proximális DVT-t is) és a VTE-vel kapcsolatos mortalitás eredője volt, és ezt tartják klinikailag relevánsabbnak. 23

Mindkét vizsgálat eredménye azt mutatta, hogy a 220 mg és a 150 mg Pradaxa antithrombotikus hatása statisztikailag nem volt rosszabb az enoxaparinnál az összes VTE és az összes mortalitás tekintetében. A major VTE incidenciájának és a VTE-vel kapcsolatos mortalitás pontbecslésének értéke a 150 mg-os dózis esetében valamivel rosszabb volt, mint az enoxaparin esetében (4. táblázat). Jobbak voltak az eredmények a 220 mg-os dózissal, ahol a major VTE incidenciájának pontbecslés értéke valamivel jobb volt az enoxaparinénál (4. táblázat). A klinikai vizsgálatokat 65 év feletti átlagéletkorú betegpopuláción végezték. A fázis III klinikai vizsgálatok során a nők és férfiak között nem volt különbség a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó adatok tekintetében. A RE-MODEL és a RE-NOVATE vizsgálatokban a betegek (5539 kezelt beteg) 51%-a szenvedett egyidejűleg hipertóniában, 9%-a diabetesben, 9%-a egyidejű koszorúér betegségben, és 20% anamnézisében szerepelt vénás elégtelenség. A felsorolt betegségek egyike sem befolyásolta a dabigatrán VTE prevencióra kifejtett hatását vagy a vérzés gyakoriságát. A súlyos VTE-re és VTE-vel kapcsolatos mortalitási végpontra vonatkozó adatok homogének voltak a primer hatékonysági végpont tekintetében, és az adatok a 4. táblázatban láthatók. Az összes VTE és az összes mortalitás végpontra vonatkozó adatok az 5. táblázatban láthatók. A megállapított major vérzéses végpontokra vonatkozó adatok a 6. táblázatban, lent találhatók. 4. táblázat: A súlyos VTE és VTE-vel kapcsolatos mortalitás elemzése a RE-MODEL és RE-NOVATE ortopédiai műtéti vizsgálatok kezelési periódusa alatt Vizsgálat RE-NOVATE (csípő) N Incidencia (%) Kockázati arány az enoxaparinnal szemben 95% CI RE-MODEL (térd) N Incidencia (%) Kockázati arány az enoxaparinnal szemben 95% CI



Enoxaparin 40 mg

909 28 (3,1)

888 38 (4,3)

917 36 (3,9)

0,78

1,09

0,48, 1,27

0,70, 1,70

506 13 (2,6)

527 20 (3,8)

0,73

1,08

0,36, 1,47

0,58, 2,01

24

511 18 (3,5)

5. táblázat Az összes VTE és az összes mortalitás elemzése a RE-NOVATE és a RE-MODEL ortopéd sebészeti vizsgálatok kezelési időszaka alatt Vizsgálat RE-NOVATE (csípő) N Incidencia (%) Kockázati arány az enoxaparinnal szemben 95% CI RE-MODEL (térd) N Incidencia (%) Kockázati arány az enoxaparinnal szemben 95% CI

Dabigatrán 220 mg

etexilát Dabigatrán 150 mg

etexilát Enoxaparin 40 mg

880 53 (6,0) 0,9

874 75 (8,6) 1,28

(0,63, 1,29)

(0,93, 1,78)

503 183 (36,4) 0,97

526 213 (40,5) 1,07

(0,82, 1,13)

(0,92, 1,25)

897 60 (6,7)

512 193 (37,7)

6. táblázat: Kezelés mellett jelentkező major vérzéses események (MVE) az egyes RE-MODEL és RE-NOVATE vizsgálatokban Vizsgálat RE-NOVATE (csípő) Kezelt betegek N A MVE-k száma N(%) RE-MODEL (térd) Kezelt betegek N A MVE-k száma N(%) 5.2



Enoxaparin 40 mg

1146 23 (2,0)

1163 15 (1,3)

1154 18 (1,8)

679 10 (1,5)

703 9 (1,3)

694 9 (1,3)

Farmakokinetikai tulajdonságok

Orális adást követően a dabigatrán etexilát gyorsan és teljes mértékben átalakul dabigatránná, ami a plazmában a hatékony forma. Az elsődleges metabolikus út a dabigatrán etexilát prodrug észteráz által katalizált hidrolízisen keresztüli hasítása hatékony dabigatránná. A Pradaxa per os alkalmazását követően a dabigatrán abszolút biohasznosulása körülbelül 6,5%. A Pradaxa egészséges önkénteseknek történő orális adása után a dabigatrán farmakokinetikai profilját a plazmában a plazmakoncentrációk gyors emelkedése jellemzi, a Cmax 0,5 -2 órán belül kialakul a bevételt követően. Felszívódás: Egy a dabigatrán etexilát posztoperatív, a műtét után 1 -3 órával észlelhető felszívódását értékelő vizsgálat viszonylag lassú felszívódást mutatott egészséges önkéntesekkel összehasonlítva, a plazma koncentráció – idő profil egyenletes volt, magas plazma csúcskoncentrációk nélkül. A plazma csúcskoncentrációk - függetlenül az orális gyógyszerformulától - a következő tényezők miatt 6 órával a beadást követően alakultak ki a posztoperatív időszakban: anesztézia, gastrointestinális paresis és a műtét hatásai. Egy másik vizsgálatban kimutatták, hogy lassú és elhúzódó felszívódás általában csak a műtét napján észlelhető. A további napokon a dabigatrán felszívódása gyors, és a plazma csúcskoncentrációk 2 órával a gyógyszer beadását követően kialakulnak. Az étkezés nem befolyásolja a dabigatrán etexilát biohasznosulását, de 2 órával megnyújtja a plazma csúcskoncentráció kialakulásához szükséges időt.

25

Megoszlás: A dabigatrán emberi plazmafehérjékhez való alacsony (34 -35%) koncentrációjú kötődését figyelték meg. A dabigatrán 60 -70 l-es megoszlási térfogata meghaladja a test teljes víztartalmát, ami a dabigatrán közepes mértékű szöveti megoszlására utal. A Cmax és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület arányos volt a beadott dózissal. A dabigatrán plazmakoncentrációi biexponenciális csökkenést mutattak, az átlagos terminális felezési idő 12 -14 óra volt egészséges önkénteseknél, és 14 -17 óra major ortopédiai műtétre kerülő betegeknél. A felezési idő a dózistól független volt. Metabolizmus és elimináció: A dabigatrán metabolizmusát és kiválasztódását egy adagos, intravénásan beadott, radioizotóppal jelölt dabigatrán beadását követően vizsgálták egészséges férfiaknál. Egyetlen intravénás adag után a dabigatránból származó radioaktivitás elsősorban a vizelettel ürült (85%). A beadott dózis 6%-a ürült a széklettel. A beadott dózis 88 -94%-ának megfelelő teljes radioaktivitás volt kinyerhető a beadást követően 168 órával. A dabigatrán farmakológiailag aktív acilglükuronidekké konjugálódik. Négy pozicionális izomer, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglükuronid létezik, amelyek az összes dabigatrán kevesebb mint 10%-t teszik ki a plazmában. Egyéb metabolitok nyomai csak nagyon érzékeny analitikai módszerekkel voltak kimutathatók. A dabigatrán elsősorban változatlan formában ürül a vizelettel, körülbelül 100 ml/perces sebességgel, ami megfelel a glomeruláris filtrációs rátának. Speciális betegcsoportok: Veseelégtelenség: A dabigatrán expozíció (AUC) a Pradaxa orális adását követően körülbelül 2,7 -szer nagyobb közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin clearance 30-50 ml/perc) szenvedő önkénteseknél, mint azoknál, akik nem szenvednek veseelégtelenségben. A súlyos veseelégtelenségben (kreatinin clearance 10 -30 ml/perc) szenvedő önkéntesek kis részénél a dabigatrán expozíció (AUC) körülbelül 6-szor nagyobb, a felezési idő pedig 2 -szer hosszabb volt, mint a veseelégtelenségben nem szenvedő populációnál megfigyelt értékek (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). Idős betegek: Az idős személyeken végzett specifikus farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az AUC 40 -60%-kal, és a Cmax több mint 25%-kal növekedett a fiatal személyekhez képest. Populáció-alapú farmakokinetikai vizsgálatokban értékelték a dabigatrán farmakokinetikáját ismételt dózisok után értékelték, legfeljebb 88 éves korú betegeken. A dabigatrán expozíció megfigyelt emelkedése korrelált a kreatinin clearance életkorral járó csökkenésével (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májelégtelenség: Nem észleltek változást a dabigatrán expozíciójában 12 , közepesen súlyos májelégtelenségben (Child Pugh B) szenvedő betegnél a 12 kontrollal összehasonlítva (lásd 4.2 és 4.4 pont). Testsúly: Populációs farmakokinetikai vizsgálatokban értékelték a dabigatrán farmakokinetikáját 48 és 120 kg közötti testsúlyú betegeknél értékelték. A testsúlynak csak csekély hatása volt a dabigatrán plazma clerance-ére, ami magasabb expozíciót eredményezett az alacsonyabb testsúlyú betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). Nem: A hatóanyag-expozíció nőknél körülbelül 40 -50%-kal magasabb, mint férfiaknál, de a dózis módosítása nem javasolt.

26

Etnikai vonatkozás: A dabigatrán farmakokinetikáját kaukázusi és japán önkénteseknél vizsgálták egyszeri és többszöri dózis után. Az etnikai hovatartozás nem befolyásolta a dabigatrán farmakokinetikáját klinikailag jelentős mértékben. Feketebőrűekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Farmakokinetikai interakciók: Az in vitro interakciós vizsgálatok nem igazolták a citokróm P450 fő izoenzimeinek gátlását vagy indukcióját. Ezt megerősítették egészséges önkénteseken végzett in vivo vizsgálatok, amelyekben nem észleltek interakciót a kezelés és a következő hatóanyagok adását követően: atorvasztatin (CYP3A4), digoxin (P-glikoprotein transzporter interakció) és diklofenak (CYP2C9). A dabigatrán expozíció egészséges önkénteseknél 60%-kal nőtt amiodaron jelenlétében. 5.3

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban megfigyelt hatások a dabigatrán felerősödött farmakodinámiás hatásának következtében alakultak ki. Nőstények termékenységére kifejtett hatást figyeltek meg csökkent implantációs arány és a preimplantációs veszteség növekedésének formájában 70 mg/kg-os (a betegeknél észlelhető plazma expozíciós szintnél 5 -ször nagyobb értékek) dózisoknál. Anyai toxikus dózisok (a betegeknél észlelhető plazma expozíció 5 -10-szerese) esetén patkányoknál és nyulaknál a magzati testsúly és életképesség csökkenését és a fötális elváltozások számának növekedését figyelték meg. A pre- és posztnatális vizsgálatban fokozott magzati mortalitást észleltek toxikus anyai dózisok esetén (ez a dózis megfelel a betegeknél megfigyelt dózisoknál 4-szer nagyobb plazma expozíciónak). A karcinogenitási vizsgálatokat a dabigatránnal még nem fejezték be. 6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1

Segédanyagok felsorolása

Kapszula töltet • Borkősav • Arabmézga • Hipromellóz • Dimetikon 350 • Talkum • Hidroxipropilcellulóz Kapszulahéj • Karragén • Kálium-klorid • Titán-dioxid • Indigókármin (E132) • Sunset Yellow (E110) • Hipromellóz • Tisztított víz Fekete nyomtató tinta • •

Sellak N-butil alkohol 27

• • • • • 6.2

Izopropil alkohol Ipari metilalkohol Fekete vasoxid (E172) Tisztított víz Propilénglikol Inkompatibilitások

Nem értelmezhető. 6.3

Felhasználhatósági időtartam

Buborékfólia és palack: 2 év A palack felbontását követően a készítményt 30 napon belül fel kell használni. 6.4

Különleges tárolási előírások

Buborékfólia: Az eredeti csomagolásban, nedvességtől védve tárolandó. Palack: Az eredeti csomagolásban, nedvességtől védve tárolandó. A palackot szorosan lezárva kell tartani. 6.5

Csomagolás típusa és kiszerelése

1 , 3 , vagy 6 buborékfólia csíkot (10 x 1, 30 x 1 vagy 60 x 1 kemény kapszula) tartalmazó kartondoboz bevont alumínium perforált egyadagos buborékfóliával. Az alumínium egyadagos buborékfólia borítása polivinilklorid-vinilacetát kopolimer akrilát (PVACAC) és polivinilklorid (PVC). 60 kemény kapszulát tartalmazó polipropilén palack csavaros kupakkal. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A Pradaxa kemény kapszula buborékfóliából történő kivétele során a következő utasításokat kell betartani: A kemény kapszulát a buborékcsík fedőfóliájának lehúzásával kell kivenni. A kemény kapszulát nem szabad átnyomni a fólián. A buborékfóliát csak addig tépje fel, ameddig a Pradaxa kapszula kivételéhez szükséges. A kemény kapszula palackból történő kivétele során vegye figyelembe a következőket: A kupak lenyomást követően fordítással nyitható. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

28

7.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Németország

8.


9.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

<{ÉÉÉÉ/HH/NN}> <{ÉÉÉÉ. hónap NN. } 10.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ/HH} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján (http://www.emea.europa.eu/.) található.

29

II. MELLÉKLET A.

A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA(I)

B.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK

30

A.

A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA(I)

A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó neve és címe Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Németország

B. •

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA NÉZVE KÖTELEZŐ FORGALMAZÁSI ÉS RENDELHETŐSÉGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK

Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. •

FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK, TEKINTETTEL A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÁSOS HASZNÁLATÁRA

Nem értelmezhető. •

EGYÉB FELTÉTELEK

Farmakovigilancia rendszer A forgalomba hozatali engedély jogosultja – a forgalmazást megelőzően és a forgalmazás során – biztosítja a forgalomba hozatali engedély iránti kérelem 1.8.1. moduljában bemutatott, 2007. július 30-i 4.0 verziónak megfelelő farmakovigilancia rendszer meglétét és működését. Kockázatkezelési terv A forgalomba hozatali engedély jogosultja vállalja, hogy elvégzi a farmakovigilancia tervben leírt vizsgálatokat és kiegészítő farmakovigilanciai intézkedéseket a kockázatkezelési terv 2007. január 11-i 01. verziójában foglalt, és a forgalomba hozatali engedély iránti kérelem 1.8.2 moduljában bemutatott, valamint a kockázatkezelési terv bármely további – a CHMP által jóváhagyott – frissítésében leírt megállapodás szerint. A CHMP emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek kockázatkezelési rendszereire vonatkozó útmutatói szerint a frissített kockázatkezelési tervet a következő időszakos gyógyszerbiztonsági jelentéssel (PSUR) egy időben kell benyújtani. Emellett frissített kockázatkezelési tervet kell benyújtani: • Olyan új információ beérkezése esetén, ami hatással lehet az aktuális biztonságossági specifikációra, farmakovigilancia tervre, illetve a kockázatcsökkentő intézkedésekre • Egy fontos (farmakovigilanciai vagy kockázatcsökkentő) mérföldkő elérése után 60 napon belül • Az EMEA kérésére

31

III. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ

32

A. CÍMKESZÖVEG

33

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK 75 mg-os KAPSZULÁT TARTALMAZÓ BUBORÉKFÓLIA DOBOZA

1.


Pradaxa75 mg kemény kapszula Dabigatrán etexilát 2.

HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE

75 mg dabigatrán etexilát (mezilát formájában) kemény kapszulánként. 3.

SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA

Sunset yellow-t (E110) tartalmaz (további információért lásd a mellékelt betegtájékoztatót). 4.

GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM

10 × 1 kemény kapszula 30 × 1 kemény kapszula 60 × 1 kemény kapszula

5.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Szájon át történő alkalmazás Nem szabad elrágni. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! 6.

KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7.

TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES

8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP {ÉÉÉÉ/HH} 9.

KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK

Az eredeti csomagolásban, nedvességtől védve tárolandó. 10.

KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN

34

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 11.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Németország 12.


EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 13.

A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

Gy.sz.: 14.

A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL

Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15.

AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK

16.

BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK

Pradaxa 75 mg

35

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK 100 mg-os KAPSZULÁT TARTALMAZÓ BUBORÉKFÓLIA DOBOZA 1.


Pradaxa110 mg kemény kapszula Dabigatrán etexilát 2.






10 × 1 kemény kapszula 30 × 1 kemény kapszula 60 × 1 kemény kapszula

5.


Szájon át történő alkalmazás Nem szabad elrágni. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! 6.




8.

LEJÁRATI IDŐ



Az eredeti csomagolásban, nedvességtől védve tárolandó. 10.


Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 36

11.




EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 13.


Gy.sz.: 14.




16.


Pradaxa 110 mg

37

A BUBORÉKFÓLIÁN VAGY A SZALAGFÓLIÁN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK 75 mg-os KAPSZULA BUBORÉKFÓLIÁJA

1.


Pradaxa 75 mg kemény kapszula Dabigatrán etexilát 2.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE

Boehringer Ingelheim (logo) 3.

LEJÁRATI IDŐ



Gy.sz.: 5. •

EGYÉB INFORMÁCIÓK Itt kell feltépni

38

A BUBORÉKFÓLIÁN VAGY A SZALAGFÓLIÁN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK 110 mg-os KAPSZULA BUBORÉKFÓLIÁJA 1.



A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE

Boehringer Ingelheim (logo) 3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP{ÉÉÉÉ/HH} 4.


Gy.sz.: 5.

EGYÉB INFORMÁCIÓK

• Itt kell feltépni

39

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON VAGY KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK 75 mg-os KAPSZULA DOBOZA ÉS A TARTÁLY CÍMKÉJE

1.








60 kemény kapszula 5.


Szájon át történő alkalmazás. Nem szabad elrágni. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! 6.




8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP {ÉÉÉÉ/HH} Felbontást követően a készítményt 30 napon belül fel kell használni. 9.


A tartályt szorosan lezárva kell tárolni. Az eredeti csomagolásban, nedvességtől védve tárolandó. 10.


40

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

11.




EU/0/00/000/000 13.


Gy.sz.: 14.




16.


Pradaxa 75 mg (Csak a dobozra érvényes, a tartály címkéjén nem kell alkalmazni)

41

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON VAGY A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK 110 mg-os KAPSZULA DOBOZA ÉS A TARTÁLY CÍMKÉJE

1.






Sunset yellow-t (E110) tartalmaz (további információért lásd a mellékelt betegtájékoztatót) 4.


60 kemény kapszula 5.


Szájon át történő alkalmazás. Nem szabad elrágni. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! 6.




8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP {ÉÉÉÉ/HH} Felbontást követően a készítményt 30 napon belül fel kell használni. 9.


A tartályt szorosan lezárva kell tárolni. Az eredeti csomagolásban, nedvességtől védve tárolandó. 10.


42

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

11.




EU/0/00/000/000

13.


Gy.sz.:

14.


Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer.

15.


16.


Pradaxa 110 mg (Csak a dobozra érvényes, a tartály címkéjén nem kell alkalmazni)

43

B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ

44

BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA Pradaxa 75 mg kemény kapszula Pradaxa 110 mg kemény kapszula dabigatrán etexilát Mielőtt elkezdené szedni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. - Ezt a gyógyszert az orvos Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tünetei az Önéhez hasonlóak. - Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a Pradaxa és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a Pradaxa szedése előtt 3. Hogyan kell szedni a Pradaxa-t? 4. Lehetséges mellékhatások 5 Hogyan kell a Pradaxa-t tárolni? 6. További információk 1.

MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A PRADAXA ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ?

Milyen típusú gyógyszer a Pradaxa? A Pradaxa olyan gyógyszer, ami a vérrögök kialakulásának megelőzésére szolgál. Hatását úgy fejti ki, hogy gátolja azt az anyagot a szervezetben, amely szerepet játszik a vérrögök kialakulásában. Milyen betegségek esetén alkalmazható a Pradaxa? A Pradaxa a térdízületi- vagy csípőízületi protézis műtétet követően a vénákban kialakuló vérrögök képződésének megelőzésére szolgál. 2.

TUDNIVALÓK A PRADAXA SZEDÉSE ELŐTT

NE szedje a Pradaxát - ha allergiás a dabigatrán etexilátra, a dabigatránra vagy a Pradaxa bármely egyéb összetevőjére - ha súlyosan csökkent a veseműködése. - ha jelenleg vérzik - ha olyan szervi betegsége van, ami fokozza a súlyos vérzés kockázatát. - ha fokozott a vérzéshajlama. Ez lehet veleszületett, ismeretlen eredetű, vagy kialakulhat más gyógyszerek következtében. - ha a májműködése súlyosan csökkent, vagy olyan májbetegsége van, ami halálhoz vezethet. - ha kinidint, a kóros szívfrekvencia kezelésére szolgáló gyógyszert szed. A Pradaxa fokozott elővigyázatossággal alkalmazható Közölje orvosával, ha bármilyen betegsége van vagy volt, különös tekintettel az alábbiakra:

45

− Ha olyan májbetegsége van, amely a vérvizsgálati értékek megváltozását okozza, a Pradaxa alkalmazása nem javasolt. −

Ha fokozott Önnél a vérzés veszélye, amely a következő esetekben fordulhat elő: • Ha Önnél sebészi szövetmintavételt (biopsziát) végeztek az elmúlt hónapban. • Ha súlyos sérülése volt (pl. műtéti ellátást igénylő csonttörés, fejsérülés vagy bármilyen más sérülés). • Ha olyan kezelést kap, ami fokozhatja a vérzés veszélyét. • Ha gyulladáscsökkentő gyógyszereket szed. • Ha a szívet érintő fertőzésben (bakteriális szívbelhártya-gyulladás) szenved. • Ha közepes mértékben károsodott a veseműködése. • A Pradaxa gyermekeknél nem alkalmazható.

-

ha csövet (katétert) helyeztek a hátába: Csövet vezethetnek a hátába, pl. műtét alatti érzéstelenítéshez vagy azt követően fájdalomcsillapításhoz. Ha Ön Pradaxa-t kap a katéter eltávolítása után, orvosa rendszeresen meg fogja Önt vizsgálni.

A kezelés ideje alatt szedett egyéb gyógyszerek Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. Például: -

Vérhígítók (pl. warfarin, heparin) Nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek Lyukaslevelű orbáncfű, rifampicin, verapamil, klaritromicin Amiodaron Ha amiodaron-tartalmú gyógyszert szed, csökkentett, 150 mg-os adagban kell kapnia a Pradaxa-t

A Pradaxa egyidejű bevétele bizonyos ételekkel vagy italokkal A Pradaxa bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül. Terhesség és szoptatás A Pradaxa terhességre és a még meg nem született gyermekre kifejtett hatásai nem ismertek. A Pradaxa terhesség alatt nem szedhető, csak akkor, ha orvosa azt biztonságosnak ítéli meg. Amennyiben Ön fogamzóképes, vigyázzon, hogy ne essen teherbe, amíg Pradaxa-t szed. A Pradaxa-kezelés alatt nem szabad szoptatnia. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Pradaxa gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett hatása nem ismert. Kezelőorvosa mondja majd meg Önnek, mikor kezdhet ismét vezetni. Fontos információk a Pradaxa egyes összetevőiről A Pradaxa kemény kapszula „sunset yellow” nevű színezéket tartalmaz, ami allergiás reakciót okozhat. 3.

HOGYAN KELL SZEDNI A PRADAXÁT?

A Pradaxa kapszulák buborékfóliából történő kivétele során a következő utasításokra figyeljen 46

• a kapszulákat a fedőfólia felnyitása után vegye ki a buborékfólia csomagolásból. • ne nyomja át a kapszulákat a buborékfólián. • csak akkor nyissa fel a buborékfóliát, ha a kapszulára szüksége van. A Pradaxa kapszulák tartályból történő kivétele során a következő utasításokra figyeljen • a kinyitáshoz nyomja le és fordítsa el a tartály tetejét A Pradaxa javasolt adagja általában 220 mg naponta egyszer (2 db 110 mg-os kapszula formájában). Ha az Ön veseműködése több mint felével csökkent, vagy ha Ön 75 évesnél idősebb, a javasolt adag naponta egyszer 150 mg (2 db 75 mg-os kapszula formájában). Térdprotézisműtét után: A Pradaxa-kezelést a műtét befejezését követő 1-4 órán belül kell elkezdeni egy kapszulával. Ezt követően két kapszulát kell bevenni naponta, összesen 10 napig. Csípőprotézisműtét után: A Pradaxa-kezelést a műtét befejezését követő 1-4 órán belül kell elkezdeni egy kapszulával. Ezt követően két kapszulát kell bevenni naponta, összesen 28-35 napig. Egyik műtéttípus esetén sem kezdhető el a kezelés, ha vérzés észlelhető a műtéti területen. Ha a kezelés nem kezdhető el a műtétet követő napon sem, az adagolást napi egyszer adott 2 kapszulával kell kezdeni. A Pradaxát mindig az orvos által elmondottaknak megfelelően szedje. Amennyiben nem biztos az adagolást illetően, kérdezze meg orvosát vagy gyógyszerészét. A kapszulát kevés vízzel kell lenyelni. Ne rágja szét a kapszulát. Áttérés Pradaxa-kezelésről injekcióban adott alvadásgátló (antikoaguláns) kezelésre: Az injekcióban adott antikoaguláns gyógyszer (pl. heparin) adását csak a Pradaxa utolsó adagja után 24 órával szabad elkezdeni. Áttérés injekcióban adott antikoaguláns gyógyszerről Pradaxa-kezelésre: Abba kell hagyni az antikoaguláns injekciós kezelést, és a Pradaxa-kezelést a következő esedékes injekció időpontjában kell elkezdeni. Ha az előírtnál több Pradaxát vett be Ha több Pradaxát vett be a javasoltnál, fokozott lehet a vérzés veszélye. Kezelőorvosa vérvizsgálatot végezhet a vérzés kockázatának meghatározására. Minél hamarabb tájékoztassa kezelőorvosát, hogy az előírtnál több Pradaxát vett be. Vérzés esetén műtéti kezelésre vagy vérátömlesztésre lehet szüksége. Ha elfelejtette bevenni a Pradaxát Másnap a szokott időben, a soron következő adaggal folytassa a Pradaxa szedését. Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Ha idő előtt abbahagyja a Pradaxa szedését Ne hagyja abba a Pradaxa szedését a kezelőorvossal történt megbeszélés nélkül, mivel a vérrög kialakulásának veszélye a vénákban nagyobb lehet, ha a kezelést túl korán hagyja abba. Ha bármilyen további kérdése van a készítmény alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg orvosát vagy gyógyszerészét. 47

4.

LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK

Mint minden gyógyszer, így a Pradaxa is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Mivel ez a gyógyszer a véralvadási rendszerre hat, a legtöbb mellékhatás bőrbevérzés vagy vérzés kialakulásával kapcsolatos. A felsorolt mellékhatásokat a jelentkezésük gyakorisága alapján csoportosítottuk: A Pradaxa következő gyakori és nem gyakori mellékhatásai ismertek: Gyakori mellékhatások (10 betegből kevesebb mint 1-nél, de 100 betegből több mint 1-nél jelentkeznek): − A vörösvértestek számának csökkenése (vérszegénység) − Vérömleny kialakulása − Sebvérzés − A hemoglobin (a vörösvértestekben lévő anyag) szintjének csökkenése a vérben − Sebváladékozás (a műtéti sebből folyadék szivárgása) − Műtét után kialakuló bevérzés − Műtét utáni vérzés − A vörösvértestek számának csökkenése a vérben műtét után − Sérülés következtében kialakuló bevérzés − Kis mennyiségű folyadék szivárgása a műtéti bemetszés helyén − Laboratóriumi vizsgálattal kimutatott vér a vizeletben Nem gyakori mellékhatások (100 betegből kevesebb mint 1-nél, de 1000 betegből több mint 1-nél jelentkeznek): − Vérzés − Ízületi bevérzés − Vérlemezkeszám-csökkenés − Orrvérzés − Gyomor- vagy bélvérzés − Aranyérvérzés − Végbélvérzés − Véres vizelet, ami a vizeletet rózsaszínűre vagy pirosra színezi − Bőr alatti vérzés − Véres váladékozás a katéter vénába történő belépésének helyén − Vérzés a katéter vénába történő belépésének helyén − Laboratóriumi vizsgálatokkal kimutatható vér a székletben − A vörösvértestek arányának csökkenése a vérben − Vérzés a műtéti bemetszés helyén − Kóros májfunkciós értékek. Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. 5.

HOGYAN KELL A PRADAXÁT TÁROLNI?

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A dobozon, a buborékfólián vagy a tartályon feltüntetett lejárati idő (EXP) után ne szedje a Pradaxát. A lejárati idő a megadott hónap utolsó napjára vonatkozik 48

Buborékfólia: Az eredeti csomagolásban, nedvességtől védve tárolandó. Tartály: Felnyitást követően a készítményt 30 napon belül fel kell használni. A tartályt szorosan lezárva kell tartani. Az eredeti csomagolásban, nedvességtől védve tárolandó. A gyógyszereket nem szabad a szennyvízzel vagy a háztartási hulladékkal együtt megsemmisíteni. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy szükségtelenné vált gyógyszereit miként semmisítse meg. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét. 6.

TOVÁBBI INFORMÁCIÓK

Mit tartalmaz a Pradaxa - A kapszula hatóanyaga a dabigatrán, amely 75 mg vagy 110 mg dabigatrán etexilát (mezilát formájában) kerül bevételre. - Egyéb összetevők: borkősav, arabmézga, hipromellóz, dimetikon 350, talkum és hidroxipropilcellulóz. A kapszulahéj karragént, kálium-kloridot, titán-dioxidot, indigókármint, sunset yellow-t, hipromellózt és tisztított vizet tartalmaz. A fekete jelölőfesték sellakot, N-butil-alkoholt, izopropilalkoholt, ipari metilalkoholt, fekete vas-oxidot, tisztított vizet és propilénglikolt tartalmaz. Milyen a Pradaxa készítmény külleme és mit tartalmaz a csomagolás A Pradaxa egy kemény kapszula. A Pradaxa 75 mg kemény kapszula felső része átlátszatlan, világoskék színű, az alsó része csontszínű, átlátszatlan. A felső rész a Boehringer Ingelheim logójával, az alsó rész „R75” jelzéssel van ellátva. A Pradaxa 110 mg kemény kapszula felső része átlátszatlan, világoskék színű, az alsó része csontszínű, átlátszatlan. A felső rész a Boehringer Ingelheim logójával, az alsó részen „R110” jelzéssel van ellátva. A Pradaxa 75 mg és 110 mg kemény kapszula 10 × 1 , 30 × 1 vagy 60 × 1 kemény kapszulát tartalmazó, egyadagos, perforált, alumínium buborékcsomagolásban kerül forgalomba. A Pradaxa 75 mg és 110 mg kemény kapszula 60 kemény kapszulát tartalmazó polipropilén (műanyag) tartályban is forgalomba kerül. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. A forgalomba hozatali engedély jogosultja Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Németország A gyártó: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Németország 49

A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien S.C.S. Boehringer Ingelheim Comm.V. Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Luxembourg/Luxemburg S.C.S. Boehringer Ingelheim Comm.V. Tél/Tel: +32 2 773 33 11

България Бьорингер Ингелхайм Фарма ГмбХ Тел: +359 2 958 79 98

Magyarország Boehringer Ingelheim Pharma Fióktelep Tel: +36 1 224 7120

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Eesti Filiaal Tel: +372 60 80 940

Österreich Boehringer Ingelheim Austria GmbH Tel: +43 1 80 105-0

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel: +48 22 699 0 699

España Boehringer Ingelheim España S.A. Tel: +34 93 404 58 00

Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

România Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Reprezentanţa din România Tel: +40 21 330 99 63

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Boehringer Ingelheim Pharma organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211

Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1

Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800

50

Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00

Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Pārstāvniecība Latvijā Tel: +371 7 240 068

United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Atstovybė Lietuvoje Tel: +370 37 473922 A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma {ÉÉÉÉ/HH} A gyógyszerről részletes információ, az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján (http://www.emea.europa.eu/ ) található

51

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Recommend Documents