I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

1

1.

A GYÓGYSZER NEVE

Retacrit 1000 NE/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben. 2.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 darab előretöltött fecskendőben tárolt 0,3 ml injekciós oldat 1000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint* (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat milliliterenként 3333 NE zéta-epoetint tartalmaz. ‫٭‬Kínai hörcsög ovárium (CHO) sejtvonalban, rekombináns DNS technológiával előállítva. Ismert hatású segédanyag: Minden előretöltött fecskendő 0,15 mg fenilalanint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció előretöltött fecskendőben. Tiszta, színtelen oldat. 4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1

Terápiás javallatok

−

Krónikus veseelégtelenséghez társuló, tünetekkel járó anaemia kezelése felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél: o Krónikus veseelégtelenséghez társuló anaemia kezelése hemodializált gyermek és felnőtt betegek, valamint peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek esetén (lásd 4.4 pont). o Klinikai tünetekkel járó súlyos renalis anaemia kezelése még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek esetén (lásd 4.4 pont). Anaemia kezelése és a transzfúziós igény csökkentése szolid tumorok, malignus lymphoma, illetve myeloma multiplex miatt kemoterápiában részesülő és az általános egészségi állapot (pl. szív és érrendszeri státusz, előzetesen fennálló anaemia a kemoterápia kezdetén) alapján a transzfúzió kockázatának kitett felnőtt betegek esetén. A Retacrit alkalmazható az autológ vér hozamának növelésére autológ véradási programban résztvevő betegek esetében. Az utóbbi javallatban való alkalmazását mérlegelni kell a jelentett thromboemboliás események kockázatának figyelembevételével. A kezelést csak közepesen súlyos anaemiában szenvedő betegeknél (akik nem vashiányosak) szabad alkalmazni, ha vérmentő eljárások nem állnak rendelkezésre vagy nem kielégítők, amikor a tervezett fő elektív műtét nagy mennyiségű vért igényel (4 vagy több egység nőknél, illetve 5 vagy több egység férfiaknál). A Retacrit alkalmazható az allogén vértranszfúzió expozíció csökkentésére, nagy, elektív, ortopédiai műtét előtt olyan felnőtt, nem vashiányos betegek esetében, akik a transzfúzió komplikációi szempontjából fokozott felismert kockázattal rendelkeznek. A készítmény alkalmazását olyan közepesen súlyos anaemiában (Hb 10-13 g/dl) szenvedő betegekre kell korlátozni, akiknél az előzetes autológ véradási program nem áll rendelkezésre, és a vérveszteség várható mértéke közepes (900-1800 ml) a műtét során.

−

−

−

2

4.2

Adagolás és alkalmazás

A Retacrit-kezelést olyan orvos felügyelete mellett kell megkezdeni, aki gyakorlott a fenti indikációkkal kezelt betegek kezelésében. Adagolás Tünetekkel járó anaemia kezelése krónikus veseelégtelenségben szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegek esetén A Retacrit-ot vagy subcutan vagy intravénásan kell alkalmazni. Az elérendő hemoglobinkoncentráció 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), kivéve a gyermekgyógyászati betegeket, akiknél a hemoglobinkoncentrációnak 9,5-11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l) között kell lennie. A hemoglobin célkoncentráció felső határát nem szabad túllépni. Az anaemia tünetei és következményei kortól, nemtől és a betegséggel járó általános megterheléstől függően különbözőek lehetnek. Az adott beteg klinikai kórlefolyásának és állapotának orvosi értékelése szükséges. A Retacrit-ot a hemoglobinszint 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) meg nem haladó értékig történő emelése céljából vagy subcutan vagy intravénásan kell alkalmazni. A betegek egyéni variabilitása következtében előfordulhat, hogy adott betegnél alkalmanként a kívánatosnál magasabb, illetve alacsonyabb egyedi hemoglobin-értékek észlelhetők. A hemoglobin-variabilitást a dózis beállításával kell kiküszöbölni, figyelembe véve, hogy a hemoglobin célérték 10 g/dl (6,2 mmol/l) és 12 g/dl (7,5 mmol/l) közé esik. A 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) tartósan meghaladó hemoglobinszint kerülendő. A 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) meghaladó hemoglobin értékek mérése esetén a megfelelő dózisbeállításhoz az alábbiakban található útmutatás. A hemoglobinszint négyhetes periódus alatt 2 g/dl-nél (1,25 mmol/l) nagyobb mértékű emelkedését kerülni kell. Ha ez előfordul, a leírtaknak megfelelően módosítani kell a dózist. Annak érdekében, hogy az anaemia és az anaemia tüneteinek megfelelő csökkentésére a Retacrit legkisebb jóváhagyott hatékony adagja kerüljön alkalmazásra, a betegeket gondosan ellenőrizni kell, miközben a hemoglobin koncentrációt 12 g/dl (7,5 mmol/l) alatt kell tartani. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében a Retacrit dózisának emelésekor óvatosan kell eljárni. Azoknál a betegeknél, akiknél a Retacrit-ra adott hemoglobin válaszreakció gyenge, a gyenge válaszreakció alternatív magyarázatait is mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1 pont). A krónikus veseelégtelenségben és klinikai tünetekkel járó ischemiás szívbetegségben vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a fenntartó hemoglobin-koncentráció értéke nem haladhatja meg az elérendő hemoglobin-koncentráció felső határát. Hemodializált felnőtt betegek A Retacrit-ot vagy subcutan vagy intravénásan kell alkalmazni. A kezelés két fázisból áll: 1. Korrekciós fázis: Hetente 3-szor 50 NE/kg. Ha dózismódosítás szükséges, ezt legalább négyhetes lépésekben kell megtenni. Minden lépésnél a dózisnövelés vagy -csökkentés mértéke hetente 3-szor 25 NE/kg legyen. 2. Fenntartó fázis: Dózismódosítás a hemoglobin (Hb) értékek kívánt szinten tartása érdekében: Hb 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Az ajánlott heti összdózis 75-300 NE/kg. A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a nagyon alacsony (<6 g/dl vagy <3,75 mmol/l) kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegeknek nagyobb fenntartó dózisokra van szükségük, mint azoknak, akiknél a kezdeti anaemia kevésbé súlyos (Hb >8 g/dl vagy >5 mmol/l).

3

Hemodializált gyermekbetegek A kezelés két fázisból áll: 1. Korrekciós fázis: Hetente 3-szor 50 NE/kg, intravénásan alkalmazva. Ha dózismódosítás szükséges, ezt hetente 3-szor 25 NE/kg lépésekben kell megtenni legalább négyhetes időközönként, a kívánt cél eléréséig. 2. Fenntartó fázis: Dózismódosítás a hemoglobin (Hb) értékek kívánt szinten tartása érdekében: Hb 9,5-11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l) között. Általában a 30 ttkg alatti gyermekeknek és serdülőknek nagyobb fenntartó dózisra van szükségük, mint a felnőtteknek és a 30 kg feletti gyermekeknek. Hat hónapos kezelés után a következő fenntartó adagokat figyelték meg a klinikai vizsgálatok során.

Testtömeg (kg) <10 10-30 >30

Dózis (NE/kg, hetente 3-szor adva) Medián érték Szokásos fenntartó dózis 100 75-150 75 60-150 33 30-100

A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a kezdeti nagyon alacsony (<6,8 g/dl vagy <4,25 mmol/l) hemoglobinszinttel rendelkező betegeknek nagyobb fenntartó dózisokra lehet szüksége, mint azoknak, akiknek kezdeti hemoglobinszintje magasabb (>6,8 g/dl vagy >4,25 mmol/l). Peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek A Retacrit-ot vagy subcutan vagy intravénásan kell alkalmazni. A kezelés két fázisból áll: 1. Korrekciós fázis: A kezdő dózis hetente 2-szer 50 NE/kg. 2. Fenntartó fázis: Dózismódosítás a hemoglobin (Hb) értékek kívánt szinten tartása érdekében: Hb 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) között. A fenntartó dózis 25-50 NE/kg, hetente 2-szer, két egyenlő adagban elosztva. Még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek A Retacrit-ot vagy subcutan vagy intravénásan kell alkalmazni. A kezelés két fázisból áll: 1. Korrekciós fázis: A kezdő dózis hetente 3-szor 50 NE/kg, amelyet szükség esetén dózisemelés követ 25 NE/kg részletekben (hetente 3-szor), a kívánt cél eléréséig (ezt legalább négyhetes lépésekben kell elvégezni). 2. Fenntartó fázis: A fenntartó fázis alatt a Retacrit vagy hetente 3-szor adható, vagy subcutan alkalmazás esetén hetente egyszer, illetve kéthetenként egyszer. A dózisokat, valamint a dózisok közötti intervallumokat megfelelően be kell állítani, a hemoglobin (Hb) értékek kívánt szinten tartása érdekében: Hb 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) között. A dózisok közötti intervallum megnyújtása a dózis emelését teheti szükségessé. A maximális dózis nem haladhatja meg a hetente 3-szor 150 NE/kg-ot, a hetente egyszer 240 NE/kg-ot (legfeljebb maximum 20 000 NE), illetve a kéthetente egyszer 480 NE/kg-ot (legfeljebb maximum 40 000 NE). Kemoterápia-indukálta anaemiában szenvedő betegek kezelése Anaemiás (pl. hemoglobin-koncentráció ≤10 g/dl (6,8 mmol/l) betegeknél a Retacrit-ot subcutan kell alkalmazni. Az anaemia tünetei és következményei kortól, nemtől és a betegséggel járó általános megterheléstől függően különbözőek lehetnek. Az adott beteg klinikai kórlefolyásának és állapotának orvosi értékelése szükséges.

4

A betegeket jellemző egyéni variabilitás következtében előfordulhat, hogy adott betegnél alkalmanként a kívánatosnál magasabb, illetve alacsonyabb egyedi hemoglobin-értékek észlelhetők. A hemoglobin-variabilitást a dózis beállításával kell kiküszöbölni, figyelembe véve, hogy a hemoglobin célérték 10 g/dl (6,2 mmol/l) és 12 g/dl (7,5 mmol/l) közé esik. 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) tartósan meghaladó hemoglobinszint kerülendő; 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) meghaladó hemoglobin-értékek mérése esetén a megfelelő dózisbeállításhoz az alábbiakban található útmutatás. Annak érdekében, hogy az anaemia és az anaemia tüneteinek megfelelő csökkentésére a Retacrit legkisebb jóváhagyott adagja kerüljön alkalmazásra, a betegeket gondosan ellenőrizni kell. A Retacrit-kezelést a kemoterápia befejezését követően egy hónapon át kell folytatni. A kezdő dózis hetente 3-szor 150 NE/kg, subcutan adva. Alternatívaként a Retacrit-ot hetente 1-szer 450 NE/kg subcutan kezdődózisban is lehet alkalmazni. Ha négyhetes kezelés után a hemoglobinszint legalább 1g/dl-rel (0,62 mmol/l) emelkedett, illetve a retikulocitaszám ≥40 000 sejt/μl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, a dózis maradjon hetente 3-szor 150 NE/kg vagy hetente 1-szer 450 NE/kg. Ha a hemoglobinszint növekedése <1 g/dl (<0,62 mmol/l), és a retikulocitaszám <40 000 sejt/μl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, a dózist hetente 3-szor 300 NE/kg-ra kell emelni. Ha további négyhetes, hetente 3-szor 300 NE/kg dózisú kezelés után a hemoglobinszint ≥1 g/dl (≥0,62 mmol/l)-re, illetve a retikulocitaszám ≥40 000 sejt/μl-re emelkedett, a dózis maradjon hetente 3 szor 300 NE/kg. Mindazonáltal, ha a hemoglobinszint <1 g/dl-rel (<0,62 mmol/l) emelkedett, és a retikulocitaszám <40 000 sejt/μl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, terápiás válasz már nem valószínű, így a kezelést meg kell szakítani. Az ajánlott adagolási rendet az alábbi diagram ismerteti:

5

150 NE/kg 3-szor hetente vagy 450 NE/kg 1-szer hetente 4 héten át Reticulocytaszám-növekedés ≥ 40 000/μl vagy Hb-szint-emelkedés ≥ 1 g/dl

Reticulocytaszám-növekedés < 40 000/μl és Hb-szint-emelkedés < 1 g/dl

Hb célérték (10-12 g/dl)

300 NE/kg Hetente 3-szor négy héten át

Reticulocytaszám-növekedés ≥ 40 000/μl vagy Hb-szint-emelkedés ≥ 1 g/dl


Kezelés megszakítása Miután az egyes betegeknél elérték a terápiás célt, az adagot 25-50%-kal csökkenteni kell annak érdekében, hogy a hemoglobinszintet azon a szinten tartsák. A megfelelő dózis-titrálást mérlegelni kell. Dózismódosítás: Ha a hemoglobin-koncentráció emelkedési üteme >2 g/dl (>1,25 mmol/l) havonta, a Retacrit adagját kb. 25-50%-kal kell csökkenteni. Ha a hemoglobinszint meghaladja a 12 g/dl (7,5 mmol/l), a kezelést meg kell szakítani, amíg a hemoglobinszint 12 g/dl-re (7,5 mmol/l) vagy az alá esik vissza, majd újra kell kezdeni a Retacrit adását az előző dózishoz képest 25%-kal alacsonyabb dózissal. Autológ véradási programban résztvevő, műtétre váró felnőtt betegek kezelése A Retacrit készítményt intravénásan kell alkalmazni. Véradás esetén a Retacrit a véradási eljárás befejezése után adandó be. Azokat az enyhe anaemiában szenvedő betegeket (hematokrit 33-39%), akiktől előzetesen ≥4 egységnyi vér levétele szükséges, 600 NE/testtömeg-kilogramm Retacrit-tal kell kezelni hetente 2-szer, 3 héten át a műtét előtt. Ajánlatos, hogy minden Retacrit-tal kezelt beteg kellő vaspótlást kapjon (pl. naponta 200 mg elemi vas szájon át) a kezelés idején. A vas pótlását a lehető legkorábban el kell kezdeni, akár több héttel az autológ véradás megkezdése előtt, hogy a Retacrit-terápia elkezdése előtt magas vasraktárakat érjünk el.

6

Nagy, elektív, ortopédiai műtétre váró felnőtt betegek kezelése A Retacrit-ot subcutan kell alkalmazni. A műtét előtt három héten keresztül, heti egy alkalommal (a műtétet megelőző 21., 14. és 7. napon) és a műtét napján (a nulladik napon) 600 NE/testtömeg-kilogramm/nap adagot kell alkalmazni. Abban az esetben, ha a műtét előtti időt három hétnél rövidebb időre kell csökkenteni, a műtétet megelőző 10, egymást követő napon keresztül, a műtét napján és közvetlenül a műtét után 4 napon keresztül 300 NE/testtömeg-kilogramm/nap adagot kell beadni a betegnek. Abban az esetben, ha a preoperatív periódusban végzett hematológiai vizsgálat során a hemoglobin szintje eléri vagy meghaladja a 15 g/dl-t, fel kell függeszteni a Retacrit adagolását és nem szabad további adagokat adni. A vashiányt a Retacrit-kezelés megkezdése előtt kezelni kell. Emellett minden beteg megfelelő vaspótlást kell kapjon a Retacrit-kezelés alatt (pl. 200 mg/nap elemi vasat orálisan). Amennyiben lehetséges, a megfelelő vastartalék elérése érdekében a vas pótlását a Retacrit-kezelés megkezdése előtt el kell kezdeni. Az alkalmazás módja Intravénás injekció Az adag beadásának időtartama legalább 1-5 perc kell legyen az összdózistól függően. Hemodializált betegeknek a dialíziskezelés alatt bolus injekció adható a dializáló szerelék megfelelő vénás portjába. Alternatívaként az injekció beadható a dialíziskezelés végén, a fisztulába vezető kanülön keresztül, majd ezután 10 ml 9 mg/ml nátrium-klorid (0,9%) injekciós oldatot kell beadni a kanül átmosása és a készítmény egészének a keringésbe történő bejuttatása céljából. Az injekciót lassabban ajánlott beadni olyan betegeknél, akik „influenzaszerű” tünetekkel reagálnak a kezelésre. A Retacrit készítményt nem szabad intravénás infúzióban alkalmazni. A Retacrit készítményt nem szabad más gyógyszerekkel keverni (lásd 6.2 pont). Subcutan injekció Beadási helyenként az 1 ml-es maximális térfogatot általában nem szabad túllépni. Nagyobb térfogatok esetén több különböző helyen kell beadni az injekciót. Az injekciót a combba vagy a hasfal elülső részébe kell beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. 4.3

Ellenjavallatok

−

A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Azon betegek, akiknél bármilyen eritropoetinnel való kezelést követően tiszta vörös vértest aplasia (Pure Red Cell Aplasia - PRCA) alakult ki nem kaphatnak Retacrit-ot vagy bármilyen más eritropoetin készítményt (lásd 4.4 pont) Nem beállított hypertonia Az „autológ vér hozamának növelése” javallat esetében: myocardiális infarktus vagy stroke a kezelést megelőző hónapban, instabil angina pectoris, mélyvénás trombózis magas kockázata, pl. vénás thromboemboliás megbetegedés az anamnézisben. Nagy, elektív, ortopédiai műtétnél történő alkalmazás esetén: súlyos coronaria, perifériás artériás, carotis vagy cerebrális érrendszeri megbetegedések, beleértve a nemrégiben myocardialis infarctuson vagy cerebrovascularis történésen átesett betegeket. Olyan betegek, akik valamilyen okból nem részesülhetnek megfelelő antitrombotikus

− − − − −

7

profilaxisban. 4.4

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános információ Mint minden eritropoetint kapó beteg esetében, a vérnyomás megemelkedhet a Retacrit készítménnyel történő kezelés idején. A vérnyomást gondosan ellenőrizni kell az epoetin-kezelésben először részesülők, valamint az előzetesen már kezelt betegek esetében a Retacrit-kezelés előtt, a kezelés megkezdésekor valamint a kezelés alatt. Szükségessé válhat vérnyomáscsökkentő kezelés elkezdése vagy a már alkalmazott dózis növelése. Ha a vérnyomás nem kontrolálható jól, a Retacrit készítménnyel való kezelést abba kell hagyni. A Retacrit készítményt epilepszia és krónikus májelégtelenség esetén is körültekintéssel kell alkalmazni. Az eritropoetinnel folytatott kezelés során közepes mértékű, a normál tartományon belül maradó, dózisfüggő vérlemezkeszám-emelkedés következhet be. Ez a kezelés folytatása során visszaáll. A kezelés első 8 hetében a vérlemezkeszám rendszeres ellenőrzése ajánlott. A Retacrit-terápia megkezdése előtt és a kezelés során az anaemia minden más okát (vashiány, hemolízis, vérveszteség, B12 vitamin- vagy folsavhiány) mérlegelni és kezelni kell. A legtöbb esetben a szérum ferritin szintek csökkenése együtt zajlik a hematokrit érték emelkedésével. Az eritropoetinre adott optimális terápiás válasz biztosítására megfelelő vasraktárakat kell biztosítani: − vaspótlás, pl. 200-300 mg/nap (100-200 mg/nap gyermek betegek esetében) per os adása ajánlott azon krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek számára, akik szérum ferritinszintje 100 ng/ml alatti; − 200-300 mg/nap per os vaspótlás ajánlott minden daganatos betegnek, akinél a transzferrin szaturáció 20% alatti. Az anaemia ezen további járulékos tényezőit is gondosan tekintetbe kell venni a daganatos betegek eritropoetin dózisának emeléséről hozott döntés során. A hemoglobinszint paradox csökkenése és alacsony reticulocita-számmal társult súlyos anaemia kialakulása esetén az epoetin-kezelést azonnal abba kell hagyni és anti-eritropoetin antitest kimutatására irányuló vizsgálatot kell végezni. Ilyen esetekről interferonnal és ribavirinnel kezelt hepatitis C fertőzésben szenvedő betegek esetében számoltak be, mikor egyidejűleg epoetineket is alkalmaztak. Az epoetinek nem engedélyezettek hepatitis C-hez társuló anaemia kezelésére. Az erythropoesist stimuláló szerek (Erythropoiesis Stimulating Agents – ESA) nyomonkövethetőségének javítása érdekében a rendelt ESA nevét pontosan fel kell jegyezni (vagy: meg kell jelölni) a beteg kartonján. A perioperatív időszakban minden esetben a helyes vérkezelési gyakorlatot kell követni. Nagy, elektív, ortopédiai műtétre váró betegek Azoknál a betegeknél, akiknél nagy, elektív, ortopédiai műtétet terveznek, az anaemia okát ki kell deríteni és kezelni kell, ha lehetséges még a Retacrit-kezelés megkezdése előtt. A thromboticus események kockázatot jelenthetnek ebben a betegpopulációban, ezért a kockázat előfordulásának a lehetőségét a kezelés előnyével szemben körültekintően kell mérlegelni. A betegeket megfelelő antithromboticus profilaxisban kell részesíteni, mert az operált betegeknél thromboticus és vascularis események fordulhatnak elő, különösen akkor, ha cardiovascularis alapbetegségük van. Emellett fokozott elővigyázatosság szükséges a mélyvénás thrombosisra hajlamos betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél az kiindulási hemoglobinszint >13 g/dl, annak lehetőségét, 8

hogy a Retacrit-kezelés a posztoperatív trombotikus/vaszkuláris események kialakulásának fokozott kockázatával társulhat, nem lehet kizárni. Ezért a készítmény alkalmazása nem ajánlott olyan betegeknél, akiknél a kiindulási hemoglobinszint >13 g/dl. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek Hemoglobin-koncentráció Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a terápiás hemoglobin-koncentráció nem haladhatja meg a hemoglobin-koncentráció 4.2 pontban ajánlott céltartományának felső határát. Klinikai vizsgálatokban a halálozás, a súlyos cardiovascularis események és a cerebrovascularis események (beleértve a stroke-ot is) megnövekedett kockázatát figyelték meg, ha 12 g/dl-nél (7,5 mmol/l) magasabb hemoglobin-érték eléréséhez ESA-kat alkalmaztak. Kontrollos klinikai vizsgálatok nem mutattak az epoetin alkalmazásának tulajdonítható jelentős előnyt azokban az esetekben, amikor a hemoglobin-koncentráció már meghaladta az anaemia tüneteinek mérsékléséhez és a transzfúzió elkerüléséhez szükséges szintet. A hemoglobinszinteket az értékek stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, és utána időszakonként meg kell ismételni. A hemoglobinszint-emelkedés üteme havonta kb. 1 g/dl (0,62 mmol/l) kell legyen, és a hypertonia kialakulása vagy súlyosbodása kockázatának minimalizálása érdekében nem haladhatja meg a havi 2 g/dl-t (1,25 mmol/l). Subcutan alkalmazott Retacrit-tal kezelt, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a hatásosság csökkenését, ami a Retacrit-kezelésre adott válasz hiányát vagy csökkenését jelenti a korábban ilyen kezelésre reagáló betegeknél. A hatásosság csökkenését a Retacrit dózisának emelése ellenére bekövetkező tartós hemoglobinszint-csökkenés jellemzi. Előfordulhat, hogy egyes betegeknél, akik az epoetint hosszabb (egy hetet meghaladó) adagolási időközökkel kapják, nem tartható fenn a megfelelő hemoglobinszint (lásd 5.1 pont), így náluk az epoetin dózisának emelése válhat szükségessé. A hemoglobinszintet rendszeresen monitorozni kell. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében a Retacrit dózisának emelésekor óvatosan kell eljárni, mivel a magas kumulatív epoetin adagok alkalmazása együtt járhat a mortalitás, valamint a súlyos cardiovascularis és cerebrovascularis események magasabb kockázatával. Azoknál a betegeknél, akiknél az epoetinekre adott hemoglobin válaszreakció gyenge, a gyenge válaszreakció alternatív magyarázatait is mérlegelni kell (lásd 4.2 és 5.1 pont). Ha a beteg nem reagál az eritropoetin-terápiára, annak okát azonnal ki kell vizsgálni. Ezek között van a vas, folsav vagy B12-vitaminhiány; alumínium-mérgezés; interkurrens fertőzések; gyulladásos vagy traumás epizódok; tisztázatlan vérveszteség; hemolízis, és bármely eredetű csontvelő fibrózis. Antitest-mediálta PRCA esetekről nagyon ritkán számoltak be krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében, akiknek subcutan adtak eritropoetint. Azon betegeknél, akiknél a kezelés hirtelen hatását veszti, ami a hemoglobinszint csökkenésében (havonta 1-2 g/dl) és fokozott transzfúziós igényben mutatkozik meg, meg kell határozni a retikulocitaszámot, és ki kell vizsgálni a terápiarezisztencia tipikus okait (pl. vas-, folsav-vagy, B12-vitaminhiány, alumínium-mérgezés, fertőzés vagy gyulladás, vérvesztés, illetve hemolízis). Ha semmilyen okot nem találunk, fontolóra kell venni a csontvelővizsgálatot a PRCA diagnózisának felállítása céljából. Ha PRCA-t diagnosztizálunk, a Retacrit-terápiát azonnal abba kell hagyni és az eritropoetin antitestek vizsgálatát kell fontolóra venni. A betegeknek nem szabad áttérniük más készítményre, mivel az anti-eritropoetin antitestek keresztreakcióba lépnek más eritropoetinekkel. A PRCA más okait ki kell zárni, és megfelelő terápiát kell kezdeni. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében javasolt a reticulocita-szám rendszeres ellenőrzése, hogy a hatás esetleges elmaradása kimutható legyen.

9

Egyedi esetekben hyperkalaemiát figyeltek meg. A krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében az anaemia korrekciója nyomán fokozódhat az étvágy és a kálium valamint a fehérje bevitel. A dialíziskezelésre vonatkozó előírásokat szükség esetén időnként módosítani kell a karbamid-, kreatinin- és káliumszintek kívánt tartományban tartása érdekében. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenőrizni kell a szérum elektrolitszinteket. Ha magas (vagy emelkedő) szérum káliumszinteket észlelnek, a hyperkalaemia korrigálásáig mérlegelni kell az eritropoetin alkalmazásának felfüggesztését. Az eritropoetin-terápia alatt, a hematokrit emelkedése miatt gyakran szükséges a hemodialízis során a heparin dózisának növelése. Ha a heparinizáció nem optimális, elzáródhat a dializáló rendszer. Az jelenleg rendelkezésre álló információk alapján a még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek anaemiájának eritropoetin-kezeléssel történő korrekciója nem fokozza a veseelégtelenség progressziójának ütemét. Felnőtt, daganatos, kemoterápiával kezelt, tünetekkel járó anaemiás betegek Kemoterápiás kezelésben részesülő daganatos betegek esetében az eritropoetin alkalmazása és az eritropoetin által indukált vörösvértestek megjelenése közötti 2-3 hetes időkülönbséget figyelembe kell venni annak értékelése során, hogy a Retacrit-terápia megfelelőnek bizonyult-e (transzfúzió kockázatának kitett beteg). A hemoglobinszinteket azok stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, és utána időszakonként ismételni kell. Ha a hemoglobinszint-emelkedés üteme meghaladja a havi 2 g/dl-t (1,25 mmol/l), illetve ha a hemoglobinszint meghaladja a 12 g/dl (7,5 mmol/l) értéket, a trombotikus események kockázatának minimalizálása érdekében a 4.2 pontban részletezett dózismódosítást kell maradéktalanul végrehajtani (lásd 4.2 pont). Mivel eritropoetin hatóanyagokkal kezelt daganatos betegekben a trombotikus vascularis események incidenciájának fokozódását figyelték meg (lásd 4.8 pont), ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az ilyen (Retacrit-tal végzett) kezelésből származó előnyökkel szemben, különösképpen olyan daganatos betegek esetében, akiknél pl. obesitas vagy a kórtörténetben szereplő trombotikus vascularis esemény (pl. mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia) miatt fokozott a trombotikus vascularis események kockázata. Autológ véradási programban résztvevő, műtétre váró felnőtt betegek Ügyelni kell az autológ véradási programmal kapcsolatos minden különleges figyelmeztetésre és óvintézkedésre, különösen a rutinszerű volumenpótlásra. Tumornövekedési potenciál Az eritropoetinek növekedési faktorok, amelyek elsősorban a vörösvértestek termelődését serkentik. Eritropoetin receptorok számos különböző tumorsejt felszínén expresszálódhatnak. Mint minden növekedési faktor, úgy az epoetinek esetében is felmerül az aggodalom, hogy bármilyen típusú dagnat növekedését stimulálhatják. Több kontrollos klinikai vizsgálatban sem mutatták ki, hogy az epoetinek javítják a teljes túlélést, illetve csökkentik a tumor progressziójának kockázatát a daganatos betegséggel járó anaemiában szenvedő betegek esetében. Néhány kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyekben epoetineket adtak különböző tumorokban szenvedő betegeknek (beleértve a pikkelysejtes fej-nyak rákot, a tüdőrákot és az emlőrákot) a mortalitás tisztázatlan növekedését tapasztalták. Kontrollos klinikai vizsgálatokban az alfa-epoetin és más erythropoesis-stimuláló szerek (ESA) alkalmazásakor a következőket tapasztalták: • rövidebb a tumor progressziójáig eltelt idő azoknál az előrehaladott fej-nyak rákban szenvedő, sugárterápiában részesülő betegeknél, akiknél a hemoglobin célérték meghaladta a 14 g/dl-t 10

• •

(8,7 mmol/l), a teljes túlélés lerövidült, és a 4. hónapban megnövekedett a betegség progressziója miatti halálozás, ha a kemoterápiában részesülő, áttétes emlőrákban szenvedő betegeknél a hemoglobin célérték 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) volt, a halálozás kockázata megnövekedett, ha a hemoglobin célérték 12 g/dl (7,5 mmol/l) volt az olyan aktív malignus betegségben szenvedő betegeknél, akik sem kemoterápiában, sem sugárterápiában nem részesültek. Az ESA-készítmények alkalmazása ebben a betegpopulációban nem javallt.

Tekintettel a fentiekre, bizonyos klinikai helyzetekben a daganatos betegek anaemiájának kezelésére a vérátömlesztést kell előnyben részesíteni. A rekombináns eritropoetinekkel való kezelésre vonatkozó döntést a kockázat-előny mérlegelése alapján, az érintett beteg bevonásával, és a speciális klinikai körülmények figyelembe vételével kell meghozni. A következő tényezőket kell szem előtt tartani az értékelés során: a tumor típusa és stádiuma, az anaemia súlyossági foka, a beteg várható élettartama és a kezelésének körülményei, valamint a beteg kívánsága (lásd 5.1 pont). A készítmény fenilalanint tartalmaz, ezért káros lehet fenilketonuriában szenvedő betegeknek. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 4.5

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nincs arra utaló bizonyíték, hogy az eritropoetin-kezelés megváltoztatja más gyógyszerek metabolizmusát. Mindazonáltal, mivel a ciklosporin kötődik a vörösvértestekhez, fennáll a kölcsönhatás lehetősége. Ha az eritropoetint ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák, monitorozni kell a ciklosporin vérszintjét, és a hematokritérték emelkedésekor módosítani kell a ciklosporin dózist. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy in vitro kölcsönhatás áll fenn az alfa-epoetin és a G-CSF vagy a GM-CSF között a hematológiai differenciáció vagy a tumor biopsziás minták proliferációja vonatkozásában. 4.6

Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő és jól kontrollált vizsgálat. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). nem ismert, hogy az exogén zéta-epoetin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Következésképpen az eritropoetin terhesség vagy szoptatás esetén csak akkor alkalmazható, ha a lehetséges előny meghaladja a lehetséges magzati kockázatot. 4.7

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Retacrit nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

11

4.8

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A Retacrit-tal kapcsolatos klinikai vizsgálatok adatai megfelelnek a más engedélyezett eritropoetinek biztonsági profiljának. A más engedélyezett eritropoetinekkel végzett klinikai vizsgálatok eredményei alapján az eritropoetinnel kezelt betegek 8%-ánál várható, hogy mellékhatások fordulnak elő. Az eritropoetin-kezelés során mellékhatások főként krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél vagy malignus elváltozások esetében fordulnak elő. Ezek a mellékhatások leggyakrabban a fejfájás és a dózisfüggő vérnyomás emelkedés. Előfordulhat encephalopathia-szerű tünetekkel társuló hypertoniás krízis. Figyelni kell a hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájásra, mint esetleges figyelmeztető jelre. Légúti pangásról, többek között a felső légutak vérbőségéről, orrdugulásról és nasopharyngitisről számoltak be olyan, dialízissel még nem kezelt, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél az adagolást megnyújtott intervallumokkal végezték. Trombotikus/vascularis eseményeket, mint pl. myocardialis ischaemia, myocardialis infarctus, cerebrovascularis események (cerebralis haemorrhagia és cerebralis infarctus), tranziens ischaemiás attack, mélyvénás thrombosis, artériás thrombosis, tüdőembólia, aneurysma, retina-trombózis és művesekezelés esetén képződő vérrög jelentettek eritropoetin hatóanyagokkal kezelt betegek körében. Antitest-mediált erythroblastopeniát (PRCA) jelentettek hónapokon-éveken át tartó alfaepoetin-kezelést követően. E betegek többségénél eritropoetinek elleni antitesteket figyeltek meg (lásd 4.3 és 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Ebben a pontban a mellékhatások gyakoriságát a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori (>1/10); gyakori (>1/100-<1/10); nem gyakori (>1/1000-<1/100); ritka (>1/10 000-<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságok az indikációtól függően különbözőek lehetnek. Szervrendszeri kategória Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Nagyon ritka betegségek és tünetek Nem ismert gyakoriságú Immunrendszeri betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és tünetek

Ritka Nagyon ritka Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert gyakoriságú

Szembetegségek és szemészeti tünetek Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Nem ismert gyakoriságú Nem ismert gyakoriságú

12

Gyógyszer okozta mellékhatás Thrombocytosis (lásd 4.4 pont) Antitest-mediált erythroblastopenia (PRCA) Túlérzékenységi reakció Anaphylaxiás reakció Szédülés (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Fejfájás (daganatos betegek) Stroke Szédülés (daganatos betegek) Fejfájás (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Cerebralis haemorrhagia Cerebralis infarctus Hypertoniás encephalopathia Tranziens ischaemiás attack Retina-trombózis Myocardialis infarctus Myocardialis ischaemia

Gyakori Érbetegségek és tünetek

Nem ismert gyakoriságú

Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori mediastinalis betegségek és tünetek

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nem gyakori

Légúti pangás


Tüdőembólia (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek)

Gyakori Nagyon ritka

Nem specifikus bőriütés Angiooedema


Viszketés

A csont- és izomrendszer, valamint Nagyon gyakori a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori

Nagyon gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Mélyvénás thrombosis (daganatos betegek) Vérnyomásemelkedés Aneurysma Artériás thrombosis Mélyvénás thrombosis (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Hypertoniás krízis Tüdőembólia (daganatos betegek)

Gyakori

Ízületi fájdalom (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Izületi fájdalom (daganatos betegek) Influenza-szerű tünetek (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Gyengeségérzet (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Fáradtság (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Influenza-szerű tünetek (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Gyengeségérzet (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Fáradtság (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Vérrögképződés művesekezelést végző készülékben.

Hemodializált felnőtt és gyermek betegek, peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek és még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek Az alfa-epoetin-kezelés során a leggyakoribb mellékhatást a vérnyomás dózisfüggő emelkedése és a fennálló hypertonia súlyosbodása jelenti. Ezen vérnyomás-emelkedéseket gyógyszeresen lehet kezelni. Ezen felül a vérnyomás monitorozása ajánlott, különösen a kezelés kezdetén. Az alábbi mellékhatások szintén előfordultak egyedi esetekben, normális vagy alacsony vérnyomású betegek esetében: encephalopathiaszerű tünetekkel (pl. fejfájás vagy zavart tudatállapot) társuló hypertoniás krízis és generalizált, tónusos-klónusos görcsök, amelyek azonnali orvosi felügyeletet és intenzív ellátást igényelnek. Különleges figyelmet kell fordítani a hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájásra, mint esetleges figyelmeztető jelre. Shunt-trombózis fordulhat elő, különösen olyan betegek esetében, akik hajlamosak hypotoniára vagy akiknél arteriovenosus fistulák jelentenek kockázatot (pl. stenosisok, aneurysmák, stb.). E betegek esetében korai shunt-revízió és trombózis-megelőzésként acetil-szalicilsav adása ajánlott. 13

Felnőtt, daganatos, kemoterápiával kezelt, tünetekkel járó anaemiás betegek Alfa-epoetinnel kezelt betegek esetében hypertonia fordulhat elő. Következésképpen a hemoglobinszintet és a vérnyomást szigorúan monitorozni kell. Az eritropoetin hatóanyagokat kapó betegek esetében a trombotikus vascularis események fokozott incidenciáját figyelték meg (lásd 4.4 és 4.8 pont – Általános jellemzők). Sebészeti betegek Az eritropoetin-kezeléstől függetlenül, trombotikus és vascularis események léphetnek fel az ismételt phlebotomiát követően azon betegeknél, akik kardiovaszkuláris betegségekben szenvednek. Ezért az ilyen betegeknél rutinszerű volumenpótlást kell alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási hemoglobinszint >13 g/dl, nem zárható ki annak a lehetősége, hogy a Retacrit-kezelés megnöveli a posztoperatív trombotikus/vaszkuláris események kialakulásának kockázatát. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9

Túladagolás

Az eritropoetin terápiás tartománya nagyon széles. Az eritropoetin túladagolása a hormon farmakológiai hatásainak fokozódásával járhat. Ha túlságosan magas hemoglobinszintek alakulnak ki, phlebotomia végezhető. Szükség esetén további támogató kezelés nyújtandó. 5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb vérszegénység elleni szerek, eritropoetin ATC kód: B03XA01 A Retacrit hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információk az Európai Gyógyszerügynökség honlapján, www.ema.europa.eu érhetők el. Farmakodinámiás hatások Az eritropoetin egy glikoprotein, amely a sejtosztódást serkentő faktorként és a differenciációt elősegítő hormonként serkenti az őssejt-kompartment prekurzoraiból történő eritrocitaképződést. Az eritropoetin látszólagos molekulatömege 32 000-40 000 Dalton. A molekula proteinfrakciója a teljes molekulatömeg kb. 58%-át teszi ki és 165 aminosavból áll. A négy szénhidrátlánc három N-glikozidos és egy O-glikozidos kötéssel kapcsolódik a fehérjéhez. A zéta-epoetin az aminosav-szekvenciáját tekintve azonos az anaemiás betegek vizeletéből izolált endogén humán eritropoetinnel, illetve szénhidrát-összetételét tekintve hasonlít rá. Az eritropoetin biológiai hatékonyságát számos in vivo állatkísérletes modellben (egészséges és anaemiás patkányokon, polycythaemiás egereken) igazolták. Az eritropoetin beadását követően az eritrocitaszám, a Hb-értékek és a retikulocitaszám, továbbá az 59Fe-beépülési arány is emelkedik. 14

Az eritropoetin inkubációt követően in vitro (egér lépsejttenyészetben) fokozott 3H-timidin-beépülést figyeltek meg. Humán csontvelő sejttenyészetek segítségével kimutatható volt, hogy az eritropoetin specifikusan az erithropoesist serkenti, és nem befolyásolja a leukopoesist. Az eritropoetin csontvelősejtekre gyakorolt citotoxikus hatása nem volt kimutatható. Mint más haematopoietikus növekedési faktorok esetében, az eritropoetin in vitro serkentő tulajdonságokat mutatott a humán endothel sejteken. Még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek Két vizsgálatban, melyekben az eritropoetint megnyújtott adagolási intervallumokkal (hetente 3-szor, hetente egyszer, kéthetente egyszer és négyhetente egyszer) adták, néhány betegnél, akik hosszabb szünetekkel kapták a készítményt, nem lehetett megfelelő hemoglobinszinteket fenntartani, így ők elérték a protokoll szerinti hemoglobin-megvonás kritériumait (0% a hetente egyszeri, 3,7% a kéthetente egyszeri és 3,3% a négyhetente egyszeri adagolású csoportban). Klinikai hatásosság és biztonságosság Hétszázhuszonegy, nem platina alapú kemoterápiával kezelt daganatos beteg vett részt három placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban. Közülük 389 beteg malignus hematológiai betegségben (221 myeloma multiplexben, 144 non-Hodgkin lymphomában és 24 egyéb malignus hematológiai betegségben) és 332, szolid tumorban (172 emlőrákban, 64 nőgyógyászati daganatban, 23 tüdőrákban, 22 prosztatarákban, 21 gastrointestinalis tumorban és 30 egyéb tumortípusban) szenvedett. Két nagy, nyílt elrendezésű vizsgálatban 2697 daganatos, nem platina alapú kemoterápiával kezelt beteg vett részt: 1895, szolid tumorral (683 emlőrák, 260 tüdőrák, 174 nőgyógyászati daganat, 300 gastrointestinalis daganat és 478 egyéb tumortípus) és 802 malignus hematológiai folyamattal. Egy prospektív, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek 375, különböző nem myeloid malignus betegségekben szenvedő anaemiás beteggel, akik nem platina alapú kemoterápiás kezelésben részesültek. Az anaemiával összefüggő következmények (pl. fáradtság, csökkent energia és aktivitás) jelentős csökkenését észlelték az alábbi mérőmódszerek és skálák alapján: Daganatkezelésanaemia funkcionális értékelése - általános skála (Functional Assessment of Cancer TherapyAnaemia, FACT-An), FACT-An - fáradtság skála és Rák lineáris analóg skála (Cancer Linear Analogue Scale – CLAS). Két egyéb kisebb, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat nem mutatott jelentős javulást az életminőségi paraméterekben az EORTC-QLQ-C30-skálán, illetve a CLAS-skálán. Az eritropoetin egy növekedési faktor, amely elsősorban a vörösvértest képződést serkenti. Eritropoetin receptorok különféle tumorsejtek felületén expresszálódhatnak. A túlélést és a tumorprogressziót öt nagy, összesen 2833 beteg bevonásával végzett kontrollos vizsgálatban értékelték, melyek közül négy kettős-vak, placebo-kontrollos, egy pedig nyílt vizsgálat volt. A vizsgálatokba vagy kemoterápiával kezelt betegeket vontak be (2 vizsgálat esetén), vagy olyan betegpopulációkon végezték, melyekben nem javallott erythropoesis-stimuláló szerek alkalmazása, azaz kemoterápiában nem részesülő, aenemiás daganatos betegeken és radioterápiával kezelt fej-nyak rákos betegeken. Két vizsgálatban a hemoglobin-célkoncentráció >13 g/dl volt; a másik három vizsgálatban 12-14 g/dl. A nyílt vizsgálatban nem volt különbség a teljes túlélésben a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt és a kontroll betegek között. A négy placebo-kontrollos vizsgálatban a teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 1,25 és 2,47 között volt, a kontrollok javára. Ezek a vizsgálatok a mortalitás kontrollokhoz viszonyított következetes, tisztázatlan eredetű, statisztikailag szignifikáns növekedését mutatták a különféle, gyakori rákos megbetegedésekkel járó anaemiában szenvedő, és rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegek esetén. A vizsgálatok teljes túlélésre vonatkozó végeredményét nem magyarázta kielégítően a thrombosis és szövődményeinek incidenciájában mutatkozó különbség a rekombináns humán eritropoetint kapó és a kontrollcsoport között. Egy szisztematikus értékelést is végeztek, amely 57 klinikai vizsgálatban részt vevő több mint 9000, daganatos beteget foglalt magában. A teljes túlélési adatok meta-analízise szerint a számított relatív 15

hazárd érték pontbecslése 1,08 volt a kontrollok javára (95%-os konfidencia intervallum: 0,99, 1,18; 42 vizsgálat és 8167 beteg). A thromboemboliás események megnövekedett relatív kockázatát (relatív kockázat 1,67, 95%-os konfidencia intervallum: 1,35, 2,06, 35 vizsgálat és 6769 beteg) figyelték meg a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegeknél. A rekombináns humán eritropoetinnel kezelt daganatos betegeknél nagyobb a kockázata a thromboemboliás események fellépésének, és nem zárható ki a teljes túlélésre gyakorolt negatív hatás. nem tisztázott, hogy ezek az eredmények milyen mértékben vonatkoznak a rekombináns humán eritropoetin-kezelés alkalmazására 13 g/dl alatti hemoglobin-koncentráció elérése céljából kemoterápiában részesülő rákos betegek esetében, mivel az áttekintett adatok kevés ilyen jellemzőkkel rendelkező beteget foglaltak magukban. Többféle epoetinnel végzett 53, kontrollos klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 13 900, daganatos (kemo-, radio-, kemoradioterápiában részesülő, ill. nem kezelt) beteg esetében betegszintű adatelemzést is végeztek. A teljes túlélési adatok meta-analízise esetén a relatív hazárd pontbecslése 1,06 volt a kontroll javára (95% CI: 1,00, 1,12; 53 vizsgálat és 13 933 beteg) és a kemoterápiában részesülő daganatos betegek esetében a teljes túlélés relatív hazárdja 1,04 volt (95% CI: 0,97, 1,11; 38 vizsgálat és 10 441 beteg). A meta-analízisek következetesen jelzik a thromboemboliás események magasabb relatív kockázatát is a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt daganatos betegeknél (lásd 4.4 pont). Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban 4038, olyan krónikus veseelégtelenségben szenvedő, nem dializált beteget vizsgáltak, akik 2-es típusú diabetesben szenvedtek és hemoglobinszinjük <11 g/l volt. A betegek vagy darbepoetin alfa kezelést kaptak a 13 g/l hemoglobinszint elérésére vagy placebót (lásd 4.4 pont). A vizsgálat elsődleges célja, annak bizonyítása, hogy a bármely okból eredő mortalitás, a cardiovascularis morbiditás és a végstádiumú veseelégtelenség (ESRD) kockázata csökken, nem igazolódott. Az összevont végpontok egyedi összetevőinek elemzése a következő HR (relatív hazárd) értékeket mutatta (95%-os CI): halálozás 1,05 (0,92, 1,21), stroke 1,92 (1,38, 2,68), pangásos szívelégtelenség 0,89 (0,74, 1,08), myocardialis infarctus (MI) 0,96 (0,75, 1,23), kórházi ellátást igénylő myocardialis ischaemia 0,84 (0,55, 1,27), ESRD 1,02 (0,87, 1,18). Krónikus veseelégtelenségben szenvedő dializált, nem dializált, diabeteses és nem diabeteses betegek bevonásával elvégezték az ESA-k körében folytatott klinikai vizsgálatok összesített post-hoc analízisét. A diabetes és dialízis státusztól függetlenül a magasabb kumulatív ESA dózisokhoz társulva a bármilyen okból eredő mortalitás, valamint a cardiovascularis és cerebrovascularis események becsült kockázatának fokozódására utaló tendencia volt megfigyelhető. 5.2

Farmakokinetikai tulajdonságok

Intravénás alkalmazás Az ismételt dózisú intravénás alkalmazás mellett végzett eritropoetin mérések kb. 4 órás felezési időt mutattak egészséges önkéntesek körében, és valamivel hosszabb felezési időt, mintegy 5 órát vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Kb. 6 órás felezési időt észleltek gyermekek körében. Subcutan alkalmazás Subcutan injekció beadását követően az eritropoetin szérumszintjei sokkal alacsonyabbak, mint az intravénás injekció beadását követő szérumszintek. A szintek lassan emelkednek, és csúcsértéküket a dózis beadását követő 12-18 óra között érik el. Ez a csúcsérték mindig lényegesen alacsonyabb, mint az intravénás alkalmazás után észlelt érték (kb. annak 1/20-a). Nincs akkumuláció: a szintértékek ugyanakkorák, függetlenül attól, hogy mérésük az első injekció után 24 órával vagy az utolsó injekció után 24 órával történik. A felezési időt subcutan alkalmazás esetén nehéz értékelni, kb. 24 órára becsülik. A subcutan injektált eritropoetin hasznosulása sokkal alacsonyabb, mint az intravénás gyógyszeré: mintegy 20%.

16

5.3

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kutyákon és patkányokon végzett néhány preklinikai vizsgálatban (azonban majmok esetében nem) az eritropoetin-kezelés szubklinikai csontvelő fibrosissal járt (a csontvelő fibrosis ismert szövődménye a krónikus veseelégtelenségnek emberben, ami szekunder hyperparathyreosissal vagy ismeretlen tényezőkkel állhat összefüggésben. A csontvelőfibrosis incidenciája nem emelkedett egy olyan hemodializált betegekkel végzett vizsgálatban, akiket eripoetinnel kezeltek 3 évig, szemben egy dializált, statisztikailag illesztett kontrollcsoporttal, akik nem részesültek eritropoetin kezelésben.). Állatkísérletes vizsgálatokban kimutatták, hogy az eritropoetin csökkentette a magzati testtömeget, késleltette a csontosodási folyamatot és növelte a magzati mortalitást, amikor a gyógyszert az ajánlott humán heti dózis kb. húszszorosát kitevő heti dózisokban adták. Ezen elváltozásokat másodlagosnak tekintették a csökkent anyai testtömeg-növekedéshez képest. Az eritropoetin nem okozott semmilyen elváltozást a bakteriális és az emlős sejttenyészeteken végzett mutagenitási vizsgálatokban, valamint az in vivo egér micronucleus tesztben. Hosszú időtartamú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Ellentmondásos beszámolók találhatók a szakirodalomban arról, hogy az eritropoetineknek jelentős tumor-proliferátor szerepük van-e. Ezen beszámolókat humán tumorminták in vitro leleteire alapozták, jelentőségük klinikai szempontból bizonytalan. 6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1

Segédanyagok felsorolása

Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát Nátrium-klorid Kalcium-klorid-dihidrát Poliszorbát 20 Glicin Leucin Izoleucin Treonin Glutaminsav Fenilalanin Injekcióhoz való víz Nátrium-hidroxid (pH-beállításhoz) Sósav (pH-beállításhoz) 6.2

Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. 6.3

Felhasználhatósági időtartam

30 hónap 6.4

Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. Ambuláns felhasználás céljából a beteg egyetlen alkalommal kiveheti a készítményt a hűtőszekrényből, és maximum 3 napig tarthatja azt szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C-on).

17

6.5

Csomagolás típusa és kiszerelése

0,3 ml oldat I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőben, rögzített acéltűvel és PTFE bevonatú dugattyúval, tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkül. Minden csomag 1 vagy 6 előretöltött fecskendőt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Felhasználási útmutató a Retacrit készítményhez: 1. Miután eltávolította a fecskendőt a buborékcsomagból, ellenőrizze, hogy az oldat tiszta, színtelen és gyakorlatilag látható részecskéktől mentes-e. 2. Távolítsa el a védősapkát a fecskendő tűjéről, majd a fecskendőt függőlegesen tartva és a dugattyút enyhén felfelé tolva távolítson el levegőt a fecskendőből és tűből. 3. A fecskendő ekkor használatra kész. A Retacrit-ot nem szabad felhasználni, ha • a buborékfólia hegesztése sérült vagy a fólia bármilyen módon sérült; • a folyadék elszíneződött vagy lebegő részecskék láthatók benne; • bármilyen folyadék kiszivárgott az előretöltött fecskendőből vagy páralecsapódás látható a lehegesztett buborékfóliában; • véletlenül megfagyhatott. Ez a gyógyszer csak egyszeri felhasználásra szolgál. Nem szabad felrázni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 7.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Hospira UK Limited Horizon Honey Lane Hurley Maidenhead SL6 6RJ Nagy-Britannia 8.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/431/001 előretöltött fecskendő EU/1/07/431/002 előretöltött fecskendő EU/1/07/431/026 tűvédővel ellátott, előretöltött fecskendő EU/1/07/431/027 tűvédővel ellátott, előretöltött fecskendő

18

9.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. december 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. november 15 10.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

19

1.

A GYÓGYSZER NEVE

Retacrit 2000 NE/0,6 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2.



GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1


−

−

−

−


20

4.2



21


Testtömeg (kg) <10 10-30 >30


A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a kezdeti nagyon alacsony (<6,8 g/dl vagy <4,25 mmol/l) hemoglobinszinttel rendelkező betegeknek nagyobb fenntartó dózisokra lehet szüksége, mint azoknak, akiknek kezdeti hemoglobinszintje magasabb (>6,8 g/dl vagy >4,25 mmol/l). Peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek A Retacrit-ot vagy subcutan vagy intravénásan kell alkalmazni. A kezelés két fázisból áll: 1. Korrekciós fázis: A kezdő dózis hetente 2-szer 50 NE/kg. 2. Fenntartó fázis: Dózismódosítás a hemoglobin (Hb) értékek kívánt szinten tartása érdekében: Hb 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) között. A fenntartó dózis 25-50 NE/kg, hetente 2-szer, két egyenlő adagban elosztva. Még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek A Retacrit-ot vagy subcutan vagy intravénásan kell alkalmazni. A kezelés két fázisból áll: 1. Korrekciós fázis: A kezdő dózis hetente 3-szor 50 NE/kg, amelyet szükség esetén dózisemelés követ 25 NE/kg részletekben (hetente 3-szor), a kívánt cél eléréséig (ezt legalább négyhetes lépésekben kell elvégezni). 2. Fenntartó fázis: A fenntartó fázis alatt a Retacrit vagy hetente 3-szor adható, vagy subcutan alkalmazás esetén hetente egyszer, illetve kéthetenként egyszer. A dózisokat, valamint a dózisok közötti intervallumokat megfelelően be kell állítani, a hemoglobin (Hb) értékek kívánt szinten tartása érdekében: Hb 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) között. A dózisok közötti intervallum megnyújtása a dózis emelését teheti szükségessé. A maximális dózis nem haladhatja meg a hetente 3-szor 150 NE/kg-ot, a hetente egyszer 240 NE/kgot (legfeljebb maximum 20 000 NE), illetve a kéthetente egyszer 480 NE/kg-ot (legfeljebb maximum 40 000 NE). Kemoterápia-indukálta anaemiában szenvedő betegek kezelése Anaemiás (pl. hemoglobin-koncentráció ≤10 g/dl (6,8 mmol/l) betegeknél a Retacrit-ot subcutan kell alkalmazni. Az anaemia tünetei és következményei kortól, nemtől és a betegséggel járó általános megterheléstől függően különbözőek lehetnek. Az adott beteg klinikai kórlefolyásának és állapotának orvosi értékelése szükséges.

22


23








24


Ellenjavallatok

−

A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Azon betegek akiknél bármilyen eritropoetinnel való kezelést követően tiszta vörös vértest aplasia (Pure Red Cell Aplasia - PRCA) alakult ki nem kaphatnak Retacrit-ot vagy bármilyen más eritropoetin készítményt (lásd 4.4 pont) Nem beállított hypertonia Az „autológ vér hozamának növelése” javallat esetében: myocardiális infarktus vagy stroke a kezelést megelőző hónapban, instabil angina pectoris, mélyvénás trombózis magas kockázata, pl. vénás thromboemboliás megbetegedés az anamnézisben. Nagy, elektív, ortopédiai műtétnél történő alkalmazás esetén: súlyos coronaria, perifériás artériás, carotis vagy cerebrális érrendszeri megbetegedések, beleértve a nemrégiben myocardialis infarctuson vagy cerebrovascularis történésen átesett betegeket.

− − − −

25

−

Olyan betegek, akik valamilyen okból nem részesülhetnek megfelelő antitrombotikus profilaxisban.

4.4


Általános információ Mint minden eritropoetint kapó beteg esetében, a vérnyomás megemelkedhet a Retacrit készítménnyel történő kezelés idején. A vérnyomást gondosan ellenőrizni kell az epoetin-kezelésben először részesülők, valamint az előzetesen már kezelt betegek esetében a Retacrit-kezelés előtt, a kezelés megkezdésekor valamint a kezelés alatt. Szükségessé válhat vérnyomáscsökkentő kezelés elkezdése vagy a már alkalmazott dózis növelése. Ha a vérnyomás nem kontrolálható jól, a Retacrit készítménnyel való kezelést abba kell hagyni. A Retacrit készítményt epilepszia és krónikus májelégtelenség esetén is körültekintéssel kell alkalmazni. Az eritropoetinnel folytatott kezelés során közepes mértékű, a normál tartományon belül maradó, dózisfüggő vérlemezkeszám-emelkedés következhet be. Ez a kezelés folytatása során visszaáll. A kezelés első 8 hetében a vérlemezkeszám rendszeres ellenőrzése ajánlott. A Retacrit-terápia megkezdése előtt és a kezelés során az anaemia minden más okát (vashiány, hemolízis, vérveszteség, B12 vitamin- vagy folsavhiány) mérlegelni és kezelni kell. A legtöbb esetben a szérum ferritin szintek csökkenése együtt zajlik a hematokrit érték emelkedésével. Az eritropoetinre adott optimális terápiás válasz biztosítására megfelelő vasraktárakat kell biztosítani: − vaspótlás, pl. 200-300 mg/nap (100-200 mg/nap gyermek betegek esetében) per os adása ajánlott azon krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek számára, akik szérum ferritinszintje 100 ng/ml alatti; − 200-300 mg/nap per os vaspótlás ajánlott minden daganatos betegnek, akinél a transzferrin szaturáció 20% alatti. Az anaemia ezen további járulékos tényezőit is gondosan tekintetbe kell venni a daganatos betegek eritropoetin dózisának emeléséről hozott döntés során. A hemoglobinszint paradox csökkenése és alacsony reticulocita-számmal társult súlyos anaemia kialakulása esetén az epoetin-kezelést azonnal abba kell hagyni és anti-eritropoetin antitest kimutatására irányuló vizsgálatot kell végezni. Ilyen esetekről interferonnal és ribavirinnel kezelt hepatitis C fertőzésben szenvedő betegek esetében számoltak be, mikor egyidejűleg epoetineket is alkalmaztak. Az epoetinek nem engedélyezettek hepatitis C-hez társuló anaemia kezelésére. Az erythropoesist stimuláló szerek (Erythropoiesis Stimulating Agents – ESA) nyomonkövethetőségének javítása érdekében a rendelt ESA nevét pontosan fel kell jegyezni (vagy: meg kell jelölni) a beteg kartonján. A perioperatív időszakban minden esetben a helyes vérkezelési gyakorlatot kell követni. Nagy, elektív, ortopédiai műtétre váró betegek Azoknál a betegeknél, akiknél nagy, elektív, ortopédiai műtétet terveznek, az anaemia okát ki kell deríteni és kezelni kell, ha lehetséges még a Retacrit-kezelés megkezdése előtt. A thromboticus események kockázatot jelenthetnek ebben a betegpopulációban, ezért a kockázat előfordulásának a lehetőségét a kezelés előnyével szemben körültekintően kell mérlegelni. A betegeket megfelelő antithromboticus profilaxisban kell részesíteni, mert az operált betegeknél thromboticus és vascularis események fordulhatnak elő, különösen akkor, ha cardiovascularis alapbetegségük van. Emellett fokozott elővigyázatosság szükséges a mélyvénás thrombosisra hajlamos 26

betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél az kiindulási hemoglobinszint >13 g/dl, annak lehetőségét, hogy a Retacrit-kezelés a posztoperatív trombotikus/vaszkuláris események kialakulásának fokozott kockázatával társulhat, nem lehet kizárni. Ezért a készítmény alkalmazása nem ajánlott olyan betegeknél, akiknél a kiindulási hemoglobinszint >13 g/dl. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek Hemoglobin-koncentráció Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a terápiás hemoglobin-koncentráció nem haladhatja meg a hemoglobin-koncentráció 4.2 pontban ajánlott céltartományának felső határát. Klinikai vizsgálatokban a halálozás, a súlyos cardiovascularis események és a cerebrovascularis események (beleértve a stroke-ot is) megnövekedett kockázatát figyelték meg, ha 12 g/dl-nél (7,5 mmol/l) magasabb hemoglobin-érték eléréséhez ESA-kat alkalmaztak. Kontrollos klinikai vizsgálatok nem mutattak az epoetin alkalmazásának tulajdonítható jelentős előnyt azokban az esetekben, amikor a hemoglobin-koncentráció már meghaladta az anaemia tüneteinek mérsékléséhez és a transzfúzió elkerüléséhez szükséges szintet. A hemoglobinszinteket az értékek stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, és utána időszakonként meg kell ismételni. A hemoglobinszint-emelkedés üteme havonta kb. 1 g/dl (0,62 mmol/l) kell legyen, és a hypertonia kialakulása vagy súlyosbodása kockázatának minimalizálása érdekében nem haladhatja meg a havi 2 g/dl-t (1,25 mmol/l). Subcutan alkalmazott Retacrit-tal kezelt, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a hatásosság csökkenését, ami a Retacrit-kezelésre adott válasz hiányát vagy csökkenését jelenti a korábban ilyen kezelésre reagáló betegeknél. A hatásosság csökkenését a Retacrit dózisának emelése ellenére bekövetkező tartós hemoglobinszint-csökkenés jellemzi. Előfordulhat, hogy egyes betegeknél, akik az epoetint hosszabb (egy hetet meghaladó) adagolási időközökkel kapják, nem tartható fenn a megfelelő hemoglobinszint (lásd 5.1 pont), így náluk az epoetin dózisának emelése válhat szükségessé. A hemoglobinszintet rendszeresen monitorozni kell. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében a Retacrit dózisának emelésekor óvatosan kell eljárni, mivel a magas kumulatív epoetin adagok alkalmazása együtt járhat a mortalitás, valamint a súlyos cardiovascularis és cerebrovascularis események magasabb kockázatával. Azoknál a betegeknél, akiknél az epoetinekre adott hemoglobin válaszreakció gyenge, a gyenge válaszreakció alternatív magyarázatait is mérlegelni kell (lásd 4.2 és 5.1 pont). Ha a beteg nem reagál az eritropoetin-terápiára, annak okát azonnal ki kell vizsgálni. Ezek között van a vas, folsav vagy B12-vitaminhiány; alumínium-mérgezés; interkurrens fertőzések; gyulladásos vagy traumás epizódok; tisztázatlan vérveszteség; hemolízis, és bármely eredetű csontvelő fibrózis. Antitest-mediálta PRCA esetekről nagyon ritkán számoltak be krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében, akiknek subcutan adtak eritropoetint. Azon betegeknél, akiknél a kezelés hirtelen hatását veszti, ami a hemoglobinszint csökkenésében (havonta 1-2 g/dl) és fokozott transzfúziós igényben mutatkozik meg, meg kell határozni a retikulocitaszámot, és ki kell vizsgálni a terápiarezisztencia tipikus okait (pl. vas-, folsav-vagy, B12-vitaminhiány, alumínium-mérgezés, fertőzés vagy gyulladás, vérvesztés, illetve hemolízis). Ha semmilyen okot nem találunk, fontolóra kell venni a csontvelővizsgálatot a PRCA diagnózisának felállítása céljából. Ha PRCA-t diagnosztizálunk, a Retacrit-terápiát azonnal abba kell hagyni és az eritropoetin antitestek vizsgálatát kell fontolóra venni. A betegeknek nem szabad áttérniük más készítményre, mivel az anti-eritropoetin antitestek keresztreakcióba lépnek más eritropoetinekkel. A PRCA más okait ki kell zárni, és megfelelő terápiát kell kezdeni. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében javasolt a reticulocita-szám rendszeres ellenőrzése, hogy a hatás esetleges elmaradása kimutható legyen. 27

Egyedi esetekben hyperkalaemiát figyeltek meg. A krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében az anaemia korrekciója nyomán fokozódhat az étvágy és a kálium valamint a fehérje bevitel. A dialíziskezelésre vonatkozó előírásokat szükség esetén időnként módosítani kell a karbamid-, kreatinin- és káliumszintek kívánt tartományban tartása érdekében. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenőrizni kell a szérum elektrolitszinteket. Ha magas (vagy emelkedő) szérum káliumszinteket észlelnek, a hyperkalaemia korrigálásáig mérlegelni kell az eritropoetin alkalmazásának felfüggesztését. Az eritropoetin-terápia alatt, a hematokrit emelkedése miatt gyakran szükséges a hemodialízis során a heparin dózisának növelése. Ha a heparinizáció nem optimális, elzáródhat a dializáló rendszer. Az jelenleg rendelkezésre álló információk alapján a még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek anaemiájának eritropoetin-kezeléssel történő korrekciója nem fokozza a veseelégtelenség progressziójának ütemét. Felnőtt, daganatos, kemoterápiával kezelt, tünetekkel járó anaemiás betegek Kemoterápiás kezelésben részesülő daganatos betegek esetében az eritropoetin alkalmazása és az eritropoetin által indukált vörösvértestek megjelenése közötti 2-3 hetes időkülönbséget figyelembe kell venni annak értékelése során, hogy a Retacrit-terápia megfelelőnek bizonyult-e (transzfúzió kockázatának kitett beteg). A hemoglobinszinteket azok stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, és utána időszakonként ismételni kell. Ha a hemoglobinszint-emelkedés üteme meghaladja a havi 2 g/dl-t (1,25 mmol/l), illetve ha a hemoglobinszint meghaladja a 12 g/dl (7,5 mmol/l) értéket, a trombotikus események kockázatának minimalizálása érdekében a 4.2 pontban részletezett dózismódosítást kell maradéktalanul végrehajtani (lásd 4.2 pont). Mivel eritropoetin hatóanyagokkal kezelt daganatos betegekben a trombotikus vascularis események incidenciájának fokozódását figyelték meg (lásd 4.8 pont), ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az ilyen (Retacrit-tal végzett) kezelésből származó előnyökkel szemben, különösképpen olyan daganatos betegek esetében, akiknél pl. obesitas vagy a kórtörténetben szereplő trombotikus vascularis esemény (pl. mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia) miatt fokozott a trombotikus vascularis események kockázata. Autológ véradási programban résztvevő, műtétre váró felnőtt betegek Ügyelni kell az autológ véradási programmal kapcsolatos minden különleges figyelmeztetésre és óvintézkedésre, különösen a rutinszerű volumenpótlásra. Tumornövekedési potenciál Az eritropoetinek növekedési faktorok, amelyek elsősorban a vörösvértestek termelődését serkentik. Eritropoetin receptorok számos különböző tumorsejt felszínén expresszálódhatnak. Mint minden növekedési faktor, úgy az epoetinek esetében is felmerül az aggodalom, hogy bármilyen típusú dagnat növekedését stimulálhatják. Több kontrollos klinikai vizsgálatban sem mutatták ki, hogy az epoetinek javítják a teljes túlélést, illetve csökkentik a tumor progressziójának kockázatát a daganatos betegséggel járó anaemiában szenvedő betegek esetében. Néhány kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyekben epoetineket adtak különböző tumorokban szenvedő betegeknek (beleértve a pikkelysejtes fej-nyak rákot, a tüdőrákot és az emlőrákot) a mortalitás tisztázatlan növekedését tapasztalták. Kontrollos klinikai vizsgálatokban az alfa-epoetin és más erythropoesis-stimuláló szerek (ESA) alkalmazásakor a következőket tapasztalták: • rövidebb a tumor progressziójáig eltelt idő azoknál az előrehaladott fej-nyak rákban szenvedő, 28

• •

sugárterápiában részesülő betegeknél, akiknél a hemoglobin célérték meghaladta a 14 g/dl-t (8,7 mmol/l), a teljes túlélés lerövidült, és a 4. hónapban megnövekedett a betegség progressziója miatti halálozás, ha a kemoterápiában részesülő, áttétes emlőrákban szenvedő betegeknél a hemoglobin célérték 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) volt, a halálozás kockázata megnövekedett, ha a hemoglobin célérték 12 g/dl (7,5 mmol/l) volt az olyan aktív malignus betegségben szenvedő betegeknél, akik sem kemoterápiában, sem sugárterápiában nem részesültek. Az ESA-készítmények alkalmazása ebben a betegpopulációban nem javallt.







A Retacrit nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.8


A biztonságossági profil összefoglalása A Retacrit-tal kapcsolatos klinikai vizsgálatok adatai megfelelnek a más engedélyezett eritropoetinek biztonsági profiljának. A más engedélyezett eritropoetinekkel végzett klinikai vizsgálatok eredményei alapján az eritropoetinnel kezelt betegek 8%-ánál várható, hogy mellékhatások fordulnak elő. Az eritropoetin-kezelés során mellékhatások főként krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél vagy malignus elváltozások esetében fordulnak elő. Ezek a mellékhatások leggyakrabban a fejfájás és

29

a dózisfüggő vérnyomás emelkedés. Előfordulhat encephalopathia-szerű tünetekkel társuló hypertoniás krízis. Figyelni kell a hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájásra, mint esetleges figyelmeztető jelre. Légúti pangásról, többek között a felső légutak vérbőségéről, orrdugulásról és nasopharyngitisről számoltak be olyan, dialízissel még nem kezelt, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél az adagolást megnyújtott intervallumokkal végezték. Trombotikus/vascularis eseményeket, mint pl. myocardialis ischaemia, myocardialis infarctus, cerebrovascularis események (cerebralis haemorrhagia és cerebralis infarctus), tranziens ischaemiás attack, mélyvénás thrombosis, artériás thrombosis, tüdőembólia, aneurysma, retina-trombózis és művesekezelés esetén képződő vérrög jelentettek eritropoetin hatóanyagokkal kezelt betegek körében. Antitest-mediált erythroblastopeniát (PRCA) jelentettek hónapokon-éveken át tartó alfaepoetin-kezelést követően. E betegek többségénél eritropoetinek elleni antitesteket figyeltek meg (lásd 4.3 és 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Ebben a pontban a mellékhatások gyakoriságát a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori (>1/10); gyakori (>1/100-<1/10); nem gyakori (>1/1000-<1/100); ritka (>1/10 000-<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságok az indikációtól függően különbözőek lehetnek. Szervrendszeri kategória Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Nagyon ritka betegségek és tünetek Nem ismert gyakoriságú Immunrendszeri betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és tünetek



Nem ismert gyakoriságú Nem ismert gyakoriságú Gyakori

Érbetegségek és tünetek


30

Gyógyszer okozta mellékhatás Thrombocytosis (lásd 4.4 pont) Antitest-mediált erythroblastopenia (PRCA) Túlérzékenységi reakció Anaphylaxiás reakció Szédülés (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Fejfájás (daganatos betegek) Stroke Szédülés (daganatos betegek) Fejfájás (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Cerebralis haemorrhagia Cerebralis infarctus Hypertoniás encephalopathia Tranziens ischaemiás attack Retina-trombózis Myocardialis infarctus Myocardialis ischaemia Mélyvénás thrombosis (daganatos betegek) Vérnyomásemelkedés Aneurysma Artériás thrombosis Mélyvénás thrombosis (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Hypertoniás krízis



Tüdőembólia (daganatos betegek)

Nem gyakori

Légúti pangás



Gyakori

Nem specifikus bőriütés

Nagyon ritka

Angiooedema


Viszketés




Gyakori


Hemodializált felnőtt és gyermek betegek, peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek és még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek Az alfa-epoetin-kezelés során a leggyakoribb mellékhatást a vérnyomás dózisfüggő emelkedése és a fennálló hypertonia súlyosbodása jelenti. Ezen vérnyomás-emelkedéseket gyógyszeresen lehet kezelni. Ezen felül a vérnyomás monitorozása ajánlott, különösen a kezelés kezdetén. Az alábbi mellékhatások szintén előfordultak egyedi esetekben, normális vagy alacsony vérnyomású betegek esetében: encephalopathiaszerű tünetekkel (pl. fejfájás vagy zavart tudatállapot) társuló hypertoniás krízis és generalizált, tónusos-klónusos görcsök, amelyek azonnali orvosi felügyeletet és intenzív ellátást igényelnek. Különleges figyelmet kell fordítani a hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájásra, mint esetleges figyelmeztető jelre. Shunt-trombózis fordulhat elő, különösen olyan betegek esetében, akik hajlamosak hypotoniára vagy akiknél arteriovenosus fistulák jelentenek kockázatot (pl. stenosisok, aneurysmák, stb.). E betegek esetében korai shunt-revízió és trombózis-megelőzésként acetil-szalicilsav adása ajánlott. Felnőtt, daganatos, kemoterápiával kezelt, tünetekkel járó anaemiás betegek Alfa-epoetinnel kezelt betegek esetében hypertonia fordulhat elő. Következésképpen a hemoglobinszintet és a vérnyomást szigorúan monitorozni kell.

31

Az eritropoetin hatóanyagokat kapó betegek esetében a trombotikus vascularis események fokozott incidenciáját figyelték meg (lásd 4.4 és 4.8 pont – Általános jellemzők). Sebészeti betegek Az eritropoetin-kezeléstől függetlenül, trombotikus és vascularis események léphetnek fel az ismételt phlebotomiát követően azon betegeknél, akik kardiovaszkuláris betegségekben szenvednek. Ezért az ilyen betegeknél rutinszerű volumenpótlást kell alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási hemoglobinszint >13 g/dl, nem zárható ki annak a lehetősége, hogy a Retacrit-kezelés megnöveli a posztoperatív trombotikus/vaszkuláris események kialakulásának kockázatát. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9

Túladagolás



5.1


Farmakoterápiás csoport: egyéb vérszegénység elleni szerek, eritropoetin ATC kód: B03XA01 A Retacrit hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információk az Európai Gyógyszerügynökség honlapján, www.ema.europa.eu érhetők el. Farmakodinámiás hatások Az eritropoetin egy glikoprotein, amely a sejtosztódást serkentő faktorként és a differenciációt elősegítő hormonként serkenti az őssejt-kompartment prekurzoraiból történő eritrocitaképződést. Az eritropoetin látszólagos molekulatömege 32 000-40 000 Dalton. A molekula proteinfrakciója a teljes molekulatömeg kb. 58%-át teszi ki és 165 aminosavból áll. A négy szénhidrátlánc három N-glikozidos és egy O-glikozidos kötéssel kapcsolódik a fehérjéhez. A zéta-epoetin az aminosav-szekvenciáját tekintve azonos az anaemiás betegek vizeletéből izolált endogén humán eritropoetinnel, illetve szénhidrát-összetételét tekintve hasonlít rá. Az eritropoetin biológiai hatékonyságát számos in vivo állatkísérletes modellben (egészséges és anaemiás patkányokon, polycythaemiás egereken) igazolták. Az eritropoetin beadását követően az eritrocitaszám, a Hb-értékek és a retikulocitaszám, továbbá az 59Fe-beépülési arány is emelkedik. Az eritropoetin inkubációt követően in vitro (egér lépsejttenyészetben) fokozott 3H-timidin-beépülést figyeltek meg. Humán csontvelő sejttenyészetek segítségével kimutatható volt, hogy az eritropoetin specifikusan az erithropoesist serkenti, és nem befolyásolja a leukopoesist. Az eritropoetin csontvelősejtekre gyakorolt citotoxikus hatása nem volt kimutatható.

32

Mint más haematopoietikus növekedési faktorok esetében, az eritropoetin in vitro serkentő tulajdonságokat mutatott a humán endothel sejteken. Még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek Két vizsgálatban, melyekben az eritropoetint megnyújtott adagolási intervallumokkal (hetente 3-szor, hetente egyszer, kéthetente egyszer és négyhetente egyszer) adták, néhány betegnél, akik hosszabb szünetekkel kapták a készítményt, nem lehetett megfelelő hemoglobinszinteket fenntartani, így ők elérték a protokoll szerinti hemoglobin-megvonás kritériumait (0% a hetente egyszeri, 3,7% a kéthetente egyszeri és 3,3% a négyhetente egyszeri adagolású csoportban). Klinikai hatásosság és biztonságosság Hétszázhuszonegy, nem platina alapú kemoterápiával kezelt daganatos beteg vett részt három placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban. Közülük 389 beteg malignus hematológiai betegségben (221 myeloma multiplexben, 144 non-Hodgkin lymphomában és 24 egyéb malignus hematológiai betegségben) és 332, szolid tumorban (172 emlőrákban, 64 nőgyógyászati daganatban, 23 tüdőrákban, 22 prosztatarákban, 21 gastrointestinalis tumorban és 30 egyéb tumortípusban) szenvedett. Két nagy, nyílt elrendezésű vizsgálatban 2697 daganatos, nem platina alapú kemoterápiával kezelt beteg vett részt: 1895, szolid tumorral (683 emlőrák, 260 tüdőrák, 174 nőgyógyászati daganat, 300 gastrointestinalis daganat és 478 egyéb tumortípus) és 802 malignus hematológiai folyamattal. Egy prospektív, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek 375, különböző nem myeloid malignus betegségekben szenvedő anaemiás beteggel, akik nem platina alapú kemoterápiás kezelésben részesültek. Az anaemiával összefüggő következmények (pl. fáradtság, csökkent energia és aktivitás) jelentős csökkenését észlelték az alábbi mérőmódszerek és skálák alapján: Daganatkezelésanaemia funkcionális értékelése - általános skála (Functional Assessment of Cancer TherapyAnaemia, FACT-An), FACT-An - fáradtság skála és Rák lineáris analóg skála (Cancer Linear Analogue Scale – CLAS). Két egyéb kisebb, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat nem mutatott jelentős javulást az életminőségi paraméterekben az EORTC-QLQ-C30-skálán, illetve a CLAS-skálán. Az eritropoetin egy növekedési faktor, amely elsősorban a vörösvértest képződést serkenti. Eritropoetin receptorok különféle tumorsejtek felületén expresszálódhatnak. A túlélést és a tumorprogressziót öt nagy, összesen 2833 beteg bevonásával végzett kontrollos vizsgálatban értékelték, melyek közül négy kettős-vak, placebo-kontrollos, egy pedig nyílt vizsgálat volt. A vizsgálatokba vagy kemoterápiával kezelt betegeket vontak be (2 vizsgálat esetén), vagy olyan betegpopulációkon végezték, melyekben nem javallott erythropoesis-stimuláló szerek alkalmazása, azaz kemoterápiában nem részesülő, aenemiás daganatos betegeken és radioterápiával kezelt fej-nyak rákos betegeken. Két vizsgálatban a hemoglobin-célkoncentráció >13 g/dl volt; a másik három vizsgálatban 12-14 g/dl. A nyílt vizsgálatban nem volt különbség a teljes túlélésben a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt és a kontroll betegek között. A négy placebo-kontrollos vizsgálatban a teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 1,25 és 2,47 között volt, a kontrollok javára. Ezek a vizsgálatok a mortalitás kontrollokhoz viszonyított következetes, tisztázatlan eredetű, statisztikailag szignifikáns növekedését mutatták a különféle, gyakori rákos megbetegedésekkel járó anaemiában szenvedő, és rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegek esetén. A vizsgálatok teljes túlélésre vonatkozó végeredményét nem magyarázta kielégítően a thrombosis és szövődményeinek incidenciájában mutatkozó különbség a rekombináns humán eritropoetint kapó és a kontrollcsoport között. Egy szisztematikus értékelést is végeztek, amely 57 klinikai vizsgálatban részt vevő több mint 9000, daganatos beteget foglalt magában. A teljes túlélési adatok meta-analízise szerint a számított relatív hazárd érték pontbecslése 1,08 volt a kontrollok javára (95%-os konfidencia intervallum: 0,99, 1,18; 42 vizsgálat és 8167 beteg). A thromboemboliás események megnövekedett relatív kockázatát (relatív kockázat 1,67, 95%-os konfidencia intervallum: 1,35, 2,06, 35 vizsgálat és 6769 beteg) figyelték meg a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegeknél. A rekombináns humán eritropoetinnel kezelt daganatos betegeknél nagyobb a kockázata a thromboemboliás események fellépésének, és nem zárható ki a teljes túlélésre gyakorolt negatív hatás. nem tisztázott, hogy ezek az eredmények milyen 33

mértékben vonatkoznak a rekombináns humán eritropoetin-kezelés alkalmazására 13 g/dl alatti hemoglobin-koncentráció elérése céljából kemoterápiában részesülő rákos betegek esetében, mivel az áttekintett adatok kevés ilyen jellemzőkkel rendelkező beteget foglaltak magukban. Többféle epoetinnel végzett 53, kontrollos klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 13 900, daganatos (kemo-, radio-, kemoradioterápiában részesülő, ill. nem kezelt) beteg esetében betegszintű adatelemzést is végeztek. A teljes túlélési adatok meta-analízise esetén a relatív hazárd pontbecslése 1,06 volt a kontroll javára (95% CI: 1,00, 1,12; 53 vizsgálat és 13 933 beteg) és a kemoterápiában részesülő daganatos betegek esetében a teljes túlélés relatív hazárdja 1,04 volt (95% CI: 0,97, 1,11; 38 vizsgálat és 10 441 beteg). A meta-analízisek következetesen jelzik a thromboemboliás események magasabb relatív kockázatát is a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt daganatos betegeknél (lásd 4.4 pont). Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban 4038, olyan krónikus veseelégtelenségben szenvedő, nem dializált beteget vizsgáltak, akik 2-es típusú diabetesben szenvedtek és hemoglobinszinjük <11 g/l volt. A betegek vagy darbepoetin alfa kezelést kaptak a 13 g/l hemoglobinszint elérésére vagy placebót (lásd 4.4 pont). A vizsgálat elsődleges célja, annak bizonyítása, hogy a bármely okból eredő mortalitás, a cardiovascularis morbiditás és a végstádiumú veseelégtelenség (ESRD) kockázata csökken, nem igazolódott. Az összevont végpontok egyedi összetevőinek elemzése a következő HR (relatív hazárd) értékeket mutatta (95%-os CI): halálozás 1,05 (0,92, 1,21), stroke 1,92 (1,38, 2,68), pangásos szívelégtelenség 0,89 (0,74, 1,08), myocardialis infarctus (MI) 0,96 (0,75, 1,23), kórházi ellátást igénylő myocardialis ischaemia 0,84 (0,55, 1,27), ESRD 1,02 (0,87, 1,18). Krónikus veseelégtelenségben szenvedő dializált, nem dializált, diabeteses és nem diabeteses betegek bevonásával elvégezték az ESA-k körében folytatott klinikai vizsgálatok összesített post-hoc analízisét. A diabetes és dialízis státusztól függetlenül a magasabb kumulatív ESA dózisokhoz társulva a bármilyen okból eredő mortalitás, valamint a cardiovascularis és cerebrovascularis események becsült kockázatának fokozódására utaló tendencia volt megfigyelhető. 5.2


Intravénás alkalmazás Az ismételt dózisú intravénás alkalmazás mellett végzett eritropoetin mérések kb. 4 órás felezési időt mutattak egészséges önkéntesek körében, és valamivel hosszabb felezési időt, mintegy 5 órát vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Kb. 6 órás felezési időt észleltek gyermekek körében. Subcutan alkalmazás Subcutan injekció beadását követően az eritropoetin szérumszintjei sokkal alacsonyabbak, mint az intravénás injekció beadását követő szérumszintek. A szintek lassan emelkednek, és csúcsértéküket a dózis beadását követő 12-18 óra között érik el. Ez a csúcsérték mindig lényegesen alacsonyabb, mint az intravénás alkalmazás után észlelt érték (kb. annak 1/20-a). Nincs akkumuláció: a szintértékek ugyanakkorák, függetlenül attól, hogy mérésük az első injekció után 24 órával vagy az utolsó injekció után 24 órával történik. A felezési időt subcutan alkalmazás esetén nehéz értékelni, kb. 24 órára becsülik. A subcutan injektált eritropoetin hasznosulása sokkal alacsonyabb, mint az intravénás gyógyszeré: mintegy 20%. 5.3


Kutyákon és patkányokon végzett néhány preklinikai vizsgálatban (azonban majmok esetében nem) az eritropoetin-kezelés szubklinikai csontvelő fibrosissal járt (a csontvelő fibrosis ismert szövődménye a krónikus veseelégtelenségnek emberben, ami szekunder hyperparathyreosissal vagy ismeretlen tényezőkkel állhat összefüggésben. A csontvelőfibrosis incidenciája nem emelkedett egy olyan

34

hemodializált betegekkel végzett vizsgálatban, akiket eripoetinnel kezeltek 3 évig, szemben egy dializált, statisztikailag illesztett kontrollcsoporttal, akik nem részesültek eritropoetin kezelésben.). Állatkísérletes vizsgálatokban kimutatták, hogy az eritropoetin csökkentette a magzati testtömeget, késleltette a csontosodási folyamatot és növelte a magzati mortalitást, amikor a gyógyszert az ajánlott humán heti dózis kb. húszszorosát kitevő heti dózisokban adták. Ezen elváltozásokat másodlagosnak tekintették a csökkent anyai testtömeg-növekedéshez képest. Az eritropoetin nem okozott semmilyen elváltozást a bakteriális és az emlős sejttenyészeteken végzett mutagenitási vizsgálatokban, valamint az in vivo egér micronucleus tesztben. Hosszú időtartamú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Ellentmondásos beszámolók találhatók a szakirodalomban arról, hogy az eritropoetineknek jelentős tumor-proliferátor szerepük van-e. Ezen beszámolókat humán tumorminták in vitro leleteire alapozták, jelentőségük klinikai szempontból bizonytalan. 6.


6.1



Inkompatibilitások



30 hónap 6.4


Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. Ambuláns felhasználás céljából a beteg egyetlen alkalommal kiveheti a készítményt a hűtőszekrényből, és maximum 3 napig tarthatja azt szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C-on). 6.5


0,6 ml oldat I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőben, rögzített acéltűvel és PTFE bevonatú dugattyúval, tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkül. Minden csomag 1 vagy 6 előretöltött fecskendőt tartalmaz. 35

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6






EU/1/07/431/003 előretöltött fecskendő EU/1/07/431/004 előretöltött fecskendő EU/1/07/431/028 tűvédővel ellátott, előretöltött fecskendő EU/1/07/431/029 tűvédővel ellátott, előretöltött fecskendő 9.




36


37

1.

A GYÓGYSZER NEVE




GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1


−

−

−

−


38

4.2



39


Testtömeg (kg) <10 10-30 >30



40


41








42


Ellenjavallatok

−


− − − −

43

−


4.4





• •











47







48





Nem gyakori

Légúti pangás



Gyakori


Nagyon ritka

Angiooedema


Viszketés




Gyakori



49


Túladagolás

Az eritropoetin terápiás tartománya nagyon széles. Az eritropoetin túladagolása a hormon farmakológiai hatásainak fokozódásával járhat. Ha túlságosan magas hemoglobinszintek alakulnak ki, phlebotomia végezhető. Szükség esetén további támogató kezelés nyújtandó. 5


5.1



50







52

hemodializált betegekkel végzett vizsgálatban, akiket eripoetinnel kezeltek 3 évig, szemben egy dializált, statisztikailag illesztett kontrollcsoporttal, akik nem részesültek eritropoetin kezelésben.). Állatkísérletes vizsgálatokban kimutatták, hogy az eritropoetin csökkentette a magzati testtömeget, késleltette a csontosodási folyamatot és növelte a magzati mortalitást, amikor a gyógyszert az ajánlott humán heti dózis kb. húszszorosát kitevő heti dózisokban adták. Ezen elváltozásokat másodlagosnak tekintették a csökkent anyai testtömeg-növekedéshez képest. Az eritropoetin nem okozott semmilyen elváltozást a bakteriális és az emlős sejttenyészeteken végzett mutagenitási vizsgálatokban, valamint az in vivo egér micronucleus tesztben. Hosszú időtartamú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Ellentmondásos beszámolók találhatók a szakirodalomban arról, hogy az eritropoetineknek jelentős tumor-proliferátor szerepük van-e. Ezen beszámolókat humán tumorminták in vitro leleteire alapozták, jelentőségük klinikai szempontból bizonytalan. 6


6.1



Inkompatibilitások



30 hónap 6.4







Felhasználási útmutató a Retacrit készítményhez: 1. Miután eltávolította a fecskendőt a buborékcsomagból, ellenőrizze, hogy az oldat tiszta, színtelen és gyakorlatilag látható részecskéktől mentes-e. 2. Távolítsa el a védősapkát a fecskendő tűjéről, majd a fecskendőt függőlegesen tartva és a dugattyút enyhén felfelé tolva távolítson el levegőt a fecskendőből és tűből. 3. A fecskendő ekkor használatra kész. A Retacrit-ot nem szabad felhasználni, ha • a buborékfólia hegesztése sérült vagy a fólia bármilyen módon sérült; • a folyadék elszíneződött vagy lebegő részecskék láthatók benne; • bármilyen folyadék kiszivárgott az előretöltött fecskendőből vagy páralecsapódás látható a lehegesztett buborékfóliában; • véletlenül megfagyhatott. Ez a gyógyszer csak egyszeri felhasználásra szolgál. Nem szabad felrázni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 7


Hospira UK Limited Horizon Honey Lane Hurley Maidenhead SL6 6RJ Nagy-Britannia 8


EU/1/07/431/005 előretöltött fecskendő EU/1/07/431/006 előretöltött fecskendő EU/1/07/431/030 tűvédővel ellátott, előretöltött fecskendő EU/1/07/431/031 tűvédővel ellátott, előretöltött fecskendő 9


A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. december 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. november 15 10


A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. 54

1.

A GYÓGYSZER NEVE



1 darab előretöltött fecskendőben tárolt 0,4 ml injekciós oldat 4000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint* (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat milliliterenként 10 000 NE zéta-epoetint tartalmaz. ‫٭‬Kínai hörcsög ovárium (CHO) sejtvonalban, rekombináns DNS technológiával előállítva. Ismert hatású segédanyag: Minden előretöltött fecskendő 0,20 mg fenilalanint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1


−

−

−

−


55

4.2



56


Testtömeg (kg) <10 10-30 >30



57


58








59


Ellenjavallatok

−


− − − −

60

−


4.4





• •











64







65





Nem gyakori

Légúti pangás



Gyakori


Nagyon ritka

Angiooedema


Viszketés




Gyakori



66


Túladagolás



5.1



67







69

hemodializált betegekkel végzett vizsgálatban, akiket eripoetinnel kezeltek 3 évig, szemben egy dializált, statisztikailag illesztett kontrollcsoporttal, akik nem részesültek eritropoetin kezelésben.). Állatkísérletes vizsgálatokban kimutatták, hogy az eritropoetin csökkentette a magzati testtömeget, késleltette a csontosodási folyamatot és növelte a magzati mortalitást, amikor a gyógyszert az ajánlott humán heti dózis kb. húszszorosát kitevő heti dózisokban adták. Ezen elváltozásokat másodlagosnak tekintették a csökkent anyai testtömeg-növekedéshez képest. Az eritropoetin nem okozott semmilyen elváltozást a bakteriális és az emlős sejttenyészeteken végzett mutagenitási vizsgálatokban, valamint az in vivo egér micronucleus tesztben. Hosszú időtartamú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Ellentmondásos beszámolók találhatók a szakirodalomban arról, hogy az eritropoetineknek jelentős tumor-proliferátor szerepük van-e. Ezen beszámolókat humán tumorminták in vitro leleteire alapozták, jelentőségük klinikai szempontból bizonytalan. 6.


6.1



Inkompatibilitások



30 hónap 6.4











EU/1/07/431/007 előretöltött fecskendő EU/1/07/431/008 előretöltött fecskendő EU/1/07/431/032 tűvédővel ellátott, előretöltött fecskendő EU/1/07/431/033 tűvédővel ellátott, előretöltött fecskendő 9.




A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján 71

(http://www.ema.europa.eu) található.

72

1.

A GYÓGYSZER NEVE




GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1


−


−

−

−

73

4.2



74


Testtömeg (kg) <10 10-30 >30



75


76








77


Ellenjavallatok

−

A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Azon betegek, akiknél bármilyen eritropoetinnel való kezelést követően tiszta vörös vértest aplasia (Pure Red Cell Aplasia - PRCA) alakult ki nem kaphatnak Retacrit-ot vagy bármilyen más eritropoetin készítményt (lásd 4.4 pont) Nem beállított hypertonia Az „autológ vér hozamának növelése” javallat esetében: myocardiális infarktus vagy stroke a kezelést megelőző hónapban, instabil angina pectoris, mélyvénás trombózis magas kockázata, pl. vénás thromboemboliás megbetegedés az anamnézisben. Nagy, elektív, ortopédiai műtétnél történő alkalmazás esetén: súlyos coronaria, perifériás artériás, carotis vagy cerebrális érrendszeri megbetegedések, beleértve a nemrégiben myocardialis infarctuson vagy cerebrovascularis történésen átesett betegeket.

− − − −

78

−


4.4




80


• •









82

4.8






83






Nem gyakori

Légúti pangás



Gyakori


Nagyon ritka

Angiooedema


Viszketés





Gyakori


Hemodializált felnőtt és gyermek betegek, peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek és még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek Az alfa-epoetin-kezelés során a leggyakoribb mellékhatást a vérnyomás dózisfüggő emelkedése és a fennálló hypertonia súlyosbodása jelenti. Ezen vérnyomás-emelkedéseket gyógyszeresen lehet kezelni. Ezen felül a vérnyomás monitorozása ajánlott, különösen a kezelés kezdetén. Az alábbi mellékhatások szintén előfordultak egyedi esetekben, normális vagy alacsony vérnyomású betegek esetében: encephalopathiaszerű tünetekkel (pl. fejfájás vagy zavart tudatállapot) társuló hypertoniás krízis és generalizált, tónusos-klónusos görcsök, amelyek azonnali orvosi felügyeletet és intenzív ellátást igényelnek. Különleges figyelmet kell fordítani a hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájásra, mint esetleges figyelmeztető jelre.

84

Shunt-trombózis fordulhat elő, különösen olyan betegek esetében, akik hajlamosak hypotoniára vagy akiknél arteriovenosus fistulák jelentenek kockázatot (pl. stenosisok, aneurysmák, stb.). E betegek esetében korai shunt-revízió és trombózis-megelőzésként acetil-szalicilsav adása ajánlott. Felnőtt, daganatos, kemoterápiával kezelt, tünetekkel járó anaemiás betegek Alfa-epoetinnel kezelt betegek esetében hypertonia fordulhat elő. Következésképpen a hemoglobinszintet és a vérnyomást szigorúan monitorozni kell. Az eritropoetin hatóanyagokat kapó betegek esetében a trombotikus vascularis események fokozott incidenciáját figyelték meg (lásd 4.4 és 4.8 pont – Általános jellemzők). Sebészeti betegek Az eritropoetin-kezeléstől függetlenül, trombotikus és vascularis események léphetnek fel az ismételt phlebotomiát követően azon betegeknél, akik kardiovaszkuláris betegségekben szenvednek. Ezért az ilyen betegeknél rutinszerű volumenpótlást kell alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási hemoglobinszint >13 g/dl, nem zárható ki annak a lehetősége, hogy a Retacrit-kezelés megnöveli a posztoperatív trombotikus/vaszkuláris események kialakulásának kockázatát. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9

Túladagolás



5.1


Farmakoterápiás csoport: egyéb vérszegénység elleni szerek, eritropoetin ATC kód: B03XA01 A Retacrit hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információk az Európai Gyógyszerügynökség honlapján, www.ema.europa.eu érhetők el. Farmakodinámiás hatások Az eritropoetin egy glikoprotein, amely a sejtosztódást serkentő faktorként és a differenciációt elősegítő hormonként serkenti az őssejt-kompartment prekurzoraiból történő eritrocitaképződést. Az eritropoetin látszólagos molekulatömege 32 000-40 000 Dalton. A molekula proteinfrakciója a teljes molekulatömeg kb. 58%-át teszi ki és 165 aminosavból áll. A négy szénhidrátlánc három N-glikozidos és egy O-glikozidos kötéssel kapcsolódik a fehérjéhez. A zéta-epoetin az aminosav-szekvenciáját tekintve azonos az anaemiás betegek vizeletéből izolált endogén humán eritropoetinnel, illetve szénhidrát-összetételét tekintve hasonlít rá.

85

Az eritropoetin biológiai hatékonyságát számos in vivo állatkísérletes modellben (egészséges és anaemiás patkányokon, polycythaemiás egereken) igazolták. Az eritropoetin beadását követően az eritrocitaszám, a Hb-értékek és a retikulocitaszám, továbbá az 59Fe-beépülési arány is emelkedik. Az eritropoetin inkubációt követően in vitro (egér lépsejttenyészetben) fokozott 3H-timidin-beépülést figyeltek meg. Humán csontvelő sejttenyészetek segítségével kimutatható volt, hogy az eritropoetin specifikusan az erithropoesist serkenti, és nem befolyásolja a leukopoesist. Az eritropoetin csontvelősejtekre gyakorolt citotoxikus hatása nem volt kimutatható. Mint más haematopoietikus növekedési faktorok esetében, az eritropoetin in vitro serkentő tulajdonságokat mutatott a humán endothel sejteken. Még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek Két vizsgálatban, melyekben az eritropoetint megnyújtott adagolási intervallumokkal (hetente 3-szor, hetente egyszer, kéthetente egyszer és négyhetente egyszer) adták, néhány betegnél, akik hosszabb szünetekkel kapták a készítményt, nem lehetett megfelelő hemoglobinszinteket fenntartani, így ők elérték a protokoll szerinti hemoglobin-megvonás kritériumait (0% a hetente egyszeri, 3,7% a kéthetente egyszeri és 3,3% a négyhetente egyszeri adagolású csoportban). Klinikai hatásosság és biztonságosság Hétszázhuszonegy, nem platina alapú kemoterápiával kezelt daganatos beteg vett részt három placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban. Közülük 389 beteg malignus hematológiai betegségben (221 myeloma multiplexben, 144 non-Hodgkin lymphomában és 24 egyéb malignus hematológiai betegségben) és 332, szolid tumorban (172 emlőrákban, 64 nőgyógyászati daganatban, 23 tüdőrákban, 22 prosztatarákban, 21 gastrointestinalis tumorban és 30 egyéb tumortípusban) szenvedett. Két nagy, nyílt elrendezésű vizsgálatban 2697 daganatos, nem platina alapú kemoterápiával kezelt beteg vett részt: 1895, szolid tumorral (683 emlőrák, 260 tüdőrák, 174 nőgyógyászati daganat, 300 gastrointestinalis daganat és 478 egyéb tumortípus) és 802 malignus hematológiai folyamattal. Egy prospektív, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek 375, különböző nem myeloid malignus betegségekben szenvedő anaemiás beteggel, akik nem platina alapú kemoterápiás kezelésben részesültek. Az anaemiával összefüggő következmények (pl. fáradtság, csökkent energia és aktivitás) jelentős csökkenését észlelték az alábbi mérőmódszerek és skálák alapján: Daganatkezelésanaemia funkcionális értékelése - általános skála (Functional Assessment of Cancer TherapyAnaemia, FACT-An), FACT-An - fáradtság skála és Rák lineáris analóg skála (Cancer Linear Analogue Scale – CLAS). Két egyéb kisebb, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat nem mutatott jelentős javulást az életminőségi paraméterekben az EORTC-QLQ-C30-skálán, illetve a CLAS-skálán. Az eritropoetin egy növekedési faktor, amely elsősorban a vörösvértest képződést serkenti. Eritropoetin receptorok különféle tumorsejtek felületén expresszálódhatnak. A túlélést és a tumorprogressziót öt nagy, összesen 2833 beteg bevonásával végzett kontrollos vizsgálatban értékelték, melyek közül négy kettős-vak, placebo-kontrollos, egy pedig nyílt vizsgálat volt. A vizsgálatokba vagy kemoterápiával kezelt betegeket vontak be (2 vizsgálat esetén), vagy olyan betegpopulációkon végezték, melyekben nem javallott erythropoesis-stimuláló szerek alkalmazása, azaz kemoterápiában nem részesülő, aenemiás daganatos betegeken és radioterápiával kezelt fej-nyak rákos betegeken. Két vizsgálatban a hemoglobin-célkoncentráció >13 g/dl volt; a másik három vizsgálatban 12-14 g/dl. A nyílt vizsgálatban nem volt különbség a teljes túlélésben a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt és a kontroll betegek között. A négy placebo-kontrollos vizsgálatban a teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 1,25 és 2,47 között volt, a kontrollok javára. Ezek a vizsgálatok a mortalitás kontrollokhoz viszonyított következetes, tisztázatlan eredetű, statisztikailag szignifikáns növekedését mutatták a különféle, gyakori rákos megbetegedésekkel járó anaemiában szenvedő, és rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegek esetén. A vizsgálatok teljes túlélésre vonatkozó végeredményét nem magyarázta kielégítően a thrombosis és szövődményeinek incidenciájában mutatkozó különbség a rekombináns humán eritropoetint kapó és a kontrollcsoport között. 86

Egy szisztematikus értékelést is végeztek, amely 57 klinikai vizsgálatban részt vevő több mint 9000, daganatos beteget foglalt magában. A teljes túlélési adatok meta-analízise szerint a számított relatív hazárd érték pontbecslése 1,08 volt a kontrollok javára (95%-os konfidencia intervallum: 0,99, 1,18; 42 vizsgálat és 8167 beteg). A thromboemboliás események megnövekedett relatív kockázatát (relatív kockázat 1,67, 95%-os konfidencia intervallum: 1,35, 2,06, 35 vizsgálat és 6769 beteg) figyelték meg a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegeknél. A rekombináns humán eritropoetinnel kezelt daganatos betegeknél nagyobb a kockázata a thromboemboliás események fellépésének, és nem zárható ki a teljes túlélésre gyakorolt negatív hatás. nem tisztázott, hogy ezek az eredmények milyen mértékben vonatkoznak a rekombináns humán eritropoetin-kezelés alkalmazására 13 g/dl alatti hemoglobin-koncentráció elérése céljából kemoterápiában részesülő rákos betegek esetében, mivel az áttekintett adatok kevés ilyen jellemzőkkel rendelkező beteget foglaltak magukban. Többféle epoetinnel végzett 53, kontrollos klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 13 900, daganatos (kemo-, radio-, kemoradioterápiában részesülő, ill. nem kezelt) beteg esetében betegszintű adatelemzést is végeztek. A teljes túlélési adatok meta-analízise esetén a relatív hazárd pontbecslése 1,06 volt a kontroll javára (95% CI: 1,00, 1,12; 53 vizsgálat és 13 933 beteg) és a kemoterápiában részesülő daganatos betegek esetében a teljes túlélés relatív hazárdja 1,04 volt (95% CI: 0,97, 1,11; 38 vizsgálat és 10 441 beteg). A meta-analízisek következetesen jelzik a thromboemboliás események magasabb relatív kockázatát is a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt daganatos betegeknél (lásd 4.4 pont). Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban 4038, olyan krónikus veseelégtelenségben szenvedő, nem dializált beteget vizsgáltak, akik 2-es típusú diabetesben szenvedtek és hemoglobinszinjük <11 g/l volt. A betegek vagy darbepoetin alfa kezelést kaptak a 13 g/l hemoglobinszint elérésére vagy placebót (lásd 4.4 pont). A vizsgálat elsődleges célja, annak bizonyítása, hogy a bármely okból eredő mortalitás, a cardiovascularis morbiditás és a végstádiumú veseelégtelenség (ESRD) kockázata csökken, nem igazolódott. Az összevont végpontok egyedi összetevőinek elemzése a következő HR (relatív hazárd) értékeket mutatta (95%-os CI): halálozás 1,05 (0,92, 1,21), stroke 1,92 (1,38, 2,68), pangásos szívelégtelenség 0,89 (0,74, 1,08), myocardialis infarctus (MI) 0,96 (0,75, 1,23), kórházi ellátást igénylő myocardialis ischaemia 0,84 (0,55, 1,27), ESRD 1,02 (0,87, 1,18). Krónikus veseelégtelenségben szenvedő dializált, nem dializált, diabeteses és nem diabeteses betegek bevonásával elvégezték az ESA-k körében folytatott klinikai vizsgálatok összesített post-hoc analízisét. A diabetes és dialízis státusztól függetlenül a magasabb kumulatív ESA dózisokhoz társulva a bármilyen okból eredő mortalitás, valamint a cardiovascularis és cerebrovascularis események becsült kockázatának fokozódására utaló tendencia volt megfigyelhető. 5.2


Intravénás alkalmazás Az ismételt dózisú intravénás alkalmazás mellett végzett eritropoetin mérések kb. 4 órás felezési időt mutattak egészséges önkéntesek körében, és valamivel hosszabb felezési időt, mintegy 5 órát vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Kb. 6 órás felezési időt észleltek gyermekek körében. Subcutan alkalmazás Subcutan injekció beadását követően az eritropoetin szérumszintjei sokkal alacsonyabbak, mint az intravénás injekció beadását követő szérumszintek. A szintek lassan emelkednek, és csúcsértéküket a dózis beadását követő 12-18 óra között érik el. Ez a csúcsérték mindig lényegesen alacsonyabb, mint az intravénás alkalmazás után észlelt érték (kb. annak 1/20-a). Nincs akkumuláció: a szintértékek ugyanakkorák, függetlenül attól, hogy mérésük az első injekció után 24 órával vagy az utolsó injekció után 24 órával történik.

87

A felezési időt subcutan alkalmazás esetén nehéz értékelni, kb. 24 órára becsülik. A subcutan injektált eritropoetin hasznosulása sokkal alacsonyabb, mint az intravénás gyógyszeré: mintegy 20%. 5.3


Kutyákon és patkányokon végzett néhány preklinikai vizsgálatban (azonban majmok esetében nem) az eritropoetin-kezelés szubklinikai csontvelő fibrosissal járt (a csontvelő fibrosis ismert szövődménye a krónikus veseelégtelenségnek emberben, ami szekunder hyperparathyreosissal vagy ismeretlen tényezőkkel állhat összefüggésben. A csontvelőfibrosis incidenciája nem emelkedett egy olyan hemodializált betegekkel végzett vizsgálatban, akiket eripoetinnel kezeltek 3 évig, szemben egy dializált, statisztikailag illesztett kontrollcsoporttal, akik nem részesültek eritropoetin kezelésben.). Állatkísérletes vizsgálatokban kimutatták, hogy az eritropoetin csökkentette a magzati testtömeget, késleltette a csontosodási folyamatot és növelte a magzati mortalitást, amikor a gyógyszert az ajánlott humán heti dózis kb. húszszorosát kitevő heti dózisokban adták. Ezen elváltozásokat másodlagosnak tekintették a csökkent anyai testtömeg-növekedéshez képest. Az eritropoetin nem okozott semmilyen elváltozást a bakteriális és az emlős sejttenyészeteken végzett mutagenitási vizsgálatokban, valamint az in vivo egér micronucleus tesztben. Hosszú időtartamú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Ellentmondásos beszámolók találhatók a szakirodalomban arról, hogy az eritropoetineknek jelentős tumor-proliferátor szerepük van-e. Ezen beszámolókat humán tumorminták in vitro leleteire alapozták, jelentőségük klinikai szempontból bizonytalan. 6


6.1



Inkompatibilitások



30 hónap 6.4


Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában.

88

Ambuláns felhasználás céljából a beteg egyetlen alkalommal kiveheti a készítményt a hűtőszekrényből, és maximum 3 napig tarthatja azt szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C-on). 6.5




Felhasználási útmutató a Retacrit készítményhez: 1. Miután eltávolította a fecskendőt a buborékcsomagból, ellenőrizze, hogy az oldat tiszta, színtelen és gyakorlatilag látható részecskéktől mentes-e. 2. Távolítsa el a védősapkát a fecskendő tűjéről, majd a fecskendőt függőlegesen tartva és a dugattyút enyhén felfelé tolva távolítson el levegőt a fecskendőből és tűből. 3. A fecskendő ekkor használatra kész. A Retacrit-ot nem szabad felhasználni, ha • a buborékfólia hegesztése sérült vagy a fólia bármilyen módon sérült; • a folyadék elszíneződött vagy lebegő részecskék láthatók benne; • bármilyen folyadék kiszivárgott az előretöltött fecskendőből vagy páralecsapódás látható a lehegesztett buborékfóliában; • véletlenül megfagyhatott. Ez a gyógyszer csak egyszeri felhasználásra szolgál. Nem szabad felrázni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 7





89

9





90

1.

A GYÓGYSZER NEVE




GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1


−


−

−

−

91

4.2



92


Testtömeg (kg) <10 10-30 >30



93


94








95


Ellenjavallatok

−


− − − −

96

−


4.4




98


• •









100

4.8






101






Nem gyakori

Légúti pangás



Gyakori


Nagyon ritka

Angiooedema


Viszketés





Gyakori



102


Túladagolás



5.1



103





105





6.1



Inkompatibilitások



30 hónap 6.4



106





Felhasználási útmutató a Retacrit készítményhez: 1 Miután eltávolította a fecskendőt a buborékcsomagból, ellenőrizze, hogy az oldat tiszta, színtelen és gyakorlatilag látható részecskéktől mentes-e. 2 Távolítsa el a védősapkát a fecskendő tűjéről, majd a fecskendőt függőlegesen tartva és a dugattyút enyhén felfelé tolva távolítson el levegőt a fecskendőből és tűből. 3 A fecskendő ekkor használatra kész. A Retacrit-ot nem szabad felhasználni, ha • a buborékfólia hegesztése sérült vagy a fólia bármilyen módon sérült; • a folyadék elszíneződött vagy lebegő részecskék láthatók benne; • bármilyen folyadék kiszivárgott az előretöltött fecskendőből vagy páralecsapódás látható a lehegesztett buborékfóliában; • véletlenül megfagyhatott. Ez a gyógyszer csak egyszeri felhasználásra szolgál. Nem szabad felrázni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 7





107

9





108

1.

A GYÓGYSZER NEVE




GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1


−


−

−

−

109

4.2



110


Testtömeg (kg) <10 10-30 >30



111


112








113


Ellenjavallatok

−


− − − −

114

−


4.4




116


• •









118

4.8






119






Nem gyakori

Légúti pangás



Gyakori


Nagyon ritka

Angiooedema


Viszketés





Gyakori



120


Túladagolás



5.1



121





123





6.1



Inkompatibilitások



30 hónap 6.4



124










125

9





126

1.

A GYÓGYSZER NEVE

Retacrit 10 000 NE/1,0 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2.


1 darab előretöltött fecskendőben tárolt 1,0 ml injekciós oldat 10 000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint* (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat milliliterenként 10 000 NE zéta-epoetint tartalmaz. ‫٭‬Kínai hörcsög ovárium (CHO) sejtvonalban, rekombináns DNS technológiával előállítva. Ismert hatású segédanyag: Minden előretöltött fecskendő 0,50 mg fenilalanint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1


−


−

−

−

127

4.2



128


Testtömeg (kg) <10 10-30 >30



129


130








131


Ellenjavallatok

−


− − − −

132

−


4.4




134


• •









136

4.8






137






Nem gyakori

Légúti pangás



Gyakori


Nagyon ritka

Angiooedema


Viszketés





Gyakori



138

Shunt-trombózis fordulhat elő, különösen olyan betegek esetében, akik hajlamosak hypotoniára vagy akiknél arteriovenosus fistulák jelentenek kockázatot (pl. stenosisok, aneurysmák, stb.). E betegek esetében korai shunt-revízió és trombózis-megelőzésként acetil-szalicilsav adása ajánlott. Felnőtt, daganatos, kemoterápiával kezelt, tünetekkel járó anaemiás betegek Alfa-epoetinnel kezelt betegek esetében hypertonia fordulhat elő. Következésképpen a hemoglobinszintet és a vérnyomást szigorúan monitorozni kell. Az eritropoetin hatóanyagokat kapó betegek esetében a trombotikus vascularis események fokozott incidenciáját figyelték meg (lásd 4.4 és 4.8 pont – Általános jellemzők). Sebészeti betegek Az eritropoetin-kezeléstől függetlenül, trombotikus és vascularis események léphetnek fel az ismételt phlebotomiát követően azon betegeknél, akik kardiovaszkuláris betegségekben szenvednek. Ezért az ilyen betegeknél rutinszerű volumenpótlást kell alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási hemoglobinszint >13 g/dl, nem zárható ki annak a lehetősége, hogy a Retacrit-kezelés megnöveli a posztoperatív trombotikus/vaszkuláris események kialakulásának kockázatát. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Az eritropoetin terápiás tartománya nagyon széles. Az eritropoetin túladagolása a hormon farmakológiai hatásainak fokozódásával járhat. Ha túlságosan magas hemoglobinszintek alakulnak ki, phlebotomia végezhető. Szükség esetén további támogató kezelés nyújtandó. 5.


5.1



139





141





6.1



Inkompatibilitások



30 hónap 6.4



142



1 ml oldat I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőben, rögzített acéltűvel és PTFE bevonatú dugattyúval, tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkül. Minden csomag 1 vagy 6 előretöltött fecskendőt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6


Felhasználási útmutató a Retacrit készítményhez: 1 Miután eltávolította a fecskendőt a buborékcsomagból, ellenőrizze, hogy az oldat tiszta, színtelen és gyakorlatilag látható részecskéktől mentes-e. 2 Távolítsa el a védősapkát a fecskendő tűjéről, majd a fecskendőt függőlegesen tartva és a dugattyút enyhén felfelé tolva távolítson el levegőt a fecskendőből és tűből. 3 A fecskendő ekkor használatra kész. A Retacrit-ot nem szabad felhasználni, ha • a buborékfólia hegesztése sérült vagy a fólia bármilyen módon sérült; • a folyadék elszíneződött vagy lebegő részecskék láthatók benne; • bármilyen folyadék kiszivárgott az előretöltött fecskendőből vagy páralecsapódás látható a lehegesztett buborékfóliában; • véletlenül megfagyhatott. Ez a gyógyszer csak egyszeri felhasználásra szolgál. Nem szabad felrázni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 7.





143

9.





144

1.

A GYÓGYSZER NEVE




GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1


−


−

−

−

145

4.2



146


Testtömeg (kg) <10 10-30 >30



147


148








149


Ellenjavallatok

−


− − − −

150

−


4.4




152


• •









154

4.8






155






Nem gyakori

Légúti pangás



Gyakori


Nagyon ritka

Angiooedema


Viszketés





Gyakori



156


Túladagolás



5.1



157





159





6.1



Inkompatibilitások



30 hónap 6.4



160



0,5 ml oldat I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőben, rögzített acéltűvel és PTFE bevonatú dugattyúval, tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkül. Minden csomag 1, 4 vagy 6 előretöltött fecskendőt tartalmaz. A gyűjtőcsomagolás 6 db (kiszerelésenként 6 x 1) előretöltött fecskendőt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6






EU/1/07/431/017 előretöltött fecskendő EU/1/07/431/020 előretöltött fecskendő EU/1/07/431/021 előretöltött fecskendő EU/1/07/431/042 tűvédővel ellátott, előretöltött fecskendő EU/1/07/431/045 tűvédővel ellátott, előretöltött fecskendő

161

EU/1/07/431/046 tűvédővel ellátott, előretöltött fecskendő EU/1/07/431/051 előretöltött fecskendő (gyűjtőcsomagolás) 9





162

1.

A GYÓGYSZER NEVE




GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1


−


−

−

−

163

4.2



164


Testtömeg (kg) <10 10-30 >30



165


166








167


Ellenjavallatok

−


− − − −

168

−


4.4




170


• •









172

4.8






173






Nem gyakori

Légúti pangás



Gyakori


Nagyon ritka

Angiooedema


Viszketés





Gyakori



174


Túladagolás



5.1



175





177





6.1



Inkompatibilitások



30 hónap 6.4



178



0,75 ml oldat I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőben, rögzített acéltűvel és PTFE bevonatú dugattyúval, tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkül. Minden csomag 1, 4 vagy 6 előretöltött fecskendőt tartalmaz. A gyűjtőcsomagolás 4 db (kiszerelésenként 4 x 1) előretöltött fecskendőt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6


Felhasználási útmutató a Retacrit készítményhez: 1 Miután eltávolította a fecskendőt a buborékcsomagból, ellenőrizze, hogy az oldat tiszta, színtelen és gyakorlatilag látható részecskéktől mentes-e. 2 Távolítsa el a védősapkát a fecskendő tűjéről, majd a fecskendőt függőlegesen tartva és a dugattyút enyhén felfelé tolva távolítson el levegőt a fecskendőből és tűből. 3 A fecskendő ekkor használatra kész. A Retacrit-ot nem szabad felhasználni, ha • a buborékfólia hegesztése sérült vagy a fólia bármilyen módon sérült; • a folyadék elszíneződött vagy lebegő részecskék láthatók benne; • bármilyen folyadék kiszivárgott az előretöltött fecskendőből vagy páralecsapódás látható a lehegesztett buborékfóliában; • véletlenül megfagyhatott. Ez a gyógyszer csak egyszeri felhasználásra szolgál. Nem szabad felrázni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 7.





179

EU/1/07/431/048 tűvédővel ellátott, előretöltött fecskendő EU/1/07/431/052 előretöltött fecskendő (gyűjtőcsomagolás) 9.





180

1.

A GYÓGYSZER NEVE

Retacrit 40 000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2.


1 darab előretöltött fecskendőben tárolt 1 ml injekciós oldat 40 000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint* (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat milliliterenként 40 000 NE zéta-epoetint tartalmaz. ‫٭‬Kínai hörcsög ovárium (CHO) sejtvonalban, rekombináns DNS technológiával előállítva. Ismert hatású segédanyag: Minden előretöltött fecskendő 0,50 mg fenilalanint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1


−


−

−

−

181

4.2



182


Testtömeg (kg) <10 10-30 >30



183


184








185


Ellenjavallatok

−


− − − −

186

−


4.4




188


• •









190

4.8






191






Nem gyakori

Légúti pangás



Gyakori


Nagyon ritka

Angiooedema


Viszketés





Gyakori



192


Túladagolás



5.1



193





195





6.1



Inkompatibilitások



30 hónap 6.4



196



1 ml oldat I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőben, rögzített acéltűvel és PTFE bevonatú dugattyúval, tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkül. Minden csomag 1, 4 vagy 6 előretöltött fecskendőt tartalmaz. A gyűjtőcsomagolás 4 db (kiszerelésenként 4 x 1) előretöltött fecskendőt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6







197

EU/1/07/431/050 tűvédővel ellátott, előretöltött fecskendő EU/1/07/431/053 előretöltött fecskendő (gyűjtőcsomagolás) 9





198

II. MELLÉKLET A.

A BIOLÓGIAI EREDETŰ HATÓANYAG GYÁRTÓJA ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓ(K)

B.

FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK AZ ELLÁTÁS ÉS HASZNÁLAT KAPCSÁN

C.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY EGYÉB FELTÉTELEI ÉS KÖVETELMÉNYEI

D.

FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÉKONY ALKALMAZÁSÁRA VONATKOZÓAN

199

A.

A BIOLÓGIAI EREDETŰ HATÓANYAG GYÁRTÓJA ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓ

A biológiai eredetű hatóanyag gyártójának neve és címe Norbitec GmbH Pinnauallee 4 D-25436 Uetersen Németország A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó(k) neve és címe STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Németország HOSPIRA Enterprises B.V. Randstad 22-11 1316 BN Almere Hollandia Az érintett gyártási tétel végfelszabadításáért felelős gyártó nevét és címét a gyógyszer betegtájékoztatójának tartalmaznia kell. B.

FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK AZ ELLÁTÁS ÉS HASZNÁLAT KAPCSÁN

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (lásd I. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2 pont). C.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY EGYÉB FELTÉTELEI ÉS KÖVETELMÉNYEI

A forgalomba hozatali engedély jogosultja az erre a termékre vonatkozó időszakos gyógyszerbiztonsági jelentéseket a 2001/83/EK irányelv 107c. cikkének (7) bekezdésében megállapított és az európai internetes gyógyszerportálon nyilvánosságra hozott uniós referenciaidőpontok listája (EURD lista) szerinti követelményeknek megfelelően köteles benyújtani. D.

FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÉKONY ALKALMAZÁSÁRA VONATKOZÓAN

•

Kockázatkezelési terv

A forgalomba hozatali engedély jogosultja kötelezi magát, hogy a forgalomba hozatali engedély 1.8.2 moduljában leírt, jóváhagyott kockázatkezelési tervben, illetve annak jóváhagyott frissített verzióiban részletezett, kötelező farmakovigilanciai tevékenységeket és beavatkozásokat elvégzi. A frissített kockázatkezelési terv benyújtandó a következő esetekben: • ha az Európai Gyógyszerügynökség ezt indítványozza; • ha a kockázatkezelési rendszerben változás történik, főként azt követően, hogy olyan új információ érkezik, amely az előny/kockázat profil jelentős változásához vezethet, illetve (a biztonságos gyógyszeralkalmazásra vagy kockázat-minimalizálásra irányuló) újabb, meghatározó eredményekszületnek.

200

Ha az időszakos gyógyszerbiztonsági jelentés és a frissített kockázatkezelési terv benyújtásának időpontja egybeesik, azokat egyidőben be lehet nyújtani.

201

III. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ

202

A. CÍMKESZÖVEG

203

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK KÜLSŐ DOBOZ 1.

A GYÓGYSZER NEVE

Retacrit 1000 NE/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben zéta-epoetin 2.

HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE

1 előretöltött fecskendő 1000 NE zéta-epoetin tartalmaz 3.

SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA

Dinátrium--hidrogénfoszfát-dihidrát, nátrium-dihidrogénfoszfát-dihidrát, nátrium-klorid, kalciumklorid-dihidrát, poliszorbát 20, glicin, leucin, izoleucin, treonin, glutaminsav, fenilalanin, injekcióhoz való víz, nátrium-hidroxid (a pH beállításához), sósav (a pH beállításához). Fenilalanint tartalmaz, további információt lásd a mellékelt betegtájékoztatóban. 4.

GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM

1 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszköz nélkül, 0,3 ml injekciós oldatot tartalmaz 6 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszköz nélkül, 0,3 ml injekciós oldatot tartalmaz 1 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszközzel, 0,3 ml injekciós oldatot tartalmaz 6 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszközzel, 0,3 ml injekciós oldatot tartalmaz 5.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Intravénás és subcutan alkalmazásra. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Nem szabad felrázni. 6.

KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7.

TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES

8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP

204

9.

KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK

Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. 10.

KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN

11.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME

Hospira UK Limited Hurley SL6 6RJ Nagy-Britannia 12.


EU/1/07/431/001 EU/1/07/431/002 EU/1/07/431/026 EU/1/07/431/027 13.

A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

Lot 14.

A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE

Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15.

AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK

16.

BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK

Retacrit 1000 NE

205

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK A FECSKENDŐ CÍMKÉJE 1.

A GYÓGYSZER NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Retacrit 1000 NE injekció zéta-epoetin iv./sc. alkalmazásra 2.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK

3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.


Lot 5.

A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA

1000 NE/0,3 ml 6.

EGYÉB INFORMÁCIÓK

206


A GYÓGYSZER NEVE













8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP

207

9.




11.




EU/1/07/431/003 EU/1/07/431/004 EU/1/07/431/028 EU/1/07/431/029 13.


Lot 14.




16.


Retacrit 2000 NE

208





3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.


Lot 5.


2000 NE/0,6 ml 6.


209


A GYÓGYSZER NEVE













8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP

210

9.




11.




EU/1/07/431/005 EU/1/07/431/006 EU/1/07/431/030 EU/1/07/431/031 13.


Lot 14.




16.


Retacrit 3000 NE

211





3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.


Lot 5.


3000 NE/0,9 ml 6.


212


A GYÓGYSZER NEVE







1 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszköz nélkül, 0,4 ml injekciós oldatot tartalmaz 6 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszköz nélkül , 0,4 ml injekciós oldatot tartalmaz 1 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszközzel, 0,4 ml injekciós oldatot tartalmaz 6 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszközzel, 0,4 ml injekciós oldatot tartalmaz 5.






8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP

213

9.




11.




EU/1/07/431/007 EU/1/07/431/008 EU/1/07/431/032 EU/1/07/431/033 13.


Lot 14.




16.


Retacrit 4000 NE

214





3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.


Lot 5.


4000 NE/0,4 ml 6.


215


A GYÓGYSZER NEVE













8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP

216

9.




11.




EU/1/07/431/009 EU/1/07/431/010 EU/1/07/431/034 EU/1/07/431/035 13.


Lot 14.




16.


Retacrit 5000 NE

217





3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.


Lot 5.


5000 NE/0,5 ml 6.


218


A GYÓGYSZER NEVE













8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP

219

9.




11.




EU/1/07/431/011 EU/1/07/431/012 EU/1/07/431/036 EU/1/07/431/037 13.


Lot 14.




16.


Retacrit 6000 NE

220





3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.


Lot 5.


6000 NE/0,6 ml 6.


221


A GYÓGYSZER NEVE













8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP

222

9.




11.




EU/1/07/431/013 EU/1/07/431/014 EU/1/07/431/038 EU/1/07/431/039 13.


Lot 14.




16.


Retacrit 8000 NE

223





3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.


Lot 5.


8000 NE/0,8 ml 6.


224


A GYÓGYSZER NEVE

Retacrit 10 000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben zéta-epoetin 2.


1 előretöltött fecskendő 10 000 NE zéta-epoetin tartalmaz 3.




1 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszköz nélkül, 1 ml injekciós oldatot tartalmaz 6 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszköz nélkül, 1 ml injekciós oldatot tartalmaz 1 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszközzel, 1 ml injekciós oldatot tartalmaz 6 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszközzel, 1 ml injekciós oldatot tartalmaz 5.






8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP

225

9.




11.




EU/1/07/431/015 EU/1/07/431/016 EU/1/07/431/040 EU/1/07/431/041 13.


Lot 14.




16.


Retacrit 10 000 NE

226



Retacrit 10 000 NE injekció zéta-epoetin iv./sc. alkalmazásra 2.


3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.


Lot 5.


10 000 NE/1 ml 6.


227


A GYÓGYSZER NEVE

Retacrit 20 000 NE/0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben zéta-epoetin 2.






1 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszköz nélkül, 0,5 ml injekciós oldatot tartalmaz 4 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszköz nélkül, 0,5 ml injekciós oldatot tartalmaz 6 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszköz nélkül, 0,5 ml injekciós oldatot tartalmaz 1 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszközzel, 0,5 ml injekciós oldatot tartalmaz 4 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszközzel, 0,5 ml injekciós oldatot tartalmaz 6 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszközzel 0,5 ml injekciós oldatot tartalmaz 5.






228

8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 9.




11.




EU/1/07/431/017 EU/1/07/431/020 EU/1/07/431/021 EU/1/07/431/042 EU/1/07/431/045 EU/1/07/431/046 13.


Lot 14.




16.


Retacrit 20 000 NE

229

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK GYŰJTŐCSOMAGOLÁS KÖZBÜLSŐ KARTONDOBOZA (BLUE BOX NÉLKÜL) 1.

A GYÓGYSZER NEVE







1 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszköz nélkül, 0,5 ml oldatos injekciót tartalmaz. Gyűjtőcsomagolás része, külön nem forgalmazható. 5.






8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP

230

9.




11.




EU/1/07/431/051 13.


Lot 14.




16.


Retacrit 20 000 NE

231

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK GYŰJTŐCSOMAGOLÁS KÜLSŐ CÍMKÉJE (BLUE BOX NÉLKÜL), 1.

A GYÓGYSZER NEVE







Gyűjtőcsomagolás: 6 db (kiszerelésenként 6 x 1) előretöltött fecskendő. 5.






8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP

232

9.




11.




EU/1/07/431/051 13.


Lot 14.




16.


Retacrit 20 000 NE

233





3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.


Lot 5.


20 000 NE/0,5 ml 6.


234


A GYÓGYSZER NEVE







1 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszköz nélkül, 0,75 ml injekciós oldatot tartalmaz 4 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszköz nélkül, 0,75 ml injekciós oldatot tartalmaz 6 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszköz nélkül, 0,75 ml injekciós oldatot tartalmaz 1 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszközzel, 0,75 ml injekciós oldatot tartalmaz 4 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszközzel, 0,75 ml injekciós oldatot tartalmaz 6 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszközzel, 0,75 ml injekciós oldatot tartalmaz 5.






235

8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 9.




11.




EU/1/07/431/018 EU/1/07/431/022 EU/1/07/431/023 EU/1/07/431/043 EU/1/07/431/047 EU/1/07/431/048 13.


Lot 14.




16.


Retacrit 30 000 NE

236


A GYÓGYSZER NEVE







1 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszköz nélkül, 0,75 ml oldatos injekciót tartalmaz. Gyűjtőcsomagolás része, külön nem forgalmazható. 5.






8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP

237

9.




11.




EU/1/07/431/052 13.


Lot 14.




16.


Retacrit 30 000 NE

238


A GYÓGYSZER NEVE













8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP

239

9.




11.




EU/1/07/431/052 13.


Lot 14.




16.


Retacrit 30 000 NE

240





3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.


Lot 5.


30 000 NE/0,75 ml 6.


241


A GYÓGYSZER NEVE







1 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszköz nélkül, 1 ml injekciós oldatot tartalmaz 4 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszköz nélkül, 1 ml injekciós oldatot tartalmaz 6 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszköz nélkül, 1 ml injekciós oldatot tartalmaz 1 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszközzel, 1 ml injekciós oldatot tartalmaz 4 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszközzel, 1 ml injekciós oldatot tartalmaz 6 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszközzel, 1 ml injekciós oldatot tartalmaz 5.






242

8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 9.




11.




EU/1/07/431/019 EU/1/07/431/024 EU/1/07/431/025 EU/1/07/431/044 EU/1/07/431/049 EU/1/07/431/050 13.


Lot 14.




16.


Retacrit 40 000 NE

243


A GYÓGYSZER NEVE







1 darab előretöltött fecskendő tűvédő eszköz nélkül, 1 ml oldatos injekciót tartalmaz Gyűjtőcsomagolás része, külön nem forgalmazható. 5.






8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP

244

9.




11.




EU/1/07/431/053 13.


Lot 14.




16.


Retacrit 40 000 NE

245


A GYÓGYSZER NEVE













8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP

246

9.




11.




EU/1/07/431/053 13.


Lot 14.




16.


Retacrit 40 000 NE

247





3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.


Lot 5.


40 000 NE/1 ml 6.


248

B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ

249

Betegtájékoztató: Információk a felhasználó számára Retacrit 1000 NE/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Retacrit 2000 NE/0,6 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Retacrit 3000 NE/0,9 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Retacrit 4000 NE/0,4 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Retacrit 5000 NE/0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Retacrit 6000 NE/0,6 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Retacrit 8000 NE/0,8 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Retacrit 10 000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Retacrit 20 000 NE/0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Retacrit 30 000 NE/0,75 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Retacrit 40 000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben zéta-epoetin Mielőtt elkezdi alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatótt, mert az Ön számára fontos információkat tartalmaz. − Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. − További kérdéseivel forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerészéhez. − Ezt a gyógyszert az orvos kizárólag Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha a betegsége tünetei az Önéhez hasonlóak. − Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik.(lásd 4. pont) A betegtájékoztató tartalma: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Milyen típusú gyógyszer az Retacrit és milyen betegségek esetén alkalmazható? Tudnivalók a Retacrit alkalmazása előtt Hogyan kell alkalmazni a Retacrit-ot? Lehetséges mellékhatások Hogyan kell a Retacrit-ot tárolni? A csomagolás tartalma és egyéb információk

1.

Milyen típusú gyógyszer a Retacrit és milyen betegségek esetén alkalmazható?

A Retacrit egy zéta-epoetin nevű fehérjét tartalmaz, amely arra serkenti a csontvelőt, hogy több vörösvértestet termeljen, ami hemoglobint (az oxigén szállítását végző anyag) tartalmaz. A zéta-epoetin az emberi eritropoietin fehérje másolata, és pontosan ugyanúgy hat. A Retacrit-ot az alábbi esetekben alkalmazzák: -

vesepótló kezelésben (hemodialízisben) részesülő felnőttek, gyermekek és serdülők esetében az idült veseelégtelenséggel (vesebetegséggel) járó, tüneteket okozó vérszegénység (alacsony vörösvérsejtszám) kezelésére; hasi (peritoneális) dialíziskezelésben részesülő felnőtt betegek esetében az idült veseelégtelenséggel (vesebetegséggel) járó, tüneteket okozó vérszegénység kezelésére; veseelégtelenségben szenvedő, dialízisben még nem részesülő felnőtt betegek esetében a vesebetegséggel társult, klinikai tünetekkel járó súlyos vérszegénység kezelésére; tömör szerkezetű daganatok (szolid tumorok), nyirokrendszeri daganat (malignus limfóma) vagy mielóma multiplex (csontvelő daganat) elleni gyógyszeres kezelésben részesülő felnőtt betegek esetében a vérszegénység kezelésére valamint a vérátömlesztés iránti igény csökkentése céljából, amennyiben a kezelőorvos a vérátömlesztés magas kockázatait állapítja meg; 250

-

−

-

közepes fokú vérszegénységben szenvedő betegek esetében, akik műtét előtt állnak és saját vért adnak azért, hogy a műtét során, vagy azután saját vérüket kaphassák vissza (autológ véradás). közepes fokú vérszegénységben szenvedő felnőtt betegek esetében, akik nagy, ortopédiai (csontokat érintő) műtéten esnek át (pl. csípő- vagy térdprotézis műtétek) a vérátömlesztés igényének csökkentésére.

2.

Tudnivalók a Retacrit alkalmazása előtt

Ne alkalmazza a Retacrit-ot − ha allergiás az eritropoetinekre vagy gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére; − ha tiszta vörösvértest aplázia (PRCA, a vörösvértest termelődésének csökkenése vagy leállása) alakult ki Önben bármilyen eritropoetin-kezelés után; − ha magas vérnyomása van, amely nincs megfelelően beállítva vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel; − ha nem kaphat vérhígító készítményeket a vérrögképződés elkerülése céljából; ha saját részére ad vért műtét előtt, és: • szívrohama vagy szélütése (sztrók) volt a kezelés előtt egy hónapon belül; • újonnan jelentkező vagy fokozódó mellkasi fájdalma van (instabil angina pektorisz; • fennáll annak a veszélye, hogy vérrögök keletkeznek a vénáiban (mélyvénás trombózis) – pl. akkor, ha előzőleg már volt vérrögképződése. ha az Ön esetében nagy, ortopédiai sebészeti beavatkozás, mint pl. csípő- vagy térdprotézis műtét elvégzése esedékes és: • ha Önnek súlyos szívbetegsége vagy az artériákat, illetve a vénákat érintő súlyos érbetegsége van; • ha a közelmúltban szívrohama vagy szélütése volt; Figyelmeztetések és óvintézkedések A Retacrit alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával, ha tudomása van arról, hogy Ön a következő betegségek bármelyikében szenved vagy szenvedett: epilepsziás görcsök májbetegség rák vérszegénység egyéb okokból eredően szívbetegség (mint pl. angina) vérkeringési rendellenességek, amelyek következménye tűszúrás-érzet, hideg kezek, lábak vagy izomgörcsök a lábakban vérrögök/véralvadási zavarok vesebetegség. Különleges figyelmeztetések A Retacrit-kezelés ideje alatt Kezelőorvosa ellenőrizni fogja, hogy az Ön hemoglobinszintje nem halad-e meg egy bizonyos értéket, mivel a magas hemoglobin-koncentráció szív- és érrendszeri problémák kockázatának teheti ki Önt, valamint növelheti a szívroham, a szélütés és a halálozás kockázatát. Kezelőorvosának meg kell próbálnia az Ön hemoglobinszintjét 10 és 12 g/dl-es értékek között tartani. A hemoglobinszint nem haladhatja meg a 12 g/dl-es értéket. A kezelőorvosa rendszeresen ellenőrizni fogja az Ön vérnyomását, miközben a Retacrit-ot használja. Ha fejfájást, különösen a hirtelen jelentkező, hasogató, migrén-szerű fejfájást tapasztal, vagy zavartságot kezd érezni, illetve ha rohamai vannak, azonnal szóljon az kezelőorvosnak vagy a kezelő személyzetnek. Ezek a hirtelen vérnyomásemelkedés figyelmeztető jelei lehetnek, és ez az állapot sürgős kezelést igényel. 251

Előfordulhat a vérlemezkék (a véralvadást elősegítő sejtek) számának emelkedése a készítménnyel történő kezelés alatt. Ennek az állapotnak a kezelés során javulnia kell. Ajánlatos, hogy a vérlemezkeszámot rendszeresen ellenőrizzék a kezelés első 8 hetében. Ha bármilyen orvosi vizsgálatra, beleértve a vérvizsgálatot is, megy kórházba vagy a háziorvosához, ne felejtse el közölni orvosával, hogy a Retacrit készítményt kapja, mivel a Retacrit befolyásolhatja az eredményeket. A vörösvértestek képződését serkentő egyéb készítmények fokozott elővigyázatossággal alkalmazhatók: A Retacrit egyike azoknak a készítményeknek, amelyek az eritropoetin nevű emberi fehérjéhez hasonlóan serkentik a vörösvértestek képződését. Orvosa vagy a nővér mindig pontosan feljegyzi az Önnél alkalmazott készítményt. Vesebetegek Más eritropoetin készítménnyel történt több havi vagy több éves szubkután kezelés után, igen ritkán tiszta vörösvértest aplaziát (PRCA) figyeltek meg, ami esetleg nem zárható ki a Retacrit esetében sem. A PRCA (tiszta vörösvértest aplázia) azt jelenti, hogy a csontvelőben nem termelődik elegendő vörösvértest. Ha ez előfordul, súlyos vérszegénységet (anémiát) okoz, melynek tünetei a szokatlan fáradékonyság, szédülés vagy légszomj. A PRCA-t előidézheti az eritropoetin készítmény elleni, majd pedig a saját eritropoetin elleni antitestképződés. Ezt az információt beszélje meg kezelőorvosával. Ha a PRCA – egy igen ritka állapot – mégis bekövetkezik, a Retacrit-terápiát abba kell hagyni, és a kezelőorvosa meghatározza a vérszegénység kezelésének legjobb módját. Bár ez a szövődmény ritka, Önnek tudnia kell arról, hogy amennyiben ez kialakult Önnél, rendszeres vérátömlesztéseket kell kapnia, lehet, hogy egész életében a vérszegénység kezelésére és a Retacrit-terápiát abba kell hagynia. Azonnal közölje kezelőorvosával, ha Ön hirtelen igen nagy fáradtságot vagy szédülést érez, vagy légszomjtól szenved. Kezelőorvosa úgy dönthet, hogy a Retacrit nem megfelelő az Ön számára és abbahagyja a kezelést, ha ez szükséges. A krónikus veseelégtelenségben szenvedő, eritropoetint kapó betegek hemoglobin (a vörösvértest oxigént szállító része) szintjét rendszeresen ellenőrizni kell, amíg a stabil szint ki nem alakul, valamint ezután is rendszeres időszakonként, hogy minimalizáljuk a vérnyomás emelkedésének kockázatát. Ha Önnek krónikus veseelégtelensége és különösen akkor, ha Ön nem reagál megfelelően a Retacritkezelésre, kezelőorvosa ellenőrizni fogja a Retacrit adagját, mert ha Ön nem reagál a kezelésre, a Retacrit adagjának ismételt emelése növelheti a szív- és érrendszeri problémák kockázatát, valamint növelheti a szívinfarktus, a sztrók és a halálozás kockázatát is. Egyedi esetekben a vér káliumszintjének emelkedése fordult elő. A krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a vérszegénység korrekciója étvágynövekedéshez és megnövekedett kálium és fehérje bevitelhez vezethet. Ha Ön dialíziskezelésben részesül, a Retacrit-kezelés megkezdésekor szükségessé válhat a dialíziskezelés módosítása a karbamid, kreatinin- és káliumszintek megfelelő tartományban tartása érdekében. Ezekről az Ön kezelőorvosa dönt. A szérum elektrolitszinteket (a vérben lévő ionok) ellenőrizni kell a krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Ha magas (vagy emelkedő) szérumkálium-szintet észlelnek, fontolóra kell venni a Retacrit alkalmazásának leállítását, amíg a szint vissza nem áll a normális értékre. Hemodialízisben a Retacrit-kezelés folyamán gyakran szükségessé válik a vérhígító gyógyszer (heparin) adagjának növelése a vérrög képződés kockázatának minimalizálása érdekében. Ha a heparin adag nem optimális, előfordulhat a dialízis rendszer eltömődése.

252

Rákos betegek A rákos betegek esetében nagyobb valószínűséggel fordul elő vérrögképződés, ha eritropoetin tartalmú gyógyszereket kapnak, mint amilyen a Retacrit is (lásd 4 pont). Ezért beszélje meg kezelőorvosával a Retacrit előnyeit, különösen, ha Ön túlsúlyos vagy kórtörténetében szerepel vérrögképződés /véralvadási zavar. Az eritropoetint kapó rákos betegek hemoglobin (a vörösvértestek oxigénszállító része) szintjét rendszeresen kell mérni a stabil szint eléréséig, és azután is időszakosan. Ha Ön rákos betegségben szenved, tudatában kell lennie annak, hogy a Reatcrit olyan hatású lehet, mint egy vértest növekedési faktor és bizonyos körülmények között negatív hatással lehet a daganatos betegségére. Az Ön egyéni helyzetétől függően esetleg egy vérátömlesztést ajánlott előnyben részesíteni. Kérjük, beszélje ezt meg kezelőorvosával. Egyéb gyógyszerek és a Retacrit Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről. Különösen, ha Ön a ciklosporin hatóanyagot tartalmazó gyógyszert szedi az immunrendszer elnyomására veseátültetés után, az kezelőorvosa speciális vérvizsgálatokat rendelhet el a ciklosporin szintek mérésére, miközben Ön a Retacrit-ot kapja. A vaspótló készítmények és egyéb vérserkentők megnövelhetik a Retacrit hatékonyságát. Orvosa dönti el, megfelelő-e ezek szedése az Ön számára. Terhesség és szoptatás Ha Ön terhes, vagy ha szoptat, illetve ha fennáll Önnél a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer szedése előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. Ha Ön terhes vagy szoptat, a Retacrit-ot csak akkor ajánlatos alkalmazni, ha a lehetséges előny meghaladja a magzatot érintő kockázatot. Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, beszélje meg kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Retacrit nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Retacrit fenilalanint tartalmaz Ez a gyógyszer fenilalanint tartalmaz, ezért káros lehet fenilketonuriában szenvedő betegeknek (genetikai eredetű enzimhiány, amely fokozza egy vegyület (a fenilketon) kiválasztódását a vizeletbe, és idegrendszeri zavarokat okozhat). A Retacrit nátriumot tartalmaz A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

253

3.

Hogyan kell alkalmazni a Retacrit-ot?

A Retacrit-terápiát orvosi felügyelet alatt kell elkezdeni. A Retacrit injekciót ezután beadhatja egy orvos, képzett ápolónő vagy más egészségügyi szakember is. Ha a Retacrit készítményt bőr alá (szubkután) adott injekció formájában kapja, akkor az oldatot saját magának is beinjekciózhatja, ha megmutatták Önnek, hogyan kell ezt elvégezni. A gyógyszert mindig a kezelőorvosa által elmondottaknak megfelelően alkalmazza. Adagolási tájékoztatás Az Önnél alkalmazott adag a kilogrammban megadott testtömegen alapszik. Kezelőorvosa vizsgálatokat pl. vérvizsgálatokat fog elvégezni annak eldöntésére, hogy Önnek szüksége van-e a Retacrit-kezelésre. A kezelőorvos kiszámítja az Ön számára alkalmazandó megfelelő adagot, a kezelés időtartamát és hogy milyen módon adandó be a gyógyszer. Ezeket a döntéseket az befolyásolja, hogy az Ön esetében mi okozza a vérszegénységet. Kezelőorvosa a legalacsonyabb hatékony adagot fogja alkalmazni a vérszegénység tüneteinek kezelésére. Ha Ön nem reagál megfelelően a Retacrit-kezelésre, kezelőorvosa ellenőrizni fogja az adagot és tájékoztatja Önt, ha meg kell változtatnia Retacrit adagját. A kezelés hatákonyabbá tétele érdekében vaspótló kezelésben is részesülhet a Retacrit-kezelés előtt és alatt. Alkalmazása vesebetegeknél A Retacrit-ot vagy a bőr alá (szubkután) vagy egy, a vénába adott injekció formájában, vagy a vénába vezető csövön át kell beadni. Alkalmazása a hemodialízisben részesülő felnőtt betegeknél Kezelőorvosa az Ön hemoglobin-koncentrációját 10 és 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) között fogja tartani. A Retacrit adható a dialíziskezelés alatt vagy azt követően is. Az ajánlott kezdő adag 50 NE/kg (nemzetközi egység testtömeg-kilogrammonként). Ezt az adagot hetente 3-szor adják. Ha az oldatot vénába adják, akkor azt 1-5 perc alatt kell befecskendezni. Attól függően, hogy a vérszegénység hogyan reagál a kezelésre, a dózis kb. négyhetente módosítható, amíg az Ön állapota kontrollálttá válik. Kezelőorvosa rendszeres vérvizsgálatokat fog elrendelni annak megállapítására, hogy a gyógyszer továbbra is megfelelően hat-e. Amikor az Ön állapota kontrollálttá válik hetente két-három alkalommal rendszeres Retacrit adagokat kap. Lehetséges, hogy ezek az adagok nem lesznek ugyanolyan nagyok, mint amilyeneket kezdetben kapott. Alkalmazása hemodialízisben részesülő gyermekek és legfeljebb 18 éves serdülők esetében Gyermekek esetében a kezelőorvos a hemoglobinkoncentrációt 9,5 és 11 g/dl között fogja tartani. A Retacrit azután adandó be, miután a beteg dialíziskezelést kapott. A gyermekek vagy serdülők adagja a kilogrammban kifejezett testtömegen alapul. Az ajánlott kezdő dózis 50 NE/kg. Ezt az adagot hetente 3-szor adják vénás injekció formájában (vénába injekciózva, 1-5 percen át).

254

Attól függően, hogy a vérszegénység hogyan reagál a kezelésre, a dózis kb. négyhetente módosítható, amíg az Ön állapota kontrollálttá nem válik. Kezelőorvosa rendszeres vérvizsgálatokat rendel el annak kiderítésére, hogy ez folyamatosan teljesül-e. Alkalmazása peritoneális dialízisben részesülő felnőtt betegeknél Kezelőorvosa az Ön hemoglobin-koncentrációját 10 és 12 g/dl között fogja tartani. Az ajánlott kezdő adag 50 NE/kg. Ezt hetente 2-szer adják. Attól függően, hogy a vérszegénység hogyan reagál a kezelésre, a dózis kb. négyhetente módosítható, amíg az Ön állapota kontrollálttá válik. Kezelőorvosa rendszeres vérvizsgálatokat fog elrendelni annak megállapítására, hogy a gyógyszer továbbra is megfelelően hat-e. Alkalmazása vesebetegségben szenvedő felnőtteknél, akik nem részesülnek dialízisben Az ajánlott kezdő adag 50 NE/kg. Ezt hetente 3-szor adják. A kezdő dózist kezelőorvosa módosíthatja, amíg az Ön állapota kontrollálttá nem válik. Amikor az Ön állapota kontrollálttá válik, rendszeres Retacrit adagokat kap (hetente 3-szor, vagy bőr alá adott injekció esetében hetente egyszer vagy kéthetente egyszer). A maximális adag nem haladhatja meg a hetente háromszor 150 NE/kg-ot, a hetente egyszer 240 NE/kg-ot (legfeljebb maximum 20 000 NE), vagy a kéthetente egyszer 480 NE/kg-ot (legfeljebb maximum 40 000 NE). Kezelőorvosa rendszeres vérvizsgálatokat fog elrendelni annak megállapítására, hogy a gyógyszer továbbra is megfelelően hat-e. Ha Ön hosszabb (egy hetet meghaladó) időközönként kapja meg az adagját, előfordulhat, hogy a szervezete nem tudja fenntartani a megfelelő hemoglobinszintet, és Önnél vagy a Retacrit adagját vagy az alkalmazások gyakoriságát kell növelni. Alkalmazása rák ellenes gyógyszeres kezelésben (kemoterápiában) részesülő felnőtt betegek esetében Kezelőorvosa a Retacrit-kezelést akkor fogja megkezdeni, ha az Ön hemoglobinszintje 10 g/dl vagy alacsonyabb. A kezelés megkezdése után kezelőorvosa az Ön hemoglobinszintjét 10 és 12 g/dl között fogja tartani. Az ajánlott kezdő adag 150 NE/kg. Ezt hetente 3-szor adják bőr alá injekciózva. Alternatív módon kezelőorvosa javasolhat egy heti 1-szer 450 NE/kg kezdő dózist. A kezdő dózist a kezelőorvos módosíthatja attól függően, hogy a vérszegénység hogyan reagál a kezelésre. Rendszerint a kemoterápia befejezése utáni 1 hónapon át fogja még kapni a Retacrit készítményt. Alkalmazása műtét előtt saját vért adó felnőtt betegek esetében A szokásos kezdő adag 600 NE/kg. Ezt 2-szer hetente adják vénába injekciózva. Ön a Retacrit-ot három hétig kapja a műtétje előtt. Retacrit kezelés előtt és a kezelés idején vaspótló szereket is szedni fog, a Retacrit hatásának fokozása érdekében. Alkalmazása nagy, ortopédiai (csontokat érintő) műtétre váró felnőtt betegek esetében A műtét előtt három héten keresztül, heti egy alkalommal és a műtét napján 600 NE/kg-os adagot adnak be Önnek, bőr alá fecskendezhető injekció formájában. Abban az esetben, ha a műtét előtti időszak csökkentésére van szükség, napi 300 NE/kg-os adagot fog kapni a műtétet megelőző 10 napon keresztül, majd a műtét napján és közvetlenül a műtétet követő négy napon át. Ha a műtét előtti

255

időszakban a vérvizsgálatok azt mutatják, hogy az Ön hemoglobinszintje túl magas, a kezelést le fogják Önnél állítani. Az is fontos, hogy a vérében a vas szintje normális legyen a Retacrit kezelés alatt. Amennyiben szükséges, Ön naponta szájon át szedhető, vasat tartalmazó készítményt fog kapni, amelynek szedését ideális esetben még a Retacrit kezelés előtt el kell kezdenie. Alkalmazási tájékoztató Az előretöltött fecskendő rögtön felhasználható. Mindegyik fecskendő csak egy injekció beadására szolgál. A Retacrit injekció nem keverhető más folyadékokkal. Amennyiben a Retacrit készítményt bőr alá fecskendezik, akkor az egy helyre fecskendezett mennyiség NE haladja meg az 1 ml-t. A beadásra alkalmas hely a comb felső része vagy körben a hasfalon, a köldöktől távolabb. Naponta változtassa a beadás helyét. A Retacrit készítmény alkalmazásakor mindig kövesse az alábbi útmutatót: 1. Vegyen elő egy lehegesztett buborékfóliás csomagot és hagyja állni néhány percig, hogy szobahőmérsékletre melegedjen fel a használat előtt. Ez rendszerint 15-30 percig tart. 2. Vegye ki a fecskendőt a tasakból és ellenőrizze, hogy az oldat tiszta, színtelen és látható részecskéktől mentes-e. 3. Vegye le a védősapkát a fecskendő tűjéről, majd a fecskendőt függőlegesen tartva és a dugattyút enyhén felfelé nyomva távolítsa el a levegőt a fecskendőből és a tűből. 4. Injekciózza be az oldatot, ahogyan a kezelőorvos mutatta Önnek. Ha nem biztos a dolgában, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ne alkalmazza a Retacrit készítményt, ha: • • • •

a buborékfólia hegesztése elszakadt, vagy a fólia bármely módon megsérült; a folyadék elszíneződött vagy lebegő részecskék láthatók benne; bármilyen folyadék kiszivárgott az előtöltött fecskendőből vagy páralecsapódás látható a lehegesztett buborékfóliában; úgy tudja, vagy úgy gondolja, hogy véletlenül megfagyott.

Áttérés a vénába történő injekciózásról a bőr alá történő injekciózásra Ha Ön állapota kontrollálttá válik, Ön rendszeres Retacrit adagokat fog kapni. Kezelőorvosa dönthet úgy, hogy inkább a bőr alá adott (szubkután) injekció formájában kapja a Retacrit-ot, mint vénába adott (intravénás) injekció formájában. A dózisnak azonosnak kell maradnia, mialatt a váltás történik. Ezt követően a kezelőorvos vérvizsgálatokat rendelhet el annak megállapítására, hogy szükséges-e valamilyen dózismódosítás. Saját maga által a bőr alá injekciózott Retacrit-kezelés Amikor a kezelést elkezdik a Retacrit-ot általában egészségügyi szakemberek adják be Önnek. Később a kezelőorvos javasolhatja, hogy Ön vagy gondozója tanulják meg, hogy miként kell Önnek beadni a bőre alá (szubkután módon). • • • •

Ne próbálja magát injekciózni, ha erre kezelőorvosa vagy a gondozását végző egészségügyi szakember nem tanították meg. A Retacrit-ot mindig pontosan a kezelőorvosa vagy a gondozását végző egészségügyi szakember által elmondottaknak megfelelően alkalmazza. Csak a megfelelően tárolt gyógyszert használja fel (lásd 5. pont). Használat előtt hagyja állni a Retacrit fecskendőt, amíg az eléri a szobahőmérsékletet. Ez általában 15-30 percet vesz igénybe. 256

Az egyes fecskendőkből csak egy adag Retacrit-ot használjon fel. Ha ezt a gyógyszert bőr alá (szubkután) fecskendezi be, az egyszeri injekcióban beadott mennyiség általában nem több mint 1 milliliter . A Retacrit-ot önmagában kell beadni, nem keverhető össze egyéb, injekcióhoz való folyadékokkal. Ne rázza fel a fecskendőt. A hosszú ideig tartó, erős rázás károsíthatja a készítményt. Ne használja fel a készítményt, ha azt erősen felrázták. Hogyan adhatja be magának az injekciót, az előretöltött fecskendő használatával • • • • • • • • • • • • • • • •

Vegye ki a fecskendőt a hűtőszekrényből. A benne lévő folyadéknak szobahőmérsékletűre kell felmelegednie. Ne vegye le az injekciós tűről a védőhüvelyt, amíg az injekció szobahőmérsékletűre nem melegszik. Ellenőrizze, hogy a fecskendő biztosan a megfelelő adagot tartalmazza, még nem járt le, nem sérült és a folyadék tiszta, áttetsző, nem fagyott. Válassza ki az injekció beadásának helyét. A megfelelő helyek a comb felső része és a has minden része, de a köldöktől távol. Minden nap más helyre adja be az injekciót. Mossa meg a kezeit. Egy fertőtlenítő kendővel/gézzel fertőtlenítse az injekció beadásának helyét. Az előretöltött fecskendőt a fecskendőhengernél fogva tartsa, a védőhüvellyel ellátott tűvel fölfelé. A fecskendőt ne tartsa a dugattyúvégnél, a dugattyúnál vagy a tű védőhüvelyénél fogva. Soha ne húzza hátra a dugattyút. Csak akkor távolítsa el az előretöltött fecskendőről a tű védőhüvelyét, ha készen áll a gyógyszer beadására. A védőhüvelyt úgy vegye le, hogy a fecskendőt a fecskendőhengernél fogva tartsa óvatosan, csavarás nélkül lehúzza a védőborítót. Ne nyomja be a dugattyút, ne érintse meg a tűt és ne rázza fel a fecskendőt. A hüvelyk és mutatóujjával csippentsen össze egy kis bőrterületet. Ne szorítsa erősen össze. A tűt teljesen nyomja bele a bőrbe. Kezelőorvosa vagy a gondozását végző egészségügyi szakember már minden bizonnyal megmutatta Önnek, hogy miként kell ezt a műveletet végrehajtania. A hüvelykujjával ütközésig nyomja le a dugattyút, hogy a folyadék teljes mennyiségét befecskendezze. A dugattyút lassan, egyenletesen nyomja le, miközben folyamatosan tartsa összecsippentve a bőrredőt. Amikor a dugattyút ütközésig lenyomta, húzza ki a tűt, és engedje el a bőrredőt. A tű kihúzásakor enyhe vérzés jelentkezhet a bőrön az injekció beadásának helyén. Ez normális jelenség. Az injekció után néhány másodpercig fertőtlenítővel átitatott gézdarabot nyomhat a beadás helyére. A használt tűt éles eszközök gyűjtésére szolgáló tartályba dobja ki. Ne próbálja meg visszahelyezni a tűre a védőhüvelyt. Soha ne dobja ki a használt tűket a háztartási hulladékgyűjtőbe.

A tűvédő eszköz használata Az Önnek felírt előretöltött fecskendő rendelkezhet a tűvédő eszközzel, amely megakadályozza a tűszúrás okozta sérülést. 1.

Adja be az injekciót, a fent leírt módszer alkalmazásával.

2.

A fecskendőt az ujjtámasztó gyűrűnél alátámasztva addig nyomja le a dugattyút, amíg a teljes adagot beinjekciózza. A tűszúrás elleni tűvédő eszköz NEM aktiválódik, csak akkor, ha a TELJES mennyiség beadásra került.

257

3.

Húzza ki a tűt a bőréből, engedje el a dugattyút, és hagyja, hogy a fecskendő egészen addig mozogjon felfelé, amíg a tű védőborítója teljesen a helyére nem rögzül.

Ha az előírtnál több Retacrit-ot alkalmazott A Retacrit széles biztonsági határokkal rendelkezik, és a túladagolás miatti mellékhatásosok nem valószínűek. Ha úgy véli, hogy túl sok Retacrit injekciót kapott, azonnal értesítse orvosát vagy ápolónővérét. Ha elfelejtette alkalmazni a Retacrit-ot Ne alkalmazzon kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Ha idő előtt abbahagyja a Retacrit alkalmazását Ne hagyja abba a kezelést a kezelőorvosával való megbeszélés nélkül. Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. 4.

Lehetséges mellékhatások

Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Ha fejfájást észlel, különösen, ha hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájás alakul ki, vagy zavartság, illetve görcsök lépnek fel, azonnal értesítse kezelőorvosát. Ezek a hirtelen vérnyomás-emelkedés figyelmeztető jelei lehetnek, amely állapot sürgős kezelést igényel. Haladéktalanul mondja el kezelőorvosának vagy a nővérnek, ha a felsorolásban szereplő mellékhatások bármelyikét tapasztalja. Nagyon gyakori mellékhatások Ezek 10, Retacrit-tal kezelt beteg közül több mint 1 beteget érinthetnek. • Influenzaszerű tünetek, fejfájás, ízületi fájdalom, gyengeségérzet, fáradtság és szédülés. • A légutak vérbőségéről, pl. orrdugulásról és torokfájásról számoltak be olyan vesebetegeknél, akik még nem kapnak művese kezelést.

258

Gyakori mellékhatások Ezek 10, Retacrit-tal kezelt beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthetnek. • Vérnyomásemelkedés. A megemelkedett vérnyomás gyógyszeres kezelésre szorulhat (vagy a magas vérnyomás kezelésére már szedett gyógyszerek adagjának módosítását igényelheti). Lehet, hogy kezelőorvosa rendszeresen mérni fogja az Ön vérnyomását, amíg a Retacrit-ot alkalmazza, különösen a kezelés kezdetén. • Mellkasi fájdalom, légszomj, a lábak fájdalmas duzzanata, amelyek a vérrögképződés tünetei lehetnek (tüdőembólia, mélyvénás trombózis). • Szélütés (az agy elégtelen vérellátása, ami a test egyik oldalán egy vagy több végtag mozgásképtelenségét, a beszéd megértésének képtelenségét, beszédképtelenséget és a látótér egyik felének kiesését okozhatja). • Bőrkiütés és duzzanat a szem körül, amit allergiás reakció okozhat. • Vérrőgképződés a művesekezelést végző készülékben. Nem gyakori mellékhatások Ezek 100, Retacrit-tal kezelt beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthetnek. • Agyvérzés. Ritka mellékhatások Ezek 1000, Retacrit-tal kezelt beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthetnek. • Túlérzékenységi reakciók. Nagyon ritka mellékhatások Ezek 10 000, Retacrit-tal kezelt beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthetnek. • Előfordulhat a véralvadásban szerepet játszó kis vérsejtek (vérlemezkék) számának nővekedése. Kezelőorvosa ezt ellenőrizni fogja. Nem ismert gyakoriságú mellékhatások Ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. • Duzzanat, főként a szemhéj és az ajkak területén (Quincke-ödéma), valamint sokkszerű allergiás reakciók bizsergéssel, kivörösödéssel, viszketéssel, hőhullámmal és szapora pulzussal. • Trombózisos érbetegség (vérrögképződés) az erekben, mint amilyen az agy vérkeringésénak zavara, a szem recehártyájának trombózisa, a szív vérkeringésének zavara, a szívroham, a verőeres trombózis, valamely ér falának kitágulása (aneurizma). • Tiszta vörösvértest aplázia (PRCA). PRCA-t jelentettek olyan betegek körében, akiket hónapokon vagy éveken át kezeltek bőr alá (szubkután) adott eritropoetinnel. A PRCA a vörösvértestek csontokban történő elégtelen termelődését jelenti (lásd „Figyelmeztetések és óvintézkedések” pontot). • Viszketés (pruritusz). Egyéb mellékhatások: Veseelégtelenségben szenvedő betegek – Megemelkedett vérnyomás, amely gyógyszeres kezelésre szorulhat vagy a magas vérnyomás kezelésére már szedett gyógyszerek adagjának módosítását igényelheti. Kezelőorvosa esetleg rendszeresen mérni fogja az Ön vérnyomását, amíg a Retacrit-ot alkalmazza, különösen a kezelés kezdetén. – A verőér és a visszér közötti kapcsolat elzáródása (sönt-trombózis) fordulhat elő, különösen, ha az Ön vérnyomása alacsony, vagy ha a verőér és visszér közötti összeköttetés (arteriovenózus fisztula) szövődményeket okoz. Kezelőorvosa esetleg ellenőrizni fogja a söntöt és a trombózis

259

megelőzése céljából gyógyszert rendel. Rákbetegek – Vérrögképződés (trombózisos érbetegség) (lásd „Figyelmeztetések és óvintézkedések” részt). – Vérnyomás-emelkedés. Ezért ellenőrizni kell az Ön hemoglobinszintjét és vérnyomását. Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát, gyógyszerészét vagy a gondozását végző egészségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. Mellékhatások bejelentése Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül. A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezésre a gyógyszer biztonságos alkalmazásával kapcsolatban. 5.

Hogyan kell a Retacrit-ot tárolni?

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A címkén és a dobozon feltüntetett lejárati idő után ne alkalmazza ewzt a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik. Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. A fecskendő a hűtőszekrényből kivéve egyszeri alkalommal, szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C-on) tartható maximum 3 napig. Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét. 6.

A csomagolás tartalma és egyéb információk

Mit tartalmaz a Retacrit – A készítmény hatóanyaga az zéta-epoetin (rekombináns DNS technológiával, kínai hörcsög ovárium (CHO) sejtvonalban előállítva. Retacrit 1000 NE/0,3 ml injekciós oldat előretöltött fecskendőben 1 előretöltött fecskendőben tárolt 0,3 ml injekciós oldat 1000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat 3333 NE zéta-epoetint tartalmaz milliliterenként. Retacrit 2000 NE/0,6 ml injekciós oldat előretöltött fecskendőben 1 előretöltött fecskendőben tárolt 0,6 ml injekciós oldat 2000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat 3333 NE zéta-epoetint tartalmaz milliliterenként.

260

Retacrit 3000 NE/0,9 ml injekciós oldat előretöltött fecskendőben 1 előretöltött fecskendőben tárolt 0,9 ml injekciós oldat 3000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat 3333 NE zéta-epoetint tartalmaz milliliterenként. Retacrit 4000 NE/0,4 ml injekciós oldat előretöltött fecskendőben 1 előretöltött fecskendőben tárolt 0,4 ml injekciós oldat 4000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat 10 000 NE zéta-epoetint tartalmaz milliliterenként. Retacrit 5000 NE/0,5 ml injekciós oldat előretöltött fecskendőben 1 előretöltött fecskendőben tárolt 0,5 ml injekciós oldat 5000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat 10 000 NE zéta-epoetint tartalmaz milliliterenként. Retacrit 6000 NE/0,6 ml injekciós oldat előretöltött fecskendőben 1 előretöltött fecskendőben tárolt 0,6 ml injekciós oldat 6000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat 10 000 NE zéta-epoetint tartalmaz milliliterenként. Retacrit 8000 NE/0,8 ml injekciós oldat előretöltött fecskendőben 1 előretöltött fecskendőben tárolt 0,8 ml injekciós oldat 8000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat 10 000 NE zéta-epoetint tartalmaz milliliterenként. Retacrit 10 000 NE/1,0 ml injekciós oldat előretöltött fecskendőben 1 előretöltött fecskendőben tárolt 1 ml injekciós oldat 10 000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat 10 000 NE zéta-epoetint tartalmaz milliliterenként. Retacrit 20 000 NE/0,5 ml injekciós oldat előretöltött fecskendőben 1 előretöltött fecskendőben tárolt 0,5 ml injekciós oldat 20000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat 40 000 NE zéta-epoetint tartalmaz milliliterenként. Retacrit 30 000 NE/0,75 ml injekciós oldat előretöltött fecskendőben 1 előretöltött fecskendőben 0,75 ml injekciós oldat 30 000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat 40 000 NE zéta-epoetint tartalmaz milliliterenként. Retacrit 40 000 NE/1,0 ml injekciós oldat előretöltött fecskendőben 1 előretöltött fecskendőben tárolt 1 ml injekciós oldat 40 000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat 40 000 NE zéta-epoetint tartalmaz milliliterenként. Egyéb összetevők: dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát, nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát, nátrium-klorid, kalcium-klorid-dihidrát, poliszorbát 20, glicin, leucin, izoleucin, treonin, glutaminsav, fenilalanin, injekcióhoz való víz, nátrium hidroxid (a pH beállításához), sósav (a pH beállításához). 261

Milyen a Retacrit külleme és mit tartalmaz a csomagolás A Retacrit tiszta, színtelen injekciós oldat rögzített tűvel ellátott üvegfecskendőkbe töltve. Az előretöltött fecskendők a zéta-epoetin tartalomtól függően 0,3-1 ml oldatot tartalmaznak (lásd „Mit tartalmaz a Retacrit”). Egy csomag 1 vagy 4 vagy 6 előretöltött fecskendőt tartalmaz tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkül. Gyűjtőcsomagolás, ami 4 db (kiszerelésenként 4 x 1), vagy 6 db (kiszerelésenként 6 x 1) előretöltött fecskendőt tartalmaz. A forgalomba hozatali engedély jogosultja Hospira UK Limited Horizon Honey Lane Hurley Maidenhead SL6 6RJ Nagy-Britannia Gyártó STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Németország HOSPIRA Enterprises B.V. Randstad 22-11 1316 BN Almere Hollandia A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien Hospira Benelux BVBA Tél/Tel: + 32 3 231 90 09

Lietuva UAB Alvogen Baltics Tel: + 370 5 2153088

България Alvogen Pharma Bulgaria Ltd Teл.: + 359 2 441 7136

Luxembourg/Luxemburg Hospira Benelux BVBA Tél/Tel: + 32 3 231 90 09

Česká republika Hospira UK Limited Tel: + 44 (0) 1628 515500

Magyarország Alvogen CEE Kft. Tel.: + 361-476 0784

Danmark Hospira Nordic AB Tlf: + 46 (0)8 672 85 00

Malta Hospira UK Limited Tel: + 44 (0) 1628 515500

Deutschland Hospira Deutschland GmbH

Nederland Hospira Benelux BVBA 262

Tel: + 49 (0) 89 43 77 77 0

Tel: + 32 3 231 90 09

Eesti UAB Alvogen Baltics Tel: + 370 5 2153088

Norge Hospira Nordic AB Tlf: + 46 (0)8 672 85 00

Ελλάδα Aenorasis S.A. Τηλ: + 30 210 6136332

Österreich Hospira Austria GmbH Tel: +43 (0)1 235 1 230

España Hospira Productos Farmacéuticos y Hospitalarios S.L. Tel: + 34 914847100

Polska Alvogen Poland Sp. z.o.o. Tel.: + 482 24609200

France Hospira France Tél: + 33 (0) 140 83 82 00

Portugal Hospira Portugal Lda Tel: + 351 214857434

Hrvatska Hospira UK Ltd Tel.: + 44 (0) 1628 515500

România Alvogen Romania SRL Tel: + 40 21 351 0286

Ireland Hospira Ireland Sales Limited Tel: + 353 (0) 1 2946494

Slovenija Hospira UK Limited Tel: + 44 (0) 1628 515500

Ísland Hospira Nordic AB Sími: + 46 (0)8 672 85 00

Slovenská republika Hospira UK Limited Tel: + 44 (0) 1628 515500

Italia Hospira Italia Srl Tel: + 39 0812405912

Suomi/Finland Hospira Nordic AB Puh/Tel: + 46 (0)8 672 85 00

Κύπρος Hospira UK Limited Τηλ: + 44 (0) 1628 515500

Sverige Hospira Nordic AB Tel: + 46 (0)8 672 85 00

Latvija UAB Alvogen Baltics Tel: + 370 5 2153088

United Kingdom Hospira UK Limited Tel: + 44 (0) 1628 515500

A betegtájékoztató legutóbbi felülvizsgálatának dátuma: {ÉÉÉÉ/HH} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

263

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Recommend Documents