I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

1

1.

A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Binocrit 1000 NE/0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldat milliliterenként 2000 NE alfa–epoetint* tartalmaz, amely 16,8 mikrogramm/ml-nek felel meg. 1 darab 0,5 ml-es előretöltött fecskendő 1000 nemzetközi egység (NE) alfa-epoetint tartalmaz, amely 8,4 mikrogrammnak felel meg. *Kínai hörcsög ovarium (CHO) sejtvonalban, rekombináns DNS-technológiával előállítva A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció előretöltött fecskendőben Tiszta, színtelen oldat 4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1

Terápiás javallatok

Krónikus veseelégtelenséghez társuló anaemia kezelése hemodializált gyermek és felnőtt betegek, továbbá peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek esetén (lásd 4.4 pont). Klinikai tünetekkel járó súlyos renalis anaemia kezelése még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek esetén (lásd 4.4 pont). Anaemia kezelése és a transzfúziós igények csökkentése szolid tumorok, malignus lymphoma, illetve myeloma multiplex miatt kemoterápiában részesülő és az általános egészségi állapot (pl. szív és érrendszeri státusz, előzetesen fennálló anaemia a kemoterápia kezdetén) alapján a transzfúzió kockázatának kitett felnőtt betegek esetén. A Binocrit alkalmazható felnőtt, nem vashiányos, a transzfúzió szövődményei miatt előreláthatólag jelentős kockázatnak kitett betegek esetén az allogén transzfúziós igény csökkentésére jelentősebb elektív ortopédiai sebészeti beavatkozások előtt. A készítmény csak olyan, közepesen súlyos anaemiában szenvedő (pl. Hb 10 – 13 g/dl) betegek esetén alkalmazható, akik nem vesznek részt autológ véradási programban, és akiknél a várható vérvesztés 900 – 1800 ml. 4.2

Adagolás és alkalmazás

A Binocrit–kezelést olyan orvos felügyelete mellett kell megkezdeni, aki gyakorlott a fenti indikációkkal bíró betegek kezelésében. Adagolás Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek: Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a gyógyszert intravénásan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Az elérendő hemoglobin-koncentráció 10 – 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l), kivéve a gyermek betegeket, akiknél a hemoglobin-koncentrációnak 9,5 – 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l) között kell lennie. 2

A krónikus veseelégtelenségben és klinikai tünetekkel járó szívbetegségben vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a fenntartó hemoglobin-koncentráció értéke nem haladhatja meg az elérendő hemoglobin-koncentráció felső határát. A kezelés előtt és alatt meg kell határozni a vas-státuszt, és szükség esetén vaspótlást kell alkalmazni. Ezen felül az alfaeritropoetin-kezelés megkezdése előtt ki kell zárni az anaemia más okait, pl. a B12vitamin- vagy a folsavhiányt. Az alfaeritropoetin-kezeléssel szembeni rezisztenciának az alábbi okai lehetnek: vas-, folsavvagy B12-vitaminhiány, alumínium mérgezés, interkurrens fertőzések, gyulladásos epizódok vagy traumatikus események, okkult vérvesztés, hemodialízis és bármely eredetű csontvelő fibrosis. Hemodializált felnőtt betegek: A kezelés két fázisból áll: Korrekciós fázis: Hetente háromszor 50 NE/kg intravénásan alkalmazva. Ha dózismódosítás szükséges, ezt legalább négyhetes lépésekben kell megtenni. Minden lépésnél a növelés vagy csökkentés mértéke hetente háromszor 25 NE/kg kell legyen. Fenntartó fázis: A hemoglobin-értékek kívánt szinten tartásához (Hb 10 – 12 g/dl [6,2 – 7,5 mmol/l között]) dózismódosítás szükséges. Az ajánlott heti összdózis 75 – 300 NE/kg között van, intravénásan alkalmazva. A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a nagyon alacsony (< 6 g/dl vagy < 3,75 mmol/l) kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegeknek nagyobb fenntartó dózisokra van szükségük, mint azoknak, akiknél a kezdeti anaemia kevésbé súlyos (Hb > 8 g/dl vagy > 5 mmol/l). Hemodializált gyermekbetegek: A kezelés két fázisból áll: Korrekciós fázis: Hetente háromszor 50 NE/kg, intravénásan alkalmazva. Ha dózismódosítás szükséges, ezt hetente háromszor 25 NE/kg lépésekben kell megtenni, legalább négyhetes időközönként, egészen a kívánt cél eléréséig. Fenntartó fázis: A hemoglobin-értékek kívánt szinten tartásához (Hb 9,5 – 11 g/dl [5,9 – 6,8 mmol/l között]) dózismódosítás szükséges. Általában a 30 kg alatti testtömegű gyermekek nagyobb fenntartó dózisokat igényelnek, mint a 30 kg feletti gyermekek és a felnőttek. Az alábbi fenntartó dózisokat klinikai vizsgálatokban figyelték meg, 6 hónapos kezelés után: Testtömeg (kg) < 10 10 - 30 > 30

Dózis (NE/kg, hetente háromszor adva) Medián érték Szokásos fenntartó dózis 100 75 - 150 75 60 - 150 33 30 - 100

A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a nagyon alacsony (< 6 g/dl vagy < 3,75 mmol/l) kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegeknek nagyobb fenntartó dózisokra van szükségük, mint azoknak, akiknél a kezdeti anaemia kevésbé súlyos (Hb > 6,8 g/dl vagy > 4,25 mmol/l). Peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek: A kezelés két fázisból áll:

3

Korrekciós fázis: Kezdő dózisként hetente kétszer 50 NE/kg, intravénásan alkalmazva. Fenntartó fázis: A hemoglobin-értékek kívánt szinten tartásához (Hb 10 – 12 g/dl [6,2 – 7,5 mmol/l között]) dózismódosítás szükséges. Hetente kétszer 25 - 50 NE/kg között van a fenntartó dózis, két, azonos adagú injekcióban alkalmazva. Még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek: A kezelés két fázisból áll: Korrekciós fázis: Kezdő dózisként hetente háromszor 50 NE/kg, intravénásan alkalmazva, amelyet szükség esetén 25 NE/kg részletekben (hetente háromszor) végrehajtott dózisnövelés követ (legalább négyhetes lépésekben) a kívánt cél eléréséig. Fenntartó fázis: A hemoglobin-értékek kívánt szinten tartásához (Hb 10 – 12 g/dl [6,2 – 7,5 mmol/l között]) dózismódosítás szükséges. A fenntartó dózis hetente háromszor 17 és 33 NE/kg között van, intravénásan alkalmazva. A maximális dózis nem lépheti túl a hetente háromszor alkalmazott 200 NE/kg-ot. Felnőtt, daganatos, tünetekkel járó anaemiás, kemoterápiával kezelt betegek: A készítményt subcutan kell alkalmazni. Az alfa-epoetint anaemiás betegeknek (pl. Hb ≤ 11 g/dl [≤ 6,8 mmol/l]) kell adni. A hemoglobin célkoncentráció kb. 12 g/dl (7,5 mmol/l). A hemoglobinszint nem haladhatja meg a 13 g/dl-t (8,1 mmol/l) (lásd 5.1 pont). Az alfaepoetin-kezelést a kemoterápia befejezését követő egy hónapon át kell folytatni. A kezdő dózis hetente háromszor 150 NE/kg, subcutan adva. Alternatívaként az alfa-epoetint hetente egyszer 450 NE/kg kezdődózisban is lehet subcutan alkalmazni. Ha négyhetes kezelés után a hemoglobinszint legalább 1 g/dl-rel (0,62 mmol/l) emelkedett, illetve a retikulocitaszám ≥ 40 000 sejt/µl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, a dózis hetente háromszor 150 NE/kg vagy hetente egyszer 450 NE/kg kell maradjon. Ha négyhetes kezelés után a hemoglobinszint növekedése < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), és a retikulocitaszám < 40 000 sejt/µl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, a dózist hetente háromszor 300 NE/kg-ra kell emelni. Ha további négyhetes, hetente háromszor 300 NE/kg dózisú kezelés után a hemoglobinszint ≥ 1 g/dl (≥ 0,62 mmol/l)-re, illetve a retikulocitaszám ≥ 40 000 sejt/µl-re emelkedett, a dózis hetente háromszor 300 NE/kg kell maradjon. Mindazonáltal, ha a hemoglobinszint < 1 g/dl-rel (< 0,62 mmol/l) emelkedett, és a retikulocitaszám < 40 000 sejt/µl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, nem valószínű, hogy terápiás válasz alakul ki az alfaepoetin-kezelésre, és a kezelést meg kell szakítani. Az ajánlott adagolási rendet az alábbi diagram ismerteti:

4

150 NE/kg háromszor hetente vagy 450 NE/kg egyszer hetente 4 héten át

Retikulocitaszám-növekedés < 40 000/µl és Hb-emelkedés < 1 g/dl

Retikulocitaszám-növekedés ≥ 40 000/µl vagy Hb-emelkedés ≥ 1 g/dl

Hb célérték (kb. 12 g/dl)

300 NE/kg Hetente háromszor, négy héten át



A kezelés megszakítása Dózismódosítás: Ha a hemoglobinszint több mint havi 2 g/dl-rel (1,25 mmol/l) emelkedik, az alfa-epoetin adagot kb. 25 – 50%-kal kell csökkenteni. Ha a hemoglobinszint meghaladja a 13 g/dl-t (8,1 mmol/l), a kezelést meg kell szakítani, amíg a hemoglobinszint 12 g/dl (7,5 mmol/l) alá esik vissza, majd újra kell kezdeni az alfa-epoetin adását az előző dózishoz képest 25%-kal alacsonyabb dózissal. Jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló felnőtt betegek: A készítményt subcutan kell alkalmazni. Az ajánlott dózis 600 NE/kg alfa-epoetin, amelyet három héten át hetente (a 21., 14. és 7. napon) kell adni a műtét előtt és a műtét napján (0. nap). Ha orvosilag a műtét előtti kezelési időszak 3 hétnél rövidebb időre való csökkentése szükséges, a műtét előtti 10 egymást követő napon át, a műtét napján, majd közvetlenül négy napig utána napi 300 NE/kg alfa-epoetint kell adni. Amennyiben a preoperatív időszakban vérvizsgálatra kerül sor, ha a hemoglobinszint eléri vagy meghaladja a 15 g/dl értéket, az alfa-epoetin alkalmazását meg kell szakítani, és nem adhatók további adagok. Ügyelni kell arra, hogy a kezelés elején a betegek ne legyenek vashiányosak. Minden alfa-epoetinnel kezelt betegnek megfelelő vaspótlásban kell részesülnie (pl. napi 200 mg Fe2+ orális vaspótlás) az alfaepoetin-kezelés egész időszakán át. A megfelelően telített vasraktárak kialakítása érdekében a vaspótlást az alfaepoetin-kezelés előtt meg kell kezdeni.

5

Az alkalmazás módja A Binocrit steril termék, azonban nem tartalmaz tartósítószert, és kizárólag egyszer használatos. A megfelelő mennyiséget alkalmazza. A gyógyszert nem szabad intravénás infúzióban beadni vagy más gyógyszerekkel keverni. 1.

2.

4.3

Intravénás injekció: az összdózistól függően legalább egy – öt perc. Hemodializált betegeknek a dialíziskezelés alatt bolus injekció adható a dializáló szerelék megfelelő vénás portjába. Alternatívaként az injekció beadható a dialíziskezelés végén, a fisztulába vezető kanülön keresztül, majd ezután 10 ml izotóniás sóoldatot kell beadni a kanül átmosása és a készítmény egészének a keringésbe történő bejuttatása céljából. Az injekciót lassabban ajánlott beadni olyan betegeknél, akik „influenzaszerű” tünetekkel reagálnak a kezelésre. Subcutan injekció: beadási helyenként az 1 ml-es maximális térfogatot általában nem szabad túllépni. Nagyobb térfogatok esetén több különböző helyen kell beadni az injekciót. Az injekciót a combba vagy a hasfal elülső részébe kell beadni. A Binocritot nem szabad subcutan alkalmazni krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél! A gyógyszert ilyenkor intravénásan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont – Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek). Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Azon betegek, akiknél a bármely eritropoetin készítménnyel végzett kezelést követően tiszta vörösvérsejt aplasia (PRCA) alakult ki, nem kaphatnak sem Binocritot, sem semmilyen egyéb eritropoetin készítményt (lásd 4.4 pont – Tiszta vörösvérsejt aplasia). Nem beállított hypertonia. Olyan betegek, akik valamilyen okból nem részesülhetnek megfelelő antitrombotikus profilaxisban. Az alfa-epoetin használata ellenjavallt jelentősebb elektív ortopédiai sebészeti beavatkozás előtt álló és autológ véradási programban részt nem vevő, súlyos koszorúér-betegségben, perifériás verőérbetegségben, arteria carotis betegségben vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegek esetén, ideértve a nemrég lezajlott miocardialis infarctust és cerebrovascularis eseményeket is. 4.4

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános szempontok Minden alfa-epoetinnel kezelt beteg esetében a vérnyomást szorosan ellenőrizni kell, és szükség szerint be kell állítani. Az alfa-epoetin körültekintéssel alkalmazandó kezeletlen, nem megfelelően kezelt vagy rosszul kontrollálható hypertonia esetén. Szükség lehet vérnyomáscsökkentő kezelés megkezdésére, illetve a már alkalmazott vérnyomáscsökkentők adagjának növelésére. Ha a vérnyomás nem kontrollálható, az alfaepoetin-kezelést meg kell szakítani. Az alfa-epoetint körültekintéssel kell alkalmazni epilepszia vagy krónikus májelégtelenség esetén. Az alfaepoetin-kezelés során közepes mértékű, a normál tartományon belül maradó, dózisfüggő vérlemezkeszám-emelkedés következhet be. Ez a kezelés folytatása során visszaáll. A kezelés első 8 hetében a vérlemezkeszám rendszeres ellenőrzése ajánlott. Az alfaepoetin–kezelés megkezdése előtt az anaemia minden más okát (vashiány, hemolízis, vérvesztés, B12-vitamin vagy folsavhiány) mérlegelni és kezelni kell. Legtöbb esetben a szérum ferritinszintek csökkenése párhuzamosan zajlik a hematokrit érték emelkedésével. Az alfa-epoetinre adott optimális terápiás válasz biztosítása érdekében megfelelő vasraktárakat kell biztosítani: vaspótlás, pl. napi 200 – 300 mg Fe2+ (napi 100 – 200 mg Fe2+ gyermek betegek esetében) per os adása ajánlott azon krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek számára, akik szérum ferritinszintje 100 ng/ml alatti. 6

-

napi 200 – 300 mg Fe2+ formájában adott per os vaspótlás ajánlott minden daganatos betegnek, akiknél a transzferrin szaturáció 20% alatti.

Az anaemia ezen további járulékos tényezőit is gondosan tekintetbe kell venni a daganatos betegek alfa-epoetin dózisának emeléséről hozott döntés során. A perioperatív időszakban minden esetben megfelelő hemoterápiás eljárásokat kell alkalmazni. Tiszta vörösvérsejt aplasia (PRCA) Antitest-mediált PRCA-ról nagyon ritkán, hónapokon-éveken át végzett subcutan eritropoetin-kezelés után számoltak be. Azon betegeknél, akiknél a kezelés hirtelen hatását veszti, ami a hemoglobinszint csökkenésében (havonta 1 – 2 g/dl) és fokozott transzfúziós igényben mutatkozik meg, meg kell határozni a retikulocitaszámot, és ki kell vizsgálni a terápiarezisztencia tipikus okait (pl. vas-, folsavvagy B12-vitaminhiány, alumínium-mérgezés, fertőzés vagy gyulladás, vérvesztés, illetve hemolízis). Ha az anaemiára korrigált retikulocitaszám (azaz a retikulocita „index”) alacsony (< 20 000/mm3 vagy < 20 000/mikroliter vagy < 0,5%), a trombocita- és fehérvérsejtszám normális, és nem találtak egyéb okot a hatásvesztésre, a PRCA diagnosztizálása céljából meg kell határozni az anti-eritropoetin antitesteket és a csontvelővizsgálatot mérlegelni kell. Ha felmerül az anti-eritropoetin antitest-mediált PRCA gyanúja, a Binocrit-kezelést azonnal be kell fejezni. A keresztreakció kockázata miatt semmilyen más eritropoetin terápiát sem szabad megkezdeni. Indokolt esetben megfelelő kezelés, pl. transzfúzió alkalmazható. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek Az antitest-mediált PRCA veszélyének kitett - pl. renalis anaemiában szenvedő – betegek esetén subcutan alkalmazott Binocrit-ra vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő immunogenitási adat. Ezért renalis anaemiában szenvedő betegeknél a gyógyszert intravénásan kell alkalmazni. A hemoglobinszinteket az értékek stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, és a mérést időszakonként meg kell ismételni. A hemoglobinszint emelkedési aránya havonta kb. 1 g/dl (0,62 mmol/l) kell legyen, és a hypertonia súlyosbodási kockázatának minimalizálása érdekében nem haladhatja meg a havi 2 g/dl-t (1,25 mmol/l). Egyedülálló esetekben hyperkalaemiát figyeltek meg. Az anaemia korrekciója nyomán fokozódhat az étvágy és a kálium-, valamint a fehérjebevitel. A dialíziskezelésre vonatkozó előírásokat szükség esetén időnként módosítani kell a karbamid-, kreatinin- és káliumszintek kívánt tartományban tartása érdekében. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenőrizni kell a szérum elektrolitszinteket. Ha emelkedett (vagy emelkedő) szérum káliumszinteket észlelnek, a hyperkalaemia korrigálásáig mérlegelni kell az alfa-epoetin alkalmazásának felfüggesztését. Az alfa-epoetin terápia alatt, a hematokrit emelkedésének eredményeként gyakorta szükséges a hemodialízis során a heparin dózisának növelése. Ha a heparinizáció nem optimális, elzáródhat a dializáló rendszer. Krónikus veseelégtelenségben és klinikai tünetekkel járó ischaemiás szívbetegségben vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a fenntartó hemoglobin-koncentrációnak nem szabad túllépnie a 4.2 pontban ajánlott elérendő hemoglobin-koncentráció felső határértékét. Az ezidáig rendelkezésre álló információk alapján a még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek anaemiájának alfaepoetin-kezeléssel történő korrekciója nem fokozza a veseelégtelenség progressziójának ütemét. Felnőtt, daganatos, kemoterápiával kezelt, tünetekkel járó anaemiás betegek Kemoterápiás kezelésben részesülő daganatos betegek esetében az alfa-epoetin alkalmazása és az eritropoetin által indukált vörösvértestek megjelenése közötti 2 – 3 hetes időkülönbséget figyelembe

7

kell venni annak értékelése során, hogy az alfa-epoetin terápia megfelelőnek bizonyult-e (transzfúzió kockázatának kitett beteg). A hemoglobinszinteket azok stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, majd a mérést időszakonként ismételni kell. Ha a hemoglobinszint emelkedési aránya meghaladja a havi 2 g/dl-t (1,25 mmol/l), illetve ha a hemoglobinszint meghaladja a 13 g/dl (8,1 mmol/l) értéket, a trombotikus események kockázatának minimalizálása érdekében a 4.2 pontban részletezett dózismódosítást kell maradéktalanul végrehajtani (lásd 4.2 pont - Felnőtt, daganatos, tünetekkel járó anaemiás, kemoterápiával kezelt betegek – Dózismódosítás). Mivel eritropoetin hatóanyagokkal kezelt daganatos betegekben a trombotikus vascularis események incidenciájának fokozódását figyelték meg (lásd 4.8 pont), ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az ilyen (alfa-epoetinnel végzett) kezelésből származó előnyökkel szemben, különösképpen olyan daganatos betegek esetében, akiknél pl. obesitas vagy a kórtörténetben szereplő trombotikus vascularis esemény (pl. mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia) miatt fokozott a trombotikus vascularis események kockázata. Jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló betegek A jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló betegek esetében meg kell határozni az anaemia okát, majd azt, ha lehetséges, az alfa-epoetin terápia megkezdése előtt kezelni kell. Ebben a betegpopulációban a trombotikus események kockázatot jelenthetnek, és ezek lehetőségét gondosan mérlegelni kell a kezelésből származó előnyökkel szemben ennél a betegcsoportnál. A jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló betegeket megfelelő trombózisprofilaxisban kell részesíteni, mivel a műtöttek esetében előfordulhatnak trombotikus és vascularis események, különösen azoknál, akik szív- és érrendszeri betegségben is szenvednek. Ezen túl fokozott elővigyázatosság szükséges azon betegek esetében, akik hajlamosak a mélyvénás trombózis kialakulására. A 13 g/dl-nél nagyobb kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegek esetében nem zárható ki annak lehetősége, hogy az alfaepoetin-kezelés összefügg a posztoperatív trombotikus/vascularis események kockázatának fokozódásával. Ezért ez a kezelési mód nem alkalmazható a 13 g/dl-nél nagyobb kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegek esetében. Tumornövekedési potenciál Az eritropoetinek növekedési faktorok, amelyek elsősorban a vörösvértestek termelődését serkentik. Eritropoetin receptorok számos különböző tumorsejt felszínén expresszálódhatnak. Mint minden növekedési faktor esetében, úgy az eritropoetineknél is megtörténhet, hogy stimulálják valamely rosszindulatú elváltozás növekedését. Két, kontrollos klinikai vizsgálat, amelyekben eritropoetint alkalmaztak különböző daganatos betegségekben (köztük fej-nyaki daganatban, emlőrákban) szenvedő betegeknél, a mortalitás megmagyarázatlan emelkedését mutatta (lásd 5.1 pont). Segédanyagok Ez a gyógyszerkészítmény dózisonként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz lényegében „nátriummentes”. 4.5

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nincs arra utaló bizonyíték, hogy az alfaepoetin-kezelés megváltoztatja más gyógyszerkészítmények metabolizmusát. Mindazonáltal, mivel a ciklosporin kötődik a vörösvértestekhez, fennáll a kölcsönhatás lehetősége. Ha az alfa-epoetint ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák, monitorozni kell a ciklosporin vérszintjét, és a hematokritérték emelkedésekor módosítani kell a ciklosporindózist. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy in vitro kölcsönhatás áll fenn az alfa-epoetin és a G-CSF vagy a GM-CSF között a hematológiai differenciáció vagy a tumor biopsziás minták proliferációja vonatkozásában. 8

4.6

Terhesség és szoptatás

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő és jól kontrollált vizsgálat. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Következésképpen: Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében az alfa-epoetin csak akkor alkalmazható terhesség esetén, ha a lehetséges előnyök meghaladják a lehetséges magzati kockázatokat. 4.7

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre

A Binocrit nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. 4.8

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A leggyakoribb mellékhatás a vérnyomásfokozódás, illetve a fennálló hypertonia súlyosbodása. Előfordulhat encephalopathiaszerű tünetekkel társuló hypertoniás krízis. Figyelni kell a hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájásra, mint esetleges figyelmeztető jelre. Általános jellemzők Nemspecifikus bőrkiütéseket írtak le az alfa-epoetinnel kapcsolatban. „Influenzaszerű” tünetek, mint fejfájás, ízületi fájdalmak, gyengeségérzet, szédülés és fáradtság fordulhatnak elő, főként a kezelés kezdetén. Thrombocytosist is megfigyeltek, de előfordulása nagyon ritka (lásd 4.4 pont). Trombotikus/vascularis eseményeket, mint pl. mint myocardialis ischaemia, myocardialis infarctus, cerebrovascularis események (cerebralis haemorrhagia és cerebralis infarctus), tranziens ischaemiás attack, mélyvénás thrombosis, artériás thrombosis, tüdőembólia, aneurysma, retina-trombózis és művesekezelés esetén képződő vérrög jelentettek eritropoetin hatóanyagokkal kezelt betegek körében, beleértve az alfa-epoetinnel kezelt betegeket is. Ritkán túlérzékenységi reakciókat jelentettek az alfa-epoetinnel kapcsolatban, köztük egyedülálló esetekben angiooedemát és anafilaktikus reakciót. Antitest-mediált erythroblastopeniát (PRCA) jelentettek hónapokon-éveken át tartó alfaepoetinkezelést követően. E betegek többségénél eritropoetinek elleni antitesteket figyeltek meg (lásd 4.3 és 4.4 pont – Tiszta vörösvérsejt aplasia). Hemodializált felnőtt és gyermek betegek, peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek és még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek Az alfaepoetin-kezelés során a leggyakoribb mellékhatást a vérnyomás dózisfüggő emelkedése és a fennálló hypertonia súlyosbodása jelenti. Ezen vérnyomás-emelkedéseket lehet gyógyszeresen kezelni. Ezen felül a vérnyomás monitorozása ajánlott, különösen a kezelés kezdetén. Az alábbi mellékhatások szintén előfordultak egyedülálló esetekben, normális vagy alacsony vérnyomású betegek esetében: encephalopathiaszerű tünetekkel (pl. fejfájás vagy zavart tudatállapot) társuló hypertoniás krízis és generalizált, tónusos-klónusos görcsök, amelyek azonnali orvosi felügyeletet és intenzív ellátást igényelnek. Különleges figyelmet kell fordítani a hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájásra, mint esetleges figyelmeztető jelre. Shunt-trombózis fordulhat elő, különösen olyan betegek esetében, akik hajlamosak hypotoniára vagy akiknél arteriovenosus fistulák jelentenek kockázatot (pl. stenosisok, aneurysmák, stb.). E betegek esetében korai shunt-revízió és trombózis-megelőzésként acetil-szalicilsav adása ajánlott.

9

Felnőtt, daganatos, tünetekkel járó anaemiás, kemoterápiával kezelt betegek Alfa-epoetinnel kezelt betegek esetében hypertonia fordulhat elő. Következésképpen a hemoglobinszintet és a vérnyomást szorosan monitorozni kell. Az eritropoetin hatóanyagokat kapó betegek esetében a trombotikus vascularis események fokozott incidenciáját figyelték meg (lásd 4.4 és 4.8 pont – Általános jellemzők). Jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló betegek Jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló, 10 – 13 g/dl kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegek esetén a trombotikus/vascularis események (többségükben mélyvénás trombózisok) incidenciája a klinikai vizsgálatok átlagos betegpopulációjában hasonló volt a különböző alfa-epoetin dózisokkal kezelt betegpopulációban és a placebo-csoportban tapasztalthoz, bár ezt illetően csak korlátozott klinikai tapasztalat áll redelkezésre Ezen túl a 13 g/dl-nél nagyobb kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegek körében nem lehet kizárni, hogy az alfaepoetin-kezelés összefügg a posztoperatív trombotikus/vascularis események fokozott kockázatával. 4.9

Túladagolás

Az alfa-epoetin terápiás tartománya nagyon széles. Az alfa-epoetin túladagolása a hormon farmakológiai hatásainak fokozódásával járhat. Ha túlságosan megnövekedett hemoglobinszintek alakulnak ki, phlebotomia végezhető. Szükség esetén további támogató kezelés nyújtandó. 5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: vérszegénység elleni szerek, ATC kód: B03XA01 Az eritropoetin egy glikoprotein, amely a sejtosztódást serkentő faktorként és a differenciációt elősegítő hormonként serkenti az őssejt-kompartment prekurzoraiból történő eritrocitaképződést. Az eritropoetin látszólagos molekulatömege 32 000 – 40 000 Dalton. A molekula proteinfrakciója kb. 58%-os, és 165 aminosavból áll. A négy szénhidrátlánc három N-glikozidos és egy O-glikozidos kötéssel kapcsolódik a fehérjéhez. A géntechnológiai úton előállított alfa-epoetin glikozilált és aminosav-, illetve szénhidrát-összetételét tekintve azonos az endogén humán eritropoetinnel, amelyet anaemiás betegek vizeletéből izoláltak. A Binocrit a jelenlegi szakmai szinten elérhető lehetséges legmagasabb tisztasági fokkal rendelkezik. A humán terápiában alkalmazott a hatóanyag koncentrációknál nem mutathatók ki az előállítás során felhasznált sejtvonal maradványai. Az alfa-epoetin biológiai hatékonyságát számos in vivo állatkísérletes modellben (egészséges és anaemiás patkányokon, polycythaemiás egereken) igazolták. Az alfa-epoetin beadását követően az eritrocitaszám, a Hb-értékek és a retikulocitaszám, továbbá az 59Fe-beépülési arány is emelkedik. Alfa-epoetin inkubációt követően in vitro (egér lépsejttenyészetben) fokozott 3H-timidin-beépülést figyeltek meg. Humán csontvelő sejttenyészetek segítségével kimutatható volt, hogy az alfa-epoetin specifikusan az erithropoesist serkenti, és nem befolyásolja a leukopoesist. Az alfa-epoetin csontvelősejtekre gyakorolt citotoxikus hatása nem volt kimutatható. Hétszázhuszonegy, nem platina alapú kemoterápiával kezelt daganatos beteg vett részt három placebokontrollos klinikai vizsgálatban. Közülük 389 beteg malignus hematológiai betegségben 10

(221 myeloma multiplexben, 144 non-Hodgkin lymphomában és 24 egyéb malignus hematológiai betegségben) és 332 szolid tumorban (172 emlőrákban, 64 nőgyógyászati daganatban, 23 tüdőrákban, 22 prosztatarákban, 21 gastrointestinalis tumorban és 30 egyéb tumortípusban) szenvedett. Két nagy, nyílt elrendezésű vizsgálatban 2697 daganatos, nem platina alapú kemoterápiával kezelt beteg vett részt: 1895 szolid tumorral (683 emlőrák, 260 tüdőrák, 174 nőgyógyászati daganat, 300 gastrointestinalis daganat és 478 egyéb tumortípus) és 802 malignus hematológiai folyamattal. Egy prospektív, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek 375, különböző nem myeloid malignus betegségekben szenvedő anaemiás beteggel, akik nem platina alapú kemoterápiás kezelésben részesültek. Az anaemiával összefüggő következmények (pl. fáradtság, csökkent energia és aktivitás) jelentős csökkenését észlelték az alábbi mérőmódszerek és skálák alapján: Daganatkezelésanaemia funkcionális értékelése - általános skála (Functional Assessment of Cancer TherapyAnaemia, FACT-An), FACT-An - fáradtság skála és Rák lineáris analóg skála (Cancer Linear Analogue Scale – CLAS). Két egyéb kisebb, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat nem mutatott jelentős javulást az életminőségi paraméterekben az EORTC-QLQ-C30-skálán, illetve a CLAS-skálán. Az eritropoetin egy növekedési faktor, amely elsősorban a vörösvérsejtképződést serkenti. Eritropoetin receptorok különféle tumorsejtek felületén expresszálódhatnak. Nincs elegendő információ annak megállapítására, hogy az eritropoetin készítmények alkalmazása káros hatással van-e a tumorprogresszióig eltelt időtartamra, illetve a progressziómentes túlélésre. Két vizsgálat tanulmányozta az exogén eritropoetinek túlélésre és/vagy tumorprogresszióra gyakorolt hatását magas hemoglobin célkoncentrációk mellett. Egy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban 939 metasztázisos emlőrákos beteg kapott alfaepoetint azzal a célkitűzéssel, hogy a hemoglobinszintet 12 – 14 g/dl között tartsák. A negyedik hónapban a betegség progressziója miatti halálozás nagyobb (6% vs 3%) volt az epoetinnel kezelt nők körében. Az általános mortalitás jelentősen nagyobb volt az alfa-epoetin vizsgálati ágban. Egy másik placebo-kontrollos vizsgálatban epoetin bétával kezeltek 351 fej-nyaki daganatos beteget. Az epoetin béta adásának az volt a célja, hogy 14 g/dl hemoglobinszintet tartsanak fenn a nők és 15 g/dl hemoglobinszintet a férfiak esetében. A lokoregionális progressziómentes túlélési idő jelentősen rövidebb volt az epoetin bétával kezelt betegek körében. Ezen vizsgálatok eredményeit torzították a kezelési csoportok közötti egyenlőtlenségek (magasabb ECOG-pontszám, nagyobb kiterjedésű betegség a vizsgálatba való belépéskor az alfa-epoetinnel végzett tanulmányban; a tumor-lokalizáció, a dohányzási státusz, a vizsgálati populáció heterogenitása az epoetin bétával végzett tanulmányban). Ezen túl számos egyéb vizsgálat javuló túlélési tendenciát mutatott ki, ami arra utal, hogy az eritropoetinnek nincs negatív hatása a tumorprogresszióra. 5.2

Farmakokinetikai tulajdonságok

Intravénás alkalmazás Az ismételt dózisú intravénás alkalmazás mellett végzett alfa-epoetin mérések kb. 4 órás felezési időt mutattak egészséges önkéntesek körében, és valamivel hosszabb felezési időt, mintegy 5 órát vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Kb. 6 órás felezési időt jelentettek gyermekek körében. Subcutan alkalmazás Subcutan injekció beadását követően az alfa-epoetin szérumszintjei sokkal alacsonyabbak, mint az intravénás injekció beadását követő szérumszintek. A szintek lassan emelkednek, és csúcsértéküket a dózis beadását követő 12 – 18 óra között érik el. Ez a csúcsérték mindig lényegesen alacsonyabb, mint az intravénás alkalmazás után észlelt érték (kb. annak 1/20-a). Nincs akkumuláció: a szintértékek ugyanakkorák, függetlenül attól, hogy mérésük az első injekció után 24 órával vagy az utolsó injekció után 24 órával történik. A felezési időt subcutan alkalmazás esetén nehéz értékelni, kb. 24 órára becsülik.

11

A subcutan injektált alfa-epoetin biohasznosulása sokkal alacsonyabb, mint az intravénás gyógyszeré: mintegy 20%. 5.3

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kutyákon és patkányokon végzett néhány preklinikai vizsgálatban (azonban majmok esetében nem) az alfaepoetin-kezelés szubklinikai csontvelő fibrosissal járt (a csontvelő fibrosis ismert szövődménye a krónikus veseelégtelenségnek emberben, ami szekunder hyperparathyreosissal vagy ismeretlen tényezőkkel állhat összefüggésben. A csontvelőfibrosis incidenciája nem emelkedett egy olyan hemodializált betegekkel végzett vizsgálatban, akiket alfa-epoetinnel kezeltek 3 évig, szemben egy dializált, statisztikailag illesztett kontrollcsoporttal, akik nem részesültek alfaepoetin-kezelésben.). Állatkísérletes vizsgálatokban kimutatták, hogy az alfa-epoetin csökkentette a magzati testtömeget, késleltette a csontosodási folyamatot és növelte a magzati mortalitást, amikor a gyógyszert az ajánlott humán heti dózis kb. húszszorosát kitevő heti dózisokban adták. Ezen elváltozásokat másodlagosnak tekintették a csökkent anyai testtömeg-növekedéshez képest. Az alfa-epoetin nem eredményezett semmilyen elváltozást a bakteriális és az emlős sejttenyészetekben végzett mutagenitási vizsgálatokban, valamint az in vivo egér micronucleus tesztben. Hosszú időtartamú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Ellentmondásos beszámolók vannak a szakirodalomban arról, hogy az eritropoetineknek jelentős tumor-proliferátor szerepük van-e. Ezen beszámolókat humán tumorminták in vitro leleteire alapozták, jelentőségük klinikai helyzetekben bizonytalan. 6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1

Segédanyagok felsorolása

Nátrium-dihidrogénfoszfát-dihidrát Dinátrium-foszfát-dihidrát Nátrium-klorid Glicin Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz Sósav (pH-beállításhoz) Nátrium-hidroxid (pH-beállításhoz) 6.2

Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. 6.3

Felhasználhatósági időtartam

2 év. 6.4

Különleges tárolási előírások

Hűtve tárolandó és szállítandó (2°C - 8°C). Nem fagyasztható. Az előretöltött fecskendőt a külső csomagolásban, fénytől védve kell tartani. Ambuláns alkalmazás céljára a beteg kiveheti a Binocritot a hűtőszekrényből és egyszeri, legfeljebb 3 napos időtartamon át legfeljebb 25 °C-on tárolhatja.

12

6.5

Csomagolás típusa és kiszerelése

Előretöltött fecskendő (I. típusú üveg) dugattyúval (teflonbevonatú gumi), lezárt buborékcsomagolásban. Minden fecskendő 0,5 ml (1000 NE) oldatot tartalmaz. A fecskendők rányomott térfogatbeosztással vannak ellátva, a töltőtérfogatot pedig öntapadós címke jelzi, ami pontos adagolást tesz lehetővé abban az esetben, ha nincsen szükség a teljes adagra. 1 vagy 6 fecskendőt tartalmazó kiszerelések. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Binocrit nem használható, ha az oldat zavaros vagy részecskéket tartalmaz. ha a lezárt buborékcsomagolás nyitva van. ha az oldat véletlenül megfagyott. Az előretöltött fecskendők használatra készek (lásd 4.2 pont - Az alkalmazás módja). Az előretöltött fecskendőben található oldat megfelelő mennyiségének befecskendezése után a maradék oldatot el kell dobni. Az előretöltött fecskendőt nem szabad felrázni. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 7.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Ausztria 8.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

9.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

10.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

13

1.


Binocrit 2000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2.


Az oldat milliliterenként 2000 NE alfa-epoetint* tartalmaz, amely 16,8 mikrogramm/ml-nek felel meg. 1 darab 1 ml-es előretöltött fecskendő 2000 nemzetközi egység (NE) alfa-epoetint tartalmaz, amely 16,8 mikrogrammnak felel meg. *Kínai hörcsög ovarium (CHO) sejtvonalban, rekombináns DNS-technológiával előállítva A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1




A Binocrit–kezelést olyan orvos felügyelete mellett kell megkezdeni, aki gyakorlott a fenti indikációkkal bíró betegek kezelésében. Adagolás Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek: Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a gyógyszert intravénásan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Az elérendő hemoglobin-koncentráció 10 – 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l), kivéve a gyermek betegeket, akiknél a hemoglobin-koncentrációnak 9,5 – 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l) között kell lennie. 14

A krónikus veseelégtelenségben és klinikai tünetekkel járó szívbetegségben vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a fenntartó hemoglobin-koncentráció értéke nem haladhatja meg az elérendő hemoglobin-koncentráció felső határát. A kezelés előtt és alatt meg kell határozni a vas-státuszt és szükség esetén vaspótlást kell alkalmazni. Ezen felül az alfaeritropoetin-kezelés megkezdése előtt ki kell zárni az anaemia más okait, pl. a B12vitamin- vagy a folsavhiányt. Az alfaeritropoetin-kezeléssel szembeni rezisztenciának az alábbi okai lehetnek: vas-, folsavvagy B12-vitaminhiány, alumínium mérgezés, interkurrens fertőzések, gyulladásos epizódok vagy traumatikus események, okkult vérvesztés, hemodialízis és bármely eredetű csontvelő fibrosis. Hemodializált felnőtt betegek: A kezelés két fázisból áll: Korrekciós fázis: Hetente háromszor 50 NE/kg intravénásan alkalmazva. Ha dózismódosítás szükséges, ezt legalább négyhetes lépésekben kell megtenni. Minden lépésnél a növelés vagy csökkentés mértéke hetente háromszor 25 NE/kg kell legyen. Fenntartó fázis: A hemoglobin-értékek kívánt szinten tartásához (Hb 10 – 12 g/dl [6,2 – 7,5 mmol/l között]) dózismódosítás szükséges. Az ajánlott heti összdózis 75 – 300 NE/kg között van, intravénásan alkalmazva. A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a nagyon alacsony (< 6 g/dl vagy < 3,75 mmol/l) kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegeknek nagyobb fenntartó dózisokra van szükségük, mint azoknak, akiknél a kezdeti anaemia kevésbé súlyos (Hb > 8 g/dl vagy > 5 mmol/l). Hemodializált gyermekbetegek: A kezelés két fázisból áll: Korrekciós fázis: Hetente háromszor 50 NE/kg intravénásan alkalmazva. Ha dózismódosítás szükséges, ezt hetente háromszor 25 NE/kg lépésekben kell megtenni, legalább négyhetes időközönként, egészen a kívánt cél eléréséig. Fenntartó fázis: A hemoglobin-értékek kívánt szinten tartásához (Hb 9,5 – 11 g/dl [5,9 – 6,8 mmol/l között]) dózismódosítás szükséges. Általában a 30 kg alatti testtömegű gyermekek nagyobb fenntartó dózisokat igényelnek, mint a 30 kg feletti gyermekek és a felnőttek. Az alábbi fenntartó dózisokat klinikai vizsgálatokban figyelték meg, 6 hónapos kezelés után: Testtömeg (kg) < 10 10 - 30 > 30


A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a nagyon alacsony (< 6 g/dl vagy < 3,75 mmol/l) kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegeknek nagyobb fenntartó dózisokra van szükségük, mint azoknak, akiknél a kezdeti anaemia kevésbé súlyos (Hb > 6,8 g/dl vagy > 4,25 mmol/l). Peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek: A kezelés két fázisból áll:

15

Korrekciós fázis: Kezdő dózisként hetente kétszer 50 NE/kg intravénásan alkalmazva. Fenntartó fázis: A hemoglobin-értékek kívánt szinten tartásához (Hb 10 – 12 g/dl [6,2 – 7,5 mmol/l között]) dózismódosítás szükséges. Hetente kétszer 25 - 50 NE/kg között van a fenntartó dózis, két, azonos adagú injekcióban alkalmazva. Még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek: A kezelés két fázisból áll: Korrekciós fázis: Kezdő dózisként hetente háromszor 50 NE/kg intravénásan alkalmazva, amelyet szükség esetén 25 NE/kg részletekben (hetente háromszor) végrehajtott dózisnövelés követ (legalább négyhetes lépésekben) a kívánt cél eléréséig. Fenntartó fázis: A hemoglobin-értékek kívánt szinten tartásához (Hb 10 – 12 g/dl [6,2 – 7,5 mmol/l között]) dózismódosítás szükséges. A fenntartó dózis hetente háromszor 17 és 33 NE/kg között van, intravénásan alkalmazva. A maximális dózis nem lépheti túl a hetente háromszor alkalmazott 200 NE/kg-ot. Felnőtt, daganatos, tünetekkel járó anaemiás, kemoterápiával kezelt betegek: A készítményt subcutan kell alkalmazni. Az alfa-epoetint anaemiás betegeknek (pl. Hb ≤ 11 g/dl [≤ 6,8 mmol/l]) kell adni. A hemoglobin célkoncentráció kb. 12 g/dl (7,5 mmol/l). A hemoglobinszint nem haladhatja meg a 13 g/dl-t (8,1 mmol/l) (lásd 5.1 pont). Az alfaepoetin-kezelést a kemoterápia befejezését követő egy hónapon át kell folytatni. A kezdő dózis 150 NE/kg, hetente háromszor subcutan adva. Alternatívaként az alfa-epoetint hetente egyszer 450 NE/kg kezdődózisban is lehet subcutan alkalmazni. Ha négyhetes kezelés után a hemoglobinszint legalább 1 g/dl-rel (0,62 mmol/l) emelkedett, illetve a retikulocitaszám ≥ 40 000 sejt/µl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, a dózis hetente háromszor 150 NE/kg vagy hetente egyszer 450 NE/kg kell maradjon. Ha négyhetes kezelés után a hemoglobinszint növekedése < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) és a retikulocitaszám < 40 000 sejt/µl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, a dózist hetente háromszor 300 NE/kg-ra kell emelni. Ha további négyhetes, hetente háromszor 300 NE/kg dózisú kezelés után a hemoglobinszint ≥ 1 g/dl (≥ 0,62 mmol/l)-re, illetve a retikulocitaszám ≥ 40 000 sejt/µl-re emelkedett, a dózis hetente háromszor 300 NE/kg kell maradjon. Mindazonáltal, ha a hemoglobinszint < 1 g/dl-rel (< 0,62 mmol/l) emelkedett, és a retikulocitaszám < 40 000 sejt/µl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, nem valószínű, hogy terápiás válasz alakul ki az alfaepoetin-kezelésre, és a kezelést meg kell szakítani. Az ajánlott adagolási rendet az alábbi diagram ismerteti:

16





300 NE/kg Hetente háromszor. négy héten át



A kezelés megszakítása Dózismódosítás: Ha a hemoglobinszint több mint havi 2 g/dl-rel (1,25 mmol/l) emelkedik, alfa-epoetin adagot kb. 25 – 50%-kal kell csökkenteni. Ha a hemoglobinszint meghaladja a 13 g/dl-t (8,1 mmol/l), a kezelést meg kell szakítani, amíg a hemoglobinszint 12 g/dl (7,5 mmol/l) alá esik vissza, majd újra kell kezdeni az alfa-epoetin adását az előző dózishoz képest 25%-kal alacsonyabb dózissal. Jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló felnőtt betegek: A készítményt subcutan kell alkalmazni. Az ajánlott dózis 600 NE/kg alfa-epoetin, amelyet három héten át hetente (a 21., 14. és 7. napon) kell adni a műtét előtt és a műtét napján (0. nap). Ha orvosilag a műtét előtti kezelési időszak 3 hétnél rövidebb időre való csökkentése szükséges, a műtét előtti 10 egymást követő napon át, a műtét napján, majd közvetlenül négy napig utána napi 300 NE/kg alfa-epoetint kell adni. Amennyiben a preoperatív időszakban vérvizsgálatra kerül sor, ha a hemoglobinszint eléri vagy meghaladja a 15 g/dl értéket, az alfa-epoetin alkalmazását meg kell szakítani, és nem adhatók további adagok. Ügyelni kell arra, hogy a kezelés elején a betegek ne legyenek vashiányosak. Minden alfa-epoetinnel kezelt betegnek megfelelő vaspótlásban kell részesülnie (pl. napi 200 mg Fe2+ orális vaspótlás) az alfaepoetin-kezelés egész időszakán át. A megfelelően telített vasraktárak kialakítása érdekében a vaspótlást az alfaepoetin-kezelés előtt meg kell kezdeni.

17


2.

4.3





-


Az anaemia ezen további járulékos tényezőit is gondosan tekintetbe kell venni a daganatos betegek alfa-epoetin dózisának emeléséről hozott döntés során. A perioperatív időszakban minden esetben megfelelő hemoterápiás eljárásokat kell alkalmazni. Tiszta vörösvérsejt aplasia (PRCA) Antitest-mediált PRCA-ról nagyon ritkán, hónapokon-éveken át végzett subcutan eritropoetin- kezelés után számoltak be. Azon betegeknél, akiknél a kezelés hirtelen hatását veszti, ami a hemoglobinszint csökkenésében (havonta 1 – 2 g/dl) és fokozott transzfúziós igényben mutatkozik meg, meg kell határozni a retikulocitaszámot, és ki kell vizsgálni a terápiarezisztencia tipikus okait (pl. vas-, folsavvagy B12-vitaminhiány, alumínium-mérgezés, fertőzés vagy gyulladás, vérvesztés, illetve hemolízis). Ha az anaemiára korrigált retikulocitaszám (azaz a retikulocita „index”) alacsony (< 20 000/mm3 vagy < 20 000/mikroliter vagy < 0,5%), a trombocita- és fehérvérsejtszám normális, és nem találtak egyéb okot a hatásvesztésre, a PRCA diagnosztizálása céljából meg kell határozni az anti-eritropoetin antitesteket és a csontvelővizsgálatot mérlegelni kell. Ha felmerül az anti-eritropoetin, antitest-mediált PRCA gyanúja, a Binocrit-kezelést azonnal be kell fejezni. A keresztreakció kockázata miatt semmilyen más eritropoetin terápiát sem szabad megkezdeni. Indokolt esetben megfelelő kezelés, pl. transzfúzió alkalmazható. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek Az antitest-mediált PRCA veszélyének kitett - pl. renalis anaemiában szenvedő – betegek esetén subcutan alkalmazott Binocrit-ra vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő immunogenitási adat. Ezért renalis anaemiában szenvedő betegeknél a gyógyszert intravénásan kell alkalmazni. A hemoglobinszinteket az értékek stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, és a mérést időszakonként meg kell ismételni. A hemoglobinszint emelkedési aránya havonta kb. 1 g/dl (0,62 mmol/l) kell legyen, és a hypertonia súlyosbodási kockázatának minimalizálása érdekében nem haladhatja meg a havi 2 g/dl-t (1,25 mmol/l). Egyedülálló esetekben hyperkalaemiát figyeltek meg. Az anaemia korrekciója nyomán fokozódhat az étvágy és a kálium-, valamint a fehérjebevitel. A dialíziskezelésre vonatkozó előírásokat szükség esetén időnként módosítani kell a karbamid-, kreatinin- és káliumszintek kívánt tartományban tartása érdekében. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenőrizni kell a szérum elektrolitszinteket. Ha emelkedett (vagy emelkedő) szérum káliumszinteket észlelnek, a hyperkalaemia korrigálásáig mérlegelni kell az alfa-epoetin alkalmazásának felfüggesztését. Az alfa-epoetin terápia alatt, a hematokrit emelkedésének eredményeként gyakorta szükséges a hemodialízis során a heparin dózisának növelése. Ha a heparinizáció nem optimális, elzáródhat a dializáló rendszer. Krónikus veseelégtelenségben és klinikai tünetekkel járó ischaemiás szívbetegségben vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a fenntartó hemoglobin-koncentrációnak nem szabad túllépnie a 4.2 pontban ajánlott elérendő hemoglobin-koncentráció felső határértékét. Az ezidáig rendelkezésre álló információk alapján a még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek anaemiájának alfaepoetin-kezeléssel történő korrekciója nem fokozza a veseelégtelenség progressziójának ütemét. Felnőtt, daganatos, kemoterápiával kezelt, tünetekkel járó anaemiás betegek Kemoterápiás kezelésben részesülő daganatos betegek esetében az alfa-epoetin alkalmazása és az eritropoetin által indukált vörösvértestek megjelenése közötti 2 – 3 hetes időkülönbséget figyelembe

19

kell venni annak értékelése során, hogy az alfa-epoetin terápia megfelelőnek bizonyult-e (transzfúzió kockázatának kitett beteg). A hemoglobinszinteket azok stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, majd a mérést időszakonként ismételni kell. Ha a hemoglobinszint emelkedési aránya meghaladja a havi 2 g/dl-t (1,25 mmol/l), illetve ha a hemoglobinszint meghaladja a 13 g/dl (8,1 mmol/l) értéket, a trombotikus események kockázatának minimalizálása érdekében a 4.2 pontban részletezett dózismódosítást kell maradéktalanul végrehajtani (lásd 4.2 pont - Felnőtt, daganatos, tünetekkel járó anaemiás, kemoterápiával kezelt betegek – Dózismódosítás). Mivel eritropoetin hatóanyagokkal kezelt daganatos betegekben a trombotikus vascularis események (TÉ-k) incidenciájának fokozódását figyelték meg (lásd 4.8 pont), ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az ilyen (alfa-epoetinnel végzett) kezelésből származó előnyökkel szemben, különösképpen olyan daganatos betegek esetében, akiknél pl. obesitas vagy a kórtörténetben szereplő trombotikus vascularis esemény (pl. mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia) miatt fokozott a trombotikus vascularis események kockázata. Jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló betegek A jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló betegek esetében meg kell határozni az anaemia okát, majd azt, ha lehetséges, kezelni kell az alfa-epoetin terápia megkezdése előtt kezelni kell. Ebben a betegpopulációban a trombotikus események kockázatot jelenthetnek és ezek lehetőségét gondosan mérlegelni kell a kezelésből származó előnyökkel szemben ennél a betegcsoportnál. A jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló betegeket megfelelő trombózisprofilaxisban kell részesíteni, mivel a műtöttek esetében előfordulhatnak trombotikus és vascularis események, különösen azoknál, akik szív- és érrendszeri betegségben is szenvednek. Ezen túl fokozott elővigyázatosság szükséges azon betegek esetében, akik hajlamosak a mélyvénás trombózis kialakulására. A 13 g/dl-nél nagyobb kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegek esetében nem zárható ki annak lehetősége, hogy az alfaepoetin-kezelés összefügg a posztoperatív trombotikus/vascularis események kockázatának fokozódásával. Ezért ez a kezelési mód nem alkalmazható a 13 g/dl-nél nagyobb kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegek esetében. Tumornövekedési potenciál Az eritropoetinek növekedési faktorok, amelyek elsősorban a vörösvértestek termelődését serkentik. Eritropoetin receptorok számos különböző tumorsejt felszínén expresszálódhatnak. Mint minden növekedési faktor esetében, úgy az eritropoetineknél is megtörténhet, hogy stimulálják valamely rosszindulatú elváltozás növekedését. Két, kontrollos klinikai vizsgálat, amelyekben eritropoetint alkalmaztak különböző daganatos betegségekben (köztük fej-nyaki daganatban, emlőrákban) szenvedő betegeknél, a mortalitás megmagyarázatlan emelkedését mutatta (lásd 5.1 pont). Segédanyagok Ez a gyógyszerkészítmény dózisonként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz lényegében „nátriummentes”. 4.5


Nincs arra utaló bizonyíték, hogy az alfaepoetin-kezelés megváltoztatja más gyógyszerkészítmények metabolizmusát. Mindazonáltal, mivel a ciklosporin kötődik a vörösvértestekhez, fennáll a kölcsönhatás lehetősége. Ha az alfa-epoetint ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák, monitorozni kell a ciklosporin vérszintjét és a hematokritérték emelkedésekor módosítani kell a ciklosporindózist. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy in vitro kölcsönhatás áll fenn az alfa-epoetin és a G-CSF vagy a GM-CSF között a hematológiai differenciáció vagy a tumor biopsziás minták proliferációja vonatkozásában. 20

4.6






A leggyakoribb mellékhatás a vérnyomásfokozódás, illetve a fennálló hypertonia súlyosbodása. Előfordulhat encephalopathiaszerű tünetekkel társuló hypertoniás krízis. Figyelni kell a hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájásra mint, esetleges figyelmeztető jelre. Általános jellemzők Nemspecifikus bőrkiütéseket írtak le az alfa-epoetinnel kapcsolatban. „Influenzaszerű” tünetek, mint fejfájás, ízületi fájdalmak, gyengeségérzet, szédülés és fáradtság fordulhatnak elő, főként a kezelés kezdetén. Thrombocytosist is megfigyeltek, de előfordulása nagyon ritka (lásd 4.4 pont). Trombotikus/vascularis eseményeket, mint pl. mint myocardialis ischaemia, myocardialis infarctus, cerebrovascularis események (cerebralis haemorrhagia és cerebralis infarctus), tranziens ischaemiás attack, mélyvénás thrombosis, artériás thrombosis, tüdőembólia, aneurysma, retina-trombózis és művesekezelés esetén képződő vérrög jelentettek eritropoetin hatóanyagokkal kezelt betegek körében, beleértve az alfa-epoetinnel kezelt betegeket is. Ritkán túlérzékenységi reakciókat jelentettek az alfa-epoetinnel kapcsolatban, köztük egyedülálló esetekben angiooedemát és anafilaktikus reakciót. Antitest-mediált erythroblastopeniát (PRCA) jelentettek hónapokon-éveken át tartó alfaepoetinkezelést követően. E betegek többségénél eritropoetinek elleni antitesteket figyeltek meg (lásd 4.3 és 4.4 pont – Tiszta vörösvérsejt aplasia). Hemodializált felnőtt és gyermek betegek, peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek és még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek Az alfaepoetin-kezelés során a leggyakoribb mellékhatást a vérnyomás dózisfüggő emelkedése és a fennálló hypertonia súlyosbodása jelenti. Ezen vérnyomás-emelkedéseket lehet gyógyszeresen kezelni. Ezen felül a vérnyomás monitorozása ajánlott, különösen a kezelés kezdetén. Az alábbi mellékhatások szintén előfordultak egyedülálló esetekben, normális vagy alacsony vérnyomású betegek esetében: encephalopathiaszerű tünetekkel (pl. fejfájás vagy zavart tudatállapot) társuló hypertoniás krízis és generalizált, tónusos-klónusos görcsök, amelyek azonnali orvosi felügyeletet és intenzív ellátást igényelnek. Különleges figyelmet kell fordítani a hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájásra mint esetleges figyelmeztető jelre. Shunt-trombózis fordulhat elő, különösen olyan betegek esetében, akik hajlamosak hypotoniára vagy akiknél arteriovenosus fistulák jelentenek kockázatot (pl. stenosisok, aneurysmák, stb.). E betegek esetében korai shunt-revízió és trombózismegelőzésként acetil-szalicilsav adása ajánlott.

21

Felnőtt, daganatos, tünetekkel járó anaemiás, kemoterápiával kezelt betegek Alfa-epoetinnel kezelt betegek esetében hypertonia fordulhat elő. Következésképpen a hemoglobinszintet és a vérnyomást szorosan monitorozni kell. Az eritropoetin hatóanyagokat kapó betegek esetében a trombotikus vascularis események fokozott incidenciáját figyelték meg (lásd 4.4 és 4.8 pont – Általános jellemzők). Jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló betegek Jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló, 10 – 13 g/dl kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegek esetén a trombotikus/vascularis események (többségükben mélyvénás trombózisok) incidenciája a klinikai vizsgálatok átlagos betegpopulációjában hasonló volt a különböző alfa-epoetin dózisokkal kezelt betegpopulációban és a placebo-csoportban tapasztalthoz, bár ezt illetően csak korlátozott klinikai tapasztalat áll redelkezésre. Ezen túl a 13 g/dl-nél nagyobb kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegek körében nem lehet kizárni, hogy az alfaepoetin-kezelés összefügg a posztoperatív trombotikus/vascularis események fokozott kockázatával. 4.9

Túladagolás



5.1


Farmakoterápiás csoport: vérszegénység elleni szerek, ATC kód: B03XA01 Az eritropoetin egy glikoprotein, amely a sejtosztódást serkentő faktorként és a differenciációt elősegítő hormonként serkenti az eritrocitaképződést az őssejt-kompartment prekurzoraiból töténő eritrocitaképződést. Az eritropoetin látszólagos molekulatömege 32 000 – 40 000 Dalton. A molekula proteinfrakciója kb. 58%-os, és 165 aminosavból áll. A négy szénhidrátlánc három N-glikozidos és egy O-glikozidos kötéssel kapcsolódik a fehérjéhez. A géntechnológiai úton előállított alfa-epoetin glikolizált és aminosav-, illetve szénhidrát-összetételét tekintve azonos az endogén humán eritropoetinnel, amelyet anaemiás betegek vizeletéből izoláltak. A Binocrit a jelenlegi szakmai szinten elérhető lehetséges legmagasabb tisztasági fokkal rendelkezik. A humán terápiában alkalmazott a hatóanyag koncentrációknál nem mutathatók ki az előállítás során felhasznált sejtvonal maradványai. Az alfa-epoetin biológiai hatékonyságát számos in vivo állatkísérletes modellben (egészséges és anaemiás patkányokon, polycythaemiás egereken) igazolták. Az alfa-epoetin beadását követően az eritrocitaszám, a Hb-értékek és a retikulocitaszám, továbbá az 59Fe-beépülési arány is emelkedik. Alfa-epoetin inkubációt követően in vitro (egér lépsejttenyészetben) fokozott 3H-timidin-beépülést figyeltek meg. Humán csontvelő sejttenyészetek segítségével kimutatható volt, hogy az alfa-epoetin specifikusan az erithropoesist serkenti és nem befolyásolja a leukopoesist. Az alfa-epoetin csontvelősejtekre gyakorolt citotoxikus hatása nem volt kimutatható.

22

Hétszázhuszonegy, nem platina alapú kemoterápiával kezelt daganatos beteg vett részt három placebokontrollos klinikai vizsgálatban. Közülük 389 beteg malignus hematológiai betegségben (221 myeloma multiplexben, 144 non-Hodgkin lymphomában és 24 egyéb malignus hematológiai betegségben) és 332 szolid tumorban (172 emlőrákban, 64 nőgyógyászati daganatban, 23 tüdőrákban, 22 prosztatarákban, 21 gastrointestinalis tumorban és 30 egyéb tumortípusban) szenvedett. Két nagy, nyílt elrendezésű vizsgálatban 2697 daganatos, nem platina alapú kemoterápiával kezelt beteg vett részt: 1895 szolid tumorral (683 emlőrák, 260 tüdőrák, 174 nőgyógyászati daganat, 300 gastrointestinalis daganat és 478 egyéb tumortípus) és 802 malignus hematológiai folyamattal. Egy prospektív, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek 375, különböző nem myeloid malignus betegségekben szenvedő anaemiás beteggel, akik nem platina alapú kemoterápiás kezelésben részesültek. Az anaemiával összefüggő következmények (pl. fáradtság, csökkent energia és aktivitás) jelentős csökkenését észlelték az alábbi mérőmódszerek és skálák alapján: Daganatkezelésanaemia funkcionális ertékelése - általános skála (Functional Assessment of Cancer TherapyAnaemia, FACT-An), FACT-An - fáradtság skála és Rák lineáris analóg skála (Cancer Linear Analogue Scale–CLAS). Két egyéb kisebb, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat nem mutatott jelentős javulást az életminőségi paraméterekben az EORTC-QLQ-C30-skálán, illetve a CLAS-skálán. Az eritropoetin egy növekedési faktor, amely elsősorban a vörösvérsejtképződést serkenti. Eritropoetin receptorok különféle tumorsejtek felületén expresszálódhatnak. Nincs elegendő információ annak megállapítására, hogy az eritropoetin készítmények alkalmazása káros hatással van-e a tumorprogresszióig eltelt időtartamra, illetve a progressziómentes túlélésre. Két vizsgálat tanulmányozta az exogén eritropoetinek túlélésre és/vagy tumorprogresszióra gyakorolt hatását magas hemoglobin célkoncentrációk mellett. Egy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban 939 metasztázisos emlőrákos beteg kapott alfaepoetint azzal a célkitűzéssel, hogy a hemoglobinszintet 12 – 14 g/dl között tartsák. A negyedik hónapban a betegség progressziója miatti halálozás nagyobb (6% vs 3%) volt az epoetinnel kezelt nők körében. Az általános mortalitás jelentősen nagyobb volt az alfa-epoetin vizsgálati ágban. Egy másik placebo-kontrollos vizsgálatban epoetin bétával kezeltek 351 fej-nyaki daganatos beteget. Az epoetin béta adásának az volt a célja, hogy 14 g/dl hemoglobinszintet tartsanak fenn a nők és 15 g/dl hemoglobinszintet a férfiak esetében. A lokoregionális progressziómentes túlélési idő jelentősen rövidebb volt az epoetin bétával kezelt betegek körében. Ezen vizsgálatok eredményeit torzították a kezelési csoportok közötti egyenlőtlenségek (magasabb ECOG-pntszám, nagyobb kiterjedésű betegség a vizsgálatba való belépéskor az alfa-epoetinnel végzett tanulmányban; a tumor-lokalizáció, a dohányzási státusz, a vizsgálati populáció heterogenitása az epoetin bétával végzett tanulmányban). Ezen túl számos egyéb vizsgálat javuló túlélési tendenciát mutatott ki, ami arra utal, hogy az eritropoetinnek nincs negatív hatása a tumorprogresszióra. 5.2


Intravénás alkalmazás Az ismételt dózisú intravénás alkalmazás mellett végzett alfa-epoetin mérések kb. 4 órás felezési időt mutattak egészséges önkéntesek körében és valamivel hosszabb felezési időt, mintegy 5 órát vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Kb. 6 órás felezési időt jelentettek gyermekek körében. Subcutan alkalmazás Subcutan injekció beadását követően az alfa-epoetin szérumszintjei sokkal alacsonyabbak, mint az intravénás injekció beadását követő szérumszintek. A szintek lassan emelkednek, és csúcsértéküket a dózis beadását követő 12 – 18 óra között érik el. Ez a csúcsérték mindig lényegesen alacsonyabb, mint az intravénás alkalmazás után észlelt érték (kb. annak 1/20-a). Nincs akkumuláció: a szintértékek ugyanakkorák, függetlenül attól, hogy mérésük az első injekció után 24 órával vagy az utolsó injekció után 24 órával történik. 23

A felezési időt subcutan alkalmazás esetén nehéz értékelni, kb. 24 órára becsülik. A subcutan injektált alfa-epoetin biohasznosulása sokkal alacsonyabb, mint az intravénás gyógyszeré: mintegy 20%. 5.3




6.1



Inkompatibilitások



2 év. 6.4


Hűtve tárolandó és szállítandó (2°C - 8°C). Nem fagyasztható. Az előretöltött fecskendőt a külső csomagolásban, fénytől védve kell tartani. Ambuláns alkalmazás céljára a beteg kiveheti a Binocritot a hűtőszekrényből és egyszeri, legfeljebb 3 napos időtartamon át legfeljebb 25 oC-on tárolhatja.

24

6.5


Előretöltött fecskendő (I. típusú üveg) dugattyúval (teflonbevonatú gumi), lezárt buborékcsomagolásban. Minden fecskendő 1 ml (2000 NE) oldatot tartalmaz. A fecskendők rányomott térfogatbeosztással vannak ellátva, a töltőtérfogatot pedig öntapadós címke jelzi, ami pontos adagolást tesz lehetővé abban az esetben, ha nincsen szükség a teljes adagra. 1 vagy 6 fecskendőt tartalmazó kiszerelések. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6






9.


10.


25

1.




Az oldat milliliterenként 10 000 NE alfa-epoetint* tartalmaz, amely 84,0 mikrogramm/ml-nek felel meg. 1 darab 0,3 ml-es előretöltött fecskendő 3000 nemzetközi egység (NE) alfa-epoetint tartalmaz, amely 25,2 mikrogrammnak felel meg. *Kínai hörcsög ovarium (CHO) sejtvonalban, rekombináns DNS-technológiával előállítva A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1




A Binocrit–kezelést olyan orvos felügyelete mellett kell megkezdeni, aki gyakorlott a fenti indikációkkal bíró betegek kezelésében. Adagolás Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek: Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a gyógyszert intravénásan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

26

Az elérendő hemoglobin-koncentráció 10 – 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l), kivéve a gyermek betegeket, akiknél a hemoglobin-koncentrációnak 9,5 – 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l) között kell lennie. A krónikus veseelégtelenségben és klinikai tünetekkel járó szívbetegségben vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a fenntartó hemoglobin-koncentráció értéke nem haladhatja meg az elérendő hemoglobin-koncentráció felső határát. A kezelés előtt és alatt meg kell határozni a vas-státuszt és szükség esetén vaspótlást kell alkalmazni. Ezen felül az alfaeritropoetin-kezelés megkezdése előtt ki kell zárni az anaemia más okait, pl. a B12vitamin- vagy a folsavhiányt. Az alfaeritropoetin-kezeléssel szembeni rezisztenciának az alábbi okai lehetnek: vas-, folsavvagy B12-vitaminhiány, alumínium mérgezés, interkurrens fertőzések, gyulladásos epizódok vagy traumatikus események, okkult vérvesztés, hemodialízis és bármely eredetű csontvelő fibrosis. Hemodializált felnőtt betegek: A kezelés két fázisból áll: Korrekciós fázis: Hetente háromszor 50 NE/kg intravénásan alkalmazva. Ha dózismódosítás szükséges, ezt legalább négyhetes lépésekben kell megtenni. Minden lépésnél a növelés vagy csökkentés mértéke hetente háromszor 25 NE/kg kell legyen. Fenntartó fázis: A hemoglobin-értékek kívánt szinten tartásához (Hb 10 – 12 g/dl [6,2 – 7,5 mmol/l között]) dózismódosítás szükséges. Az ajánlott heti összdózis 75 – 300 NE/kg között van, intravénásan alkalmazva. A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a nagyon alacsony (< 6 g/dl vagy < 3,75 mmol/l) kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegeknek nagyobb fenntartó dózisokra van szükségük, mint azoknak, akiknél a kezdeti anaemia kevésbé súlyos (Hb > 8 g/dl vagy > 5 mmol/l). Hemodializált gyermekbetegek: A kezelés két fázisból áll: Korrekciós fázis: Hetente háromszor 50 NE/kg intravénásan alkalmazva. Ha dózismódosítás szükséges, ezt hetente háromszor 25 NE/kg lépésekben kell megtenni, legalább négyhetes időközönként, egészen a kívánt cél eléréséig. Fenntartó fázis: A hemoglobin-értékek kívánt szinten tartásához (Hb 9,5 – 11 g/dl [5,9 – 6,8 mmol/l között]) dózismódosítás szükséges. Általában a 30 kg alatti testtömegű gyermekek nagyobb fenntartó dózisokat igényelnek, mint a 30 kg feletti gyermekek és a felnőttek. Az alábbi fenntartó dózisokat klinikai vizsgálatokban figyelték meg, 6 hónapos kezelés után: Testtömeg (kg) < 10 10 - 30 > 30


A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a nagyon alacsony (< 6 g/dl vagy < 3,75 mmol/l) kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegeknek nagyobb fenntartó dózisokra van szükségük, mint azoknak, akiknél a kezdeti anaemia kevésbé súlyos (Hb > 6,8 g/dl vagy > 4,25 mmol/l).

27

Peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek: A kezelés két fázisból áll: Korrekciós fázis: Kezdő dózisként hetente kétszer 50 NE/kg intravénásan alkalmazva. Fenntartó fázis: A hemoglobin-értékek kívánt szinten tartásához (Hb 10 – 12 g/dl [6,2 – 7,5 mmol/l között]) dózismódosítás szükséges. Hetente kétszer 25 - 50 NE/kg között van a fenntartó dózis, két, azonos adagú injekcióban alkalmazva. Még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek: A kezelés két fázisból áll: Korrekciós fázis: Kezdő dózisként hetente háromszor 50 NE/kg intravénásan alkalmazva, amelyet szükség esetén 25 NE/kg részletekben (hetente háromszor) végrehajtott dózisnövelés követ (legalább négyhetes lépésekben) a kívánt cél eléréséig. Fenntartó fázis: A hemoglobin-értékek kívánt szinten tartásához (Hb 10 – 12 g/dl [6,2 – 7,5 mmol/l között]) dózismódosítás szükséges. A fenntartó dózis hetente háromszor 17 és 33 NE/kg között van, intravénásan alkalmazva. A maximális dózis nem lépheti túl a hetente háromszor alkalmazott 200 NE/kg-ot. Felnőtt, daganatos, tünetekkel járó anaemiás, kemoterápiával kezelt betegek: A készítményt subcutan kell alkalmazni. Az alfa-epoetint anaemiás betegeknek (pl. Hb ≤ 11 g/dl [≤ 6,8 mmol/l]) kell adni. A hemoglobin célkoncentráció kb. 12 g/dl (7,5 mmol/l). A hemoglobinszint nem haladhatja meg a 13 g/dl-t (8,1 mmol/l) (lásd 5.1 pont). Az alfaepoetin-kezelést a kemoterápia befejezését követő egy hónapon át kell folytatni. A kezdő dózis 150 NE/kg, hetente háromszor subcutan adva. Alternatívaként az alfa-epoetint hetente egyszer 450 NE/kg kezdődózisban is lehet subcutan alkalmazni. Ha négyhetes kezelés után a hemoglobinszint legalább 1 g/dl-rel (0,62 mmol/l) emelkedett, illetve a retikulocitaszám ≥ 40 000 sejt/µl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, a dózis hetente háromszor 150 NE/kg vagy hetente egyszer 450 NE/kg kell maradjon. Ha négyhetes kezelés után a hemoglobinszint növekedése < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) és a retikulocitaszám < 40 000 sejt/µl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, a dózist hetente háromszor 300 NE/kg-ra kell emelni. Ha további négyhetes, hetente háromszor 300 NE/kg dózisú kezelés után a hemoglobinszint ≥ 1 g/dl (≥ 0,62 mmol/l)-re, illetve a retikulocitaszám ≥ 40 000 sejt/µl-re emelkedett, a dózis hetente háromszor 300 NE/kg kell maradjon. Mindazonáltal, ha a hemoglobinszint < 1 g/dl-rel (< 0,62 mmol/l) emelkedett, és a retikulocitaszám < 40 000 sejt/µl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, nem valószínű, hogy terápiás válasz alakul ki az alfaepoetin-kezelésre, és a kezelést meg kell szakítani. Az ajánlott adagolási rendet az alábbi diagram ismerteti:

28









29


2.

4.3





-



31




4.6







33


Túladagolás



5.1



34








6.1



Inkompatibilitások



2 év. 6.4



36

6.5








9.


10.


37

1.





GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1





38




39


40









41


4.

4.3





-



43




4.6







45


Túladagolás



5.1



46








6.1



Inkompatibilitások



2 év. 6.4



48

6.5








9.


10.


49

1.





GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1





50




51


52









53


6.

4.3





-



55




4.6







57


Túladagolás



5.1



58








6.1



Inkompatibilitások



2 év. 6.4



60

6.5








9.


10.


61

1.





GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1





62




63


64









65


8.

4.3





-



67




4.6







69


Túladagolás



5.1



70








6.1



Inkompatibilitások



2 év. 6.4



72

6.5








9.


10.


73

1.





GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1





74




75


76









77


10.

4.3





-



79




4.6







81


Túladagolás



5.1



82








6.1



Inkompatibilitások



2 év. 6.4



84

6.5








9.


10.


85

1.


Binocrit 10 000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2.


Az oldat milliliterenként 10 000 NE alfa-epoetint* tartalmaz, amely 84,0 mikrogramm/ml-nek felel meg. 1 darab 1 ml-es előretöltött fecskendő 10 000 nemzetközi egység (NE) alfa-epoetint tartalmaz, amely 84,0 mikrogrammnak felel meg. *Kínai hörcsög ovarium (CHO) sejtvonalban, rekombináns DNS-technológiával előállítva A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1





86




87


88









89


12.

4.3





-



91

kell venni annak értékelése során, hogy az alfa-epoetin terápia megfelelőnek bizonyult-e (transzfúzió kockázatának kitett beteg). A hemoglobinszinteket azok stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, majd a mérést időszakonként ismételni kell. Ha a hemoglobinszint emelkedési aránya meghaladja a havi 2 g/dl-t (1,25 mmol/l), illetve ha a hemoglobinszint meghaladja a 13 g/dl (8,1 mmol/l) értéket, a trombotikus események kockázatának minimalizálása érdekében a 4.2 pontban részletezett dózismódosítást kell maradéktalanul végrehajtani (lásd 4.2 pont - Felnőtt, daganatos, tünetekkel járó anaemiás, kemoterápiával kezelt betegek – Dózismódosítás). Mivel eritropoetin hatóanyagokkal kezelt daganatos betegekben a trombotikus vascularis események (TÉ-k) incidenciájának fokozódását figyelték meg (lásd 4.8 pont), ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az ilyen (alfa-epoetinnel végzett) kezelésből származó előnyökkel szemben, különösképpen olyan daganatos betegek esetében, akiknél pl. obesitas vagy a kórtörténetben szereplő trombotikus vascularis esemény (pl. mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia) miatt fokozott a trombotikus vascularis események kockázata. Jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló betegek A jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló betegek esetében meg kell határozni az anaemia okát, majd azt, ha lehetséges, kezelni kell az alfa-epoetin terápia megkezdése előtt kezelni kell. Ebben a betegpopulációban a trombotikus események kockázatot jelenthetnek és ezek lehetőségét gondosan mérlegelni kell a kezelésből származó előnyökkel szemben ennél a betegcsoportnál. A jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló betegeket megfelelő trombózisprofilaxisban kell részesíteni, mivel a műtöttek esetében előfordulhatnak trombotikus és vascularis események, különösen azoknál, akik szív- és érrendszeri betegségben is szenvednek. Ezen túl fokozott elővigyázatosság szükséges azon betegek esetében, akik hajlamosak a mélyvénás trombózis kialakulására. A 13 g/dl-nél nagyobb kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegek esetében nem zárható ki annak lehetősége, hogy az alfaepoetin-kezelés összefügg a posztoperatív trombotikus/vascularis események kockázatának fokozódásával. Ezért ez a kezelési mód nem alkalmazható a 13 g/dl-nél nagyobb kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegek esetében. Tumornövekedési potenciál Az eritropoetinek növekedési faktorok, amelyek elsősorban a vörösvértestek termelődését serkentik. Eritropoetin receptorok számos különböző tumorsejt felszínén expresszálódhatnak. Mint minden növekedési faktor esetében, úgy az eritropoetineknél is megtörténhet, hogy stimulálják valamely rosszindulatú elváltozás növekedését. Két, kontrollos klinikai vizsgálat, amelyekben eritropoetint alkalmaztak különböző daganatos betegségekben (köztük fej-nyaki daganatban, emlőrákban) szenvedő betegeknél, a mortalitás megmagyarázatlan emelkedését mutatta (lásd 5.1 pont). 4.5


Nincs arra utaló bizonyíték, hogy az alfaepoetin-kezelés megváltoztatja más gyógyszerkészítmények metabolizmusát. Mindazonáltal, mivel a ciklosporin kötődik a vörösvértestekhez, fennáll a kölcsönhatás lehetősége. Ha az alfa-epoetint ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák, monitorozni kell a ciklosporin vérszintjét és a hematokritérték emelkedésekor módosítani kell a ciklosporindózist. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy in vitro kölcsönhatás áll fenn az alfa-epoetin és a G-CSF vagy a GM-CSF között a hematológiai differenciáció vagy a tumor biopsziás minták proliferációja vonatkozásában. 4.6


Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő és jól kontrollált vizsgálat. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). 92

Következésképpen: Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében az alfa-epoetin csak akkor alkalmazható terhesség esetén, ha a lehetséges előnyök meghaladják a lehetséges magzati kockázatokat. 4.7




A leggyakoribb mellékhatás a vérnyomásfokozódás, illetve a fennálló hypertonia súlyosbodása. Előfordulhat encephalopathiaszerű tünetekkel társuló hypertoniás krízis. Figyelni kell a hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájásra mint, esetleges figyelmeztető jelre. Általános jellemzők Nemspecifikus bőrkiütéseket írtak le az alfa-epoetinnel kapcsolatban. „Influenzaszerű” tünetek, mint fejfájás, ízületi fájdalmak, gyengeségérzet, szédülés és fáradtság fordulhatnak elő, főként a kezelés kezdetén. Thrombocytosist is megfigyeltek, de előfordulása nagyon ritka (lásd 4.4 pont). Trombotikus/vascularis eseményeket, mint pl. mint myocardialis ischaemia, myocardialis infarctus, cerebrovascularis események (cerebralis haemorrhagia és cerebralis infarctus), tranziens ischaemiás attack, mélyvénás thrombosis, artériás thrombosis, tüdőembólia, aneurysma, retina-trombózis és művesekezelés esetén képződő vérrög jelentettek eritropoetin hatóanyagokkal kezelt betegek körében, beleértve az alfa-epoetinnel kezelt betegeket is. Ritkán túlérzékenységi reakciókat jelentettek az alfa-epoetinnel kapcsolatban, köztük egyedülálló esetekben angiooedemát és anafilaktikus reakciót. Antitest-mediált erythroblastopeniát (PRCA) jelentettek hónapokon-éveken át tartó alfaepoetinkezelést követően. E betegek többségénél eritropoetinek elleni antitesteket figyeltek meg (lásd 4.3 és 4.4 pont – Tiszta vörösvérsejt aplasia). Hemodializált felnőtt és gyermek betegek, peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek és még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek Az alfaepoetin-kezelés során a leggyakoribb mellékhatást a vérnyomás dózisfüggő emelkedése és a fennálló hypertonia súlyosbodása jelenti. Ezen vérnyomás-emelkedéseket lehet gyógyszeresen kezelni. Ezen felül a vérnyomás monitorozása ajánlott, különösen a kezelés kezdetén. Az alábbi mellékhatások szintén előfordultak egyedülálló esetekben, normális vagy alacsony vérnyomású betegek esetében: encephalopathiaszerű tünetekkel (pl. fejfájás vagy zavart tudatállapot) társuló hypertoniás krízis és generalizált, tónusos-klónusos görcsök, amelyek azonnali orvosi felügyeletet és intenzív ellátást igényelnek. Különleges figyelmet kell fordítani a hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájásra mint esetleges figyelmeztető jelre. Shunt-trombózis fordulhat elő, különösen olyan betegek esetében, akik hajlamosak hypotoniára vagy akiknél arteriovenosus fistulák jelentenek kockázatot (pl. stenosisok, aneurysmák, stb.). E betegek esetében korai shunt-revízió és trombózismegelőzésként acetil-szalicilsav adása ajánlott. Felnőtt, daganatos, tünetekkel járó anaemiás, kemoterápiával kezelt betegek Alfa-epoetinnel kezelt betegek esetében hypertonia fordulhat elő. Következésképpen a hemoglobinszintet és a vérnyomást szorosan monitorozni kell.

93

Az eritropoetin hatóanyagokat kapó betegek esetében a trombotikus vascularis események fokozott incidenciáját figyelték meg (lásd 4.4 és 4.8 pont – Általános jellemzők). Jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló betegek Jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló, 10 – 13 g/dl kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegek esetén a trombotikus/vascularis események (többségükben mélyvénás trombózisok) incidenciája a klinikai vizsgálatok átlagos betegpopulációjában hasonló volt a különböző alfa-epoetin dózisokkal kezelt betegpopulációban és a placebo-csoportban tapasztalthoz, bár ezt illetően csak korlátozott klinikai tapasztalat áll redelkezésre. Ezen túl a 13 g/dl-nél nagyobb kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegek körében nem lehet kizárni, hogy az alfaepoetin-kezelés összefügg a posztoperatív trombotikus/vascularis események fokozott kockázatával. 4.9

Túladagolás



5.1


Farmakoterápiás csoport: vérszegénység elleni szerek, ATC kód: B03XA01 Az eritropoetin egy glikoprotein, amely a sejtosztódást serkentő faktorként és a differenciációt elősegítő hormonként serkenti az eritrocitaképződést az őssejt-kompartment prekurzoraiból töténő eritrocitaképződést. Az eritropoetin látszólagos molekulatömege 32 000 – 40 000 Dalton. A molekula proteinfrakciója kb. 58%-os, és 165 aminosavból áll. A négy szénhidrátlánc három N-glikozidos és egy O-glikozidos kötéssel kapcsolódik a fehérjéhez. A géntechnológiai úton előállított alfa-epoetin glikolizált és aminosav-, illetve szénhidrát-összetételét tekintve azonos az endogén humán eritropoetinnel, amelyet anaemiás betegek vizeletéből izoláltak. A Binocrit a jelenlegi szakmai szinten elérhető lehetséges legmagasabb tisztasági fokkal rendelkezik. A humán terápiában alkalmazott a hatóanyag koncentrációknál nem mutathatók ki az előállítás során felhasznált sejtvonal maradványai. Az alfa-epoetin biológiai hatékonyságát számos in vivo állatkísérletes modellben (egészséges és anaemiás patkányokon, polycythaemiás egereken) igazolták. Az alfa-epoetin beadását követően az eritrocitaszám, a Hb-értékek és a retikulocitaszám, továbbá az 59Fe-beépülési arány is emelkedik. Alfa-epoetin inkubációt követően in vitro (egér lépsejttenyészetben) fokozott 3H-timidin-beépülést figyeltek meg. Humán csontvelő sejttenyészetek segítségével kimutatható volt, hogy az alfa-epoetin specifikusan az erithropoesist serkenti és nem befolyásolja a leukopoesist. Az alfa-epoetin csontvelősejtekre gyakorolt citotoxikus hatása nem volt kimutatható. Hétszázhuszonegy, nem platina alapú kemoterápiával kezelt daganatos beteg vett részt három placebokontrollos klinikai vizsgálatban. Közülük 389 beteg malignus hematológiai betegségben (221 myeloma multiplexben, 144 non-Hodgkin lymphomában és 24 egyéb malignus hematológiai betegségben) és 332 szolid tumorban (172 emlőrákban, 64 nőgyógyászati daganatban, 23 tüdőrákban, 22 prosztatarákban, 21 gastrointestinalis tumorban és 30 egyéb tumortípusban) szenvedett. Két nagy, nyílt elrendezésű vizsgálatban 2697 daganatos, nem platina alapú kemoterápiával kezelt beteg vett 94

részt: 1895 szolid tumorral (683 emlőrák, 260 tüdőrák, 174 nőgyógyászati daganat, 300 gastrointestinalis daganat és 478 egyéb tumortípus) és 802 malignus hematológiai folyamattal. Egy prospektív, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek 375, különböző nem myeloid malignus betegségekben szenvedő anaemiás beteggel, akik nem platina alapú kemoterápiás kezelésben részesültek. Az anaemiával összefüggő következmények (pl. fáradtság, csökkent energia és aktivitás) jelentős csökkenését észlelték az alábbi mérőmódszerek és skálák alapján: Daganatkezelésanaemia funkcionális ertékelése - általános skála (Functional Assessment of Cancer TherapyAnaemia, FACT-An), FACT-An - fáradtság skála és Rák lineáris analóg skála (Cancer Linear Analogue Scale–CLAS). Két egyéb kisebb, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat nem mutatott jelentős javulást az életminőségi paraméterekben az EORTC-QLQ-C30-skálán, illetve a CLAS-skálán. Az eritropoetin egy növekedési faktor, amely elsősorban a vörösvérsejtképződést serkenti. Eritropoetin receptorok különféle tumorsejtek felületén expresszálódhatnak. Nincs elegendő információ annak megállapítására, hogy az eritropoetin készítmények alkalmazása káros hatással van-e a tumorprogresszióig eltelt időtartamra, illetve a progressziómentes túlélésre. Két vizsgálat tanulmányozta az exogén eritropoetinek túlélésre és/vagy tumorprogresszióra gyakorolt hatását magas hemoglobin célkoncentrációk mellett. Egy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban 939 metasztázisos emlőrákos beteg kapott alfaepoetint azzal a célkitűzéssel, hogy a hemoglobinszintet 12 – 14 g/dl között tartsák. A negyedik hónapban a betegség progressziója miatti halálozás nagyobb (6% vs 3%) volt az epoetinnel kezelt nők körében. Az általános mortalitás jelentősen nagyobb volt az alfa-epoetin vizsgálati ágban. Egy másik placebo-kontrollos vizsgálatban epoetin bétával kezeltek 351 fej-nyaki daganatos beteget. Az epoetin béta adásának az volt a célja, hogy 14 g/dl hemoglobinszintet tartsanak fenn a nők és 15 g/dl hemoglobinszintet a férfiak esetében. A lokoregionális progressziómentes túlélési idő jelentősen rövidebb volt az epoetin bétával kezelt betegek körében. Ezen vizsgálatok eredményeit torzították a kezelési csoportok közötti egyenlőtlenségek (magasabb ECOG-pntszám, nagyobb kiterjedésű betegség a vizsgálatba való belépéskor az alfa-epoetinnel végzett tanulmányban; a tumor-lokalizáció, a dohányzási státusz, a vizsgálati populáció heterogenitása az epoetin bétával végzett tanulmányban). Ezen túl számos egyéb vizsgálat javuló túlélési tendenciát mutatott ki, ami arra utal, hogy az eritropoetinnek nincs negatív hatása a tumorprogresszióra. 5.2


Intravénás alkalmazás Az ismételt dózisú intravénás alkalmazás mellett végzett alfa-epoetin mérések kb. 4 órás felezési időt mutattak egészséges önkéntesek körében és valamivel hosszabb felezési időt, mintegy 5 órát vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Kb. 6 órás felezési időt jelentettek gyermekek körében. Subcutan alkalmazás Subcutan injekció beadását követően az alfa-epoetin szérumszintjei sokkal alacsonyabbak, mint az intravénás injekció beadását követő szérumszintek. A szintek lassan emelkednek, és csúcsértéküket a dózis beadását követő 12 – 18 óra között érik el. Ez a csúcsérték mindig lényegesen alacsonyabb, mint az intravénás alkalmazás után észlelt érték (kb. annak 1/20-a). Nincs akkumuláció: a szintértékek ugyanakkorák, függetlenül attól, hogy mérésük az első injekció után 24 órával vagy az utolsó injekció után 24 órával történik. A felezési időt subcutan alkalmazás esetén nehéz értékelni, kb. 24 órára becsülik. A subcutan injektált alfa-epoetin biohasznosulása sokkal alacsonyabb, mint az intravénás gyógyszeré: mintegy 20%.

95

5.3




6.1



Inkompatibilitások



2 év. 6.4


Hűtve tárolandó és szállítandó (2°C - 8°C). Nem fagyasztható. Az előretöltött fecskendőt a külső csomagolásban, fénytől védve kell tartani. Ambuláns alkalmazás céljára a beteg kiveheti a Binocritot a hűtőszekrényből és egyszeri, legfeljebb 3 napos időtartamon át legfeljebb 25 oC-on tárolhatja. 6.5


Előretöltött fecskendő (I. típusú üveg) dugattyúval (teflonbevonatú gumi), lezárt buborékcsomagolásban. Minden fecskendő 1 ml (10 000 NE) oldatot tartalmaz.

96

A fecskendők rányomott térfogatbeosztással vannak ellátva, a töltőtérfogatot pedig öntapadós címke jelzi, ami pontos adagolást tesz lehetővé abban az esetben, ha nincsen szükség a teljes adagra. 1 vagy 6 fecskendőt tartalmazó kiszerelések. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6






9.


10.


97

II. MELLÉKLET A.

A BIOLÓGIAI EREDETŰ HATÓANYAG GYÁRTÓJA ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

B.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK

98

A.

A BIOLÓGIAI EREDETŰ HATÓANYAG GYÁRTÓJA ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

A biológiai eredetű hatóanyag gyártójának neve és címe Rentschler Biotechnologie GmbH Erwin-Rentschler-Strasse 21 D-88471 Laupheim Németország A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó neve és címe Hexal Biotech Forschungs GmbH Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Németország B.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK

•

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA NÉZVE KÖTELEZŐ FORGALMAZÁSI ÉS RENDELHETŐSÉGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (lásd I. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2). •

FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK, TEKINTETTEL A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÁSOS HASZNÁLATÁRA

A tagállamok illetékes hatóságaival történt egyeztetés értelmében a forgalomba hozatali engedély jogosultja a dialízis centrumok és a gyógyszertárak egészségügyi szakszemélyzetének az alábbiakat kell rendelkezésére bocsássa a piacra kerülés előtt: • Képzési anyag • Alkalmazási előírás, betegtájékoztató és címkeszöveg • A betegeknek szánt hűtődoboz, melynek címkéjén ábrák formájában egyértelmű útmutatás található a termék helyes használatára vonatkozóan A képzési anyag az alábbi kulcsinformációkat kell tartalmazza: • Az alfa-epoetin termékek alkalmazása során immunogenitás alakulhat ki, ami ritkán tiszta vörösvértest aplasiához (PRCA) vezethet. • Egyéb epoetin termékek esetén krónikus vesebetegségben a subcutan alkalmazás során megnő az immunogenitás veszélye. • Nem áll rendelkezésre elegendő adat a Binocritról annak megítéléséhez, hogy a subcutan alkalmazás során mennyiben nő meg az immunogenitás veszélye. • Ezért a subcutan alkalmazás ellenjavallt krónikus vesebetegségben szenvedő betegek esetén. • Ki kell vizsgálni a hatásosság elvesztésének és az immunogenitás kialakulására utaló egyéb tünetek okát. • Minden olyan esetet jelenteni kell a forgalomba hozatali engedély jogosultjának, melyben fennáll a tiszta vörösvértest aplasia vagy az immunogenitás kialakulásának gyanúja. •

EGYÉB FELTÉTELEK

Farmakovigilancia rendszer

99

A forgalomba hozatali engedély jogosultjának garantálnia kell, hogy létrehozta a forgalmazási engedély kiadására benyújtott kérelem 1.8.1 moduljában bemutatott 3.0 változat követelményeinek megfelelő farmakovigilancia rendszert, és hogy az a termék piacon való megjelenése előtt és forgalmazásának ideje alatt működik is. Kockázatkezelési rendszer A forgalomba hozatali engedély jogosultja vállalja, hogy elvégzi a farmakovigilancia tervben részletesen leírt vizsgálatokat és további farmakovigilanciai tevékenységeket a forgalmazási engedély kiadására benyújtott kérelem 1.8.2 moduljában bemutatott kockázatkezelési rendszer 5. változata, valamint a terv minden további, a CHMP által jóváhagyott frissítése szerint. A CHMP humán alkalmazásra szánt gyógyszerek kockázatkezelési rendszeréről kiadott tájékoztatója alapján rendszeresen frissített kockázatkezelési tervet kell készíteni az időszakos gyógyszerbiztonsági jelentés (PSUR ) leadásával egyidejűleg. További frissített kockázatkezelési tervet kell készíteni • ha olyan új információk állnak rendelkezésre, melyek kihatással lehetnek az aktuális biztonságossági specifikációra, a farmakovigilancia tervre vagy a kockázatcsökkentő aktivitásokra, • egy-egy (a farmakovigilancia vagy a kockázatcsökkentés szempontjából) fontos állomás elérését követő 60 napon belül, • az EMEA felszólítására.

100

III. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ

101

A. CÍMKESZÖVEG

102

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK KARTONDOBOZ

1.

A GYÓGYSZER NEVE

Binocrit 1000 NE/0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Alfa-epoetin 2.

HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE

Egy 0,5 ml-es előretöltött fecskendő 1000 nemzetközi egységet tartalmaz (NE), ami 8,4 mikrogramm alfa-epoetinnek felel meg 3.

SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA

Segédanyagok: nátrium-dihidrogénfoszfát-dihidrát, dinátrium-foszfát-dihidrát, nátrium-klorid, glicin, poliszorbát 80, sósav (a pH beállításához), nátrium-hidroxid (a pH beállításához) és injekcióhoz való víz. 4.

GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM

Oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1 darab 0,5 ml-es előretöltött fecskendő 6 darab 0,5 ml-es előretöltött fecskendő 5.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Subcutan és intravénás alkalmazásra. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Nem szabad felrázni. 6.

KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7.

TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES

8.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.:

103

9.

KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK

Hűtve tárolandó és szállítandó (2 °C – 8 °C) Az előretöltött fecskendőt a külső csomagolásban, fénytől védve kell tartani. Nem fagyasztható. 10.

KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN

11.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME

Sandoz GmbH, Biochemiestr. 10, A-6250 Kundl, Ausztria 12.


EU/0/00/000/001 13.

A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

Gy. sz.: 14.

A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL

Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15.

AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK

16.

BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK

Binocrit 1000 NE/0,5 ml

104

A BUBORÉKFÓLIÁN VAGY A SZALAGFÓLIÁN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK BUBORÉKCSOMAGOLÁS

1.

A GYÓGYSZER NEVE


A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE

Sandoz GmbH 3.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.: 4.


Gy. sz.: 5.

EGYÉB INFORMÁCIÓK

105

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK CÍMKE/FECSKENDŐ

1.

A GYÓGYSZER NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Binocrit 1000 NE/0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Alfa-epoetin iv. és sc. alkalmazásra 2.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK

3.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.: 4.


Gy. sz.: 5.

A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA

1000 NE/0,5 ml 6.


106


1.

A GYÓGYSZER NEVE

Binocrit 2000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Alfa-epoetin 2.


Egy 1 ml-es előretöltött fecskendő 2000 nemzetközi egységet tartalmaz (NE), ami 16,8 mikrogramm alfa-epoetinnek felel meg. 3.




Oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1 darab 1 ml-es előretöltött fecskendő 6 darab 1 ml-es előretöltött fecskendő 5.






8.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.:

107

9.




11.




EU/0/00/000/002 13.


Gy. sz.: 14.




16.


Binocrit 2000 NE/1 ml

108


1.

A GYÓGYSZER NEVE

Binocrit 2000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Alfa-epoetin 2.


Sandoz GmbH 3.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.: 4.


Gy. sz.: 5.


109


1.


Binocrit 2000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Alfa-epoetin iv. és sc. alkalmazásra 2.


3.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.: 4.


Gy. sz.: 5.


2000 NE/1 ml 6.


110


1.

A GYÓGYSZER NEVE













8.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.:

111

9.




11.




EU/0/00/000/003 13.


Gy. sz.: 14.




16.



112


1.

A GYÓGYSZER NEVE



Sandoz GmbH 3.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.: 4.


Gy. sz.: 5.


113


1.




3.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.: 4.


Gy. sz.: 5.


3000 NE/0,3 ml 6.


114


1.

A GYÓGYSZER NEVE













8.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.:

115

9.




11.




EU/0/00/000/004 13.


Gy. sz.: 14.




16.



116


1.

A GYÓGYSZER NEVE



Sandoz GmbH 3.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.: 4.


Gy. sz.: 5.


117


1.




3.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.: 4.


Gy. sz.: 5.


4000 NE/0,4 ml 6.


118


1.

A GYÓGYSZER NEVE













8.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.:

119

9.




11.




EU/0/00/000/005 13.


Gy. sz.: 14.




16.



120


1.

A GYÓGYSZER NEVE



Sandoz GmbH 3.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.: 4.


Gy. sz.: 5.


121


1.




3.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.: 4.


Gy. sz.: 5.


5000 NE/0,5 ml 6.


122


1.

A GYÓGYSZER NEVE













8.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.:

123

9.




11.




EU/0/00/000/006 13.


Gy. sz.: 14.




16.



124


1.

A GYÓGYSZER NEVE



Sandoz GmbH 3.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.: 4.


Gy. sz.: 5.


125


1.




3.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.: 4.


Gy. sz.: 5.


6000 NE/0,6 ml 6.


126


1.

A GYÓGYSZER NEVE













8.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.:

127

9.




11.




EU/0/00/000/007 13.


Gy. sz.: 14.




16.



128


1.

A GYÓGYSZER NEVE



Sandoz GmbH 3.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.: 4.


Gy. sz.: 5.


129


1.




3.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.: 4.


Gy. sz.: 5.


8000 NE/0,8 ml 6.


130


1.

A GYÓGYSZER NEVE

Binocrit 10 000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Alfa-epoetin 2.


Egy 1 ml-es előretöltött fecskendő 10 000 nemzetközi egységet tartalmaz (NE), ami 84,0 mikrogramm alfa-epoetinnek felel meg 3.




Oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1 darab 1 ml-es előretöltött fecskendő 6 darab 1 ml-es előretöltött fecskendő 5.






8.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.:

131

9.




11.




EU/0/00/000/008 13.


Gy. sz.: 14.




16.


Binocrit 10 000 NE/1 ml

132


1.

A GYÓGYSZER NEVE

Binocrit 10 000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Alfa-epoetin 2.


Sandoz GmbH 3.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.: 4.


Gy. sz.: 5.


133


1.


Binocrit 10 000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Alfa-epoetin iv. és sc. alkalmazásra 2.


3.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.: 4.


Gy. sz.: 5.


10 000 NE/1 ml 6.


134

B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ

135

BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA Binocrit 1000 NE/0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Binocrit 2000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Binocrit 3000 NE/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Binocrit 4000 NE/0,4 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Binocrit 5000 NE/0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Binocrit 6000 NE/0,8 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Binocrit 8000 NE/0,8 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Binocrit 10 000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Alfa-epoetin Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. További kérdéseivel forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Ezt a gyógyszert az orvos Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tünetei az Önéhez hasonlóak. Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a Binocrit és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a Binocrit alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a Binocritot? 4. Lehetséges mellékhatások 5. Hogyan kell a Binocritot tárolni? 6. További információk 1.

MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A BINOCRIT ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ?

A Binocrit egy alfa-epoetin nevű hormont tartalmaz, amely serkenti a vörösvértestek termelődését. Az alfa-epoetint speciális géntechnológiai eljárással állítják elő és ugyanolyan módon hat, mint a természetes hormon, az eritropoetin. A Binocritot az alábbi esetekben alkalmazzák: vesebetegséggel társult vérszegénység kezelése (vénás injekcióban adva) dialíziskezelésben (vesepótló kezelésben) részesülő gyermekek és felnőttek esetében peritoneális (a beteg hashártyáját szűrőként használó) dialíziskezelésben részesülő felnőttek esetében vesebetegség által előidézett súlyos vérszegénység kezelésére dialíziskezelésben még nem részesülő felnőttek esetében (vénás injekcióban adva) tömör daganatok, rosszindulatú nyirokrendszeri daganatok, illetve mielóma multiplex (a plazmasejtek rosszindulató daganata) miatt kemoterápiás kezelésben részesülő, és az orvos megítélése szerint a vérátömlesztés miatt kockázatnak kitett felnőttek esetében a vérszegénység kezelésére és a vérátömlesztési szükséglet csökkentésére vérátömlesztés helyett jelentős ortopédiai sebészeti beavatkozás (csontműtét) előtt álló betegek esetében, akiknél a vérátömlesztés szövődményeinek jelentős kockázata áll fenn.

136

2.

TUDNIVALÓK A BINOCRIT ALKALMAZÁSA ELŐTT

Ne alkalmazza a Binocritot: -

ha allergiás (túlérzékeny) az alfa-epoetinre vagy a Binocrit egyéb összetevőjére ha bármilyen eritropoetin alkalmazását követően tiszta vörösvérsejt aplázia alakult ki Önnél (a vörösvértestek termelődése csökkent vagy leállt) ha magas, nem megfelően beállított vérnyomása van ha nem kaphat megfelelő véralvadásgátló kezelést (antitrombotikus profilaxist) ha jelentős ortopédiai műtét előtt áll és: a szív vérkeringését (koszorúér-betegség), a lábak vagy a karok verőereit (perifériás verőérelzáródásos betegség), a nyak ereit (nyaki ütőérbetegség), illetve az agyat (agyérbetegség) érintő súlyos rendellenessége van nemrégiben szívrohama vagy szélütése volt

Ha a fentiek bármelyike vonatkozhat Önre, azonnal mondja el orvosának. A Binocrit fokozott elővigyázatossággal alkalmazható Általános szempontok Minden betegnél, aki Binocrit-kezelésben részesül, szoros ellenőrzés alatt kell tartani a vérnyomást és szükség esetén kezelni kell. A Binocritot óvatosan kell alkalmazni kezeletlen, nem megfelelően kezelt vagy rosszul beállítható magas vérnyomás esetén. Szükség lehet vérnyomáscsökkentő kezelés megkezdésére, illetve a már alkalmazott vérnyomáscsökkentők adagjának növelésére. Ha a vérnyomás nem állítható be, az alfaepoetin-kezelést abba kell hagyni. Ha Ön epilepsziás vagy krónikus májbetegsége van, fokozottan elővigyázatossággal alkalmazza a Binocrittal. A Binocrit-kezelés során a vérlemezkeszám közepes mértékű, adagfüggő emelkedése következhet be a normálérték-tartományon belül, amely a kezelés folytatása során fokozatosan rendeződik. Orvosa rendszeres vérvizsgálatot végezhet, hogy ellenőrizze az Ön vérlemezkeszámát a kezelés első 8 hete során. A vérszegénység minden egyéb okát, pl. a vashiányt, a vörösvérsejtkárosodást (hemolízist), a vérvesztést, a B12-vitamin- vagy folsavhiányt figyelembe kell venni a Binocrit-kezelés megkezdése előtt. Annak érdekében, hogy biztosítani lehessen a Binocrit optimális hatását, a szervezet vasraktárait fel kell tölteni. Orvosa vérvizsgálatot végezhet annak megállapítására, hogy Önnek szüksége van-e vaspótlásra. Tiszta vörösvérsejt aplázia (PRCA) Antitestek (bizonyos fehérvérsejtek által idegen anyag hatására termelt fehérjék) közvetítésével kialakult PRCA-t nagyon ritkán olyan betegek esetében jelentettek, akik hónapokon, illetve éveken át kaptak bőr alá injekciózott (szubkután) eritropoetin-kezelést. PRCA esetén a csontvelő képtelen kellő mennyiségű vörösvérsejt termelésére. A PRCA hirtelen bekövetkező, és súlyos vérszegénységet okozhat, amelynek tünetei közé tartozik a szokatlan fáradtság, a szédülés és a légszomj. Ha Ön ilyen tüneteket tapasztal, azonnal beszélnie kell orvosával. Orvosa eldöntheti, hogy a Binocrit az Ön esetében megfelelően hat-e vagy sem. Ha az Önnél PRCA alakult ki, a Binocrit-kezelést abba kell hagyni, és orvosa eldönti, hogy vérszegénységére mi jelenti a legjobb kezelést. Veseelégtelenségben szenvedő betegek A Binocrit veseelégtelenségben szenvedő betegeken történő szubkután (bőr alá adott injekció formájában való) alkalmazásáról nincs sok tapasztalat. Ezért ha vesebetegséghez társuló vérszegénységgel kezelik Önt, a Binocritot vénás injekcióban (intravénásan) kell beadni.

137

Orvosa rendszeresen ellenőrzi vérfestékszintjét (hemoglobin)-, hogy minél inkább csökkenteni lehessen a vérnyomás-emelkedés kockázatát. Egyedülálló esetekben megnövekedett káliumszintet (hiperkalémiát) figyeltek meg. A vérszegénység megszüntetése megnövelheti az étvágyat, ami fokozott kálium- és a fehérjebevitelt eredményez. Ezért esetleg módosítani kell a dialíziskezelést, hogy a kívánt tartományban lehessen tartani a karbamid, a kreatinin és a kálium szintjét. A szérum elektrolitszinteket figyelemmel kell követni. Ha emelkedett vagy emelkedő káliumszintek jelentkeznek, orvosa mérlegelheti a Binocrit-kezelés abbahagyását mindaddig, amíg a káliumszint vissza nem tért a normális tartományba. Egy speciális véralvadásgátló gyógyszer (a heparin) adagjának emelése gyakorta szükséges a Binocritkezelés során. A heparin által előidézett, nem megfelelő véralvadásgátlás (heparinizáció) a dializáló rendszer elzáródását okozhatja. Ha Önnek krónikus veseelégtelensége és klinikai tünetekkel járó koszorúér-betegsége van, vagy a szív nem megfelelő működése miatt pangás jelei mutatkoznak, orvosa biztosítani fogja, hogy az Ön hemoglobinszintje ne lépjen túl egy bizonyos határértéket. Az eddig elérhető információk alapján a vérszegénység Binocrittal történő kezelése dialízist nem igénylő, felnőtt, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében nem gyorsítja a veseelégtelenség előrehaladásának sebességét. Rákbetegek A Binocrit hatékonyságának értékelése során figyelembe kell venni az alfa-epoetin alkalmazása és a kívánt hatás megjelenése közötti 2-3 hetes időkülönbséget. Orvosa rendszeresen ellenőrizni fogja az Ön vörös vérfesték-(hemoglobin)-szintjét és megfelelőn módosítja a Binocrit adagját, hogy minél inkább csökkenteni lehessen a vérrögképződés (trombotikus esemény) kockázatát. Az eritropoetin-kezelést kapó rákbetegeknél fokozott a kockázata a vérrögképződésnek/véralvadási rendellenességeknek (trombotikus érbetegségek). Ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az alfaepoetin-kezelésből származó előnyökkel szemben, különösen, ha Ön fokozottan ki van téve trombotikus érbetegségek veszélyének, pl., ha elhízott, vagy kórtörténetében trombotikus érbetegség (pl. mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia) szerepel. Ortopédiai műtét előtt álló betegek Ha Ön jelentős ortopédiai műtét előtt áll, a vérszegénység okát a Binocrit-kezelés elindítása előtt meg kell állapítani és – ha lehetséges – kezelni kell. A vérrögképződés (trombotikus események) kockázatot jelenthet. Orvosa gondosan mérlegelni fogja ezt a kockázatot az alfaepoetin-kezelésből származó előnyökkel szemben. Megfelelő terápiás intézkedésekkel gondoskodni kell a vérrögképződés megelőzéséről (trombózis profilaxis), különösen, ha Ön szív- és érrendszeri betegségben szenved. Ha vörös vérfesték-(hemoglobin)-szintje túlságosan magas, nem kaphat Binocrit-kezelést, mert ilyenkor a műtétet követően fokozott vérrögképződési kockázat áll fenn. Daganatnövelő hatás Ha Ön rákbeteg, tudatában kell lennie annak, hogy az eritropoetinek növekedési faktorként hathatnak. Kérjük, beszéljen erről orvosával. A kezelés ideje alatt alkalmazott egyéb gyógyszerek Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. 138

Ha Ön ciklosporint (az immunrendszer működését elnyomó gyógyszert) szed a Binocrit-kezelés során, orvosa speciális vérvizsgálatokat rendelhet el a ciklosporinszintek mérésére. Laboratóriumi vizsgálatokban nem mutattak ki kölcsönhatást az alfa-epoetin és a G-CSF, illetve a GM-CSF között (a C-CSF és a CM-CSF az immunrendszer működését serkentő gyógyszerek, amelyeket pl. rákellenes kemoterápiás kezelések során vagy HIV-fertőzések esetén alkalmaznak). Terhesség és szoptatás Kevés tapasztalat áll rendelkezésre a Binocrit terhes nők vagy szoptató anyák körében történő alkalmazásáról. Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, beszélje meg kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Nem figyeltek meg a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásokat Fontos információk a Binocrit egyes összetevőiről Ez a gyógyszerkészítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, vagyis, gyakorlatilag „nátriummentes”. 3.

HOGYAN KELL ALKALMAZNI A BINOCRITOT?

Általános szempontok Orvosa vizsgálatokat, pl. vérvizsgálatot végez annak eldöntésére, hogy Önnek szüksége van-e a Binocrit-kezelésre. Meg fogja határozni a Binocrit az Ön számára megfelelő dózisát és a kezelés időtartamát. Az Önnél alkalmazott adag a kilogrammban számított testtömegen alapszik. A Binocrit előretöltött fecskendő alkalmazásra kész. Csak a tiszta, színtelen és látható részecskéktől mentes oldatokat szabad beinjekciózni. A Binocrit steril, de tartósítószermentes készítmény, kizárólag egyszeri használatra alkalmas. A Binocritot nem szabad felrázni. Ezt a gyógyszerkészítményt tilos intravénás infúzió formájában beadni vagy más gyógyszerkészítményekhez keverni. Kezelése megkezdésekor a Binocritot tapasztalt egészségügyi személyzet felügyelete mellett adják be Önnek. Veseelégtelenségben szenvedő betegek A Binocritot a vénába (intravénásan) kell beadni. A Binocrit nem alkalmazható bőr alá (szubkután) beadott injekció formájában. Rákbetegek és jelentős ortopédiai műtét előtt álló betegek A Binocritot bőr alá (szubkután) beadott injekció formájában alkalmazzák. Adagolás Hemodialízissel kezelt felnőttek A szokásos kezdő adag testtömeg-kilogrammonként 50 nemzetközi egység (NE). Ezt az adagot hetente háromszor adják vénás injekció formájában. Attól függően, hogy az Ön vérszegénysége miként reagál a kezelésre, az adag kb. négyhetente módosítható mindaddig, amíg betegségét sikerült megfékezni. Orvosa rendszeres vérvizsgálatokat rendelhet el annak érdekében, hogy láthassa, vajon elérték-e ezt, valamint hogy meggyőződjön arról, hogy a gyógyszere továbbra is megfelelően hat-e.

139

Miután betegségét sikerült megfékezni, Ön rendszeres jelleggel Binocrit adagokat fog kapni. Az ajánlott heti adag kilogrammonként 75 – 300 NE. Peritoneális dialízissel kezelt felnőttek A szokásos kezdő adag testtömeg-kilogrammonként 50 nemzetközi egység (NE). Ezt az adagot hetente kétszer adják vénás injekció formájában. Attól függően, hogy az Ön vérszegénysége miként reagál a kezelésre, az adag módosítható mindaddig, amíg betegségét sikerült megfékezni. Orvosa rendszeres vérvizsgálatokat rendelhet el annak érdekében, hogy láthassa, ez megvalósult-e, továbbá, hogy meggyőződjön arról, hogy a gyógyszere továbbra is megfelelően hat-e. Miután betegségét sikerült megfékezni, Ön rendszeres jelleggel, hetente kétszer 25 – 50 NE/kg Binocrit adagot fog kapni két, azonos adagú injekcióban. Dialíziskezelésben még nem részesülő, vesebetegségben szenvedő felnőttek A szokásos kezdő adag testtömeg-kilogrammonként 50 nemzetközi egység (NE). Ezt az adagot hetente háromszor adják vénás injekció formájában. A kezdő adagot orvosa kb. négyhetente módosíthatja, amíg betegségét sikerült megfékezni. Orvosa rendszeres vérvizsgálatokat rendelhet el annak érdekében, hogy láthassa, állapota kontrollálttá vált-e. Miután betegségét sikerült megfékezni, Ön rendszeres jelleggel Binocritot fog kapni hetente háromszor 17 – 33 NE/kg adagban. Az adag rendszerint nem haladhatja meg a hetente háromszori, kilogrammonként 200 NE-et. Orvosa rendszeres vérvizsgálatokat rendelhet el annak érdekében, hogy meggyőződjön arról, hogy a gyógyszere továbbra is megfelelően hat-e. Hemodialízis kezelésben részesülő gyermekek A szokásos kezdő adag testtömeg-kilogrammonként 50 nemzetközi egység (NE). Ezt az adagot hetente háromszor a vénába adják be. Attól függően, hogy a vérszegénység miként reagál a kezelésre, az adag kb. négyhetente módosítható mindaddig, amíg betegségét sikerült megfékezni. Az orvos rendszeres vérvizsgálatokat rendelhet el annak érdekében, hogy láthassa, ez megvalósult-e. Rákbetegek A szokásos kezdő adag testtömeg kilogrammonként 150 nemzetközi egység (NE). Ezt az adagot hetente háromszor adják bőr alá (szubkután) adott injekcióval. Alternatívaként a Binocrit hetente egyszeri 450 NE/kg kezdő adagként is beadható a bőr alá. Az adagot orvosa módosíthatja attól függően, hogy az Ön vérszegénysége miként reagál a kezelésre. A Binocrit-kezelést a kemoterápia befejezését követően egy hónapig kell folytatni. Ortopédiai műtét előtt álló felnőtt betegek Az ajánlott adag testtömeg-kilogrammonként 600 nemzetközi egység (NE), amelyet a műtét előtti három héten át hetente, majd a műtét napján adnak be. Az adagot a bőr alá (szubkután) adják. Olyan esetekben, amikor szükséges a műtét előtti időtartam lerövidítése, a műtétet megelőző 10 napban, a műtét napján, majd az azt közvetlenül követő négy napon át 300 NE/kg dózist adnak. Ha a vérvizsgálatok a műtét előtti időszakban azt mutatják, hogy az Ön hemoglobinszintje túlságosan magas, a kezelést le kell állítani. Fontos, hogy vére vasszintje a Binocrit-kezelés során végig normális legyen. Amennyiben szükséges, Ön szájon át történő vaspótlásban részesül, ideális esetben még a Binocrit-kezelés megkezdése előtt. Útmutató a Binocrit bőr alá történő beinjekciózásához Kérjük, vegye figyelembe: ha Ön vesebeteg, a Binocritot vénás injekció formájában kell megkapja. Ne adja be a gyógyszert a bőr alá adott (szubkután) injekcióban. A bármely helyen beinjekciózott mennyiség általában nem haladhatja meg az egy millilitert (1 ml). Az injekciókat legmegfelelőbb a combba vagy a hasfal elülső részébe adni.

140

A kezelés kezdetén a Binocritot az egészségügyi szakszemélyzet adhatja be. Mindazonáltal orvosa dönthet úgy, hogy az Ön esetében az a legjobb, ha megtanulja, hogyan kell beinjekcióznia magának a Binocritot a bőr alá. Megfelelő útmutatást kap, hogy erre képes legyen. Semmi esetre se próbálja beadni magának a készítményt, ha nem kapott erre vonatkozó útmutatást. 1. 2. 3. 4. 5.

Mosson kezet. Vegyen ki egy fecskendőt a csomagolásból, és távolítsa el a védősapkát a tűről. Alkoholos törlővel tisztítsa meg a bőrt az injekció beadási helyén. Bőrét a hüvelykujja és a mutatóujja közé csípve formáljon bőrredőt. Gyors, határozott mozdulattal szúrja a tűt a bőrredőbe. Injekciózza be a Binocrit oldatot. Bizonyosodjon meg arról, hogy az orvos vagy a nővér által előírt adagot adta be magának. Gyorsan húzza ki a tűt, és szorítson száraz, steril vattát az injekció beadási helyére. A maradék folyadékot dobja ki. Minden fecskendőt csak egy injekció beadására használjon.

Ha az előírtnál több Binocritot adott be magának Azonnal értesítenie kell az orvost, ha úgy gondolja, hogy túl sok Binocritot adott be magának. Ha elfelejtette alkalmazni a Binocritot Ha kihagyott egy injekciót vagy túl keveset adott be magának, beszéljen orvosával. Ne alkalmazzon dupla adagot az elfelejtett adag pótlására. Ha bármilyen további kérdése van a készítmény alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg orvosát vagy gyógyszerészét. 4.

LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK

Mint minden gyógyszer, így a Binocrit is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Ha fejfájást észlel, különösen, ha hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájás alakul ki, vagy zavartság, illetve görcsök lépnek fel, azonnal értesítse orvosát. Ezek a hirtelen vérnyomásemelkedés figyelmeztető jelei lehetnek, amely sürgős kezelést igényel. Egyéb mellékhatások: Általános tünetek -

-

Bőrkiütés Influenzaszerű tünetek, mint a fejfájás, az ízületi fájdalmak, az elesettségérzet, a fáradtság és a szédülés. Ezek gyakoribbak lehetnek a kezelés kezdetén. Előfordulhat a vérlemezkék (trombociták) szintjének emelkedése, amelyek a vérrögképződésben szerepet játszanak. Orvosa ezt ellenőrizni fogja. Az eritropoetin-kezelésben részesülő betegek körében az alábbiakat jelentették: trombotikus események (vérrögképződés) a vérerekben, mint amilyen a szív vérkeringésének zavara, a szívroham, az agyvérzések, a szélütés, az agy vérkeringésének átmeneti zavara, a mélyvénás trombózis, az artériás trombózis, a tüdőembólia, valamely vérér falának kitágulása (aneurizma), retina-trombózis, művese készülékben kialakuló vérrögképződés Ritkán túlérzékenységi reakciókat jelentettek, amelyek között előfordult duzzanat, főként a szemhéj és az ajkak területén (Quincke-ödéma), valamint sokkszerű allergiás reakciók bizsergéssel, kivörösödéssel, viszketéssel, hőhullámmal és felgyorsult pulzussal. Nagyon ritkán tiszta vörösvérsejt apláziát (PRCA-t, a vörösvértestek termelésének veszélyes csökkenését vagy leállását) jelentettek olyan betegek körében, akiket hónapokon vagy éveken át kezeltek bőr alá (szubkután) adott eritropoetinnel. A PRCA a csontban az elegendő vörösvérsejt termelésének képtelenségét jelenti (lásd „A Binocrit fokozott elővigyázatossággal alkalmazható” részt).

141

Veseelégtelenségben szenvedő betegek -

-

Emelkedett vérnyomás, amely gyógyszeres kezelésre szorulhat vagy a magas vérnyomás kezelésére már szedett gyógyszerek adagjának módosítását igényelheti. Orvosa esetleg rendszeresen mérni fogja az Ön vérnyomását, amíg Ön Binocritot használ, különösen a kezelés kezdetén. A verőér és a visszér közötti kapcsolat elzáródása (sönt-trombózis) fordulhat elő, különösen, ha az Ön vérnyomása alacsony, vagy ha a verőér és visszér közötti összeköttetés (arteriovenózus fisztula) szövődményeket okoz. Orvosa esetleg ellenőrizni fogja a söntöt és a trombózis megelőzése céljából gyógyszert rendel.

Rákbetegek -

Vérrögképződés (trombózisos érbetegség) (lásd „A Binocrit fokozott elővigyázatossággal alkalmazható” részt). Vérnyomásemelkedés. Ezért ellenőrizni kell az Ön hemoglobinszintjét és vérnyomását.

Ortopédiai műtét előtt álló betegek A Binocrit-kezelés összefüggésben állhat a műtét utáni fokozott vérrögképződési kockázattal (posztoperatív trombózisos/érrendellenesség), ha vörös vérfesték szintje túlságosan magas. Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. 5.

HOGYAN KELL A BINOCRITOT TÁROLNI?

-

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A címkén és a dobozon feltüntetett lejárati idő (Felh.:) után ne alkalmazza a Binocritot. A lejárati idő a megadott hónap utolsó napjára vonatkozik. Az előretöltött fecskendő a külső csomagolásban, fénytől védve kell tartani. Nem fagyasztható. Hűtve tárolandó és szállítandó (2oC - 8oC) A Binocritot kiveheti 3 napnál nem hosszabb időtartamra a hűtőszekrényből és szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 oC-on) tárolhatja. Amennyiben a fecskendőt eltávolította a hűtőszekrényből és annak hőfoka elérte a szobahőmérsékletet (legfeljebb a 25 oC-ot), akkor vagy fel kell használni 3 napon belül, vagy meg kell semmisíteni.

-

Ne alkalmazza ezt a gyógyszert ha az oldat zavaros vagy részecskéket tartalmaz. ha a lezárt buborékcsomagolás nyitva van. ha az oldat véletlenül megfagyott. A gyógyszereket nem szabad a szennyvízzel vagy a háztartási hulladékkal együtt megsemmisíteni. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy szükségtelenné vált gyógyszereit miként semmisítse meg. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét. 6.

TOVÁBBI INFORMÁCIÓK

Mit tartalmaz a Binocrit -

A készítmény hatóanyaga az alfa-epoetin. Binocrit 1000 NE/0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben: egy 0,5 ml oldatos injekciót tartalmazó előretöltött fecskendő 1000 nemzetközi egységet (NE) tartalmaz, ami 8,4 mikrogramm alfa-epoetinnek felel meg. Binocrit 2000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben: egy 1 ml oldatos injekciót tartalmazó előretöltött fecskendő 2000 nemzetközi egységet (NE) tartalmaz, ami 142

-

16,8 mikrogramm alfa-epoetinnek felel meg. Binocrit 3000 NE/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben: egy 0,3 ml oldatos injekciót tartalmazó előretöltött fecskendő 3000 nemzetközi egységet (NE) tartalmaz, ami 25,2 mikrogramm alfa-epoetinnek felel meg. Binocrit 4000 NE/0,4 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben: egy 0,4 ml oldatos injekciót tartalmazó előretöltött fecskendő 4000 nemzetközi egységet (NE) tartalmaz, ami 33,6 mikrogramm alfa-epoetinnek felel meg. Binocrit 5000 NE/0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben: egy 0,5 ml oldatos injekciót tartalmazó előretöltött fecskendő 5000 nemzetközi egységet (NE) tartalmaz, ami 42,0 mikrogramm alfa-epoetinnek felel meg. Binocrit 6000 NE/0,8 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben: egy 0,6 ml oldatos injekciót tartalmazó előretöltött fecskendő 6000 nemzetközi egységet (NE) tartalmaz, ami 50,4 mikrogramm alfa-epoetinnek felel meg. Binocrit 8000 NE/0,8 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben: egy 0,8 ml oldatos injekciót tartalmazó előretöltött fecskendőt 8000 nemzetközi egységet (NE) tartalmaz, ami 67,2 mikrogramm alfa-epoetinnek felel meg. Binocrit 10 000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben: egy 1 ml oldatos injekciót tartalmazó előretöltött fecskendő 10 000 nemzetközi egységet (NE) tartalmaz, ami 84,0 mikrogramm alfa-epoetinnek felel meg. Egyéb összetevők: nátrium-dihidrogénfoszfát-dihidrát, dinátrium-foszfát-dihidrát, nátriumklorid, glicin, poliszorbát 80, sósav (pH-beállításra), nátrium-hidroxid (pH-beállításra), injekcióhoz való víz.

Milyen a készítmény külleme és mit tartalmaz a csomagolás A Binocrit tiszta, színtelen oldatos injekció előretöltött fecskendőben kerül forgalomba. A fecskendők lezárt buborékcsomagolásban találhatók. A fecskendők rányomott térfogatbeosztással vannak ellátva, a töltőtérfogatot pedig öntapadós címke jelzi, ami pontos adagolást tesz lehetővé abban az esetben, ha nincsen szükség a teljes adagra. Binocrit 1000 NE/0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden fecskendő 0,5 ml (1000 NE) oldatot tartalmaz. Binocrit 2000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden fecskendő 1 ml (2000 NE) oldatot tartalmaz. Binocrit 3000 NE/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden fecskendő 0,3 ml (3000 NE) oldatot tartalmaz. Binocrit 4000 NE/0,4 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden fecskendő 0,4 ml (4000 NE) oldatot tartalmaz. Binocrit 5000 NE/0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden fecskendő 0,5 ml (5000 NE) oldatot tartalmaz. Binocrit 6000 NE/0,6 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden fecskendő 0,6 ml (6000 NE) oldatot tartalmaz. Binocrit 8000 NE/0,8 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden fecskendő 0,8 ml (8000 NE) oldatot tartalmaz. Binocrit 10 000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden fecskendő 1 ml (10 000 NE) oldatot tartalmaz. 1, vagy 6 előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelések. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

143

A forgalomba hozatali engedély jogosultja Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Ausztria Gyártó HEXAL Biotech ForschungsGmbH Industriestraße 25 D-83607 Holzkirchen Németország A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien Sandoz nv-sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: +32 27229797

Luxembourg/Luxemburg Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

България Представителство Сандоз д.д. ул. “Горски пътник” №45 София 1421 Тел.: +359 2 963 37 88

Magyarország Sandoz Hungaria Kft. Timár u. 20. H-1034 Budapest Tel.: +36 1 430 2890

Česká republika Sandoz s.r.o. Jeseniova 30 CZ 130 00 Praha 3 Tel: +420 221 421 611 [email protected]

Malta Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

Danmark Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SØ Tlf: +45 63 95 10 00

Nederland Sandoz B.V. Veluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Tel: +31 36 52 41 648

Deutschland Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 D-83607 Holzkirchen Tel: +49 8024 908 4000 [email protected]

Norge Sandoz AS Jernbaneveien 4 N-1400 Ski Tlf: +47 64913000

Eesti Sandoz d.d. Eesti filiaal Pärnu mnt 105 EE – 11312 Tallinn Tel: +372 6652 400

Österreich Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

144

Ελλάδα Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

Polska Lek Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C PL – 02 672 Warszawa Tel.: +48 22 549 15 00

España Sandoz Farmacéutica, SA Avda. Osa Mayor, 4 E-28023 Aravaca (Madrid) Tel. +34 91 740 12 80 [email protected]

Portugal Sandoz Farmacêutica Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1 2o andar – Esc. 15 P-2710−693 Sintra Tel: +351 21 924 19 19 [email protected] România Sandoz SRL str. Livezeni, Nr 7A Târgu Mureş, 540472 - RO Tel: +40 265 208 120

France Sandoz SAS Direction Scientifique et Marketing Biotech 49, avenue Georges Pompidou F-92593 Levallois-Perret Cedex Tél: +33 1 49 64 48 00 Ireland Rowex Ltd Bantry Co. Cork - IRL Tel: + 353 27 50077 [email protected]

Slovenija Lek farmacevtska družba d.d. Verovškova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: +386 1 580 21 11

Ísland Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SØ Tlf: +45 63 95 10 00

Slovenská republika Sandoz Pharmaceuticals d.d. Ružinovská 42 SK-82103 Bratislava Tel: +421 2 48 200 600

Italia Sandoz S.p.A. Largo Umberto Boccioni, 1 I-21040 Origgio / VA Tel: +39 02 96541

Suomi/Finland Sandoz Oy Ab Rajatorpantie 41 B/Råtorpsvägen 41 B FIN-01640 Vantaa/Vanda Puh/Tel: +358 9 85 20 20 30

Κύπρος Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

Sverige Sandoz AB Berga Alle 1 E SE-254 52 Helsingborg Tel: + 46 42 152065 [email protected]

Latvija Sandoz d.d. Pārstāvniecība Latvijā Meža iela 4 Rīga, LV-1048 Tel: +371 7 892 006

United Kingdom Sandoz Ltd 37 Woolmer Way Bordon GU35 9QE – UK Tel: +44 1420 478301 [email protected]

145

Lietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d filialas Šeimyniškių g. 3A LT – 09312 Vilnius Tel: +370 5 2636 038 A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma {ÉÉÉÉ/HH}.

146

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Recommend Documents