I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

1

1.

A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Zarzio 30 millió E/0,5 ml oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben 2.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldat 60 millió egység [600 mikrogrammnak (μg) megfelelő] filgrasztimot* tartalmaz milliliterenként. Minden előretöltött fecskendő 30 millió E (300 mikrogramm) filgrasztimot tartalmaz 0,5 ml-enként. * rekombináns metionilált humán granulocyta-kolónia stimuláló faktor (G-CSF), melyet Escherichia coli baktérium törzsben, rekombináns DNS technológiával állítanak elő. Segédanyag: az oldat 50 mg szorbitot (E 420) tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben. Tiszta, színtelen, ill. enyhén sárgás oldat. 4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1

Terápiás javallatok

-

A neutropenia időtartamának és a lázas neutropenia előfordulásának csökkentése malignus megbetegedések (a krónikus myeloid leukaemia és myelodysplasiás szindrómák kivételével) miatt a szokásos citotoxikus kemoterápiával kezelt betegeknél, valamint a neutropenia időtartamának csökkentése olyan myeloablativ terápiában, majd ezt követően csontvelő-átültetésben részesülő betegeknél, akiknél gondolni kell a hosszan tartó, súlyos neutropenia fokozott kockázatára. A filgrasztim biztonságossága és hatásossága citotoxikus kezelésben részesülő felnőttek és gyermekek esetén hasonló.

-

A perifériás vér progenitor sejtjeinek (PBPC) mobilizálása.

-

Súlyos kongenitális, ciklikus vagy idiopátiás neutropeniában szenvedő felnőttek és gyermek esetén, akiknek az abszolút neutrofilszáma ≤ 0,5 × 109/l, és akiknek az anamnézisében súlyos vagy visszatérő fertőzések szerepelnek; a filgrasztim hosszú távú alkalmazása a neutrofilszám emelésére és a fertőzésekhez kapcsolódó események előfordulásának, illetve időtartamának csökkentésére javallt.

-

Előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél a tartós neutropenia (abszolút neutrofil-szám = ANC ≤ 1,0 × 109/l) kezelésére, a bakteriális fertőzések kockázatának csökkentésére javallt, ha a neutropenia egyéb kezelési lehetőségei nem alkalmazhatók.

4.2

Adagolás és alkalmazás

A filgrasztim-kezelés kizárólag olyan onkológiai centrummal való együttműködésben adható, ahol megfelelő tapasztalattal rendelkeznek a granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF) végzett kezelések, illetve a hematológia terén, és ahol megfelelő diagnosztikai lehetőségek állnak rendelkezésre.

2

A mobilizáció és apheresis eljárásokat ezen a szakterületen bizonyítottan megfelelő, tapasztalattal rendelkező onkológiai-hematológiai centrumokkal együttműködésben kell végrehajtani, ahol adott a lehetőség a haemopoeticus progenitor sejtek pontos monitorozására. A Zarzio 30 millió E/0,5 ml-es és 48 millió U/0,5 ml-es hatáserősségben kerül forgalomba. Szokásos citotoxikus kemoterápia A filgrasztim javasolt dózisa 0,5 millió E/kg/nap (5 mikrogramm/kg/nap). A filgrasztim első dózisa nem adható a citotoxikus kemoterápia után 24 órán belül. A filgrasztim napokénti adását addig kell folytatni, amíg a várt legalacsonyabb neutrofilszámon túljutva a neutrofilszám normalizálódik. Szolid tumorok, lymphomák és lymphoid leukaemiák szokásos kemoterápiáját követően várható, hogy az ezeknek a feltételeknek megfelelő kezelési időtartam akár 14 napig is eltarthat. Akut myeloid leukaemia indukciós és konszolidáló kezelése után a kezelés időtartama az alkalmazott citotoxikus kemoterápia típusától, dózisától és ütemezésétől függően lényegesen hosszabb lehet (akár 38 nap is). Citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeknél tipikus jelenség, hogy a filgrasztim terápia megkezdése után 1-2 nappal a neutrofilszám átmenetileg emelkedik. A tartós terápiás válasz érdekében azonban a filgrasztim adagolását mindaddig nem szabad abbahagyni, amíg a neutrofilszám a várható legalacsonyabb számról emelkedni nem kezd, és el nem éri a normál értéket. Nem ajánlott a filgrasztim-terápiát idő előtt, a várható legalacsonyabb neutrofilszám elérését megelőzően abbahagyni. Myeloablativ terápiát követően csontvelő átültetésben részesülő betegek A filgrasztim ajánlott kezdő dózisa 1,0 millió E/kg/nap (10 mikrogramm/kg/nap). A filgrasztim első dózisa nem adható be a citotoxikus terápiát vagy a csontvelő-infúziót követő 24 órán belül. Dózisbeállítás: Amint a neutrofilszám túljutott a legalacsonyabb értéken, a filgrasztim napi dózisát a neutrofil válaszhoz igazodva kell meghatározni, az alábbiak szerint: Abszolút neutrofilszám ANC > 1,0 × 109/l három egymást követő napon keresztül

Filgrasztim dózis beállítása Az adag 0,5 millió E/kg/nap (5 mikrogramm/kg/nap) dózisra csökkentendő

Ezt követően, ha az ANC > 1,0 × 109/l A filgrasztim adását fel kell függeszteni marad további három napon át 9 Amennyiben az ANC < 1,0 × 10 /l értékre csökken a kezelési periódus alatt, a filgrasztim adagját a fenti lépéseknek megfelelően újra meg kell emelni. Perifériás vér progenitor sejtek (PBPC) mobilizálása Myelosuppressiv vagy myeloablativ terápia után autológ PBPC-transzplantáción áteső betegeknél Monoterápiában alkalmazott filgrasztim PBPC mobilizáláshoz ajánlott dózisa 1,0 millió E/kg/nap (10 mikrogramm/kg/nap) 5-7 egymást követő napon át adva. A leukapheresis időzítése: Gyakran elegendő 1 vagy 2 leukapheresis az 5. és 6. napon. Egyéb körülmények között további leukapheresisek elvégzése válhat szükségessé. A filgrasztim adagolását az utolsó leukapheresisig kell folytatni. A filgrasztim ajánlott dózisa myelosuppressiv kemoterápiát követő PBPC-mobilizáláshoz 0,5 millió E/kg/nap (5 mikrogramm/kg/ nap), a kemoterápia befejezése utáni első naptól kezdve naponta adva, egészen addig, amíg a várt legalacsonyabb neutrofilszám elérése után a neutrofilszám visszatér a normális tartományba. A leukapheresist abban a periódusban célszerű végezni, amikor az abszolút neutrofilszám < 0,5 × 109/l-ről > 5,0 × 109/l-re emelkedik. Azoknál a betegeknél, akik előzőleg nem részesültek extenzív kemoterápiában, gyakran egy leukapheresis is elegendő. Egyéb körülmények között további leukapheresisek elvégzése javasolt.

3

A két javasolt mobilizációs módszert (filgrasztim önmagában vagy myelosuppressiv kemoterápiával kombinálva) illetően egyazon betegpopuláción belül nem végeztek prospektív randomizált összehasonlító vizsgálatokat. A betegek közötti egyéni különbségek, illetve a CD34+ sejtek laboratóriumi meghatározásai közötti különbségek mértéke miatt nehéz a különböző vizsgálatok közvetlen összevetése. Ezért nehéz optimális módszert ajánlani. A mobilizálás módszerét az adott betegre vonatkozó összesített kezelési célkitűzések alapján kell kiválasztani. Allogén PBPC-transzplantáción áteső normál donorok Egészséges donorokon végzett PBPC mobilizáció céljából a filgrasztimot 1,0 millió E/kg/nap (10 mikrogramm/kg/nap) dózisban kell adni 4-5 egymást követő napon keresztül. A leukapheresist az 5. napon kell elkezdeni, és szükség esetén a 6. napig kell folytatni a 4 × 106 CD34+ sejt/recipiens testtömeg-kilogramm (ttkg) érték elérésre érdekében. Súlyos krónikus neutropeniában (SCN) szenvedő betegek Kongenitális neutropenia Az ajánlott kezdő adag 1,2 millió E/kg/nap (12 mikrogramm/kg /nap), egyszeri vagy megosztott dózisban. Idiopátiás vagy ciklikus neutropenia Az ajánlott kezdő adag 0,5 millió E/kg/nap (5 mikrogramm/kg /nap), egyszeri vagy megosztott dózisban. Dózisbeállítás A filgrasztimot naponta kell beadni egészen addig, amíg a neutrofilszám tartósan 1,5 × 109/l fölé emelkedik. A terápiás válasz elérését követően azt a minimális hatásos dózist kell beállítani, amely képes ezt a szintet fenntartani. A megfelelő neutrofilszám fenntartásához tartós naponkénti adagolás szükséges. Egy-két hetes kezelést követően, a kezdő dózis a neutrofil választól függően megkettőzhető vagy felezhető. Ezután a dózis 1-2 hetente egyénileg úgy módosítható, hogy fenntartható legyen az 1,5 × 109/l és 10 × 109/l közötti átlagos neutrofilszám. Súlyos fertőzésben szenvedő betegek esetében megfontolandó a gyorsabb ütemű dózisnövelés. Klinikai vizsgálatokban a terápiás választ mutató betegek 97%-a komplett választ adott ≤ 2,4 millió E/kg/nap (24 mikrogramm/kg/nap) dózisok adagolása esetén A 2,4 millió E/kg/nap (24 mikrogramm/kg/nap) dózisnál nagyobb dózisban alkalmazott filgrasztim hosszú távú biztonságosságát SCN-ben szenvedő betegeknél nem állapították meg. HIV-fertőzés Neutropenia megszüntetése A filgrasztim ajánlott kezdő dózisa naponta adott 0,1 millió E/kg/nap (1 mikrogramm/kg/nap). A dózis a maximális 0,4 millió E/kg/nap (4 mikrogramm/kg /nap) adagig emelhető, egészen addig, amíg sikerül elérni a normális neutrofilszámot, és ez fenntartható (abszolút neutrofilszám > 2,0 × 109/l). Klinikai vizsgálatokban a betegek > 90%-a reagált ezekre az adagokra, a neutropenia 2 nap alatt (középérték) megszűnt. A betegek kis hányadánál (< 10%) legfeljebb 1,0 millió E/kg/nap (10 mikrogramm/kg/nap) adagig kellett emelni a dózisokat a neutropenia megszüntetéséhez. A normális neutrofilszám fenntartása Ha sikerült a neutropeniát megszüntetni, meg kell határozni azt a minimális hatékony adagot, amellyel a normális neutrofilszám fenntartható. Kezdeti dózismódosításra kétnaponta 30 millió E/nap (300 mikrogramm/nap) ajánlott. A beteg abszolút neutrofilszámának értékétől függően további dózismódosításra lehet szükség annak érdekében, hogy a neutrofilszám> 2,0 × 109/l értéken tartható legyen. Klinikai vizsgálatokban 30 millió E/nap (300 mikrogramm/nap) dózist kellett adni hetente 1-7 napon keresztül az abszolút neutrofilszám > 2,0 × 109/l értékének fenntartására; a medián

4

adagolási gyakoriság hetente 3 nap volt. Az abszolút neutrofilszám > 2,0 × 109/l értékének fenntartásához tartós adagolásra lehet szükség Különleges betegpopulációk Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek A súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő, filgrasztimmal kezelt betegeken végzett klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a filgrasztim farmakokinetikai és farmakodinámiás profilja az egészséges egyénekéhez hasonló. Ilyen körülmények között dózismódosítás nem szükséges. Gyermekgyógyászati alkalmazás SCN-ben és daganatok kezelése során Az SCN vizsgálati programban résztvevő betegek 65%-a 18 éven aluli volt. A kezelés hatásossága egyértelmű volt ebben az elsősorban kongenitális neutropeniában szenvedő betegekből álló korcsoportban. Súlyos krónikus neutropeniával kezelt gyermekgyógyászati betegek esetén a felnőttekhez képest nem mutatkozott különbség a biztonságossági profilt illetően. Gyermekgyógyászati betegek klinikai vizsgálatából származó adatok azt jelzik, hogy a filgrasztim biztonságossága és hatásossága hasonló a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőttek és gyermekek körében. A gyermekeknek ajánlott adagolás megegyezik a myelosuppressiv citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőttek dózisaival. Idős betegek A filgrasztimmal végzett klinikai vizsgálatokban kis számban vettek részt idős betegek. Ebben a betegpopulációban nem végeztek speciális vizsgálatokat. Ezért ilyen betegek esetén nem adható specifikus adagolási javaslat. Alkalmazás Szokásos citotoxikus kemoterápia A filgrasztim alkalmazható naponta beadott subcutan injekció, vagy ugyancsak naponta, 30 perc alatt beadott intravénás infúzió formájában. Az infúzió beadását megelőzően 50 mg/ml (5%-os) glükózoldattal való hígításra vonatkozó további utasításokat lásd a 6.6 pontban. A legtöbb esetben a subcutan beadási mód részesítendő előnyben. Egy egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatból származó néhány bizonyíték arra utal, hogy az intravénás adagolás csökkentheti a hatástartamot. Ennek az eredménynek a többszörös dózisok alkalmazására vonatkozó klinikai jelentősége nem tisztázott. A beadás módja az adott beteg klinikai állapotától kell, hogy függjön. Randomizált klinikai vizsgálatokban 23 millió E/m2/nap (230 mikrogramm/m2/nap) vagy 0,4-0,84 millió E/kg/nap (4-8,4 mikrogramm/kg/nap) subcutan beadott dózisokat alkalmaztak. Myeloablativ terápiát követően csontvelő átültetésben részesülő betegek A filgrasztimot 20 ml, 50 mg/ml (5%-os) koncentrációjú glükóz-oldattal való hígítását követően 30 perces rövid intravénás infúzióban vagy 24 órás folyamatos, subcutan vagy intravénás infúzió formájában kell beadni. Az infúzió beadását megelőzően 50 mg/ml (5%-os) glükóz-oldattal való hígításra vonatkozó további utasításokat lásd a 6.6 pontban. PBPC mobilizálás Szubkután injekció. PBPC mobilizálására myelosuppressiv vagy myeloablativ terápia után autológ PBPC- transzplantáción áteső betegek esetén az ajánlott filgrasztim-dózis 24 órás folyamatos subcutan infúzió formájában is beadható. Infúziókhoz a filgrasztimot 20 ml 50 mg/ml (5%-os) koncentrációjú glükóz-oldatban kell feloldani. Az infúzió beadását megelőzően 50 mg/ml (5%-os) glükóz-oldattal való hígításra vonatkozó további utasításokat lásd a 6.6 pontban. SCN/HIV-fertőzés Subcutan injekció. 5

4.3

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 4.4

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Különleges figyelmeztetések A filgrasztim nem alkalmazható a citotoxikus kemoterápia adagjának a meghatározott dózistartomány fölé történő emelésére (lásd alább). A filgrasztim nem adható abnormális citogenetikával együtt járó súlyos kongenitális neutropeniában (Kostman-szindróma) szenvedő betegeknek (lásd alább). Szokásos citotoxikus kemoterápia Malignus sejtnövekedés Mivel kimutatták, hogy a G-CSF in vitro serkentheti a myeloid sejtek növekedését, mérlegelni kell az alábbi figyelmeztetéseket. A filgrasztim alkalmazásának biztonságossága és hatásossága nem bizonyított myelodysplasiás szindrómában vagy krónikus myeloid leukaemiában szenvedő betegek esetén. Ezért a filgrasztim adása ilyen esetekben nem javasolt. Különösen gondosan kell különbséget tenni a krónikus myeloid leukaemia blasztos transzformációja és az akut myeloid leukaemia diagnózisa között. Mivel a szekunder AML-ben szenvedő betegekkel kapcsolatosan csak korlátozott számú biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adat áll rendelkezésre, a filgrasztimot ilyen esetekben különös körültekintéssel kell alkalmazni. A filgrasztim alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát az 55 évesnél fiatalabb, jó citogenetikával [(t(8;21), t(15;17) és inv(16)] rendelkező de novo AML betegeknél nem határozták meg. Leukocytosis A 0,3 millió E/kg/nap (3 mikrogramm/kg/nap) filgrasztim-dózisnál nagyobb adagot kapó betegek kevesebb mint 5%-ánál észleltek 100 × 109/l vagy ennél magasabb fehérvérsejtszámot. Az ilyen fokú leukocytosissal közvetlen összefüggést mutató mellékhatásokról nem számoltak be. A súlyos leukocytosishoz köthető potenciális kockázatokra való tekintettel azonban a filgrasztim-terápia alatt rendszeresen ellenőrizni kell a fehérvérsejtszámot. Ha a várt legalacsonyabb értéket követően a fehérvérsejtszám meghaladja az 50 × 109/l értéket, a filgrasztim-kezelést haladéktalanul fel kell függeszteni. A filgrasztim PBPC mobilizálásra történő alkalmazásának periódusa alatt azonban a kezelést csak akkor kell megszakítani, vagy a dózist csökkenteni, ha a fehérvérsejtek száma > 70 × 109/l-re emelkedik. Nagy dózisú kemoterápiával járó kockázatok A nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegek kezelésekor különösen óvatosan kell eljárni, mivel nem mutattak ki fokozott tumor-ellenes hatékonyságot, az emelt dózisú kemoterápiás szerek viszont súlyosabb toxicitást idézhetnek elő, pl. szív-, tüdő-, neurológiai és bőrtüneteket (kérjük, tanulmányozza az alkalmazott kemoterápiás szer alkalmazási előírását). A filgrasztim-kezelés önmagában nem zárja ki a myelosuppressiv kemoterápia miatt bekövetkező thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel a beteg nagyobb kemoterápiás dózisokat kaphat (pl. az előírás szerinti teljes adagot), a beteg a thrombocytopenia és anémia fokozottabb kockázatának lehet kitéve. Javasolt a thrombocytaszám és a hematokrit-érték rendszeres ellenőrzése. Különleges óvatosság szükséges olyan kemoterápiás készítmények alkalmazásakor, melyek mono- és kombinációs terápiában egyaránt ismerten súlyos thrombocytopeniát okoznak. A filgrasztim által mobilizált PBPC-k alkalmazása kimutatottan csökkenti a myelosuppressiv vagy myeloablativ kemoterápiát követő thrombocytopenia súlyosságát és időtartamát. 6

Egyéb különleges óvintézkedések A filgrasztim hatását jelentősen csökkent myeloid progenitor sejtszámmal rendelkező betegek esetében nem vizsgálták. A filgrasztim elsődlegesen a neutrofil prekurzor sejtekre gyakorolt hatáson keresztül emeli a neutrofilszámot. Ezért a csökkent prekurzor sejtszámmal rendelkező betegeknél (pl. extenzív radioterápiával vagy kemoterápiával kezelt betegek, illetve akiknél a tumor infiltrálta a csontvelőt) csökkenhet a neutrofil válasz. Allogén csontvelő-transzplantáción átesett G-CSF-et kapó betegek esetén graft-versus-host betegségről (GvHD) és halálos kimenetelről számoltak be (lásd 5.1 pont). PBPC mobilizálás Előzetes citotoxikus kezelés Az előzőleg extenzív myelosuppressiv kezelésben részesült betegeknél a filgrasztim PBPC mobilizálás céljára történő alkalmazását követően nem mindig jelentkezik megfelelő PBPC mobilizáció ahhoz, hogy elérhessék az ajánlott minimális mennyiségű progenitor sejtszámot (≥ 2,0 × 106 CD34+ sejt/kg) vagy a vérlemezkeszám helyreállításának ugyanilyen fokú gyorsulását. Egyes citotoxikus szerek rendkívüli toxicitást gyakorolnak a haemopoeticus progenitor sejtraktárra, és nemkívánatos módon befolyásolhatják a progenitor sejt mobilizációt. A progenitor sejt mobilizáció megkísérlése előtt hosszú ideig adott melfalan-, karmusztin- (BCNU) és karboplatin-kezelés csökkentheti a progenitorok számát. Kimutatták azonban, hogy a melfalan, karboplatin vagy BCNU filgrasztimmal együtt adva hatékonyan mobilizálja a progenitor sejteket. Perifériás vér progenitor sejt transzplantáció elrendelésekor javasolt az őssejt-mobilizációs eljárást a beteg kezelésének korai szakaszára tervezni. Az ilyen betegeknél a nagydózisú kemoterápiás kezelés megkezdése előtt különösen figyelni kell a mobilizált progenitorok számára. Ha a fenti kritériumok szerint kinyert őssejtek mennyisége nem megfelelő, akkor megfontolandó olyan alternatív kezelési módok alkalmazása, melyben nem szükséges a progenitor támogatás. A kinyert progenitor sejtek számának meghatározása A filgrasztimmal kezelt betegekből begyűjtött progenitor sejtek számának mérésekor különös figyelmet kell szentelni a mérési módszernek. A CD34+ sejtszámok áramlási citometriával meghatározott eredményei az alkalmazott precíz módszer szerint változnak, ezért a más laboratóriumok vizsgálatai alapján javasolt sejtszámokat kellő megfontolással kell értelmezni. A visszainfundált CD34+ sejtek száma és a nagy dózisú kemoterápiát követő vérlemezkeszám növekedési üteme közötti összefüggés statisztikai elemzése komplex, de folyamatos kapcsolatot mutat. Az ajánlott minimális sejtszám ≥ 2,0 × 106 CD34+ sejt/kg, ami publikált tapasztalatok szerint megfelelő hematológiai rekonstitúciót eredményez. Ennél a minimum sejtszámnál nagyobb mértékű kinyert őssejt szám gyorsabb normalizálódást, az ennél kevesebb pedig lassúbb normalizálódást eredményez. Allogén PBPC-transzplantáción áteső normál donorok A PBPC mobilizáció nem nyújt közvetlen klinikai előnyöket normál donorok számára, és kizárólag allogén őssejt-transzplantáció céljára jöhet számításba. A PBPC mobilizáció csak azon donorok esetében vehető fontolóra, akik megfelelnek az őssejtdonációra vonatkozó általános klinikai és laboratóriumi alkalmassági kritériumoknak. Ilyenkor különös figyelmet kell fordítani a hematológiai értékekre és fertőző betegségekre. A filgrasztim hatásosságát és biztonságosságát még nem vizsgálták 16 évesnél fiatalabb vagy 60 évesnél idősebb normál donoroknál. A filgrasztim alkalmazása és a leukapheresis után átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezkeszám < 100 × 109/l) figyeltek meg a vizsgált betegek 35%-ánál. Ezek közül két esetben < 50 × 109/l vérlemezkeszámról számoltak be, amit a leukapheresis eljárásnak tulajdonítottak. Amennyiben egynél több leukapheresis szükséges, különös figyelmet kell szentelni azoknak a donoroknak, akiknek

7

vérlemezkeszáma < 100 × 109/l a leukapheresis előtt; általában nem szabad apheresist végezni, ha a vérlemezkeszám < 75 × 109/l. Nem végezhető leukapheresis antikoagulánssal kezelt donorokon vagy az ismerten véralvadási zavarban szenvedőknél. A filgrasztim-kezelést fel kell függeszteni, vagy dózisát csökkenteni kell, ha a leukocytaszám > 70 × 109/l-re emelkedik. A PBPC mobilizáció céljából G-CSF-et kapó donorokat a hematológiai értékek normalizálódásáig megfigyelés alatt kell tartani. A donorok hosszú távú biztonságosságát illető utánvizsgálatok folyamatban vannak. Maximum 4 év elteltével normál donorok esetén nem számoltak be kóros haemopoesisről. Azonban nem zárható ki a rosszindulatú myeloid klón kialakulásának veszélye. A hosszú távú biztonságosság nyomon követésének biztosítása céljából az apheresis centrumoknak ajánlott az őssejt-donorokról szisztematikus regisztrációt vezetni és nyomon követni őket. Normál donoroknál a G-CSF alkalmazását követően átmeneti citogenetikai elváltozásokat figyeltek meg. Ezen elváltozások rosszindulatú haematologiai folyamatok kifejlődésével kapcsolatos jelentősége nem ismert. G-CSF-ek egészséges donoroknak és betegeknek történő beadását követően gyakori, de általában tünetmentes lépmegnagyobbodásról, illetve nagyon ritkán léprupturáról számoltak be. A lépruptura néhány esetben halálos kimenetelű volt. Ezért a lép méretét gondosan monitorozni kell (pl. fizikális vizsgálattal, ultrahanggal). A lépruptura diagnózisa azoknál a donoroknál és/vagy betegeknél merülhet fel, akik bal felhasi vagy bal vállfájdalomról számolnak be. A poszt-marketing tapasztalatok alapján normál donorok esetén nagyon ritkán a tüdőt érintő mellékhatásokról (haemoptysis, tüdővérzés, tüdőinfiltrátum, dyspnoe és hypoxia) számoltak be. A tüdőt érintő gyanított vagy igazolt mellékhatások esetén mérlegelni kell a filgrasztim-kezelés megszakítását és a beteget megfelelő orvosi ellátásban kell részesíteni. Filgrasztimmal történő allogén PBCP mobilizáción áteső recipiensek A jelenlegi adatok azt mutatják, hogy a csontvelő-transzplantációval összehasonlítva az allogén PBPC graft és a recipiens közötti immunológiai kölcsönhatás az akut és krónikus graft-versus-host betegség kialakulásának fokozott kockázatával járhat együtt. SCN Vérsejtszámok A vérlemezkeszámokat szorosan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Thrombocytopenia kialakulása esetén, azaz, ha a vérlemezkeszám tartósan 100 000/mm3 alá csökken, megfontolandó a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy a filgrasztim dózisának csökkentése. Egyéb vérsejtváltozások szintén előfordulnak, ideértve az anémiát és a myeloid progenitor sejtek számának átmeneti emelkedését, ami a sejtszámok szigorú monitorozását teszi szükségessé. Leukaemiába vagy myelodisplasiás szindrómába történő átmenet Fokozott figyelmet kell fordítani arra, hogy a súlyos krónikus neutropenia diagnózisa elkülöníthető legyen az olyan egyéb haemopoeticus betegségektől, mint az anaemia aplastica, myelodysplasia és myeloid leukaemia. A kezelés megkezdése előtt kvalitatív vérképet és vérlemezke számlálást is magába foglaló teljes vérkép, illetve csontvelő morfológiai és karyotypus vizsgálatot kell elvégezni. Filgrasztimmal kezelt, SCN-ben szenvedő, klinikai vizsgálatban résztvevő betegeknél ritkán (kb. 3%) myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy leukaemia alakult ki. Ezeket az elváltozásokat csak kongenitális neutropeniában szenvedő betegeknél figyelték meg. Az MDS és a leukaemia a betegség természetes komplikációi, így a filgrasztim-kezeléssel való összefüggés bizonytalan. A kiinduláskor normál citogenetikai értékeket mutató betegek kb. 12%-ánál a későbbiekben eltéréseket - ideértve a „7-es monosomiát” - találtak a rutinszerűen ismételt vizsgálat során. Ha SCN-ben szenvedő betegeknél citogenetikai eltérés fejlődik ki, a filgrasztim-kezelés folytatásának kockázatait és előnyeit gondosan mérlegelni kell. A filgrasztim-kezelést fel kell függeszteni, ha MDS vagy leukaemia fordul elő. Jelenleg nem tisztázott, hogy az SCN-ben szenvedő betegek hosszú távú kezelése fogékonnyá 8

teszi-e a betegeket a citogenetikai elváltozásokra, MDS-re vagy leukaemia transzformációra. A betegeknél rendszeres időközönként (körülbelül 12 havonként) morfológiai és citogenetikai csontvelő vizsgálatot ajánlott végezni. Egyéb különleges óvintézkedések Az átmeneti neutropeniát kiváltó tényezőket, pl. a vírusfertőzéseket, ki kell zárni. A lépmegnagyobbodás a filgrasztim-kezelés közvetlen hatása. A vizsgálatokban résztvevő betegek 31%-ánál dokumentáltak tapintható lépmegnagyobbodást. A radiográfiával mért térfogatnövekedés már a filgrasztim-kezelés korai szakaszában fellépett, és állandó szinten maradt. A dózis csökkentése lassította vagy megállította a további lépmegnagyobbodást, és a betegek 3%-ában splenectomiára volt szükség. A lép méretét rendszeresen ellenőrizni kell. A hasi tapintása elegendő a léptérfogat rendellenes növekedésének kimutatására. Néhány betegnél haematuria/proteinuria fordult elő. Ennek ellenőrzésére rendszeres vizeletvizsgálat szükséges. A biztonságosságot és hatásosságot újszülötteknél és autoimmun neutropeniában szenvedő betegeknél nem állapították meg. HIV fertőzés Vérsejtszámok Az abszolút neutrofilszámot szorosan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Néhány beteg nagyon gyorsan és jelentős mértékű neutrofilszám növekedéssel reagálhat a filgrasztim első dózisára. A filgrasztim alkalmazásának első 2-3 napján az abszolút neutrofilszámot ajánlott naponta mérni. Ezt követően ajánlott az abszolút neutrofilszámot az első két hétben legalább hetente kétszer, majd a fenntartó terápia alatt hetente egyszer vagy kéthetente egyszer mérni. A 30 millió E/nap (300 mikrogramm/nap) filgrasztim dózissal végzett intermittáló adagolásban a betegek abszolút neutrofilszám széles határok között változhat a különböző időszakokban. A beteg legalacsonyabb abszolút neutrofilszámának meghatározásához ajánlott a vérmintát közvetlenül a filgrasztim bármely tervezett beadása előtt levenni. Az emelt dózisú myelosuppressiv gyógyszerekkel járó kockázat A filgrasztim-kezelés önmagában nem előzi meg a myelosuppressiv kezelések miatt bekövetkező thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel filgrasztim-terápiában fennáll annak a lehetősége, hogy a beteg magasabb dózisokat kap, vagy gyakrabban kapja ezeket a kezeléseket, így a beteg a thrombocytopenia és anémia fokozott kockázatának lehet kitéve. A vérkép rendszeres ellenőrzése ajánlott (lásd fent). Myeloszuppressziót okozó fertőzések és rosszindulatú folyamatok Neutropenia a csontvelőt infiltráló opportunista fertőzések, pl. a Mycobacterium avium komplex, vagy rosszindulatú folyamatok, pl. lymphoma miatt is bekövetkezhet. Azoknál a betegeknél, akik diagnosztizált csontvelőt infiltráló fertőzésben vagy rosszindulatú elváltozásban szenvednek, a neutropenia kezelésére alkalmazott filgrasztim-terápia mellett megfontolandó az alapbetegségek megfelelő kezelése is. A filgrasztim hatása nem eléggé bizonyított csontvelőt infiltráló fertőzések, illetve rosszindulatú folyamatok miatt kialakuló neutropeniában. Egyéb különleges óvintézkedések G-CSF alkalmazása után ritkán a tüdőt érintő mellékhatásokról, főként interstitialis pneumoniáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Nagyobb lehet a kockázat azoknál a betegeknél, akiknél a közelmúltban tüdő infiltrátumot vagy pneumoniát diagnosztizáltak. A pulmonalis tünetek, pl. köhögés, láz és dyspnoe fellépése a radiológiai módszerekkel igazolt tüdőinfiltráció kíséretében, valamint a légzésfunkció romlása, a felnőttkori respiratorikus distress szindróma (ARDS) előzetes jelei lehetnek. Ilyen esetben a filgrasztim-terápiát fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell biztosítani. A 6 hónapnál hosszabb ideig folyamatos filgrasztim kezelésben részesülő, osteoporosisban is szenvedő betegeknél szükségessé válhat a csontsűrűség ellenőrzése. 9

Sarlósejtes anémiában szenvedő betegeknél a filgrasztim alkalmazás során sarlósejtes krízisről számoltak be, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt. A kezelőorvosoknak óvatosan kell eljárniuk, amikor megfontolják a filgrasztim sarlósejtes anémiában szenvedő betegeknél történő alkalmazását, és erre csak a lehetséges kockázat és előny gondos értékelését követően kerülhet sor. A növekedési faktorral végzett terápia a csontvelőben fokozott haemopoeticus aktivitást idéz elő, ami a csontfelvételeken átmeneti pozitív eredményt adhat. A csontfelvételek értékelésekor ezt a tényt figyelembe kell venni. Segédanyagok A Zarzio szorbitot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában a készítmény nem szedhető. 4.5

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A myelosuppressiv citotoxikus kemoterápiával egyazon napon adott filgrasztim biztonságosságát és hatásosságát még nem igazolták egyértelműen. A gyorsan osztódó myeloid sejtek myelosuppressiv citotoxikus kemoterápiával szembeni érzékenysége miatt a filgrasztim alkalmazása nem ajánlott a kemoterápiát megelőző és az azt követő 24 órán belül. Kis számú betegpopuláció egyidejűleg filgrasztimmal és 5-fluorouracillal végzett kezeléséből származó előzetes bizonyítékok szerint a neutropenia súlyosbodhat. Egyéb haemopoeticus növekedési faktorokkal és cytokinekkel esetleg létrejövő kölcsönhatásokat klinikai vizsgálatok során eddig nem vizsgáltak. Mivel a lítium elősegíti a neutrofilek felszabadulását, valószínűleg a filgrasztim hatását is fokozza. Bár ezt a kölcsönhatást formálisan nem vizsgálták, nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy egy ilyen jellegű kölcsönhatás káros lenne. 4.6

Terhesség és szoptatás

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a filgrasztim tekintetében. Vannak közlemények a szakirodalomban, melyekben terhes nőknél kimutatták a filgrasztim átjutását a placentán. A patkányokon és nyulakon végzett kísérletek alapján nincs a filgrasztim teratogenitására utaló jel. Nyulaknál fokozott embrióvesztést figyeltek meg, malformatiókat azonban nem észleltek. Terhesség alatt mérlegelni kell a filgrasztim alkalmazása által a magzatot érő esetleges kockázatokat a várható terápiás haszonnal szemben. Nem ismeretes, hogy a filgrasztim kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, ezért alkalmazása szoptató anyák esetében nem javasolt. 4.7

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A filgrasztim nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.8

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A filgrasztimmal kapcsolatosan az enyhétől a középsúlyosig terjedő csont-izomrendszeri fájdalom volt a leggyakrabban jelentett mellékhatás, mely a betegek több mint 10%-ánal fellépett. A csontizomrendszeri fájdalom általában standard analgetikumokkal megszüntethető. Az alább feltüntetett mellékhatások előfordulási gyakoriságuk alapján és szervrendszerenként kerültek csoportosításra. A gyakorisági csoportok meghatározása a következő konvenció szerint történt: Nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 <1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 <1/100), ritka (≥ 1/10 000 <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

10

1. táblázat: Daganatos betegeken végzett klinikai vizsgálatokban fellépő mellékhatások Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: allergiás típusú reakciók*, ideértve az anafilaxiás reakciót, bőrkiütést, urticariát, angiödémát, nehézlégzést és vérnyomásesést Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: hypotonia (átmeneti) Ritka: érrendszeri betegségek*, többek között veno-occlusiv betegség és a vízháztartás zavarai Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka: tüdőödéma*, interstitialis pneumonia*, pulmonalis infiltratio* A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: Sweet-szindróma*, cutan vasculitis A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: csont-izomrendszeri fájdalom (enyhe vagy középsúlyos) Gyakori: csont-izomrendszeri fájdalom (súlyos) Nagyon ritka: a rheumatoid arthritis súlyosbodása Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon ritka: vizeletürítési rendellenességek (elsősorban dysuria) Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: az alkalikus foszfatáz-, a laktát-dehidrogenáz- (LDH), a gammaglutamil-transzferáz- (GGT) és a vér húgysavszint emelkedése (reverzíbilis, dózisfüggő, enyhe vagy középsúlyos jellegű) * lásd alább 2. táblázat: PBPC-mobilizáláson áteső normál donorok végzett klinikai vizsgálatokban fellépő mellékhatások Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: súlyos allergiás reakció: anafilaxiás reakció, angioödéma, urticaria, bőrkiütés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: leukocytosis (WBC > 50 × 109/l), thrombocytopenia (vérlemezkeszám < 100 × 109/l; átmeneti) Gyakori: lépmegnagyobbodás (általában tünetmentes, betegeknél is) Nem gyakori: léprendellenességek Nagyon ritka: lépruptura (betegeknél is) Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: fejfájás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka: haemoptysis*, tüdővérzés*, tüdőinfiltrátum*, dyspnoe*, hypoxia* A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: csont-izomrendszeri fájdalom (enyhe vagy középsúlyos, átmeneti) Nem gyakori: a rheumatoid arthritis és az arthritis tüneteinek súlyosbodása Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori: emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett LDH (átmeneti, kis mértékű) Nem gyakori: emelkedett aszpartát aminotranszferáz (AST) és vér húgysav-szint (átmeneti, kis mértékű) * lásd alább

11

3. táblázat: SCN betegeken végzett klinikai vizsgálatokban fellépő mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: anaemia, splenomegalia (néhány esetben progresszív jellegű is lehet) Gyakori: thrombocytopenia Nem gyakori: léprendellenességek Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: fejfájás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori: epistaxis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: diarrhoea Máj-, és epebetegségek illetve tünetek Gyakori: hepatomegalia A bőr és a bőralatti szövetek betegségei és tünetei Gyakori: cutan vasculitis (hosszan tartó alkalmazás során), alopecia, bőrkiütés A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: általános csont-izomrendszeri fájdalom, csontfájdalom Gyakori: osteoporosis, arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: haematuria, proteinuria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: fájdalom az injekció beadási helyén Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett LDH és vér húgysav-szint (átmeneti), csökkent vércukorszint (átmeneti, kis mértékű) 4. táblázat: HIV-fertőzött betegeken végzett klinikai vizsgálatokban fellépő mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: léprendellenességek, lépmegnagyobbodás* A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: csont-izomrendszeri fájdalom (enyhe-középsúlyos) * lásd alább Randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban a filgrasztim nem növelte a citotoxikus kemoterápiával kapcsolatos nemkívánatos hatások előfordulási gyakoriságát. A filgrasztim/kemoterápia és placebo/kemoterápia kezelésben részesült betegeknél azonos gyakorisággal számoltak be nemkívánatos hatásokról, beleértve a hányingert és hányást, alopeciát, hasmenést, fáradtságot, anorexiát, mucositist, fejfájást, köhögést, bőrkiütést, mellkasi fájdalmat, általános gyengeséget, torokfájást, székrekedést és nem meghatározott fájdalmat. Allergiás reakciók a filgrasztim-kezelésben részesülő betegeknél a kezdő vagy azt követő dózisok alkalmazását követően léptek fel. Összességében, gyakrabban érkeztek jelentések az intravénás beadást követően. Néhány esetben a tünetek visszatértek a készítmény ismételt alkalmazásakor, amely ok-okozati összefüggésre utal. A filgrasztim alkalmazását véglegesen fel kell függeszteni a súlyos allergiás reakciót mutató betegeknél. Magas dózisú kemoterápiát követően autológ csontvelő-átültetésen átesett betegeknél érrendszeri betegségekről számoltak be. A filgrasztimmal való ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg. Ritkán a tüdőt érintő mellékhatásokról számoltak be, melyek következményeként néhány esetben akár fatális kimenetelű légzési elégtelenség vagy felnőttkori respiratorikus distress szindróma (ARDS) alakult ki. A poszt-marketing tapasztalatok alapján normál donorok esetén nagyon ritkán a tüdőt érintő nemkívánatos eseményekről (haemoptysis, tüdővérzés, tüdőinfiltrátum, dyspnoe és hypoxia) számoltak be (lásd 4.4 pont).

12

Daganatos betegeknél esetenként Sweet-szindróma (akut lázas dermatosis) előfordulásáról számoltak be. Ezeknek a betegeknek jelentős százaléka azonban leukaemiában szenvedett, mely betegségről ismert, hogy Sweet-szindrómával járhat együtt, ezért a filgrasztimmal kapcsolatos ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg. Sarlósejtes krízis egyedülálló eseteiről számoltak be sarlósejtes anémiában szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). A gyakoriság nem ismert. A HIV-fertőzött betegeknél fellépő lépmegnagyobbodás minden esetben enyhének vagy közepes mértékűnek bizonyult a fizikális vizsgálat során, jóindulatú klinikai lefolyással. Egyetlen betegnél sem diagnosztizáltak hypersplenismust és egyetlen betegnél sem történt splenectomia. Mivel a lépmegnagyobbodás gyakran előfordul HIV fertőzött betegeknél, és különböző mértékben a legtöbb AIDS-es betegnél jelen van, a filgrasztim-kezeléssel való összefüggés nem tisztázott. Immunogenicitás Négy klinikai vizsgálatban a Zarzio kezelés során egyetlen egészséges önkéntesnél és egyetlen daganatos betegnél sem alakult ki (kötő vagy semlegesítő) rekombináns humán granulocita kolóniastimuláló faktor (rhG-CSF) antitest. 4.9

Túladagolás

A filgrasztim túladagolásának hatásait nem vizsgálták. 5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: kolónia-stimuláló faktorok, ATC kód: L03AA02 A humán G-CSF egy glikoprotein, amely a funkcionális neutrofilek termelődését és a csontvelőből történő felszabadulását szabályozza. Az r-metHuG-CSF (filgrasztim) tartalmú Zarzio 24 órán belül jelentős mértékben megemeli a perifériás vér neutrofilszámát, továbbá kismértékű monocyta-szám növekedést is előidéz. Néhány SCN betegnél a filgrasztim hatására a kiindulási értékhez képest kismértékben emelkedik a keringő eozinofilek és bazofilek száma is. Az ilyen betegek némelyikénél már a kezelést megelőzően eozinofília vagy bazofília tapasztalható. A javasolt dózistartományon belül a neutrofilszám emelkedésének mértéke dózisfüggő. A filgrasztim hatására termelődő neutrofilek normális vagy fokozott működést mutatnak, amint azt a kemotaktikus és fagocita funkciós tesztek igazolják. A filgrasztim-terápia befejezését követően a keringő neutrofilszám 1-2 napon belül 50%-kal csökken, és 1-7 napon belül visszatér a normális szintre. Egyéb haemopoeticus növekedési faktorokhoz hasonlóan a G-CSF in vitro serkentő hatást gyakorol a humán endothel sejtekre, melyek specifikus G-CSF receptorokkal rendelkeznek. Ennek megfelelően kimutatták, hogy a G-CSF serkenti az angiogenesishez kapcsolódó endothel sejtek működését. Emellett kimutatták, hogy a G-CSF fokozza a neutrofil migrációt a vascularis endothelben. A filgrasztim alkalmazása citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeknél a neutropenia és lázas neutropenia előfordulási gyakoriságának, súlyosságának és időtartamának jelentős csökkenését eredményezi. A filgrasztim-kezelés jelentősen csökkenti a lázas neutropenia, az antibiotikumhasználat és a hospitalizáció időtartamát az akut myelogen leukaemia miatt indukciós kemoterápiában vagy myeloablativ terápiát követően csontvelő-transzplantációban részesülő betegeknél. A lázas állapotok és a dokumentált fertőzések száma egyik kezelési sémában sem csökkent. A lázas állapot időtartama nem csökkent a myeloablativ terápiát követően csontvelő-transzplantációban részesülő betegeknél. A filgrasztim alkalmazása monoterápiában vagy kemoterápia után a perifériás vérbe mobilizálja a haemopoeticus progenitor sejteket. Ezeket az autológ PBPC-ket ki lehet nyerni, és a nagydózisú citotoxikus terápia után csontvelő-átültetés helyett vagy annak kiegészítéseként be lehet infundálni. A PBPC infúzió felgyorsítja a haemopoeticus rendszer működésének normalizálódását, ezzel csökkentve a vérzéses szövődmények kockázatának időtartamát és a thrombocyta transzfúzió szükségességét. 13

Egy a G-CSF alkalmazását akut leukaemiában szenvedő betegeken végzett csontvelő-átültetés után evaluáló retrospektív európai vizsgálat a graft-versus-host betegség (GvHD), a kezeléshez kapcsolódó mortalitás (TRM – treatment related mortality), valamint az elhalálozás kockázatának megnövekedésére utalt G-CSF alkalmazása során. Egy másik, akut és krónikus myelogen leukaemiában szenvedő betegeken végzett retrospektív nemzetközi vizsgálatban nem figyeltek meg a GvHD, a TRM és az elhalálozás kockázatát befolyásoló hatást. Allogén transzplantációs vizsgálatok ideértve kilenc prospektív randomizált vizsgálat, 8 retrospektív vizsgálat és 1 esetkontrollos vizsgálat eredményeit is - metaelemzése során nem találtak az akut GvDH, a krónikus GvDH és a korai, kezeléssel kapcsolatos mortalitás kockázatára gyakorolt hatást. A GvHD és a TRM relatív kockázata (95%-os CI) Csontvelő-transzplantációt követő G-CSF kezelés után Akut II – IV Krónikus A vizsgálat TRM N Publikáció fokú GvHD GvHD időtartama Metaelemzés 1,08 1,02 0,70 a (2003) 1986-2001 1198 (0,87, 1,33) (0,82, 1,26) (0,38, 1,31) Európai retrospektív 1,33 1,29 1,73 vizsgálat (2004) 1992-2002b 1789 (1,08, 1,64) (1,02, 1,61) (1,30, 2,32) Nemzetközi retrospektív 1,11 1,10 1,26 vizsgálat (2006) 1995-2000b 2110 (0,86, 1,42) (0,86, 1,39) (0,95, 1,67) a Az adott időszakban végzett csontvelő-átültetéseket bevonó vizsgálatokat tartalmazó elemzés; néhány vizsgálatban GM-CSF-t alkalmaztak b Az adott időszakban csontvelő-átültetésen átesett betegeket bevonó elemzés A filgrasztim PBPC-mobilizációra történő alkalmazása normál donorok esetében az allogén PBPC transzplantációt megelőzően Normál donorok esetén a subcutan 4-5 egymást követő napon alkalmazott 1 millió E/kg/nap (10 mikrogramm/kg/nap) dózis két leukapheresist követően ≥ 4 × 106 CD34+ sejt/recipiens testtömegkilogramm kinyerését teszi lehetővé a donorok többségénél. Allogén PBPC-ben részesülő, filgrasztimmal mobilizált betegeknél jelentősen gyorsabb volt a haematológiai javulás, ami a támogatás nélkül bekövetkező vérlemezkeszám-helyreállás időtartamának jelentős csökkenését eredményezte, az allogén csontvelő-transzplantációval összevetve. A filgrasztim alkalmazása SCN-ben (súlyos kongenitális, ciklikus és idiopátiás neutropenia) szenvedő gyermekeknél vagy felnőtteknél az abszolút neutrofilszám tartós növekedését idézi elő a perifériás vérben, és csökkeni a fertőzések, illetve az ehhez társuló események számát. A filgrasztim alkalmazása HIV- fertőzött betegeknél fenntartja a normál neutrofilszámot, és ezzel lehetővé teszi az antivirális és/vagy myelosuppressiv gyógyszerek ütemezett adagolását. Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a filgrasztimmal kezelt HIV-fertőzött betegeknél fokozott mértékű lenne a HIV-replikáció. 5.2

Farmakokinetikai tulajdonságok

Száznegyvenhat egészséges önkéntesen egyszeri és ismételt dózissal végzett randomizált kettős-vak, keresztezett (crossover) vizsgálatok azt mutatták, hogy a Zarzio farmakokinetikai profilja subcutan és intravénás alkalmazását követően a referencia-készítményéhez hasonló volt. Felszívódás A subcutan adott egyszeri 0,5 millió E/kg (5 mikrogramm/kg) dózis maximális szérumkoncentrációt eredményezett 4,5 ± 0,9 óra tmax után (középérték ± SD).

14

Eloszlás A filgrasztim megoszlási térfogata a vérben megközelítőleg 150 ml/kg. A javasolt dózisok subcutan alkalmazását követően a szérumkoncentráció 8-16 órán keresztül 10 ng/ml felett maradt. A filgrasztim dózis és a szérumkoncentráció között pozitív lineáris korreláció áll fenn mind intravénás, mind subcutan alkalmazás esetén. Elimináció A filgrasztim ürülése a dózis tekintetében nem lineáris, a szérum clearance a dózis emelésével csökken. A filgrasztim az eddigi megfigyelések szerint főként a neutrophil granulocyták által közvetített clearance-szel ürül, mely magasabb dózisnál telítődik. A szérum clearance azonban ismételt dózisok mellett nő, és a neutrofilszám ugyancsak. Egyszeri subcutan alkalmazott Zarzio beadása után a filgrasztim átlagos szérum eliminációs felezési ideje (t1/2) 2,7 óra (1,0 millió E/kg, 10 mikrogramm/kg) és 5,7 óra (0,25 millió E/kg, 2,5 mikrogramm/kg) között mozgott és 7-napos adagolást követően 8,5-14 óra közötti értékre emelkedett meg. Az autológ csontvelő-transzplantáció után lábadozó betegeknél legfeljebb 28 napon át folyamatosan alkalmazott filgrasztim-infúzió hatására nem lépett fel gyógyszerfelhalmozódásra utaló jel, és az eliminációs fél-életidő hasonló volt. 5.3

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az alkalmazási előírás egyéb részeiben már rögzített preklinikai biztonságossági eredményeken kívül nem áll rendelkezésre a gyógyszer felírója számára releváns adat. 6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1

Segédanyagok felsorolása

Glutaminsav, Szorbit (E420), Poliszorbát 80, Injekcióhoz való víz 6.2

Inkompatibilitások

A Zarzio nem hígítható nátrium-klorid oldattal. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. A hígított filgrasztim üvegen és műanyagon is adszorbeálódhat, kivéve, ha a hígítás 50 mg/ml (5%-os) glükóz-oldattal történik (lásd 6.6 pont). 6.3

Felhasználhatósági időtartam

30 hónap. Hígítás után: A hígított oldatos infúzió használat közbeni kémiai és fizikai stabilitását 2-8°C-on bizonyítottan 24 órán keresztül őrzi meg. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, a felbontás utáni tárolási időért és a felhasználás előtti tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, ami szokásos esetben, 2-8°C-on nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött, validált aszeptikus körülmények között végezték el. 6.4

Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C-8°C) tárolandó. 15

Az előretöltött fecskendő a fénytől való védelem érdekében a külső csomagolásban tárolandó. A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.5

Csomagolás típusa és kiszerelése

Injekciós tűvel (rozsdamentes acél) ellátott, (I-es típusú) üvegből készült 0,5 ml oldatot tartalmazó előretöltött fecskendő, biztonsági tűvédővel vagy anélkül. 1, 3, 5 vagy 10 előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelések. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Felhasználás előtt az oldatot vizuális ellenőrzésnek kell alávetni. Csak a tiszta, részecskéktől mentes oldatot szabad felhasználni. A Zarzio stabilitására nincs negatív hatással, ha véletlenül fagyáspont alatti hőmérsékletnek van kitéve. A Zarzio nem tartalmaz tartósítószert. A lehetséges mikrobiális szennyeződések miatt a Zarzio fecskendők szigorúan egyszer használatos eszközök. Alkalmazás előtti felhígítás (opcionális) Szükség esetén a Zarzio 50 mg/ml (5%-os) glükóz-oldattal hígítható. A végső hígított koncentráció semmilyen körülmények között ne legyen < 0,2 millió E/ml (2 mikrogramm/ml). Azoknál a filgrasztimmal kezelt betegeknél, akiknek a készítményt < 1,5 millió E/ml (15 mikrogramm/ml) koncentrációban adják, humán szérum albumint (HSA) kell az oldathoz adni, hogy biztosítható legyen a végső, 2 mg/ml-es koncentráció. Példa: 20 ml-es végső injekciós térfogat mellett a 30 millió E-nél (300 mikrogramm) kevesebb összdózisú filgrasztimhoz 0,2 ml 200 mg/ml (20%) koncentrációjú humán albumin oldatot kell adni. Ha a filgrasztimot 50 mg/ml (5%-os) glükóz-oldattal hígítják, az így elkészített oldat kompatibilis üveggel, különböző műanyagokkal, köztük PVC-vel, poliolefinnel (a polipropilén és polietilén egy kopolimerje) és polipropilénnel. Az előretöltött fecskendő alkalmazása biztonsági tűvédővel A biztonsági tűvédő a tűszúrás okozta sérülések elkerülése érdekében az injekció beadása után elfedi a tűt. Ez nem befolyásolja a fecskendő használatát. Nyomja lassan és egyenletesen a dugattyút egészen addig, amíg be nem adta a teljes dózist, és a dugattyú nem nyomható mélyebbre. Húzza ki a betegből a fecskendőt, és közben tartsa fenn továbbra is a dugattyúra gyakorolt nyomást. A dugattyú elengedésekor a biztonsági tűvédő elfedi a tűt. Az előretöltött fecskendő alkalmazása biztonsági tűvédő nélkül A dózist a szokásos módon adja be. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

16

7.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Ausztria 8.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

9.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

10.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján (http://www.emea.europa.eu/) található.

17

1.

A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Zarzio 48 millió E/0,5 ml oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben 2.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldat 96 millió egység [960 mikrogrammnak (μg) megfelelő] filgrasztimot* tartalmaz milliliterenként. Minden előretöltött fecskendő 48 millió E (480 mikrogramm) filgrasztimot tartalmaz 0,5 ml-enként. * rekombináns metionilált humán granulocyta-kolónia stimuláló faktor (G-CSF), melyet Escherichia coli baktérium törzsben, rekombináns DNS technológiával állítanak elő. Segédanyag: az oldat 50 mg szorbitot (E 420) tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben. Tiszta, színtelen, ill. enyhén sárgás oldat. 4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1

Terápiás javallatok

-

A neutropenia időtartamának és a lázas neutropenia előfordulásának csökkentése malignus megbetegedések (a krónikus myeloid leukaemia és myelodysplasiás szindrómák kivételével) miatt a szokásos citotoxikus kemoterápiával kezelt betegeknél, valamint a neutropenia időtartamának csökkentése olyan myeloablativ terápiában, majd ezt követően csontvelő-átültetésben részesülő betegeknél, akiknél gondolni kell a hosszan tartó, súlyos neutropenia fokozott kockázatára. A filgrasztim biztonságossága és hatásossága citotoxikus kezelésben részesülő felnőttek és gyermekek esetén hasonló.

-

A perifériás vér progenitor sejtjeinek (PBPC) mobilizálása.

-

Súlyos kongenitális, ciklikus vagy idiopátiás neutropeniában szenvedő felnőttek és gyermek esetén, akiknek az abszolút neutrofilszáma ≤ 0,5 × 109/l, és akiknek az anamnézisében súlyos vagy visszatérő fertőzések szerepelnek; a filgrasztim hosszú távú alkalmazása a neutrofilszám emelésére és a fertőzésekhez kapcsolódó események előfordulásának, illetve időtartamának csökkentésére javallt.

-

Előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél a tartós neutropenia (abszolút neutrofil-szám = ANC ≤ 1,0 × 109/l) kezelésére, a bakteriális fertőzések kockázatának csökkentésére javallt, ha a neutropenia egyéb kezelési lehetőségei nem alkalmazhatók.

4.2

Adagolás és alkalmazás

A filgrasztim-kezelés kizárólag olyan onkológiai centrummal való együttműködésben adható, ahol megfelelő tapasztalattal rendelkeznek a granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF) végzett kezelések, illetve a hematológia terén, és ahol megfelelő diagnosztikai lehetőségek állnak rendelkezésre. 18

A mobilizáció és apheresis eljárásokat ezen a szakterületen bizonyítottan megfelelő, tapasztalattal rendelkező onkológiai-hematológiai centrumokkal együttműködésben kell végrehajtani, ahol adott a lehetőség a haemopoeticus progenitor sejtek pontos monitorozására. A Zarzio 30 millió E/0,5 ml-es és 48 millió U/0,5 ml-es hatáserősségben kerül forgalomba. Szokásos citotoxikus kemoterápia A filgrasztim javasolt dózisa 0,5 millió E/kg/nap (5 mikrogramm/kg/nap). A filgrasztim első dózisa nem adható a citotoxikus kemoterápia után 24 órán belül. A filgrasztim napokénti adását addig kell folytatni, amíg a várt legalacsonyabb neutrofilszámon túljutva a neutrofilszám normalizálódik. Szolid tumorok, lymphomák és lymphoid leukaemiák szokásos kemoterápiáját követően várható, hogy az ezeknek a feltételeknek megfelelő kezelési időtartam akár 14 napig is eltarthat. Akut myeloid leukaemia indukciós és konszolidáló kezelése után a kezelés időtartama az alkalmazott citotoxikus kemoterápia típusától, dózisától és ütemezésétől függően lényegesen hosszabb lehet (akár 38 nap is). Citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeknél tipikus jelenség, hogy a filgrasztim terápia megkezdése után 1-2 nappal a neutrofilszám átmenetileg emelkedik. A tartós terápiás válasz érdekében azonban a filgrasztim adagolását mindaddig nem szabad abbahagyni, amíg a neutrofilszám a várható legalacsonyabb számról emelkedni nem kezd, és el nem éri a normál értéket. Nem ajánlott a filgrasztim-terápiát idő előtt, a várható legalacsonyabb neutrofilszám elérését megelőzően abbahagyni. Myeloablativ terápiát követően csontvelő átültetésben részesülő betegek A filgrasztim ajánlott kezdő dózisa 1,0 millió E/kg/nap (10 mikrogramm/kg/nap). A filgrasztim első dózisa nem adható be a citotoxikus terápiát vagy a csontvelő-infúziót követő 24 órán belül. Dózisbeállítás: Amint a neutrofilszám túljutott a legalacsonyabb értéken, a filgrasztim napi dózisát a neutrofil válaszhoz igazodva kell meghatározni, az alábbiak szerint: Abszolút neutrofilszám ANC > 1,0 × 109/l három egymást követő napon keresztül

Filgrasztim dózis beállítása Az adag 0,5 millió E/kg/nap (5 mikrogramm/kg/nap) dózisra csökkentendő

Ezt követően, ha az ANC > 1,0 × 109/l A filgrasztim adását fel kell függeszteni marad további három napon át 9 Amennyiben az ANC < 1,0 × 10 /l értékre csökken a kezelési periódus alatt, a filgrasztim adagját a fenti lépéseknek megfelelően újra meg kell emelni. Perifériás vér progenitor sejtek (PBPC) mobilizálása Myelosuppressiv vagy myeloablativ terápia után autológ PBPC-transzplantáción áteső betegeknél Monoterápiában alkalmazott filgrasztim PBPC mobilizáláshoz ajánlott dózisa 1,0 millió E/kg/nap (10 mikrogramm/kg/nap) 5-7 egymást követő napon át adva. A leukapheresis időzítése: Gyakran elegendő 1 vagy 2 leukapheresis az 5. és 6. napon. Egyéb körülmények között további leukapheresisek elvégzése válhat szükségessé. A filgrasztim adagolását az utolsó leukapheresisig kell folytatni. A filgrasztim ajánlott dózisa myelosuppressiv kemoterápiát követő PBPC-mobilizáláshoz 0,5 millió E/kg/nap (5 mikrogramm/kg/ nap), a kemoterápia befejezése utáni első naptól kezdve naponta adva, egészen addig, amíg a várt legalacsonyabb neutrofilszám elérése után a neutrofilszám visszatér a normális tartományba. A leukapheresist abban a periódusban célszerű végezni, amikor az abszolút neutrofilszám < 0,5 × 109/l-ről > 5,0 × 109/l-re emelkedik. Azoknál a betegeknél, akik előzőleg nem részesültek extenzív kemoterápiában, gyakran egy leukapheresis is elegendő. Egyéb körülmények között további leukapheresisek elvégzése javasolt.

19

A két javasolt mobilizációs módszert (filgrasztim önmagában vagy myelosuppressiv kemoterápiával kombinálva) illetően egyazon betegpopuláción belül nem végeztek prospektív randomizált összehasonlító vizsgálatokat. A betegek közötti egyéni különbségek, illetve a CD34+ sejtek laboratóriumi meghatározásai közötti különbségek mértéke miatt nehéz a különböző vizsgálatok közvetlen összevetése. Ezért nehéz optimális módszert ajánlani. A mobilizálás módszerét az adott betegre vonatkozó összesített kezelési célkitűzések alapján kell kiválasztani. Allogén PBPC-transzplantáción áteső normál donorok Egészséges donorokon végzett PBPC mobilizáció céljából a filgrasztimot 1,0 millió E/kg/nap (10 mikrogramm/kg/nap) dózisban kell adni 4-5 egymást követő napon keresztül. A leukapheresist az 5. napon kell elkezdeni, és szükség esetén a 6. napig kell folytatni a 4 × 106 CD34+ sejt/recipiens testtömeg-kilogramm (ttkg) érték elérésre érdekében. Súlyos krónikus neutropeniában (SCN) szenvedő betegek Kongenitális neutropenia Az ajánlott kezdő adag 1,2 millió E/kg/nap (12 mikrogramm/kg /nap), egyszeri vagy megosztott dózisban. Idiopátiás vagy ciklikus neutropenia Az ajánlott kezdő adag 0,5 millió E/kg/nap (5 mikrogramm/kg /nap), egyszeri vagy megosztott dózisban. Dózisbeállítás A filgrasztimot naponta kell beadni egészen addig, amíg a neutrofilszám tartósan 1,5 × 109/l fölé emelkedik. A terápiás válasz elérését követően azt a minimális hatásos dózist kell beállítani, amely képes ezt a szintet fenntartani. A megfelelő neutrofilszám fenntartásához tartós naponkénti adagolás szükséges. Egy-két hetes kezelést követően, a kezdő dózis a neutrofil választól függően megkettőzhető vagy felezhető. Ezután a dózis 1-2 hetente egyénileg úgy módosítható, hogy fenntartható legyen az 1,5 × 109/l és 10 × 109/l közötti átlagos neutrofilszám. Súlyos fertőzésben szenvedő betegek esetében megfontolandó a gyorsabb ütemű dózisnövelés. Klinikai vizsgálatokban a terápiás választ mutató betegek 97%-a komplett választ adott ≤ 2,4 millió E/kg/nap (24 mikrogramm/kg/nap) dózisok adagolása esetén A 2,4 millió E/kg/nap (24 mikrogramm/kg/nap) dózisnál nagyobb dózisban alkalmazott filgrasztim hosszú távú biztonságosságát SCN-ben szenvedő betegeknél nem állapították meg. HIV-fertőzés Neutropenia megszüntetése A filgrasztim ajánlott kezdő dózisa naponta adott 0,1 millió E/kg/nap (1 mikrogramm/kg/nap). A dózis a maximális 0,4 millió E/kg/nap (4 mikrogramm/kg /nap) adagig emelhető, egészen addig, amíg sikerül elérni a normális neutrofilszámot, és ez fenntartható (abszolút neutrofilszám > 2,0 × 109/l). Klinikai vizsgálatokban a betegek > 90%-a reagált ezekre az adagokra, a neutropenia 2 nap alatt (középérték) megszűnt. A betegek kis hányadánál (< 10%) legfeljebb 1,0 millió E/kg/nap (10 mikrogramm/kg/nap) adagig kellett emelni a dózisokat a neutropenia megszüntetéséhez. A normális neutrofilszám fenntartása Ha sikerült a neutropeniát megszüntetni, meg kell határozni azt a minimális hatékony adagot, amellyel a normális neutrofilszám fenntartható. Kezdeti dózismódosításra kétnaponta 30 millió E/nap (300 mikrogramm/nap) ajánlott. A beteg abszolút neutrofilszámának értékétől függően további dózismódosításra lehet szükség annak érdekében, hogy a neutrofilszám> 2,0 × 109/l értéken tartható legyen. Klinikai vizsgálatokban 30 millió E/nap (300 mikrogramm/nap) dózist kellett adni hetente 1-7 napon keresztül az abszolút neutrofilszám > 2,0 × 109/l értékének fenntartására; a medián

20

adagolási gyakoriság hetente 3 nap volt. Az abszolút neutrofilszám > 2,0 × 109/l értékének fenntartásához tartós adagolásra lehet szükség Különleges betegpopulációk Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek A súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő, filgrasztimmal kezelt betegeken végzett klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a filgrasztim farmakokinetikai és farmakodinámiás profilja az egészséges egyénekéhez hasonló. Ilyen körülmények között dózismódosítás nem szükséges. Gyermekgyógyászati alkalmazás SCN-ben és daganatok kezelése során Az SCN vizsgálati programban résztvevő betegek 65%-a 18 éven aluli volt. A kezelés hatásossága egyértelmű volt ebben az elsősorban kongenitális neutropeniában szenvedő betegekből álló korcsoportban. Súlyos krónikus neutropeniával kezelt gyermekgyógyászati betegek esetén a felnőttekhez képest nem mutatkozott különbség a biztonságossági profilt illetően. Gyermekgyógyászati betegek klinikai vizsgálatából származó adatok azt jelzik, hogy a filgrasztim biztonságossága és hatásossága hasonló a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőttek és gyermekek körében. A gyermekeknek ajánlott adagolás megegyezik a myelosuppressiv citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőttek dózisaival. Idős betegek A filgrasztimmal végzett klinikai vizsgálatokban kis számban vettek részt idős betegek. Ebben a betegpopulációban nem végeztek speciális vizsgálatokat. Ezért ilyen betegek esetén nem adható specifikus adagolási javaslat. Alkalmazás Szokásos citotoxikus kemoterápia A filgrasztim alkalmazható naponta beadott subcutan injekció, vagy ugyancsak naponta, 30 perc alatt beadott intravénás infúzió formájában. Az infúzió beadását megelőzően 50 mg/ml (5%-os) glükózoldattal való hígításra vonatkozó további utasításokat lásd a 6.6 pontban. A legtöbb esetben a subcutan beadási mód részesítendő előnyben. Egy egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatból származó néhány bizonyíték arra utal, hogy az intravénás adagolás csökkentheti a hatástartamot. Ennek az eredménynek a többszörös dózisok alkalmazására vonatkozó klinikai jelentősége nem tisztázott. A beadás módja az adott beteg klinikai állapotától kell, hogy függjön. Randomizált klinikai vizsgálatokban 23 millió E/m2/nap (230 mikrogramm/m2/nap) vagy 0,4-0,84 millió E/kg/nap (4-8,4 mikrogramm/kg/nap) subcutan beadott dózisokat alkalmaztak. Myeloablativ terápiát követően csontvelő átültetésben részesülő betegek A filgrasztimot 20 ml, 50 mg/ml (5%-os) koncentrációjú glükóz-oldattal való hígítását követően 30 perces rövid intravénás infúzióban vagy 24 órás folyamatos, subcutan vagy intravénás infúzió formájában kell beadni. Az infúzió beadását megelőzően 50 mg/ml (5%-os) glükóz-oldattal való hígításra vonatkozó további utasításokat lásd a 6.6 pontban. PBPC mobilizálás Szubkután injekció. PBPC mobilizálására myelosuppressiv vagy myeloablativ terápia után autológ PBPC- transzplantáción áteső betegek esetén az ajánlott filgrasztim-dózis 24 órás folyamatos subcutan infúzió formájában is beadható. Infúziókhoz a filgrasztimot 20 ml 50 mg/ml (5%-os) koncentrációjú glükóz-oldatban kell feloldani. Az infúzió beadását megelőzően 50 mg/ml (5%-os) glükóz-oldattal való hígításra vonatkozó további utasításokat lásd a 6.6 pontban. SCN/HIV-fertőzés Subcutan injekció. 21

4.3

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 4.4

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Különleges figyelmeztetések A filgrasztim nem alkalmazható a citotoxikus kemoterápia adagjának a meghatározott dózistartomány fölé történő emelésére (lásd alább). A filgrasztim nem adható abnormális citogenetikával együtt járó súlyos kongenitális neutropeniában (Kostman-szindróma) szenvedő betegeknek (lásd alább). Szokásos citotoxikus kemoterápia Malignus sejtnövekedés Mivel kimutatták, hogy a G-CSF in vitro serkentheti a myeloid sejtek növekedését, mérlegelni kell az alábbi figyelmeztetéseket. A filgrasztim alkalmazásának biztonságossága és hatásossága nem bizonyított myelodysplasiás szindrómában vagy krónikus myeloid leukaemiában szenvedő betegek esetén. Ezért a filgrasztim adása ilyen esetekben nem javasolt. Különösen gondosan kell különbséget tenni a krónikus myeloid leukaemia blasztos transzformációja és az akut myeloid leukaemia diagnózisa között. Mivel a szekunder AML-ben szenvedő betegekkel kapcsolatosan csak korlátozott számú biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adat áll rendelkezésre, a filgrasztimot ilyen esetekben különös körültekintéssel kell alkalmazni. A filgrasztim alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát az 55 évesnél fiatalabb, jó citogenetikával [(t(8;21), t(15;17) és inv(16)] rendelkező de novo AML betegeknél nem határozták meg. Leukocytosis A 0,3 millió E/kg/nap (3 mikrogramm/kg/nap) filgrasztim-dózisnál nagyobb adagot kapó betegek kevesebb mint 5%-ánál észleltek 100 × 109/l vagy ennél magasabb fehérvérsejtszámot. Az ilyen fokú leukocytosissal közvetlen összefüggést mutató mellékhatásokról nem számoltak be. A súlyos leukocytosishoz köthető potenciális kockázatokra való tekintettel azonban a filgrasztim-terápia alatt rendszeresen ellenőrizni kell a fehérvérsejtszámot. Ha a várt legalacsonyabb értéket követően a fehérvérsejtszám meghaladja az 50 × 109/l értéket, a filgrasztim-kezelést haladéktalanul fel kell függeszteni. A filgrasztim PBPC mobilizálásra történő alkalmazásának periódusa alatt azonban a kezelést csak akkor kell megszakítani, vagy a dózist csökkenteni, ha a fehérvérsejtek száma > 70 × 109/l-re emelkedik. Nagy dózisú kemoterápiával járó kockázatok A nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegek kezelésekor különösen óvatosan kell eljárni, mivel nem mutattak ki fokozott tumor-ellenes hatékonyságot, az emelt dózisú kemoterápiás szerek viszont súlyosabb toxicitást idézhetnek elő, pl. szív-, tüdő-, neurológiai és bőrtüneteket (kérjük, tanulmányozza az alkalmazott kemoterápiás szer alkalmazási előírását). A filgrasztim-kezelés önmagában nem zárja ki a myelosuppressiv kemoterápia miatt bekövetkező thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel a beteg nagyobb kemoterápiás dózisokat kaphat (pl. az előírás szerinti teljes adagot), a beteg a thrombocytopenia és anémia fokozottabb kockázatának lehet kitéve. Javasolt a thrombocytaszám és a hematokrit-érték rendszeres ellenőrzése. Különleges óvatosság szükséges olyan kemoterápiás készítmények alkalmazásakor, melyek mono- és kombinációs terápiában egyaránt ismerten súlyos thrombocytopeniát okoznak. A filgrasztim által mobilizált PBPC-k alkalmazása kimutatottan csökkenti a myelosuppressiv vagy myeloablativ kemoterápiát követő thrombocytopenia súlyosságát és időtartamát. 22

Egyéb különleges óvintézkedések A filgrasztim hatását jelentősen csökkent myeloid progenitor sejtszámmal rendelkező betegek esetében nem vizsgálták. A filgrasztim elsődlegesen a neutrofil prekurzor sejtekre gyakorolt hatáson keresztül emeli a neutrofilszámot. Ezért a csökkent prekurzor sejtszámmal rendelkező betegeknél (pl. extenzív radioterápiával vagy kemoterápiával kezelt betegek, illetve akiknél a tumor infiltrálta a csontvelőt) csökkenhet a neutrofil válasz. Allogén csontvelő-transzplantáción átesett G-CSF-et kapó betegek esetén graft-versus-host betegségről (GvHD) és halálos kimenetelről számoltak be (lásd 5.1 pont). PBPC mobilizálás Előzetes citotoxikus kezelés Az előzőleg extenzív myelosuppressiv kezelésben részesült betegeknél a filgrasztim PBPC mobilizálás céljára történő alkalmazását követően nem mindig jelentkezik megfelelő PBPC mobilizáció ahhoz, hogy elérhessék az ajánlott minimális mennyiségű progenitor sejtszámot (≥ 2,0 × 106 CD34+ sejt/kg) vagy a vérlemezkeszám helyreállításának ugyanilyen fokú gyorsulását. Egyes citotoxikus szerek rendkívüli toxicitást gyakorolnak a haemopoeticus progenitor sejtraktárra, és nemkívánatos módon befolyásolhatják a progenitor sejt mobilizációt. A progenitor sejt mobilizáció megkísérlése előtt hosszú ideig adott melfalan-, karmusztin- (BCNU) és karboplatin-kezelés csökkentheti a progenitorok számát. Kimutatták azonban, hogy a melfalan, karboplatin vagy BCNU filgrasztimmal együtt adva hatékonyan mobilizálja a progenitor sejteket. Perifériás vér progenitor sejt transzplantáció elrendelésekor javasolt az őssejt-mobilizációs eljárást a beteg kezelésének korai szakaszára tervezni. Az ilyen betegeknél a nagydózisú kemoterápiás kezelés megkezdése előtt különösen figyelni kell a mobilizált progenitorok számára. Ha a fenti kritériumok szerint kinyert őssejtek mennyisége nem megfelelő, akkor megfontolandó olyan alternatív kezelési módok alkalmazása, melyben nem szükséges a progenitor támogatás. A kinyert progenitor sejtek számának meghatározása A filgrasztimmal kezelt betegekből begyűjtött progenitor sejtek számának mérésekor különös figyelmet kell szentelni a mérési módszernek. A CD34+ sejtszámok áramlási citometriával meghatározott eredményei az alkalmazott precíz módszer szerint változnak, ezért a más laboratóriumok vizsgálatai alapján javasolt sejtszámokat kellő megfontolással kell értelmezni. A visszainfundált CD34+ sejtek száma és a nagy dózisú kemoterápiát követő vérlemezkeszám növekedési üteme közötti összefüggés statisztikai elemzése komplex, de folyamatos kapcsolatot mutat. Az ajánlott minimális sejtszám ≥ 2,0 × 106 CD34+ sejt/kg, ami publikált tapasztalatok szerint megfelelő hematológiai rekonstitúciót eredményez. Ennél a minimum sejtszámnál nagyobb mértékű kinyert őssejt szám gyorsabb normalizálódást, az ennél kevesebb pedig lassúbb normalizálódást eredményez. Allogén PBPC-transzplantáción áteső normál donorok A PBPC mobilizáció nem nyújt közvetlen klinikai előnyöket normál donorok számára, és kizárólag allogén őssejt-transzplantáció céljára jöhet számításba. A PBPC mobilizáció csak azon donorok esetében vehető fontolóra, akik megfelelnek az őssejtdonációra vonatkozó általános klinikai és laboratóriumi alkalmassági kritériumoknak. Ilyenkor különös figyelmet kell fordítani a hematológiai értékekre és fertőző betegségekre. A filgrasztim hatásosságát és biztonságosságát még nem vizsgálták 16 évesnél fiatalabb vagy 60 évesnél idősebb normál donoroknál. A filgrasztim alkalmazása és a leukapheresis után átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezkeszám < 100 × 109/l) figyeltek meg a vizsgált betegek 35%-ánál. Ezek közül két esetben < 50 × 109/l vérlemezkeszámról számoltak be, amit a leukapheresis eljárásnak tulajdonítottak. Amennyiben egynél több leukapheresis szükséges, különös figyelmet kell szentelni azoknak a donoroknak, akiknek

23

vérlemezkeszáma < 100 × 109/l a leukapheresis előtt; általában nem szabad apheresist végezni, ha a vérlemezkeszám < 75 × 109/l. Nem végezhető leukapheresis antikoagulánssal kezelt donorokon vagy az ismerten véralvadási zavarban szenvedőknél. A filgrasztim-kezelést fel kell függeszteni, vagy dózisát csökkenteni kell, ha a leukocytaszám > 70 × 109/l-re emelkedik. A PBPC mobilizáció céljából G-CSF-et kapó donorokat a hematológiai értékek normalizálódásáig megfigyelés alatt kell tartani. A donorok hosszú távú biztonságosságát illető utánvizsgálatok folyamatban vannak. Maximum 4 év elteltével normál donorok esetén nem számoltak be kóros haemopoesisről. Azonban nem zárható ki a rosszindulatú myeloid klón kialakulásának veszélye. A hosszú távú biztonságosság nyomon követésének biztosítása céljából az apheresis centrumoknak ajánlott az őssejt-donorokról szisztematikus regisztrációt vezetni és nyomon követni őket. Normál donoroknál a G-CSF alkalmazását követően átmeneti citogenetikai elváltozásokat figyeltek meg. Ezen elváltozások rosszindulatú haematologiai folyamatok kifejlődésével kapcsolatos jelentősége nem ismert. G-CSF-ek egészséges donoroknak és betegeknek történő beadását követően gyakori, de általában tünetmentes lépmegnagyobbodásról, illetve nagyon ritkán léprupturáról számoltak be. A lépruptura néhány esetben halálos kimenetelű volt. Ezért a lép méretét gondosan monitorozni kell (pl. fizikális vizsgálattal, ultrahanggal). A lépruptura diagnózisa azoknál a donoroknál és/vagy betegeknél merülhet fel, akik bal felhasi vagy bal vállfájdalomról számolnak be. A poszt-marketing tapasztalatok alapján normál donorok esetén nagyon ritkán a tüdőt érintő mellékhatásokról (haemoptysis, tüdővérzés, tüdőinfiltrátum, dyspnoe és hypoxia) számoltak be. A tüdőt érintő gyanított vagy igazolt mellékhatások esetén mérlegelni kell a filgrasztim-kezelés megszakítását és a beteget megfelelő orvosi ellátásban kell részesíteni. Filgrasztimmal történő allogén PBCP mobilizáción áteső recipiensek A jelenlegi adatok azt mutatják, hogy a csontvelő-transzplantációval összehasonlítva az allogén PBPC graft és a recipiens közötti immunológiai kölcsönhatás az akut és krónikus graft-versus-host betegség kialakulásának fokozott kockázatával járhat együtt. SCN Vérsejtszámok A vérlemezkeszámokat szorosan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Thrombocytopenia kialakulása esetén, azaz, ha a vérlemezkeszám tartósan 100 000/mm3 alá csökken, megfontolandó a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy a filgrasztim dózisának csökkentése. Egyéb vérsejtváltozások szintén előfordulnak, ideértve az anémiát és a myeloid progenitor sejtek számának átmeneti emelkedését, ami a sejtszámok szigorú monitorozását teszi szükségessé. Leukaemiába vagy myelodisplasiás szindrómába történő átmenet Fokozott figyelmet kell fordítani arra, hogy a súlyos krónikus neutropenia diagnózisa elkülöníthető legyen az olyan egyéb haemopoeticus betegségektől, mint az anaemia aplastica, myelodysplasia és myeloid leukaemia. A kezelés megkezdése előtt kvalitatív vérképet és vérlemezke számlálást is magába foglaló teljes vérkép, illetve csontvelő morfológiai és karyotypus vizsgálatot kell elvégezni. Filgrasztimmal kezelt, SCN-ben szenvedő, klinikai vizsgálatban résztvevő betegeknél ritkán (kb. 3%) myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy leukaemia alakult ki. Ezeket az elváltozásokat csak kongenitális neutropeniában szenvedő betegeknél figyelték meg. Az MDS és a leukaemia a betegség természetes komplikációi, így a filgrasztim-kezeléssel való összefüggés bizonytalan. A kiinduláskor normál citogenetikai értékeket mutató betegek kb. 12%-ánál a későbbiekben eltéréseket - ideértve a „7-es monosomiát” - találtak a rutinszerűen ismételt vizsgálat során. Ha SCN-ben szenvedő betegeknél citogenetikai eltérés fejlődik ki, a filgrasztim-kezelés folytatásának kockázatait és előnyeit gondosan mérlegelni kell. A filgrasztim-kezelést fel kell függeszteni, ha MDS vagy leukaemia fordul elő. Jelenleg nem tisztázott, hogy az SCN-ben szenvedő betegek hosszú távú kezelése fogékonnyá 24

teszi-e a betegeket a citogenetikai elváltozásokra, MDS-re vagy leukaemia transzformációra. A betegeknél rendszeres időközönként (körülbelül 12 havonként) morfológiai és citogenetikai csontvelő vizsgálatot ajánlott végezni. Egyéb különleges óvintézkedések Az átmeneti neutropeniát kiváltó tényezőket, pl. a vírusfertőzéseket, ki kell zárni. A lépmegnagyobbodás a filgrasztim-kezelés közvetlen hatása. A vizsgálatokban résztvevő betegek 31%-ánál dokumentáltak tapintható lépmegnagyobbodást. A radiográfiával mért térfogatnövekedés már a filgrasztim-kezelés korai szakaszában fellépett, és állandó szinten maradt. A dózis csökkentése lassította vagy megállította a további lépmegnagyobbodást, és a betegek 3%-ában splenectomiára volt szükség. A lép méretét rendszeresen ellenőrizni kell. A hasi tapintása elegendő a léptérfogat rendellenes növekedésének kimutatására. Néhány betegnél haematuria/proteinuria fordult elő. Ennek ellenőrzésére rendszeres vizeletvizsgálat szükséges. A biztonságosságot és hatásosságot újszülötteknél és autoimmun neutropeniában szenvedő betegeknél nem állapították meg. HIV fertőzés Vérsejtszámok Az abszolút neutrofilszámot szorosan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Néhány beteg nagyon gyorsan és jelentős mértékű neutrofilszám növekedéssel reagálhat a filgrasztim első dózisára. A filgrasztim alkalmazásának első 2-3 napján az abszolút neutrofilszámot ajánlott naponta mérni. Ezt követően ajánlott az abszolút neutrofilszámot az első két hétben legalább hetente kétszer, majd a fenntartó terápia alatt hetente egyszer vagy kéthetente egyszer mérni. A 30 millió E/nap (300 mikrogramm/nap) filgrasztim dózissal végzett intermittáló adagolásban a betegek abszolút neutrofilszám széles határok között változhat a különböző időszakokban. A beteg legalacsonyabb abszolút neutrofilszámának meghatározásához ajánlott a vérmintát közvetlenül a filgrasztim bármely tervezett beadása előtt levenni. Az emelt dózisú myelosuppressiv gyógyszerekkel járó kockázat A filgrasztim-kezelés önmagában nem előzi meg a myelosuppressiv kezelések miatt bekövetkező thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel filgrasztim-terápiában fennáll annak a lehetősége, hogy a beteg magasabb dózisokat kap, vagy gyakrabban kapja ezeket a kezeléseket, így a beteg a thrombocytopenia és anémia fokozott kockázatának lehet kitéve. A vérkép rendszeres ellenőrzése ajánlott (lásd fent). Myeloszuppressziót okozó fertőzések és rosszindulatú folyamatok Neutropenia a csontvelőt infiltráló opportunista fertőzések, pl. a Mycobacterium avium komplex, vagy rosszindulatú folyamatok, pl. lymphoma miatt is bekövetkezhet. Azoknál a betegeknél, akik diagnosztizált csontvelőt infiltráló fertőzésben vagy rosszindulatú elváltozásban szenvednek, a neutropenia kezelésére alkalmazott filgrasztim-terápia mellett megfontolandó az alapbetegségek megfelelő kezelése is. A filgrasztim hatása nem eléggé bizonyított csontvelőt infiltráló fertőzések, illetve rosszindulatú folyamatok miatt kialakuló neutropeniában. Egyéb különleges óvintézkedések G-CSF alkalmazása után ritkán a tüdőt érintő mellékhatásokról, főként interstitialis pneumoniáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Nagyobb lehet a kockázat azoknál a betegeknél, akiknél a közelmúltban tüdő infiltrátumot vagy pneumoniát diagnosztizáltak. A pulmonalis tünetek, pl. köhögés, láz és dyspnoe fellépése a radiológiai módszerekkel igazolt tüdőinfiltráció kíséretében, valamint a légzésfunkció romlása, a felnőttkori respiratorikus distress szindróma (ARDS) előzetes jelei lehetnek. Ilyen esetben a filgrasztim-terápiát fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell biztosítani. A 6 hónapnál hosszabb ideig folyamatos filgrasztim kezelésben részesülő, osteoporosisban is szenvedő betegeknél szükségessé válhat a csontsűrűség ellenőrzése. 25

Sarlósejtes anémiában szenvedő betegeknél a filgrasztim alkalmazás során sarlósejtes krízisről számoltak be, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt. A kezelőorvosoknak óvatosan kell eljárniuk, amikor megfontolják a filgrasztim sarlósejtes anémiában szenvedő betegeknél történő alkalmazását, és erre csak a lehetséges kockázat és előny gondos értékelését követően kerülhet sor. A növekedési faktorral végzett terápia a csontvelőben fokozott haemopoeticus aktivitást idéz elő, ami a csontfelvételeken átmeneti pozitív eredményt adhat. A csontfelvételek értékelésekor ezt a tényt figyelembe kell venni. Segédanyagok A Zarzio szorbitot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában a készítmény nem szedhető. 4.5

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A myelosuppressiv citotoxikus kemoterápiával egyazon napon adott filgrasztim biztonságosságát és hatásosságát még nem igazolták egyértelműen. A gyorsan osztódó myeloid sejtek myelosuppressiv citotoxikus kemoterápiával szembeni érzékenysége miatt a filgrasztim alkalmazása nem ajánlott a kemoterápiát megelőző és az azt követő 24 órán belül. Kis számú betegpopuláció egyidejűleg filgrasztimmal és 5-fluorouracillal végzett kezeléséből származó előzetes bizonyítékok szerint a neutropenia súlyosbodhat. Egyéb haemopoeticus növekedési faktorokkal és cytokinekkel esetleg létrejövő kölcsönhatásokat klinikai vizsgálatok során eddig nem vizsgáltak. Mivel a lítium elősegíti a neutrofilek felszabadulását, valószínűleg a filgrasztim hatását is fokozza. Bár ezt a kölcsönhatást formálisan nem vizsgálták, nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy egy ilyen jellegű kölcsönhatás káros lenne. 4.6

Terhesség és szoptatás

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a filgrasztim tekintetében. Vannak közlemények a szakirodalomban, melyekben terhes nőknél kimutatták a filgrasztim átjutását a placentán. A patkányokon és nyulakon végzett kísérletek alapján nincs a filgrasztim teratogenitására utaló jel. Nyulaknál fokozott embrióvesztést figyeltek meg, malformatiókat azonban nem észleltek. Terhesség alatt mérlegelni kell a filgrasztim alkalmazása által a magzatot érő esetleges kockázatokat a várható terápiás haszonnal szemben. Nem ismeretes, hogy a filgrasztim kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, ezért alkalmazása szoptató anyák esetében nem javasolt. 4.7

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A filgrasztim nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.8

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A filgrasztimmal kapcsolatosan az enyhétől a középsúlyosig terjedő csont-izomrendszeri fájdalom volt a leggyakrabban jelentett mellékhatás, mely a betegek több mint 10%-ánal fellépett. A csontizomrendszeri fájdalom általában standard analgetikumokkal megszüntethető. Az alább feltüntetett mellékhatások előfordulási gyakoriságuk alapján és szervrendszerenként kerültek csoportosításra. A gyakorisági csoportok meghatározása a következő konvenció szerint történt: Nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 <1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 <1/100), ritka (≥ 1/10 000 <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

26

1. táblázat: Daganatos betegeken végzett klinikai vizsgálatokban fellépő mellékhatások Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: allergiás típusú reakciók*, ideértve az anafilaxiás reakciót, bőrkiütést, urticariát, angiödémát, nehézlégzést és vérnyomásesést Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: hypotonia (átmeneti) Ritka: érrendszeri betegségek*, többek között veno-occlusiv betegség és a vízháztartás zavarai Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka: tüdőödéma*, interstitialis pneumonia*, pulmonalis infiltratio* A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: Sweet-szindróma*, cutan vasculitis A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: csont-izomrendszeri fájdalom (enyhe vagy középsúlyos) Gyakori: csont-izomrendszeri fájdalom (súlyos) Nagyon ritka: a rheumatoid arthritis súlyosbodása Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon ritka: vizeletürítési rendellenességek (elsősorban dysuria) Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: az alkalikus foszfatáz-, a laktát-dehidrogenáz- (LDH), a gammaglutamil-transzferáz- (GGT) és a vér húgysavszint emelkedése (reverzíbilis, dózisfüggő, enyhe vagy középsúlyos jellegű) * lásd alább 2. táblázat: PBPC-mobilizáláson áteső normál donorok végzett klinikai vizsgálatokban fellépő mellékhatások Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: súlyos allergiás reakció: anafilaxiás reakció, angioödéma, urticaria, bőrkiütés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: leukocytosis (WBC > 50 × 109/l), thrombocytopenia (vérlemezkeszám < 100 × 109/l; átmeneti) Gyakori: lépmegnagyobbodás (általában tünetmentes, betegeknél is) Nem gyakori: léprendellenességek Nagyon ritka: lépruptura (betegeknél is) Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: fejfájás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka: haemoptysis*, tüdővérzés*, tüdőinfiltrátum*, dyspnoe*, hypoxia* A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: csont-izomrendszeri fájdalom (enyhe vagy középsúlyos, átmeneti) Nem gyakori: a rheumatoid arthritis és az arthritis tüneteinek súlyosbodása Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori: emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett LDH (átmeneti, kis mértékű) Nem gyakori: emelkedett aszpartát aminotranszferáz (AST) és vér húgysav-szint (átmeneti, kis mértékű) * lásd alább

27

3. táblázat: SCN betegeken végzett klinikai vizsgálatokban fellépő mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: anaemia, splenomegalia (néhány esetben progresszív jellegű is lehet) Gyakori: thrombocytopenia Nem gyakori: léprendellenességek Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: fejfájás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori: epistaxis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: diarrhoea Máj-, és epebetegségek illetve tünetek Gyakori: hepatomegalia A bőr és a bőralatti szövetek betegségei és tünetei Gyakori: cutan vasculitis (hosszan tartó alkalmazás során), alopecia, bőrkiütés A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: általános csont-izomrendszeri fájdalom, csontfájdalom Gyakori: osteoporosis, arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: haematuria, proteinuria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: fájdalom az injekció beadási helyén Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett LDH és vér húgysav-szint (átmeneti), csökkent vércukorszint (átmeneti, kis mértékű) 4. táblázat: HIV-fertőzött betegeken végzett klinikai vizsgálatokban fellépő mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: léprendellenességek, lépmegnagyobbodás* A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: csont-izomrendszeri fájdalom (enyhe-középsúlyos) * lásd alább Randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban a filgrasztim nem növelte a citotoxikus kemoterápiával kapcsolatos nemkívánatos hatások előfordulási gyakoriságát. A filgrasztim/kemoterápia és placebo/kemoterápia kezelésben részesült betegeknél azonos gyakorisággal számoltak be nemkívánatos hatásokról, beleértve a hányingert és hányást, alopeciát, hasmenést, fáradtságot, anorexiát, mucositist, fejfájást, köhögést, bőrkiütést, mellkasi fájdalmat, általános gyengeséget, torokfájást, székrekedést és nem meghatározott fájdalmat. Allergiás reakciók a filgrasztim-kezelésben részesülő betegeknél a kezdő vagy azt követő dózisok alkalmazását követően léptek fel. Összességében, gyakrabban érkeztek jelentések az intravénás beadást követően. Néhány esetben a tünetek visszatértek a készítmény ismételt alkalmazásakor, amely ok-okozati összefüggésre utal. A filgrasztim alkalmazását véglegesen fel kell függeszteni a súlyos allergiás reakciót mutató betegeknél. Magas dózisú kemoterápiát követően autológ csontvelő-átültetésen átesett betegeknél érrendszeri betegségekről számoltak be. A filgrasztimmal való ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg. Ritkán a tüdőt érintő mellékhatásokról számoltak be, melyek következményeként néhány esetben akár fatális kimenetelű légzési elégtelenség vagy felnőttkori respiratorikus distress szindróma (ARDS) alakult ki. A poszt-marketing tapasztalatok alapján normál donorok esetén nagyon ritkán a tüdőt érintő nemkívánatos eseményekről (haemoptysis, tüdővérzés, tüdőinfiltrátum, dyspnoe és hypoxia) számoltak be (lásd 4.4 pont).

28

Daganatos betegeknél esetenként Sweet-szindróma (akut lázas dermatosis) előfordulásáról számoltak be. Ezeknek a betegeknek jelentős százaléka azonban leukaemiában szenvedett, mely betegségről ismert, hogy Sweet-szindrómával járhat együtt, ezért a filgrasztimmal kapcsolatos ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg. Sarlósejtes krízis egyedülálló eseteiről számoltak be sarlósejtes anémiában szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). A gyakoriság nem ismert. A HIV-fertőzött betegeknél fellépő lépmegnagyobbodás minden esetben enyhének vagy közepes mértékűnek bizonyult a fizikális vizsgálat során, jóindulatú klinikai lefolyással. Egyetlen betegnél sem diagnosztizáltak hypersplenismust és egyetlen betegnél sem történt splenectomia. Mivel a lépmegnagyobbodás gyakran előfordul HIV fertőzött betegeknél, és különböző mértékben a legtöbb AIDS-es betegnél jelen van, a filgrasztim-kezeléssel való összefüggés nem tisztázott. Immunogenicitás Négy klinikai vizsgálatban a Zarzio kezelés során egyetlen egészséges önkéntesnél és egyetlen daganatos betegnél sem alakult ki (kötő vagy semlegesítő) rekombináns humán granulocita kolóniastimuláló faktor (rhG-CSF) antitest. 4.9

Túladagolás

A filgrasztim túladagolásának hatásait nem vizsgálták. 5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: kolónia-stimuláló faktorok, ATC kód: L03AA02 A humán G-CSF egy glikoprotein, amely a funkcionális neutrofilek termelődését és a csontvelőből történő felszabadulását szabályozza. Az r-metHuG-CSF (filgrasztim) tartalmú Zarzio 24 órán belül jelentős mértékben megemeli a perifériás vér neutrofilszámát, továbbá kismértékű monocyta-szám növekedést is előidéz. Néhány SCN betegnél a filgrasztim hatására a kiindulási értékhez képest kismértékben emelkedik a keringő eozinofilek és bazofilek száma is. Az ilyen betegek némelyikénél már a kezelést megelőzően eozinofília vagy bazofília tapasztalható. A javasolt dózistartományon belül a neutrofilszám emelkedésének mértéke dózisfüggő. A filgrasztim hatására termelődő neutrofilek normális vagy fokozott működést mutatnak, amint azt a kemotaktikus és fagocita funkciós tesztek igazolják. A filgrasztim-terápia befejezését követően a keringő neutrofilszám 1-2 napon belül 50%-kal csökken, és 1-7 napon belül visszatér a normális szintre. Egyéb haemopoeticus növekedési faktorokhoz hasonlóan a G-CSF in vitro serkentő hatást gyakorol a humán endothel sejtekre, melyek specifikus G-CSF receptorokkal rendelkeznek. Ennek megfelelően kimutatták, hogy a G-CSF serkenti az angiogenesishez kapcsolódó endothel sejtek működését. Emellett kimutatták, hogy a G-CSF fokozza a neutrofil migrációt a vascularis endothelben. A filgrasztim alkalmazása citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeknél a neutropenia és lázas neutropenia előfordulási gyakoriságának, súlyosságának és időtartamának jelentős csökkenését eredményezi. A filgrasztim-kezelés jelentősen csökkenti a lázas neutropenia, az antibiotikumhasználat és a hospitalizáció időtartamát az akut myelogen leukaemia miatt indukciós kemoterápiában vagy myeloablativ terápiát követően csontvelő-transzplantációban részesülő betegeknél. A lázas állapotok és a dokumentált fertőzések száma egyik kezelési sémában sem csökkent. A lázas állapot időtartama nem csökkent a myeloablativ terápiát követően csontvelő-transzplantációban részesülő betegeknél. A filgrasztim alkalmazása monoterápiában vagy kemoterápia után a perifériás vérbe mobilizálja a haemopoeticus progenitor sejteket. Ezeket az autológ PBPC-ket ki lehet nyerni, és a nagydózisú citotoxikus terápia után csontvelő-átültetés helyett vagy annak kiegészítéseként be lehet infundálni. A PBPC infúzió felgyorsítja a haemopoeticus rendszer működésének normalizálódását, ezzel csökkentve a vérzéses szövődmények kockázatának időtartamát és a thrombocyta transzfúzió szükségességét. 29

Egy a G-CSF alkalmazását akut leukaemiában szenvedő betegeken végzett csontvelő-átültetés után evaluáló retrospektív európai vizsgálat a graft-versus-host betegség (GvHD), a kezeléshez kapcsolódó mortalitás (TRM – treatment related mortality), valamint az elhalálozás kockázatának megnövekedésére utalt G-CSF alkalmazása során. Egy másik, akut és krónikus myelogen leukaemiában szenvedő betegeken végzett retrospektív nemzetközi vizsgálatban nem figyeltek meg a GvHD, a TRM és az elhalálozás kockázatát befolyásoló hatást. Allogén transzplantációs vizsgálatok ideértve kilenc prospektív randomizált vizsgálat, 8 retrospektív vizsgálat és 1 esetkontrollos vizsgálat eredményeit is - metaelemzése során nem találtak az akut GvDH, a krónikus GvDH és a korai, kezeléssel kapcsolatos mortalitás kockázatára gyakorolt hatást. A GvHD és a TRM relatív kockázata (95%-os CI) Csontvelő-transzplantációt követő G-CSF kezelés után Akut II – IV Krónikus A vizsgálat TRM N Publikáció fokú GvHD GvHD időtartama Metaelemzés 1,08 1,02 0,70 a (2003) 1986-2001 1198 (0,87, 1,33) (0,82, 1,26) (0,38, 1,31) Európai retrospektív 1,33 1,29 1,73 vizsgálat (2004) 1992-2002b 1789 (1,08, 1,64) (1,02, 1,61) (1,30, 2,32) Nemzetközi retrospektív 1,11 1,10 1,26 vizsgálat (2006) 1995-2000b 2110 (0,86, 1,42) (0,86, 1,39) (0,95, 1,67) a Az adott időszakban végzett csontvelő-átültetéseket bevonó vizsgálatokat tartalmazó elemzés; néhány vizsgálatban GM-CSF-t alkalmaztak b Az adott időszakban csontvelő-átültetésen átesett betegeket bevonó elemzés A filgrasztim PBPC-mobilizációra történő alkalmazása normál donorok esetében az allogén PBPC transzplantációt megelőzően Normál donorok esetén a subcutan 4-5 egymást követő napon alkalmazott 1 millió E/kg/nap (10 mikrogramm/kg/nap) dózis két leukapheresist követően ≥ 4 × 106 CD34+ sejt/recipiens testtömegkilogramm kinyerését teszi lehetővé a donorok többségénél. Allogén PBPC-ben részesülő, filgrasztimmal mobilizált betegeknél jelentősen gyorsabb volt a haematológiai javulás, ami a támogatás nélkül bekövetkező vérlemezkeszám-helyreállás időtartamának jelentős csökkenését eredményezte, az allogén csontvelő-transzplantációval összevetve. A filgrasztim alkalmazása SCN-ben (súlyos kongenitális, ciklikus és idiopátiás neutropenia) szenvedő gyermekeknél vagy felnőtteknél az abszolút neutrofilszám tartós növekedését idézi elő a perifériás vérben, és csökkeni a fertőzések, illetve az ehhez társuló események számát. A filgrasztim alkalmazása HIV- fertőzött betegeknél fenntartja a normál neutrofilszámot, és ezzel lehetővé teszi az antivirális és/vagy myelosuppressiv gyógyszerek ütemezett adagolását. Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a filgrasztimmal kezelt HIV-fertőzött betegeknél fokozott mértékű lenne a HIV-replikáció. 5.2

Farmakokinetikai tulajdonságok

Száznegyvenhat egészséges önkéntesen egyszeri és ismételt dózissal végzett randomizált kettős-vak, keresztezett (crossover) vizsgálatok azt mutatták, hogy a Zarzio farmakokinetikai profilja subcutan és intravénás alkalmazását követően a referencia-készítményéhez hasonló volt. Felszívódás A subcutan adott egyszeri 0,5 millió E/kg (5 mikrogramm/kg) dózis maximális szérumkoncentrációt eredményezett 4,5 ± 0,9 óra tmax után (középérték ± SD).

30

Eloszlás A filgrasztim megoszlási térfogata a vérben megközelítőleg 150 ml/kg. A javasolt dózisok subcutan alkalmazását követően a szérumkoncentráció 8-16 órán keresztül 10 ng/ml felett maradt. A filgrasztim dózis és a szérumkoncentráció között pozitív lineáris korreláció áll fenn mind intravénás, mind subcutan alkalmazás esetén. Elimináció A filgrasztim ürülése a dózis tekintetében nem lineáris, a szérum clearance a dózis emelésével csökken. A filgrasztim az eddigi megfigyelések szerint főként a neutrophil granulocyták által közvetített clearance-szel ürül, mely magasabb dózisnál telítődik. A szérum clearance azonban ismételt dózisok mellett nő, és a neutrofilszám ugyancsak. Egyszeri subcutan alkalmazott Zarzio beadása után a filgrasztim átlagos szérum eliminációs felezési ideje (t1/2) 2,7 óra (1,0 millió E/kg, 10 mikrogramm/kg) és 5,7 óra (0,25 millió E/kg, 2,5 mikrogramm/kg) között mozgott és 7-napos adagolást követően 8,5-14 óra közötti értékre emelkedett meg. Az autológ csontvelő-transzplantáció után lábadozó betegeknél legfeljebb 28 napon át folyamatosan alkalmazott filgrasztim-infúzió hatására nem lépett fel gyógyszerfelhalmozódásra utaló jel, és az eliminációs fél-életidő hasonló volt. 5.3

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az alkalmazási előírás egyéb részeiben már rögzített preklinikai biztonságossági eredményeken kívül nem áll rendelkezésre a gyógyszer felírója számára releváns adat. 6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1

Segédanyagok felsorolása

Glutaminsav, Szorbit (E420), Poliszorbát 80, Injekcióhoz való víz 6.2

Inkompatibilitások

A Zarzio nem hígítható nátrium-klorid oldattal. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. A hígított filgrasztim üvegen és műanyagon is adszorbeálódhat, kivéve, ha a hígítás 50 mg/ml (5%-os) glükóz-oldattal történik (lásd 6.6 pont). 6.3

Felhasználhatósági időtartam

30 hónap. Hígítás után: A hígított oldatos infúzió használat közbeni kémiai és fizikai stabilitását 2-8°C-on bizonyítottan 24 órán keresztül őrzi meg. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, a felbontás utáni tárolási időért és a felhasználás előtti tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, ami szokásos esetben, 2-8°C-on nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött, validált aszeptikus körülmények között végezték el. 6.4

Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C-8°C) tárolandó. 31

Az előretöltött fecskendő a fénytől való védelem érdekében a külső csomagolásban tárolandó. A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.5

Csomagolás típusa és kiszerelése

Injekciós tűvel (rozsdamentes acél) ellátott, (I-es típusú) üvegből készült 0,5 ml oldatot tartalmazó előretöltött fecskendő, biztonsági tűvédővel vagy anélkül. 1, 3, 5 vagy 10 előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelések. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Felhasználás előtt az oldatot vizuális ellenőrzésnek kell alávetni. Csak a tiszta, részecskéktől mentes oldatot szabad felhasználni. A Zarzio stabilitására nincs negatív hatással, ha véletlenül fagyáspont alatti hőmérsékletnek van kitéve. A Zarzio nem tartalmaz tartósítószert. A lehetséges mikrobiális szennyeződések miatt a Zarzio fecskendők szigorúan egyszer használatos eszközök. Alkalmazás előtti felhígítás (opcionális) Szükség esetén a Zarzio 50 mg/ml (5%-os) glükóz-oldattal hígítható. A végső hígított koncentráció semmilyen körülmények között ne legyen < 0,2 millió E/ml (2 mikrogramm/ml). Azoknál a filgrasztimmal kezelt betegeknél, akiknek a készítményt < 1,5 millió E/ml (15 mikrogramm/ml) koncentrációban adják, humán szérum albumint (HSA) kell az oldathoz adni, hogy biztosítható legyen a végső, 2 mg/ml-es koncentráció. Példa: 20 ml-es végső injekciós térfogat mellett a 30 millió E-nél (300 mikrogramm) kevesebb összdózisú filgrasztimhoz 0,2 ml 200 mg/ml (20%) koncentrációjú humán albumin oldatot kell adni. Ha a filgrasztimot 50 mg/ml (5%-os) glükóz-oldattal hígítják, az így elkészített oldat kompatibilis üveggel, különböző műanyagokkal, köztük PVC-vel, poliolefinnel (a polipropilén és polietilén egy kopolimerje) és polipropilénnel. Az előretöltött fecskendő alkalmazása biztonsági tűvédővel A biztonsági tűvédő a tűszúrás okozta sérülések elkerülése érdekében az injekció beadása után elfedi a tűt. Ez nem befolyásolja a fecskendő használatát. Nyomja lassan és egyenletesen a dugattyút egészen addig, amíg be nem adta a teljes dózist, és a dugattyú nem nyomható mélyebbre. Húzza ki a betegből a fecskendőt, és közben tartsa fenn továbbra is a dugattyúra gyakorolt nyomást. A dugattyú elengedésekor a biztonsági tűvédő elfedi a tűt. Az előretöltött fecskendő alkalmazása biztonsági tűvédő nélkül A dózist a szokásos módon adja be. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

32

7.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Ausztria 8.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

9.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

10.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján (http://www.emea.europa.eu/) található.

33

II. MELLÉKLET A.

A BIOLÓGIAI EREDETŰ HATÓANYAG GYÁRTÓJA ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

B.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK

34

A.

A BIOLÓGIAI EREDETŰ HATÓANYAG(OK) GYÁRTÓJA ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJAI

A biológiai eredetű hatóanyag gyártójának/gyártóinak neve és címe Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Ausztria A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó(k) neve és címe Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 AT-6250 Kundl Ausztria B.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK

•

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA NÉZVE KÖTELEZŐ FORGALMAZÁSI ÉS RENDELHETŐSÉGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (lásd I. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2). •

FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK, TEKINTETTEL A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÁSOS HASZNÁLATÁRA

Nem értelmezhető •

EGYÉB FELTÉTELEK

Farmakovigilancia rendszer A forgalomba hozatali engedély jogosultjának garantálnia kell - a forgalmazási engedély kiadására benyújtott kérelem 1.8.1 moduljában bemutatott, 2008. július 1-én kelt 7.0 változatában leírtak szerint -, hogy a farmakovigilancia rendszert létrehozta, és hogy az a készítmény piacon való megjelenése előtt és forgalmazásának ideje alatt működik is. Kockázatkezelési rendszer A forgalomba hozatali engedély jogosultja vállalja, hogy elvégzi a farmakovigilancia tervben részletesen leírt vizsgálatokat és további farmakovigilanciai tevékenységeket a forgalmazási engedély kiadására benyújtott kérelem 1.8.2 moduljában bemutatott kockázatkezelési rendszerben 2008. október 20-án rögzített 4.0 változata, valamint a terv minden további, a CHMP által jóváhagyott frissítése szerint. A CHMP humán alkalmazásra szánt gyógyszerek kockázatkezelési rendszeréről kiadott tájékoztatója alapján rendszeresen frissített kockázatkezelési tervet kell készíteni a PSUR (időszakos gyógyszerbiztonsági jelentés) leadásával egyidejűleg. További frissített kockázatkezelési tervet kell készíteni

35

• • •

ha olyan új információk állnak rendelkezésre, melyek kihatással lehetnek az aktuális biztonságossági specifikációra, a farmakovigilancia tervre vagy a kockázatcsökkentő aktivitásokra, egy-egy (a farmakovigilancia vagy a kockázatcsökkentés szempontjából) fontos állomás elérését követő 60 napon belül, az EMEA felszólítására.

36

III. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ

37

A. CÍMKESZÖVEG

38

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK KÜLSŐ KARTON – ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐ

1.

A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Zarzio 30 millió E/0,5 ml oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben Filgrasztim 2.

HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE

Minden előretöltött fecskendő 30 millió egység (300 mikrogramm) filgrasztimot tartalmaz 0,5 mlenként (60 millió E/ml). 3.

SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA

Segédanyagok: glutaminsav, poliszorbát 80, injekcióhoz való víz és szorbit (E 420) - további információkat a betegtájékoztatóban talál. 4.

GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM

Oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben 1 darab előretöltött fecskendő 3 darab előretöltött fecskendő 5 darab előretöltött fecskendő 10 darab előretöltött fecskendő 5.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Csak egyszeri használatra. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Bőr alá történő beadásra vagy intravénás alkalmazásra. 6.

KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7.

TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES

8.

LEJÁRATI IDŐ

Felhasználható: Hígítás után 24 órán belül felhasználandó. 39

9.

KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK

Hűtőszekrényben tárolandó. Az előretöltött fecskendő a fénytől való védelem érdekében a külső csomagolásban tárolandó. 10.

KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN

11.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Ausztria 12.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/0/00/000/001 – 1x EU/0/00/000/002 – 3x EU/0/00/000/003 – 5x EU/0/00/000/004 – 10x 13.

A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

Gy.sz.: 14.

A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL

Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 15.

AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK

16.

BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK

Zarzio 30 millió E/0,5 ml

40

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK KÜLSŐ CSOMAGOLÁS – ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐ

1.

A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Zarzio 48 millió E/0,5 ml oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben Filgrasztim 2.

HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE

Minden előretöltött fecskendő 48 millió egység (480 mikrogramm) filgrasztimot tartalmaz 0,5 mlenként (96 millió E/ml). 3.

SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA

Segédanyagok: glutaminsav, poliszorbát 80, injekcióhoz való víz és szorbit (E 420) - további információkat a betegtájékoztatóban talál. 4.

GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM

Oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben 1 darab előretöltött fecskendő 3 darab előretöltött fecskendő 5 darab előretöltött fecskendő 10 darab előretöltött fecskendő 5.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Csak egyszeri használatra. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Bőr alá történő vagy intravénás alkalmazásra. 6.

KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7.

TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES

8.

LEJÁRATI IDŐ

Felhasználható: Hígítás után 24 órán belül felhasználandó. 41

9.

KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK

Hűtőszekrényben tárolandó. Az előretöltött fecskendő a fénytől való védelem érdekében a külső csomagolásban tárolandó. 10.

KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN

11.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Ausztria 12.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/0/00/000/001 – 1x EU/0/00/000/002 – 3x EU/0/00/000/003 – 5x EU/0/00/000/004 – 10x 13.

A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

Gy.sz.: 14.

A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL

Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 15.

AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK

16.

BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK

Zarzio 48 millió E/0,5 ml

42

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK KÜLSŐ CSOMAGOLÁS – ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐ BIZTONSÁGI TŰVÉDŐVEL

1.

A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Zarzio 30 millió E/0,5 ml oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben Filgrasztim 2.

HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE

Minden előretöltött fecskendő 30 millió egység (300 mikrogramm) filgrasztimot tartalmaz 0,5 mlenként (60 millió E/ml). 3.

SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA

Segédanyagok: glutaminsav, poliszorbát 80, injekcióhoz való víz és szorbit (E 420) - további információkat a betegtájékoztatóban talál. 4.

GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM

Oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben 1 darab előretöltött fecskendő biztonsági tűvédővel 3 darab előretöltött fecskendő biztonsági tűvédővel 5 darab előretöltött fecskendő biztonsági tűvédővel 10 darab előretöltött fecskendő biztonsági tűvédővel 5.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Csak egyszeri használatra. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Bőr alá történő vagy intravénás alkalmazásra. 6.

KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7.

TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES

8.

LEJÁRATI IDŐ

Felhasználható: Hígítás után 24 órán belül felhasználandó. 43

9.

KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK

Hűtőszekrényben tárolandó. Az előretöltött fecskendő a fénytől való védelem érdekében a külső csomagolásban tárolandó. 10.

KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN

11.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Ausztria 12.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/0/00/000/001 – 1x EU/0/00/000/002 – 3x EU/0/00/000/003 – 5x EU/0/00/000/004 – 10x 13.

A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

Gy.sz.: 14.

A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL

Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15.

AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK

16.

BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK

Zarzio 30 millió E/0,5 ml

44

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK KÜLSŐ CSOMAGOLÁS – ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐ BIZTONSÁGI TŰVÉDŐVEL

1.

A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Zarzio 48 millió E/0,5 ml oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben Filgrasztim 2.

HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE

Minden előretöltött fecskendő 48 millió egység (480 mikrogramm) filgrasztimot tartalmaz 0,5 mlenként (96 millió E/ml). 3.

SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA

Segédanyagok: glutaminsav, poliszorbát 80, injekcióhoz való víz és szorbit (E 420) - további információkat a betegtájékoztatóban talál. 4.

GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM

Oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben 1 darab előretöltött fecskendő biztonsági tűvédővel 3 darab előretöltött fecskendő biztonsági tűvédővel 5 darab előretöltött fecskendő biztonsági tűvédővel 10 darab előretöltött fecskendő biztonsági tűvédővel 5.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Csak egyszeri használatra. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Bőr alá történő vagy intravénás alkalmazásra. 6.

KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7.

TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES

8.

LEJÁRATI IDŐ

Felhasználható: Hígítás után 24 órán belül felhasználandó. 45

9.

KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK

Hűtőszekrényben tárolandó. Az előretöltött fecskendő a fénytől való védelem érdekében a külső csomagolásban tárolandó. 10.

KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN

11.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Ausztria 12.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/0/00/000/001 – 1x EU/0/00/000/002 – 3x EU/0/00/000/003 – 5x EU/0/00/000/004 – 10x 13.

A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

Gy.sz.: 14.

A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL

Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15.

AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK

16.

BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK

Zarzio 48 millió E/0,5 ml

46

A BUBORÉKFÓLIÁN VAGY A SZALAGFÓLIÁN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK BUBORÉKFÓLIÁS ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐ / ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐ BIZTONSÁGI TŰVÉDŐVEL

1.

A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Zarzio 30 millió E/0,5 ml injekció vagy infúzió Filgrasztim 2.

FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE

Sandoz GmbH 3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.

A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

Lot 5.

EGYÉB INFORMÁCIÓK

47

A BUBORÉKFÓLIÁN VAGY A SZALAGFÓLIÁN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK BUBORÉKFÓLIÁS ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐ / ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐ BIZTONSÁGI TŰVÉDŐVEL

1.

A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Zarzio 48 millió E/0,5 ml injekció vagy infúzió Filgrasztim 2.

FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE

Sandoz GmbH 3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.

A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

Lot 5.

EGYÉB INFORMÁCIÓK

48

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐ–ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐ BIZTONSÁGI TŰVÉDŐVEL

1.

A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Zarzio 30 millió E/0,5 ml injekció vagy infúzió Filgrasztim sc./iv. 2.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK

3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.

A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

Lot 5.

A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA

0,5 ml 6.

EGYÉB INFORMÁCIÓK

49

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐ–ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐ BIZTONSÁGI TŰVÉDŐVEL

1.

A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Zarzio 48 millió E/0,5 ml injekció vagy infúzió Filgrasztim sc./iv. 2.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK

3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.

A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

Lot 5.

A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA

0,5 ml 6.

EGYÉB INFORMÁCIÓK

50

B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ

51

BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA Zarzio 30 millió E/0,5 ml oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben Zarzio 48 millió E/0,5 ml oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben Filgrasztim Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. További kérdéseivel forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Ezt a gyógyszert az orvos Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tünetei az Önéhez hasonlóak. Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a Zarzio és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a Zarzio alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a Zarzio-t? 4. Lehetséges mellékhatások 5. Hogyan kell a Zarzio-t tárolni? 6. További információk 1.

MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A ZARZIO ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ?

A Zarzio hatóanyaga a filgrasztim. A filgrasztim a citokineknek nevezett fehérjecsoporthoz tartozik, és nagyon hasonlít az emberi szervezetben termelődő egyik természetes fehérjéhez (amelynek neve granulocita-kolónia stimuláló faktor [G-CSF]). A filgrasztim arra serkenti a csontvelőt (azt a szövetet, ahol az új vérsejtek termelődnek), hogy több fehérvérsejtet állítson elő, melyek segítenek a fertőzések leküzdésében. Ha a fehérvérsejtek száma túl alacsony (neutropénia), megnő a fertőzések veszélye. Rákellenes kemoterápia A Zarzio-t a neutropénia (alacsony fehérvérsejtszám) időtartamának és a lázas neutropénia (lázzal társult alacsony fehérvérsejtszám) előfordulásának csökkentésére használják gyermekek és felnőttek esetén. Ezeket a tüneteket a citotoxikus kemoterápiás kezelés (a gyorsan növekvő sejteket megsemmisítő gyógyszerek alkalmazása) okozhatja. A gyógyszer nem alkalmazható krónikus mieloid leukémiában (CML) és mielodiszpláziás szindrómában (MDS) szenvedő betegek esetén. Csontvelő-átültetés A Zarzio-t a neutropénia (alacsony fehérvérsejtszám) időtartamának csökkentésére használják csontvelő-átültetés után végzett magas dózisú kemoterápiát és az egész testen végzett sugárkezelést (radioterápia) követően olyan gyermekek és felnőttek esetén, akiknél fokozott a tartós, súlyos neutropénia kockázata. A perifériás vér őssejtjeinek mobilizálása A Zarzio-t a csontvelő stimulálására használják, hogy az perifériás vér progenitor sejteket (PBPC, egyfajta őssejt) szabadítson fel (mobilizáljon) a vérbe, melyek ott esetlegesen szaporodni kezdenek, és különböző fajta vérsejtekké alakulnak át: fehérvérsejtekké, vörösvértestekké és vérlemezkékké. Ha Ön rákos beteg, a PBPC-ket eltávolítják a véréből, majd visszajuttatják azokat a kemoterápia és/vagy radioterápia után. Mivel a kemoterápia és/vagy radioterápia leállíthatja csontveleje működését, ez fel fogja gyorsítani a csontvelő regenerálódását.

52

Ha Ön más személynek ad őssejteket, a PBPC-ket eltávolítják a véréből, majd a kemoterápia és/vagy radioterápia után bejuttatják ezeket a fogadó személy vérébe. Súlyos krónikus neutropénia A Zarzio-t gyermekek és felnőttek esetén alkalmazzák a fehérvérsejtek számának növelésére, és azon fertőzések fellépésének és időtartamának csökkentésére, melyek a súlyos krónikus neutropénia specifikus formáival kapcsolatosak. Ezek a következők lehetnek: kongenitális (veleszületett), ciklikus (visszatérő), és idiopatikus (ismeretlen okból fellépő) neutropénia. HIV (emberi immunhiány vírus) okozta fertőzéses neutropénia A Zarzio-telőrehaladott HIV (emberi immunhiány vírus) okozta fertőzésben szenvedő betegek tartós neutropéniájának kezelésére használják a bakteriális fertőzések csökkentésére, amennyiben erre más kezelés nem alkalmazható. 2.

TUDNIVALÓK A ZARZIO ALKALMAZÁSA ELŐTT

Ne alkalmazza a Zarzio-t ha allergiás (túlérzékeny) a filgrasztimra vagy a Zarzio egyéb összetevőjére (ezek felsorolását a 6. „Mit tartalmaz a Zarzio“ c. fejezetben találja). A Zarzio fokozott elővigyázatossággal alkalmazható Kérjük, közölje kezelőorvosával ha csontritkulásban (oszteoporózisban) szenved ha sarlósejtes vérszegénységben szenved (a vörösvértestek megbetegedése, mely során a vörösvértestek sarló alakúvá válnak). ha bizonyos vérrendellenességekben szenved, pl. mielodiszpláziás szindrómában (MDS) vagy krónikus mieloid leukémiában (CML). ha Ön másik személynek ad őssejteket (donor) és antikoagulánsokkal (véralvadást segítő gyógyszerekkel) kezelik, vagy ha vérzési problémái vannak. A kezelés ideje alatt alkalmazott egyéb gyógyszerek Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. Terhesség és szoptatás Feltétlenül közölje orvosával, ha terhes, azt gondolja, hogy terhes vagy tervezi a terhességet, mivel az orvos úgy dönthet, hogy Ön nem alkalmazhatja ezt a gyógyszer. A filgrasztim hatással lehet a teherbeesésre, ill. a terhesség fennmaradására. Mivel nem ismeretes, hogy a filgrasztim bejut-e az anyatejbe, orvosa adott esetben úgy dönthet, hogy Ön nem használhatja ezt a gyógyszert szoptatás alatt. Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, beszélje meg kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Zarzio nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fontos információk a Zarzio egyes összetevőiről Ez a gyógyszer szorbitot (cukorfajta) tartalmaz. Amennyiben kezelőorvosa korábban már figyelmeztette Önt, hogy bizonyos cukrokra érzékeny (intoleráns), keresse fel orvosát, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert.

53

3.

HOGYAN KELL ALKALMAZNI A ZARZIO-T?

Az Ön számára szükséges Zarzio adag egyrészt attól az állapottól függ, amelyet a gyógyszerrel kezelnek, másrészt az Ön testtömegétől. Rákellenes kemoterápia A szokásos adag naponta 0,5 millió egység (E) testtömeg-kilogrammonként. Például, ha az Ön testsúlya 60 kg, az Ön napi adagja 30 millió egység (E) lesz. Az első dózis nem adható a citotoxikus kemoterápia utáni 24 órán belül. A kezelés időtartama maximum 14 nap. Bizonyos betegségekben azonban hosszabb, akár egy hónapig tartó kezelés is szükséges lehet. Csontvelő-átültetés A szokásos kezdő adag naponta 1 millió egység (E) testtömeg-kilogrammonként. Például, ha az Ön testsúlya 60 kg, az Ön napi adagja 60 millió egység (E) lesz. Az első adagot rendszerint legalább 24 órával a kemoterápia után, de az elvégzett csontvelő transzfúziót követő 24 órán belül fogja megkapni. Kezelőorvosa ezt követően vérvizsgálatot végez, hogy megállapítsa a kezelés hatásosságát, és azt is, hogy annak meddig kell tartania. A perifériás vér őssejtek mobilizálása -

Ha Ön saját maga számára ad őssejteket, a szokásos adag naponta 1 millió egység (E) testtömeg-kilogrammonként. A Zarzio-t 5-7 egymást követő napon át fogják Önnek adni. A Zarzio-kezelést az utolsó őssejt-begyűjtés befejezéséig fenn kell tartani.

-

Ha Ön kemoterápia után ad saját maga számára őssejteket, a szokásos adag naponta 0,5 millió egység (E) testtömeg-kilogrammonként. A Zarzio-t addig kell adni, amíg a várt legalacsonyabb fehérvérsejtszám elérése után a fehérvérsejtszám újra normalizálódik.

-

Ha Ön másik személynek ad őssejteket (donor), a szokásos adag naponta 1 millió egység (E) testtömeg-kilogrammonként. A Zarzio-kezelés 4-5 egymást követő napon át tart.

Kezelőorvosa rendszeresen elvégzett vérvizsgálatok segítségével dönti el, hogy melyik a legalkalmasabb időpont az őssejtek begyűjtésére. Súlyos krónikus neutropénia A szokásos kezdő adag testtömeg-kilogrammonként napi 0,5 millió és 1,2 millió egység (E) között mozog, amit egyetlen, vagy két adagban kap meg. Kezelőorvosa ezt követően vérvizsgálatot végez, hogy megállapítsa a kezelés hatásosságát, és azt is, hogy mekkora az Önnek megfelelő adag. Neutropénia esetén hosszú távú Zarzio-kezelésre is szükség lehet. HIV (emberi immunhiány vírus) okozta fertőzéses neutropénia A szokásos kezdő adag napi 0,1 millió és 0,4 millió egység (E) között mozog testtömegkilogrammonként. Orvosa rendszeres vérvizsgálatokkal ellenőrzi a kezelés hatásosságát. Amint a fehérvérsejtek száma visszatért a normális szintre, a kezelés gyakoriságát kevesebb mint napi egyszeri adagra lehet csökkenteni. A kezelőorvos továbbra is rendszeres vérvizsgálatokkal ellenőrzi az eredményeket, és a legmegfelelőbb adagot írja elő Önnek. A vér normális fehérvérsejtszámának fenntartása érdekében hosszú távú Zarzio kezelésre is szükség lehet. Gyermekek és serdülők Az ajánlott adag ugyanaz, mint a kemoterápiában részesülő felnőttek esetén.

54

Hogyan kell a Zarzio-t alkalmazni? A Zarzio-t mindig az orvos által elmondottaknak megfelelően alkalmazza. Amennyiben nem biztos az adagolást illetően, kérdezze meg kezelőorvosát, a nővért vagy gyógyszerészét. Ezt a gyógyszert bőr alá adott injekció vagy vénába adott infúzió formájában adják be. Orvosa dönthet úgy, hogy az Ön számára kényelmesebb, ha Ön adja be magának a Zarzio injekciót. Orvosa vagy a nővér megmutatja Önnek, hogyan kell beadnia magának az injekciót. Ne próbálkozzon az injekció beadásával, amíg nincs ebben gyakorlata! A Zarzio injekció saját magának való beadásáról a betegtájékoztató végén talál utasításokat. Ha az előírtnál több Zarzio-t alkalmazott Ha az előírtnál több Zarzio-t alkalmazott, haladéktalanul keresse fel a nővért, orvosát vagy gyógyszerészét. Ha elfelejtette alkalmazni a Zarzio-t Ha elfelejtette alkalmazni a Zarzio-t, keresse fel orvosát és beszélje meg vele, hogy mikor adja be magának a következő adagot. Ha idő előtt abbahagyja a Zarzio alkalmazását Kezelőorvosa fogja közölni Önnel, hogy mikor hagyhatja abba a Zarzio alkalmazását. Az egészen szokványos, ha több Zarzio kezelési ciklusra van szükség. 4.

LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK

Mint minden gyógyszer, így a Zarzio is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Azonnal értesítse kezelőorvosát • köhög, lázas vagy nehézlégzés lép fel Önnél, mert ritkán előfordulhat, hogy tüdejében súlyos mellékhatások lépnek fel, pl. pneumónia (tüdőgyulladás), és respiratorikus distress (súlyos légzési elégtelenség) • ha fájdalmat érez a has bal felső területén vagy a bal vállcsúcsban, ugyanis ezek a lépet érintő probléma tünetei lehetnek • ha hirtelen légzési problémák lépnek fel, vagy szédül, ha megdagad az arca vagy a torka, illetve ha véraláfutást vagy kiütést észlel bőrén. Mivel ezek a tünetek súlyos allergiás reakcióra utalhatnak, hagyja abba az injekció adását és haladéktalanul forduljon orvoshoz. A mellékhatások bizonyos gyakorisággal lépnek fel, melyek definíciója az alábbiakban található: • nagyon gyakori: 10-ből több mint egy betegnél fordul elő • gyakori: 100-ból 1-10 betegnél fordul elő • nem gyakori: 1000-ből 1-10 betegnél fordul elő • ritka: 10 000-ből 1-10 betegnél fordul elő • nagyon ritka: 10 000-ből kevesebb mint egy betegnél fordul elő • nem ismert: a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Nagyon gyakori mellékhatások: • csont-, ízületi és izomfájdalom • a húgysav és egyes enzimek szintjének emelkedése a vérben • a vércukorszint csökkenése • leukocitózis (a vérben található fehérvérsejtek számának kóros növekedése) • a vérlemezkék számának csökkenése (ami fokozza a vérzések és véraláfutások kockázatát) • a vörösvértestek számának csökkenése (ami sápadtságot, gyengeséget és légszomjat okozhat) • fejfájás • orrvérzés 55

•

lépmegnagyobbodás.

Gyakori mellékhatások • hasmenés • fájdalom az injekció beadási helyén • hajvesztés • bőrkiütés • májmegnagyobbodás • a bőr ereinek gyulladása • kálciumhiány a csontokban (osteoporosis) • léprendellenességek Nem gyakori mellékhatások • vérnyomásesés • allergiás típusú reakciók, az anafilaxiát is ideértve (szédülés, súlyos vérnyomásesés, légzési nehézségek), angioödéma (az arc vagy a torok fájdalmas felduzzadása), légzési nehézségek, alacsony vérnyomás, bőrkiütés, csalánkiütés; ezek a reakciók felléphetnek a kezelés kezdetekor vagy annak során is • a reumás ízületi gyulladás (rheumatoid arthritis) és az ízületi gyulladás (arthritis) tüneteinek súlyosbodása • vér és fehérjék megjelenése a vizeletben Ritka mellékhatások • érrendszeri betegségek, pl. veno-occlusiv betegség (a májat érintő betegség), vizenyő (ami a végtagok megdagadását okozhatja) Nagyon ritka mellékhatások • vizelési nehézségek • Sweet-szindróma (lázzal járó, szilvakék, fájdalmas bőrkidudorodások megjelenése a végtagokon, néha az arcon és a nyakon) • tüdővizenyő, tüdővérzés, köhögéskor véres köpet, oxigénhiány, tüdőgyulladás (ami nehézlégzést, köhögést és lázat okozhat), és néhány esetben légzési elégtelenséghez vagy respiratorikus distressz szindrómához (ARDS, fokozott szapora légzés, nagyon rossz állapotban lévő betegekben) vezethet, ami halálos is lehet • sarlósejtes krízis (a vörösvértestek működésének akut kiesése) sarlósejtes vérszegénységben szenvedő betegek esetén. • lépszakadás, léprepedés Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. 5.

HOGYAN KELL A ZARZIO-T TÁROLNI?

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A dobozon és a fecskendő címkéjén feltüntetett lejárati idő (a dobozon Felhasználható:, ill. az injekció címkéjén EXP) után ne alkalmazza a Zarzio-t. A lejárati idő a megadott hónap utolsó napjára vonatkozik. Hűtőszekrényben (2°C-8°C) tárolandó. Az előretöltött fecskendő a fénytől való védelem érdekében a külső csomagolásban tárolandó. A gyógyszereket nem szabad a szennyvízzel vagy a háztartási hulladékkal együtt megsemmisíteni. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy szükségtelenné vált gyógyszereit miként semmisítse meg. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét.

56

6.

TOVÁBBI INFORMÁCIÓK

Mit tartalmaz a Zarzio -

-

A készítmény hatóanyaga a filgrasztim. Zarzio 30 millió E/0,5 ml oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben: Minden 0,5 ml-es előretöltött fecskendő 30 millió egység (E) filgrasztimot tartalmaz, ami 60 millió E/ml-nek felel meg. Zarzio 48 millió E/0,5 ml oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben: Minden 0,5 ml-es előretöltött fecskendő 48 millió egység (E) filgrasztimot tartalmaz, ami 96 millió E/ml-nek felel meg. Egyéb összetevők: glutaminsav, szorbit (E 420), poliszorbát 80 és injekcióhoz való víz.

Milyen a Zarzio külleme és mit tartalmaz a csomagolás A Zarzio tiszta, színtelen, ill. enyhén sárgás oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben. A Zarzio 1, 3, 5, vagy 10 előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagban, injekciós tűvel együtt, biztonsági tűvédővel vagy anélkül kerül forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. A forgalomba hozatali engedély jogosultja és a gyártó Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Ausztria A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien Sandoz nv-sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: +32 27229797

Luxembourg/Luxemburg Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

България Представителство Сандоз д.д. Младост 4, Бизнес Парк София, Сграда 8Б, ет.6 София 1715 Тел.: +359 2 970 347 47

Magyarország Sandoz Hungaria Kft. Timar u. 20 H-1034 Budapest Tel.: +36 1 430 2890

Česká republika Sandoz s.r.o. Jeseniova 30 CZ 130 00 Praha 3 Tel: +420 221 421 611 [email protected]

Malta Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

Danmark Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SØ Tlf: +45 63 95 10 00

Nederland Sandoz B.V. Veluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Tel: +31 36 52 41 600 57

Deutschland Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 D-83607 Holzkirchen Tel: +49 8024 902 4000 [email protected]

Norge Sandoz AS Jernbaneveien 4 N-1400 Ski Tlf: +47 64913000

Eesti Sandoz d.d. Eesti filiaal Pärnu mnt 105 EE – 11312 Tallinn Tel: +372 6652 400

Österreich Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

Ελλάδα Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

Polska Lek Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C PL – 02 672 Warszawa Tel.: +48 22 549 15 00

España Sandoz Farmacéutica, SA Avda. Osa Mayor, 4 E-28023 Aravaca (Madrid) Tel. +34 91 740 12 80 [email protected]

Portugal Sandoz Farmacêutica Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1 2o andar – Esc. 15 P-2710−693 Sintra Tel: +351 21 924 19 19 [email protected] România S.C. Sandoz S.R.L. Str. Livezeni, Nr. 7A Târgu Mureş, 540472 - RO Tel: +40 265 208 120

France Sandoz SAS 49, avenue Georges Pompidou F-92593 Levallois-Perret Cedex Tél: + 33 1 49 64 48 00 Ireland Rowex Ltd Bantry Co. Cork - IRL Tel: + 353 27 50077 [email protected]

Slovenija Lek farmacevtska družba d.d. Verovškova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: +386 1 580 21 11

Ísland Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SØ Tlf: +45 63 95 10 00

Slovenská republika Sandoz Pharmaceuticals d.d. Ružinovská 42 SK-82103 Bratislava Tel: +421 2 48 200 600

Italia Sandoz S.p.A. Largo Umberto Boccioni, 1 I-21040 Origgio / VA Tel: +39 02 96541

Suomi/Finland Sandoz Oy Ab Rajatorpantie 41 B/Råtorpsvägen 41 B FIN-01640 Vantaa/Vanda Puh/Tel: +358 9 85 20 20 30

Κύπρος Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

Sverige Sandoz AB Berga Allé 1 E SE-254 52 Helsingborg Tel: + 46 42 152065 58

[email protected] Latvija Sandoz d.d. Pārstāvniecība Latvijā Meža iela 4 Rīga, LV-1048 Tel: +371 7 892 006

United Kingdom Sandoz Ltd 37 Woolmer Way Bordon GU35 9QE – UK Tel: +44 1420 478301 [email protected]

Lietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d filialas Šeimyniškių g. 3A LT – 09312 Vilnius Tel: +370 5 2636 038 A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján (http://www.emea.europa.eu/) található. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Információk az öninjekciózásról Ez a rész azzal kapcsolatos információkat tartalmaz, hogy miként adhatja be magának a Zarzio injekciót. Fontos, hogy ne próbálja beadni magának az injekciót addig, amíg az orvostól vagy nővértől nem kapta meg az ehhez szükséges speciális kiképzést. A Zarzio biztonsági tűvédővel vagy anélkül kerül forgalomba és az orvosa vagy a nővér meg fogják Önnek mutatni, hogy kell az injekciót használni. Ha nem biztos abban, hogyan kell beadnia saját magának a készítményt vagy bármilyen egyéb kérdése van, kérjen segítséget az orvostól vagy a nővértől. Hogyan fecskendezzem be magamnak az injekciót? Az injekciót közvetlenül a bőr alatti szövetbe kell beadni. A befecskendezésnek ezt a módját szubkután (bőr alá adott) injekciónak nevezik. Orvosa vagy a nővér megmondja Önnek, hogy milyen gyakorisággal injekciózza magát. Szükséges eszközök A szubkután (bőr alá adott) injekció beadásához szükséges eszközök: 1. 2. 3.

egy új Zarzio előretöltött fecskendő biztonsági tűvédővel vagy anélkül, alkoholos vagy más, bőrfertőtlenítésre alkalmas törlőkendők, amennyiben a Zarzio előretöltött fecskendőt biztonsági tűvédő nélkül alkalmazza: szúrásálló hulladékgyűjtő (amelynek falán nem hatol át a tű) a használt fecskendők biztonságos megsemmisítése érdekében.

Mit kell tennem, mielőtt beadom magamnak a Zarzio szubkután (bőr alá adott) injekciót? 1. 2. 3. 4. 5.

Vegye ki a becsomagolt Zarzio-t a hűtőszekrényből. A Zarzio stabilitására nincs káros hatással, ha véletlenül fagyáspont alatti hőmérsékletnek van kitéve. Ne rázza fel az előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolást. Ellenőrizze, hogy az orvos által felírt adagnak megfelelő hatáserősségű kiszerelést tartja-e kezében. Ellenőrizze a dobozon és a fecskendő címkéjén feltüntetett lejárati időt (Felhasználható:/EXP). Ne használja fel a készítményt, ha már elmúlt a feltüntetett hónap utolsó napja. Ellenőrizze a Zarzio küllemét. Az oldat tiszta kell legyen. Ha az oldat zavaros vagy részecskéket tartalmaz, tilos felhasználni. 59

6.

7. 8. 9.

Kevésbé kellemetlen érzést kelt az injekció, ha az előretöltött fecskendőt 30 percig állni hagyja, hogy az oldat szobahőmérsékletűre melegedjen, vagy a fecskendőt pár percig óvatosan felmelegíti a kezében. Egyéb módon tilos felmelegíteni a Zarzio-t (pl. ne tegye mikrohullámú sütőbe vagy forró vízbe)! Ne távolítsa el a fecskendő műanyag védőkupakját, csak akkor, ha készen áll az injekció beadására! Alaposan mosson kezet! Keressen egy kényelmes, jól megvilágított helyet, és helyezze elérhető közelségbe a fecskendőt, az alkoholos törlőket, és – amennyiben szükséges – a szúrásálló hulladékgyűjtőt.

Hogyan készítsem elő az injekciót? A Zarzio befecskendezése előtt a következőket kell tennie: 1. 2. 3. 4. 5.

A tűről óvatosan, csavarás nélkül húzza le a műanyag védőkupakot. Ne érintse meg a tűt, és ne nyomja meg a fecskendő dugattyúját. Tartsa a tűvel ellátott fecskendőt felfelé, és ellenőrizze, hogy vannak-e a fecskendőben légbuborékok. Ha légbuborékokat talál, nyomja felfelé a dugattyút, és távolítsa el az összes levegőt a fecskendőből (ügyeljen rá, hogy folyadék ne távozzon a fecskendőből). A fecskendő hengerén beosztás található. A fecskendő dugattyúját addig a számig (milliliter) nyomja, ami megfelel a kezelőorvos által Önnek felírt Zarzio adagnak. Még egyszer ellenőrizze, hogy a megfelelő Zarzio adag van-e a fecskendőben. Az előretöltött fecskendő most használatra kész.

Hová kell beadnom az injekciót? Az injekció beadásának legmegfelelőbb helyei öninjekciózás esetén: -

a comb felső része; és a has, kivéve a köldök körüli területet.

Váltogassa az injekció beadási helyét, mert az a beadási helyen fellépő fájdalommal jár, ha mindig ugyanarra a helyre adja. Ha valaki más adja be az injekciót, a felkarok hátsó felszíne is alkalmazható. Hogyan kell beadnom magamnak az injekciót? 1. 2. 3.

Fertőtlenítse a bőrfelületet az alkoholos kendővel, majd csípje a bőrt hüvelyk- és mutatóujja közé, anélkül, hogy erősen megszorítaná. Nyomja bele kb. 45°-os szögben a bőrbe a tűt, ahogyan azt az orvos vagy a nővér mutatta. Finoman húzza vissza a dugattyút, hogy ellenőrizze, a tű nem szúrt-e át valamilyen eret. Ha vért lát a fecskendőben, húzza ki a tűt, és szúrja be egy másik helyre.

Biztonsági tűvédő nélküli előretöltött fecskendő 4. 5. 6.

Tartsa végig ujjaival összecsípve a bőrét, és a dugattyút lassan, egyenletesen nyomja befelé. A folyadék befecskendezése után húzza ki a tűt, és engedje el az összecsípett bőrterületet. Dobja be a fecskendőt a hulladékgyűjtőbe. Egy fecskendővel csakis egyszer adjon be injekciót!

Biztonsági tűvédő ellátott előretöltött fecskendő 4.

Bőrét végig összecsípve tartva, nyomja meg a dugattyút lassan és egyenletesen egészen addig, amíg be nem adta a teljes adagot, és a dugattyú nem nyomható mélyebbre. Közben tartsa végig nyomva a dugattyút

60

5. 6. 7.

A folyadék befecskendezése után húzza ki a tűt, a dugattyút továbbra is benyomva tartva, és engedje el az összecsípett bőrterületet. Engedje el a dugattyút. A biztonsági tűvédő ekkor gyorsan elmozdul és elfedi a tű hegyét. Egy fecskendővel csakis egyszer adjon be injekciót!

Ne feledje Ha bármilyen problémája van, kérjen tanácsot az orvostól vagy a nővértől. Hogyan kell kidobni a használt fecskendőket? A használt fecskendők megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Biztonsági tűvédő nélküli előretöltött fecskendő -

A használt fecskendőre ne helyezze vissza a védőkupakot. A használt fecskendőt dobja a szúrásálló hulladékgyűjtőbe és tartsa gyermekektől elzárva. A teli hulladékgyűjtő tartályt az orvos a nővér, vagy a gyógyszerész utasításai alapján dobja el. Használt fecskendőt SOHA ne dobjon ki normál háztartási hulladékgyűjtőbe!

Biztonsági tűvédő ellátott előretöltött fecskendő -

A biztonsági tűvédő a tűszúrás okozta sérülések megelőzésére szolgál az injekció beadását követően, megsemmisítését illetően nincsenek speciális óvintézkedések. A fecskendőt az orvos a nővér vagy a gyógyszerész utasításai alapján dobja el.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Az alábbi információk kizárólag orvosoknak vagy más egészségügyi szakembereknek szólnak: Felhasználás előtt az oldatot vizuális ellenőrzésnek kell alávetni. Csak a tiszta, részecskéktől mentes oldatot szabad felhasználni. A Zarzio stabilitására nincs káros hatással, ha véletlenül fagyáspont alatti hőmérsékletnek van kitéve. A Zarzio nem tartalmaz tartósítószert: A lehetséges mikrobiális szennyeződések miatt a Zarzio fecskendők szigorúan egyszer használatos eszközök. Alkalmazás előtti felhígítás (opcionális) Szükség esetén a Zarzio 50 mg/ml (5%-os) glükóz-oldattal hígítható. A Zarzio nem hígítható nátriumklorid oldattal. A végső hígított koncentráció semmilyen körülmények között ne legyen 0,2 millió E/ml (2 mikrogramm/ml) értéknél alacsonyabb. Azoknál a filgrasztimmal kezelt betegeknél, akiknek a készítményt < 1,5 millió E/ml (15 mikrogramm/ml) koncentrációban adják, humán szérum albumint (HSA) kell az oldathoz adni, hogy biztosítható legyen a végső, 2 mg/ml-es koncentráció. Példa: 20 ml-es végső injekciós térfogat mellett a 30 millió E-nél (300 mikrogramm) kevesebb összdózisú filgrasztimhoz 0,2 ml 200 mg/ml (20%) koncentrációjú Ph.Eur minőségű humán albumin oldatot kell adni. Ha a filgrasztimot 50 mg/ml (5%-os) glükóz-oldattal hígítják, az így elkészített oldat kompatibilis üveggel, különböző műanyagokkal, köztük PVC-vel, poliolefinnel (a polipropilén és polietilén egy kopolimerje) és polipropilénnel. Hígítás után: A hígított oldatos infúzió használat közbeni kémiai és fizikai stabilitását 2-8°C-on bizonyítottan 24 órán keresztül őrzi meg. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, a felbontás utáni tárolási idő és a 61

felhasználás előtti tárolási körülmények a felhasználó felelősségét képezik, ami szokásos esetben, 28°C-on nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött, validált aszeptikus körülmények között végezték el. Az előretöltött fecskendő alkalmazása biztonsági tűvédővel A biztonsági tűvédő a tűszúrás okozta sérülések elkerülése érdekében az injekció beadása után elfedi a tűt. Ez nem befolyásolja a fecskendő használatát. Nyomja meg lassan és egyenletesen a dugattyút egészen addig, amíg be nem adta a teljes dózist, és a dugattyú nem nyomható mélyebbre. Húzza a betegből a fecskendőt, és közben tartsa fenn továbbra is a dugattyúra gyakorolt nyomást. A dugattyú elengedésekor a biztonsági tűvédő elfedi a tűt. Az előretöltött fecskendő alkalmazása biztonsági tűvédő nélkül A dózist a szokásos módon adja be. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

62