I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

1

1.

A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Nivestim 12 millió Egység/0,2 ml oldatos injekció / infúzió 2.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldatos injekció / infúzió 60 milló Egység (600 mikrogramm) filgrasztimot* tartalmaz milliliterenként. Minden előretöltött fecskendő 12 millió Egység (120 mikrogramm) filgrasztimot tartalmaz 0,2 ml-enként (0,6 mg/ml). * rekombináns metionilált granulocyta-kolónia stimuláló faktor [G-CSF], melyet Escherichia coli baktérium törzsben (BL21) rekombináns DNS technológiával állítanak elő. Segédanyag: az oldat 50 mg szorbitot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció / infúzió (injekció / infúzió). Tiszta, színtelen oldat. 4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1

Terápiás javallatok

Filgrasztim javallt a neutropenia időtartamának és a lázas neutropenia előfordulásának csökkentésére malignus megbetegedések (a krónikus myeloid leukaemia és myelodysplasiás szindrómák kivételével) miatt a szokásos citotoxikus kemoterápiával kezelt betegeknél, valamint a neutropenia időtartamának csökkentésére olyan myeloablativ terápiában, majd ezt követően csontvelő-átültetésben részesülő betegeknél, akiknél gondolni kell a hosszan tartó, súlyos neutropenia fokozott kockázatára. A filgrasztim biztonságossága és hatásossága citotoxikus kezelésben részesülő felnőttek és gyermekek esetén hasonló. Filgrasztim javallt a perifériás vér progenitor sejtjeinek (PBPC) mobilizálására. Súlyos kongenitális, ciklikus vagy idiopátiás neutropeniában szenvedő felnőttek és gyermekek esetén, akiknek az abszolút neutrofilszáma (ANC) ≤ 0,5 × 109/l, és akiknek az anamnézisében súlyos vagy visszatérő fertőzések szerepelnek, a filgrasztim hosszú távú alkalmazása a neutrofilszám emelésére és a fertőzésekhez kapcsolódó események előfordulásának, illetve időtartamának csökkentésére javallt. Előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél a filgrasztim a tartós neutropenia (abszolút neutrofilszám = ANC ≤ 1,0 × 109/l) kezelésére, a bakteriális fertőzések kockázatának csökkentésére javallt, ha a neutropenia egyéb kezelési lehetőségei nem alkalmazhatók. 4.2

Adagolás és alkalmazás

A filgrasztim-kezelés kizárólag olyan onkológiai centrummal való együttműködésben adható, ahol tapasztalattal rendelkeznek a G-CSF-fel végzett kezelések, illetve a hematológia terén, és ahol megfelelő diagnosztikai lehetőségek állnak rendelkezésre. A mobilizáció és apheresis eljárásokat ezen a szakterületen megfelelő tapasztalattal rendelkező onkológiai-hematológiai centrummal együttműködésben kell végrehajtani, ahol a haemopoeticus progenitor sejtek pontos monitorozása megvalósítható. Szokásos citotoxikus kemoterápia 2

A filgrasztim javasolt dózisa 0,5 millió Egység (5 mikrogramm)/kg/nap. A filgrasztim első dózisa nem adható a citotoxikus kemoterápia után 24 órán belül. A filgrasztim alkalmazható naponta beadott subcutan injekció, vagy ugyancsak naponta, 30 perc alatt beadott 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldattal hígított intravénás infúzió formájában (a hígításra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban). A legtöbb esetben a subcutan beadási mód részesítendő előnyben. Egy egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatból származó néhány bizonyíték arra utal, hogy az intravénás adagolás csökkentheti a hatástartamot. Ennek az eredménynek a többszörös dózisok alkalmazására vonatkozó klinikai jelentősége nem tisztázott. A beadás módja az adott beteg klinikai állapotától kell, hogy függjön. Randomizált klinikai vizsgálatokban 230 mikrogramm/m2/nap (4,0-8,4 mikrogramm/kg/nap) subcutan beadott dózisokat alkalmaztak. A filgrasztim napokénti adását addig kell folytatni, amíg a várt legalacsonyabb neutrofilszámon túljutva a neutrofilszám normalizálódik. Szolid tumorok, lymphomák és lymphoid leukaemiák szokásos kemoterápiáját követően várható, hogy az ezeknek a feltételeknek megfelelő kezelési időtartam akár 14 napig is eltarthat. Akut myeloid leukaemia indukciós és konszolidáló kezelése után a kezelés időtartama az alkalmazott citotoxikus kemoterápia típusától, dózisától és ütemezésétől függően lényegesen hosszabb lehet (akár 38 nap is). Citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeknél tipikus jelenség, hogy a filgrasztim-terápia megkezdése után 1-2 nappal a neutrofilszám átmenetileg emelkedik. A tartós terápiás válasz érdekében azonban a filgrasztim adagolását mindaddig nem szabad abbahagyni, amíg a neutrofilszám a várható legalacsonyabb számról emelkedni nem kezd, és el nem éri a normál értéket. Nem ajánlott a filgrasztim-terápiát idő előtt, a várható legalacsonyabb neutrofilszám elérését megelőzően abbahagyni. Myeloablativ terápiát követően csontvelő átültetésben részesülő betegek esetében A filgrasztim ajánlott kezdő dózisa 1,0 millió Egység (10 mikrogramm)/kg/nap 30 perces vagy 24 órás intravénás infúzióban beadva vagy 1,0 millió Egység (10 mikrogramm)/kg/nap 24 órás folyamatos, subcutan infúzió formájában beadva. A filgrasztimot 20 ml 50 mg/ml (5%-os) glükóz-oldattal kell hígítani (lásd 6.6 pont). A filgrasztim első dózisa nem adható be a citotoxikus terápiát vagy a csontvelő-infúziót követő 24 órán belül. Amint a neutrofilszám túljutott a legalacsonyabb értéken, a filgrasztim napi dózisát a neutrofil válaszhoz igazodva kell meghatározni, az alábbiak szerint: Neutrofilszám > 1,0 × 109/l három egymást követő napon keresztül

Filgrasztim dózis beállítása Az adag 0,5 millió Egység/kg/nap dózisra csökkentendő A filgrasztim adását fel kell függeszteni

Ezt követően, ha az ANC > 1,0 × 109/l marad további három egymást követő napon át Amennyiben az ANC < 1,0 × 109/l értékre csökken a kezelési periódus alatt, a filgrasztim adagját a fenti lépéseknek megfelelően újra meg kell emelni.

Perifériás vér progenitor sejtek (PBPC) mobilizálására myelosuppressiv vagy myeloablativ terápia után autológ perifériás vér progenitor sejt transzplantáción áteső betegeknél Monoterápiában alkalmazott filgrasztim PBPC mobilizáláshoz ajánlott dózisa 1,0 millió Egység (10 mikrogramm)/kg/nap 24 órás folyamatos, subcutan infúzió formájában vagy napi egyszeri subcutan injekció formájában beadva 5-7 egymást követő napon át. Az infúziókhoz a filgrasztimot 20 ml 50 mg/ml (5%-os) glükóz-oldattal kell hígítani (lásd 6.6 pont). A leukapheresis időzítése: Gyakran elegendő 1 vagy 2 leukapheresis az 5. és 6. napon. Egyéb körülmények között további leukapheresisek elvégzése válhat szükségessé. A filgrasztim adagolását az utolsó leukapheresisig kell folytatni.

3

A filgrasztim ajánlott dózisa myelosuppressiv kemoterápiát követő PBPC mobilizáláshoz 0,5 millió Egység (5 mikrogramm)/kg/nap naponta beadott subcutan injekció formájában a kemoterápia befejezése utáni első naptól kezdve egészen addig, amíg a várt legalacsonyabb neutrofilszám elérése után a neutrofilszám visszatér a normális tartományba. A leukapheresist abban a periódusban célszerű végezni, amikor az ANC < 0,5 × 109/l-ről > 5,0 × 109/l-re emelkedik. Azoknál a betegeknél, akik előzőleg nem részesültek extenzív kemoterápiában, gyakran egy leukapheresis is elegendő. Egyéb körülmények között további leukapheresisek elvégzése javasolt. Perifériás vér progenitor sejtek (PBPC) mobilizálására normál donorok esetében az allogén PBPC transzplantáció előtt Egészséges donorokon végzett PBPC mobilizáció céljából a filgrasztimot 10 mikrogramm/kg/nap dózisban kell adni subcutan 4-5 egymást követő napon keresztül. A leukapheresist az 5. napon kell elkezdeni, és szükség esetén a 6. napig kell folytatni a 4 × 106 CD34+ sejt/recipiens testtömeg-kilogramm érték elérésre érdekében. Súlyos krónikus neutropeniában szenvedő betegek esetében Kongenitális neutropenia: az ajánlott kezdő adag 1,2 millió Egység (12 mikrogramm)/kg/nap subcutan egyszeri vagy megosztott dózisban. Idiopátiás vagy ciklikus neutropenia: az ajánlott kezdő adag 0,5 millió Egység (5 mikrogramm)/kg/nap subcutan egyszeri vagy megosztott dózisban. Dózisbeállítás A filgrasztimot naponta kell beadni subcutan injekció formájában egészen addig, amíg a neutrofilszám tartósan 1,5 × 109/l fölé emelkedik. A terápiás válasz elérését követően azt a minimális hatásos dózist kell beállítani, amely képes ezt a szintet fenntartani. A megfelelő neutrofilszám fenntartásához tartós naponkénti adagolás szükséges. Egy-két hetes kezelést követően, a kezdő dózis a beteg reakciójától függően megkettőzhető vagy felezhető. Ezután a dózis 1-2 hetente egyénileg úgy módosítható, hogy fenntartható legyen az 1,5 × 109/l és 10 × 109/l közötti átlagos neutrofilszám. Súlyos fertőzésben szenvedő betegek esetében megfontolandó a gyorsabb ütemű dózisnövelés. Klinikai vizsgálatokban a terápiás választ mutató betegek 97%-a komplett választ adott ≤ 24 mikrogramm/kg/nap dózisok adagolása esetén. A 24 mikrogramm/kg/nap dózisnál nagyobb dózisban alkalmazott filgrasztim hosszú távú biztonságosságát súlyos krónikus neutropeniában szenvedő betegeknél nem állapították meg. HIV-fertőzött betegek Neutropenia megszüntetése A filgrasztim ajánlott kezdő dózisa naponta subcutan imjekció formájában adott 0,1 millió Egység (1 mikrogramm)/kg/nap. A dózis a maximális 0,4 millió Egység (4 mikrogramm)/kg/nap adagig emelhető, egészen addig, amíg sikerül elérni a normális neutrofilszámot, és ez fenntartható (ANC > 2,0 × 109/l). Klinikai vizsgálatokban a betegek > 90%-a reagált ezekre az adagokra, és a neutropenia átlagosan 2 nap alatt megszűnt. A betegek kis hányadánál (< 10%) legfeljebb 1,0 millió Egység (10 mikrogramm)/kg/nap adagig kellett emelni a dózisokat a neutropenia megszüntetéséhez. A normális neutrofilszám fenntartása Ha sikerült a neutropeniát megszüntetni, meg kell határozni azt a minimális hatékony adagot, amellyel a normális neutrofilszám fenntartható. Kezdeti dózismódosításra kétnaponta 30 millió Egység (300 mikrogramm)/nap ajánlott subcutan injekció formájában. A beteg ANC értékétől függően további dózismódosításra lehet szükség annak érdekében, hogy a neutrofilszám > 2,0 × 109/l értéken fenntartható legyen. Klinikai vizsgálatokban 30 millió Egység (300 mikrogramm)/nap dózist kellett adni hetente 17 napon keresztül az ANC > 2,0 × 109/l értékének fenntartására; az átlagos adagolási gyakoriság hetente 3 nap volt. Az ANC > 2,0 × 109/l értékének fenntartásához tartós adagolásra lehet szükség. Különleges betegpopulációk 4

Idős betegek A filgrasztimmal végzett klinikai vizsgálatokba kis számban vontak be idős betegeket, azonban speciális vizsgálatokat ebben a betegpopulációban nem végeztek. Ezért ebben a betegcsoportban specifikus adagolási javaslat nem adható. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek A súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő, filgrasztimmal kezelt betegeken végzett klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a filgrasztim farmakokinetikai és farmakodinámiás profilja az egészséges egyénekéhez hasonló. Ilyen körülmények között dózismódosítás nem szükséges. Gyermekgyógyászati alkalmazás súlyos krónikus neutropeniában (SCN-ben) és daganatok kezelése során Az SCN vizsgálati programban résztvevő betegek 65%-a 18 éven aluli volt. A kezelés hatásossága egyértelmű volt ebben az elsősorban kongenitális neutropeniában szenvedő betegekből álló korcsoportban. Súlyos krónikus neutropeniával kezelt gyermekgyógyászati betegek esetén a felnőttekhez képest nem mutatkozott különbség a biztonságossági profilt illetően. Gyermekgyógyászati betegek klinikai vizsgálatából származó adatok azt jelzik, hogy a filgrasztim biztonságossága és hatásossága a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőttek és gyermekek körében hasonló. A gyermekgyógyászati betegeknek ajánlott adagolás megegyezik a myelosuppressiv citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőttekével. 4.3

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 4.4

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Különleges figyelmeztetések A filgrasztim nem alkalmazható a citotoxikus kemoterápia adagjának a szokásos dózistartomány fölé történő emelésére. A filgrasztim nem adható abnormális citogenetikával együtt járó súlyos kongenitális neutropeniában (Kostman-szindróma) szenvedő betegeknek. Malignus sejtnövekedés A G-CSF in vitro serkentheti a myeloid sejtek növekedését és hasonló hatás figyelhető meg egyes nonmyeloid sejtben in vitro. A filgrasztim alkalmazásának biztonságossága és hatásossága nem bizonyított myelodysplasiás szindrómában vagy krónikus myeloid leukaemiában szenvedő betegek esetén. Filgrasztim adása ilyen esetekben nem javasolt. A krónikus myeloid leukaemia blasztos transzformációja és az akut myeloid leukaemia diagnózisa között fokozott odafigyeléssel kell különbséget tenni. Mivel a szekunder AML-ben szenvedő betegekkel kapcsolatosan csak korlátozott számú biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adat áll rendelkezésre, a filgrasztimot ilyen esetekben különös körültekintéssel kell alkalmazni. A filgrasztim alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát az 55 évesnél fiatalabb, jó citogenetikával [(t(8;21), t(15;17) és inv(16)] rendelkező de novo AML betegeknél nem határozták meg. Egyéb különleges óvintézkedések

5

A 6 hónapnál hosszabb ideig folyamatos filgrasztim kezelésben részesülő, osteoporosisban szenvedő betegeknél szükségessé válhat a csontsűrűség ellenőrzése. G-CSF alkalmazása után ritkán (>0,01% és <0,1%) a tüdőt érintő mellékhatásokról, főként interstitialis pneumoniáról számoltak be. Nagyobb lehet a kockázat azoknál a betegeknél, akiknél a közelmúltban tüdőinfiltrátumot vagy pneumoniát diagnosztizáltak. A pulmonalis tünetek, pl. köhögés, láz és dyspnoe fellépése a tüdőinfiltrátum radiológiai tüneteinek kíséretében, valamint a légzésfunkció romlása, a felnőttkori respiratorikus distress szindróma (ARDS) előzetes jelei lehetnek. Ilyen esetben a filgrasztim-terápiát fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell biztosítani. Különleges óvintézkedések daganatos betegek esetében Leukocytosis A 0,3 millió Egység/kg/nap (3 mikrogramm/kg/nap) filgrasztim-dózisnál nagyobb adagot kapó betegek kevesebb mint 5%-ánál észleltek 100 × 109/l vagy ennél magasabb fehérvérsejtszámot. Az ilyen fokú leukocytosissal közvetlen összefüggést mutató mellékhatásokról nem számoltak be. A súlyos leukocytosishoz köthető potenciális kockázatokra való tekintettel azonban a filgrasztim-terápia alatt rendszeresen ellenőrizni kell a fehérvérsejtszámot. Ha a várt legalacsonyabb értéket követően a fehérvérsejtszám meghaladja az 50 × 109/l értéket, a filgrasztim-kezelést haladéktalanul fel kell függeszteni. A filgrasztim PBPC mobilizálásra történő alkalmazásának periódusa alatt azonban a filgrasztim kezelést csak akkor kell megszakítani, vagy a dózist csökkenteni, ha a fehérvérsejtek száma > 70 × 109/l-re emelkedik. Nagy dózisú kemoterápiával járó kockázatok A nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegek kezelésekor különösen óvatosan kell eljárni, mivel nem mutattak ki fokozott tumor-ellenes hatékonyságot, az emelt dózisú kemoterápiás szerek viszont súlyosabb toxicitást idézhetnek elő, pl. szív-, tüdő-, neurológiai és bőrtüneteket (kérjük, tanulmányozza az alkalmazott kemoterápiás szer alkalmazási előírását). A filgrasztim-kezelés önmagában nem zárja ki a myelosuppressiv kemoterápia miatt bekövetkező thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel a beteg nagyobb kemoterápiás dózisokat kaphat (pl. az előírás szerinti teljes adagot), a beteg a thrombocytopenia és anémia fokozottabb kockázatának lehet kitéve. Javasolt a vérlemezkeszám és a hematokrit-érték rendszeres ellenőrzése. Különleges óvatosság szükséges olyan kemoterápiás készítmények alkalmazásakor, melyek mono- és kombinációs terápiában egyaránt ismerten súlyos thrombocytopeniát okoznak. A filgrasztim által mobilizált PBPC-k alkalmazása kimutatottan csökkenti a myelosuppressiv vagy myeloablativ kemoterápiát követő thrombocytopenia súlyosságát és időtartamát. Egyéb különleges óvintézkedések A filgrasztim hatását jelentősen csökkent myeloid progenitor sejtszámmal rendelkező betegek esetében nem vizsgálták. A filgrasztim elsődlegesen a neutrofil prekurzor sejtekre gyakorolt hatáson keresztül emeli a neutrofilszámot. Ezért a csökkent prekurzor sejtszámmal rendelkező betegeknél (pl. extenzív radioterápiával vagy kemoterápiával kezelt betegek, illetve akiknél a tumor infiltrálta a csontvelőt) csökkenhet a neutrofil válasz. Allogén csontvelő-transzplantáción átesett G-CSF-et kapó betegek esetén graft-versus-host betegségről (GvHD) és halálos kimenetelről számoltak be (lásd 5.1 pont). Ismert örökletes fruktóz intolerancia (HFI) A Nivestim szorbitot tartalmaz segédanyagként 50 mg/ml-es koncentrációban. Valószínűtlen, hogy csupán a Nivestim kezelés következményeként jelentős szorbit kerüljön infundálásra, amely klinikailag jelentős toxicitást eredményez az érintett egyéneknél. HFI esetében azonban fokozott elővigyázatosság javasolt. A filgrasztim hatása a graft-versus-host betegségre nem tisztázott.

6

A növekedési faktorral végzett terápia a csontvelőben fokozott haemopoeticus aktivitást idéz elő, ami a csontfelvételeken átmeneti pozitív eredményt adhat. A csontfelvételek értékelésekor ezt a tényt figyelembe kell venni. Különleges óvintézkedések perifériás vér progenitor sejt mobilizálás alatt álló betegek esetében Mobilizálás A két javasolt mobilizációs módszert (filgrasztim önmagában vagy myelosuppressiv kemoterápiával kombinálva) illetően egyazon betegpopuláción belül nem végeztek prospektív randomizált összehasonlító vizsgálatokat. A betegek közötti egyéni különbségek, illetve a CD34+ sejtek laboratóriumi meghatározásai közötti különbségek mértéke miatt nehéz a különböző vizsgálatok közvetlen összevetése. Ezért nehéz optimális módszert ajánlani. A mobilizálás módszerét az adott betegre vonatkozó összesített kezelési célkitűzések alapján kell kiválasztani. Előzetes citotoxikus kezelés Az előzőleg extenzív myelosuppressiv kezelésben részesült betegeknél nem mindig jelentkezik megfelelő PBPC mobilizáció ahhoz, hogy elérhessék az ajánlott minimális mennyiségű progenitor sejtszámot (≥ 2,0 × 106 CD34+ sejt/kg) vagy a vérlemezkeszám helyreállításának ugyanilyen fokú gyorsulását. Egyes citotoxikus szerek rendkívüli toxicitást gyakorolnak a haemopoeticus progenitor sejtraktárra, és nemkívánatos módon befolyásolhatják a progenitor sejt mobilizációt. A progenitor sejt mobilizáció megkísérlése előtt hosszú ideig adott melfalan-, karmusztin- (BCNU) és karboplatin-kezelés csökkentheti a progenitorok számát. Kimutatták azonban, hogy a melfalan, karboplatin vagy BCNU filgrasztimmal együtt adva hatékonyan mobilizálja a progenitor sejteket. Perifériás vér progenitor sejt transzplantáció elrendelésekor javasolt az őssejt-mobilizációs eljárást a beteg kezelésének korai szakaszára tervezni. Az ilyen betegeknél a nagydózisú kemoterápiás kezelés megkezdése előtt különösen figyelni kell a mobilizált progenitorok számára. Ha a fenti kritériumok szerint kinyert őssejtek mennyisége nem megfelelő, akkor megfontolandó olyan alternatív kezelési módok alkalmazása, melyben nem szükséges a progenitor támogatás. A kinyert progenitor sejtek számának meghatározása A filgrasztimmal kezelt betegekből begyűjtött progenitor sejtek számának mérésekor különös figyelmet kell szentelni a mérési módszernek. A CD34+ sejtszámok áramlási citometriával meghatározott eredményei az alkalmazott pontos módszer szerint változnak, ezért a más laboratóriumok vizsgálatai alapján javasolt sejtszámokat kellő megfontolással kell értelmezni. A visszainfundált CD34+ sejtek száma és a nagy dózisú kemoterápiát követő vérlemezkeszám növekedési üteme közötti összefüggés statisztikai elemzése komplex, de folyamatos kapcsolatot mutat. Az ajánlott minimális sejtszám ≥ 2,0 × 106 CD34+ sejt/kg, ami publikált tapasztalatok szerint megfelelő hematológiai rekonstitúciót eredményez. Ennél a sejtszámnál nagyobb mértékű kinyert őssejt szám gyorsabb normalizálódást, az ennél kevesebb, pedig lassúbb normalizálódást eredményez. Különleges óvintézkedések perifériás vér progenitor sejt mobilizálás alatt álló normál donorok esetében A PBPC mobilizáció nem nyújt közvetlen klinikai előnyöket normál donorok számára, és kizárólag allogén őssejt-transzplantáció céljára jöhet számításba. A PBPC mobilizáció csak azon donorok esetében vehető fontolóra, akik megfelelnek az őssejt-donációra vonatkozó általános klinikai és laboratóriumi alkalmassági kritériumoknak, különös tekintettel a hematológiai értékekre és fertőző betegségekre. A filgrasztim hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták 16 évesnél fiatalabb vagy 60 évesnél idősebb normál donoroknál.

7

A filgrasztim alkalmazása és a leukapheresis után átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezkeszám < 100 × 109/l) figyeltek meg a vizsgált betegek 35%-ánál. Ezek közül két esetben < 50 × 109/l vérlemezkeszámról számoltak be, amit a leukapheresis eljárásnak tulajdonítottak. Amennyiben egynél több leukapheresis szükséges, különös figyelmet kell szentelni azoknak a donoroknak, akiknek vérlemezkeszáma < 100 × 109/l a leukapheresis előtt; általában nem szabad apheresist végezni, ha a vérlemezkeszám < 75 × 109/l. Nem végezhető leukapheresis antikoagulánssal kezelt donorokon vagy az ismerten véralvadási zavarban szenvedőknél. A filgrasztim-kezelést fel kell függeszteni, vagy dózisát csökkenteni kell, ha a leukocytaszám > 70 × 109/l-re emelkedik. A PBPC mobilizálás céljából G-CSF kezelésben részesülő donorokat mindaddig monitorozni kell, amíg a hematológiai értékeik nem normalizálódnak. Normál donoroknál a G-CSF alkalmazását követően átmeneti citogenetikai elváltozásokat figyeltek meg. Ezen elváltozások jelentősége nem ismert. A donorok biztonságosság szempontjából történő hosszú távú megfigyelése jelenleg is folyamatban van. Mindazonáltal nem zárható ki a rosszindulatú myeloid klón elősegítésének veszélye. A hosszú távú biztonságosság nyomon követésének biztosítása céljából az apheresis centrumoknak ajánlott az őssejt donorokról szisztematikus regisztrációt vezetni és nyomon követni őket. G-CSF-ek egészséges donoroknak (és betegeknek) történő beadását követően gyakori, de általában tünetmentes lépmegnagyobbodásról, illetve nagyon ritkán léprupturáról számoltak be. A lépruptura néhány esetben halálos kimenetelű volt. Ezért a lép méretét gondosan monitorozni kell (pl. fizikális vizsgálattal, ultrahanggal). A lépruptura diagnózisa azoknál a donoroknál és/vagy betegeknél merülhet fel, akik bal felhasi vagy bal vállfájdalomról számolnak be. Más filgrasztim tartalmú készítmények poszt-marketing tapasztalatai alapján normál donorok esetén nagyon ritkán a tüdőt érintő mellékhatásokról (haemoptysis, tüdővérzés, tüdőinfiltrátum, dyspnoe és hypoxia) számoltak be. A tüdőt érintő gyanított vagy igazolt mellékhatások esetén mérlegelni kell a filgrasztimkezelés megszakítását és a beteget megfelelő orvosi ellátásban kell részesíteni. Különleges óvintézkedések filgrasztimmal történő allogén perifériás vér progenitor sejt mobilizáción áteső recipiensek esetében A jelenlegi adatok azt mutatják, hogy a csontvelő-transzplantációval összehasonlítva az allogén PBPC graft és a recipiens közötti immunológiai kölcsönhatások az akut és krónikus graft-versus-host betegség (GvHD) kialakulásának fokozott kockázatával járhatnak együtt. Különleges óvintézkedések súlyos krónikus neutropeniában (SCN) szenvedő betegek esetén Vérsejtszámok A vérlemezkeszámokat szorosan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Thrombocytopenia kialakulása esetén, azaz, ha a vérlemezkeszám tartósan 100 x 109/l alá csökken, megfontolandó a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy a filgrasztim dózisának csökkentése. Egyéb vérsejtváltozások szintén előfordulnak, ideértve az anémiát és a myeloid progenitor sejtek számának átmeneti emelkedését, ami a sejtszámok szigorú monitorozását teszi szükségessé. Leukaemiába vagy myelodisplasiás szindrómába történő átmenet Fokozott figyelmet kell fordítani arra, hogy a súlyos krónikus neutropenia diagnózisa elkülöníthető legyen az olyan egyéb haemopoeticus betegségektől, mint az anaemia aplastica, myelodysplasia és myeloid leukaemia. A kezelés megkezdése előtt kvalitatív vérképet és vérlemezke számlálást is magába foglaló teljes vérkép, illetve csontvelő morfológiai és karyotypus vizsgálatot kell elvégezni. 8

A klinikai vizsgálatban résztvevő filgrasztimmal kezelt, súlyos krónikus neutropeniában szenvedő, betegeknél ritkán (kb. 3%) myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy leukaemia alakult ki. Ezeket az elváltozásokat csak kongenitális neutropeniában szenvedő betegeknél figyelték meg. Az MDS és a leukaemia a betegség természetes komplikációi, így a filgrasztim-kezeléssel való összefüggés bizonytalan. A kiinduláskor normál citogenetikai értékeket mutató betegek kb. 12%-ánál a későbbiekben eltéréseket ideértve a „7-es monosomiát” - találtak a rutinszerűen ismételt vizsgálat során. Ha súlyos krónikus neutropeniában szenvedő betegeknél citogenetikai eltérés fejlődik ki, a filgrasztim-kezelés folytatásának kockázatait és előnyeit gondosan mérlegelni kell. A filgrasztim-kezelést fel kell függeszteni, ha MDS vagy leukaemia fordul elő. Jelenleg nem tisztázott, hogy a súlyos krónikus neutropeniában szenvedő betegek hosszú távú kezelése fogékonnyá teszi-e a betegeket a citogenetikai elváltozásokra, MDS-re vagy leukaemia transzformációra. A betegeknél rendszeres időközönként (körülbelül 12 havonként) morfológiai és citogenetikai csontvelő vizsgálatokat ajánlott végezni. Egyéb különleges óvintézkedések Az átmeneti neutropeniát kiváltó tényezőket, pl. a vírusfertőzéseket, ki kell zárni. A lépmegnagyobbodás a filgrasztim-kezelés közvetlen hatása. A vizsgálatokban résztvevő betegek 31%-ánál dokumentáltak tapintható lépmegnagyobbodást. A radiográfiával mért térfogatnövekedés már a filgrasztimkezelés korai szakaszában fellépett, és állandó szinten maradt. A dózis csökkentése lassította vagy megállította a további lépmegnagyobbodást, és a betegek 3%-ában splenectomiára volt szükség. A lép méretét rendszeresen ellenőrizni kell. A hasi tapintás elegendő a léptérfogat rendellenes növekedésének kimutatására. Néhány betegnél haematuria/proteinuria fordult elő. Ennek ellenőrzésére rendszeres vizeletvizsgálat szükséges. A biztonságosságot és hatásosságot újszülötteknél és autoimmun neutropeniában szenvedő betegeknél nem állapították meg. Különleges óvintézkedések HIV fertőzött betegek esetében Vérsejtszámok Az abszolút neutrofilszámot (ANC) szorosan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Néhány beteg nagyon gyorsan és jelentős mértékű neutrofilszám növekedéssel reagálhat a filgrasztim első dózisára. A filgrasztim alkalmazásának első 2-3 napján az ANC-t ajánlott naponta mérni. Ezt követően ajánlott az ANC-t az első két hétben legalább hetente kétszer, majd a fenntartó terápia alatt hetente egyszer vagy kéthetente egyszer mérni. A 30 millió Egység (300 mikrogramm)/nap filgrasztim dózissal végzett intermittáló adagolásban a betegek abszolút neutrofilszáma széles határok között változhat a különböző időszakokban. A beteg legalacsonyabb abszolút neutrofilszámának meghatározásához ajánlott a vérmintát közvetlenül a filgrasztim bármely tervezett beadása előtt levenni. Az emelt dózisú myelosuppressiv gyógyszerekkel járó kockázat A filgrasztim-kezelés önmagában nem előzi meg a myelosuppressiv kezelések miatt bekövetkező thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel filgrasztim-terápiában fennáll annak a lehetősége, hogy a beteg magasabb dózisokat kap, vagy nagyobb számban kapja ezeket a kezeléseket, így a beteg a thrombocytopenia és anémia fokozott kockázatának lehet kitéve. A vérsejtszámok rendszeres ellenőrzése ajánlott (lásd fent). Myeloszuppressziót okozó fertőzések és rosszindulatú folyamatok Neutropenia a csontvelőt infiltráló opportunista fertőzések, pl. a Mycobacterium avium komplex, vagy rosszindulatú folyamatok, pl. lymphoma miatt is bekövetkezhet. Azoknál a betegeknél, akik diagnosztizált csontvelőt infiltráló fertőzésben vagy rosszindulatú elváltozásban szenvednek, a neutropenia kezelésére alkalmazott filgrasztim-terápia mellett megfontolandó az alapbetegségek megfelelő kezelése is. A filgrasztim hatása nem eléggé bizonyított csontvelőt infiltráló fertőzések, illetve rosszindulatú folyamatok miatt kialakuló neutropeniában. Különleges óvintézkedések sarlósejtes anémiánál 9

Sarlósejtes anémiában szenvedő betegeknél a filgrasztim alkalmazás során sarlósejtes krízisről számoltak be, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt. A kezelőorvosoknak alaposan át kell gondolniuk a filgrasztim sarlósejtes anémiában szenvedő betegeknél történő alkalmazását, és erre csak a lehetséges kockázat és előny gondos értékelését követően kerülhet sor. Segédanyagok A Nivestim szorbitot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában a készítmény nem alkalmazható. Dózisonként kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot is tartalmaz, azaz lényegében ’nátrium-mentes’. 4.5

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A myelosuppressiv citotoxikus kemoterápiával egyazon napon adott filgrasztim biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták egyértelműen. A gyorsan osztódó myeloid sejtek myelosuppressiv citotoxikus kemoterápiával szembeni érzékenysége miatt a filgrasztim alkalmazása nem ajánlott a kemoterápiát megelőző és az azt követő 24 órán belül. Kis számú betegpopuláció egyidejűleg filgrasztimmal és 5fluorouracillal végzett kezeléséből származó előzetes adatok szerint a neutropenia súlyosbodhat. Egyéb haemopoeticus növekedési faktorokkal és cytokinekkel esetleg létrejövő kölcsönhatásokat klinikai vizsgálatok során eddig még nem vizsgáltak. Mivel a lítium elősegíti a neutrofilek felszabadulását, valószínűleg a filgrasztim hatását is fokozza. Bár ezt a kölcsönhatást formálisan nem vizsgálták, nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy egy ilyen jellegű kölcsönhatás káros lenne. 4.6

Termékenység, terhesség és szoptatás

A filgrasztim biztonságosságát nem vizsgálták terhes nőkön. A szakirodalomban találhatóak olyan közlemények, melyek szerint terhes nőknél kimutatták a filgrasztim átjutását a placentán. A patkányokon és nyulakon végzett kísérletek alapján nincs a filgrasztim teratogenitására utaló jel. Nyulaknál fokozott embrióvesztést figyeltek meg, malformatiókat azonban nem észleltek. Terhesség alatt mérlegelni kell a filgrasztim alkalmazása által a magzatot érő esetleges kockázatokat a várható terápiás haszonnal szemben. Nem ismeretes, hogy a filgrasztim kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, ezért alkalmazása szoptató anyák esetében nem javasolt. 4.7

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A filgrasztimnak elhanyagolható hatása van a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre. Ha a beteg fáradtság jeleit észleli, gépjárművezetés és gépkezelés mellőzése ajánlott. 4.8

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A klinikai vizsgálatok során 183 daganatos beteget és 96 egészséges önkéntest kezeltek filgrasztimmal. A filgrasztim biztonságossági profilja, amelyet ezekben a klinikai vizsgálatokban figyeltek meg, megegyezett azzal, amit a referens készítményről közöltek ezekben a vizsgálatokban. A következő nemkívánatos hatásokat és azok előfordulási gyakoriságát figyelték meg a filgrasztim kezelések alatt a publikált információk alapján. A nemkívánatos hatások értékelése a következő gyakorisági csoportok szerint történt: Nagyon gyakori: ≥ 1/10 Gyakori: ≥ 1/100 <1/10 Nem gyakori: ≥ 1/1000 <1/100 Ritka: ≥ 1/10 000 <1/1000 Nagyon ritka: <1/10 000 10

Nem ismert: a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Minden gyakorisági csoportban a nemkívánatos hatások csökkenő súlyossági sorrenben kerülnek felsorolásra. Daganatos betegek esetében A klinikai vizsgálatok során az előírt filgrasztim dózisnak tulajdonítható leggyakrabban jelentett mellékhatás az enyhétől a középsúlyosig terjedő csont-izomrendszeri fájdalom volt, mely a betegek 10%-ánal, valamint a súlyos csont-izomrendszeri fájdalom mely a betegek 3%-ánal lépett fel. A csont-izomrendszeri fájdalom általában standard analgetikumokkal kezelhető. Kevésbé gyakori nemkívánatos hatások pl. a húgyúti rendellenességek, elsősorban az enyhe vagy középsúlyos dysuria. Randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban a filgrasztim nem növelte a citotoxikus kemoterápiával kapcsolatos nemkívánatos hatások előfordulási gyakoriságát. A filgrasztim/kemoterápia és placebo/kemoterápia kezelésben részesült betegeknél azonos gyakorisággal számoltak be nemkívánatos hatásokról, beleértve a hányingert és hányást, alopeciát, hasmenést, fáradtságot, anorexiát, mucositist, fejfájást, köhögést, bőrkiütést, mellkasi fájdalmat, általános gyengeséget, torokfájást, székrekedést és nem meghatározott fájdalmat. Az előírt adagban alkalmazott filgrasztim reverzibilis, dózisfüggő és általában enyhe vagy közepes mértékű emelkedését okozza a laktát-dehidrogenáz, az alkalikus foszfatáz, a szérum húgysav és a gamma-glutamyl transzpeptidáz szintjének a betegek 50%-, 35%-, 25%- és 10%-ában. Esetenként klinikai kezelést nem igénylő, átmeneti vérnyomásesésről is beszámoltak. Allogén csontvelő-transzplantáción átesett G-CSF-et kapó betegek esetén graft-versus-host betegségről (GvHD) és halálos kimenetelről számoltak be (lásd 5.1 pont). Magas dózisú kemoterápiát követően autológ csontvelő-átültetésen átesett betegeknél érrendszeri betegségekről, többek között veno-occlusive betegségről és a vízháztartás zavarairól számoltak be. A filgrasztimmal való ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg. Nagyon ritkán cutan vasculitisről számoltak be a filgrasztimmal kezelt betegek esetén. A vasculitis mechanizmusa filgrasztim kezelés alatt álló betegek esetében nem ismert. Daganatos betegeknél esetenként Sweet-szindróma (akut lázas dermatosis) előfordulásáról számoltak be. Ezeknek a betegeknek jelentős százaléka azonban leukaemiában szenvedett, mely betegségről ismert, hogy Sweet-szindrómával járhat együtt, ezért a filgrasztimmal kapcsolatos ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg. Egyes esetekben a rheumatoid arthrosis súlyosbodásáról számoltak be. Ritkán a tüdőt érintő mellékhatásokról, többek között interstitialis pneumoniáról, tüdőödémáról és tüdőinfiltrátumról számoltak be, melyek következményeként néhány esetben akár fatális kimenetelű légzési elégtelenség vagy felnőttkori respiratorikus distress szindróma (ARDS) alakult ki. (lásd 4.4 pont). Allergiás reakciók: allergiás-típusú reakciók, beleértve az anafilaxiás reakciót, bőrkiütést, urticariát, angiödémát, nehézlégzést és vérnyomásesést, melyek a filgrasztim-kezelésben részesülő betegeknél a kezdő vagy azt követő dózisok alkalmazását követően léptek fel. Összességében, gyakrabban érkeztek jelentések az intravénás beadást követően. Néhány esetben a tünetek visszatértek a készítmény ismételt alkalmazásakor, amely ok-okozati összefüggésre utal. A filgrasztim alkalmazását véglegesen fel kell függeszteni a súlyos allergiás reakciót mutató betegeknél. Sarlósejtes krízisek elszigetelt eseteiről számoltak be sarlósejtes anémiában szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

11

Szervrendszer

Gyakoriság

Nemkívánatos hatás

Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek

nagyon gyakori

az alkalikus foszfatáz, a laktát-dehidrogenáz (LDH), és a szérum húgysav szint emelkedése

Idegrendszeri betegségek és tünetek

gyakori

fejfájás

Érbetegségek és tünetek

ritka

érrendszeri betegségek

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

gyakori

köhögés, torokfájás

nagyon ritka

pulmonális infiltráció

Emésztőrendszeri betegségek nagyon gyakori és tünetek gyakori

hányinger/hányás

Máj és epebetegségek, illetve Nagyon gyakori tünetek

emelkedett GGT

A bőr és bőr alatti szövet betegségei és tünetei

gyakori

alopecia, bőrkiütés

nagyon ritka

Sweet-szindróma, cutan vasculitis

nagyon gyakori

mellkas fájdalom, csont-izomrendszeri fájdalom

nagyon ritka

rheumatoid arthritis súlyosbodása

Vese és húgyúti betegségek és tünetei

nagyon ritka

húgyúti rendellenességek

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

gyakori

fáradtság, általános gyengeség

nem gyakori

meg nem határozott fájdalom

nagyon ritka

allergiás reakció

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

székrekedés, étvágytalanság, hasmenés, mucositis

Perifériás vér progenitor sejt mobilizáláson áteső normál donorok esetében A leggyakrabban jelentett mellékhatás az enyhétől a középsúlyosig terjedő átmeneti csont-izomrendszeri fájdalom volt. A donorok 41%-ában leukocytosis (fehér vérsejt (WBC > 50 x 109/l), míg a donorok 35%ában átmeneti thrombocytopenia (vérlemezkeszám < 100 x 109/l) volt megfigyelhető a filgrasztim kezelést és a leukapherasis követően. Filgrasztimmal kezelt normál donorok esetében az alkalikus foszfatáz, a laktát-dehidrogenáz (LDH), a SGOT és a húgysav szintjének enyhe, átmeneti emelkedéséről számoltak be klinikai következmények nélkül. Nagyon ritkán az arthritis tüneteinek rosszabbodását figyelték meg. Nagyon ritkán súlyos allergiás reakcióra emlékeztető tünetekről számoltak be. A filgrasztimnak tulajdonított fejfájásokról számoltak be PBPC donorok vizsgálatánál. Gyakori, de általában tünetmentes lépmegnagyobbodásról és nagyon ritka léprupturáról számoltak be egészséges donorok és betegek esetében G-CSF-ek beadását követően (lásd 4.4 pont). Más filgrasztim tartalmú készítmények poszt-marketing tapasztalatai alapján normál donorok esetén nagyon ritkán a tüdőt érintő mellékhatásokról (haemoptysis, tüdővérzés, tüdőinfiltrátum, dyspnoe és hypoxia) számoltak be (lásd 4.4 pont). 12

Szervrendszer

Gyakoriság


Vérképzőszervi és nagyon gyakori nyirokrendszeri betegségek és tünetei nem gyakori

léprendellenességek


gyakori

az alkalikus foszfatáz és a laktát-dehidrogenáz (LDH) szint emelkedése

nem gyakori

megnövekedett SGCT érték, hyperuricaemia


nagyon gyakori

fejfájás


nagyon gyakori

csont-izomrendszeri fájdalom

nem gyakori


nem gyakori

súlyos allergiás reakció


leukocytosis, thrombocytopenia

Súlyos krónikus neutropeniában (SCN) szenvedő betegek esetén A filgrasztim kezeléssel összefüggésbe hozható mellékhatásokat jelentettek SCN-ben szenvedő betegek esetén és némelyeknél az előfordulás gyakorisága növekedést mutatott az idő előrehaladtával. A filgrasztimnak tulajdonítható leggyakrabban jelentett mellékhatás a csont fájdalom és a csontizomrendszeri fájdalom volt. Megfigyeltek más nemkívánatos hatásokat, beleértve a lépmegnagyobbodást, amely azonban csak az esetek kis hányadában fejlődik ki és a trombocytopeniát. Fejfájást és hasmenést jelentettek röviddel a filgrasztim kezelés megkezdése után, rendszerint a betegek kevesebb, mint 10%-ánál. Anémiát és epistaxist szintén jeleztek. Klinikai tünetek nélküli, átmeneti húgysav, laktát-dehidrogenáz és alkalikus foszfatáz szint emelkedést figyeltek meg a szérumban. A nem éhgyomri vércukorszint átmeneti, mérsékelt csökkenését is megfigyelték. Vélhetőleg a filgrasztim kezelés nemkívánatos mellékhatásai voltak és jellemzően a SCN-es betegek <2%ánál jelentkeztek az injekció beadásának helyén kialakuló reakció, a fejfájás, a májmegnagyobbodás, az arthralgia, az alopecia, a csontritkulás és a bőrkiütés. Hosszú távú alkalmazás során cutan vasculitisről számoltak be a súlyos krónikus neutropéniában szenvedő betegek 2%-ában. Volt néhány igen ritka fehérjevizeléses/vérvizeléses eset is.

Szervrendszer

Gyakoriság


Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetei

nagyon gyakori

anaemia, lépmegnagyobbodás

gyakori

thrombocytopenia

nem gyakori


nagyon gyakori

a glukóz szint csökkenése, az alkalikus foszfatáz és a laktátdehidrogenáz szint (LDH)


13

emelkedése, hyperuricaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek

gyakori

fejfájás


nagyon gyakori

epistaxis

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

gyakori

hasmenés

Máj és epebetegségek, illetve tünetek

gyakori

hepatomegaly


gyakori

alopecia, cutan vasculitis, az injekció helyén fellépő fájdalom, bőrkiütés

A csont- és izomrendszer nagyon gyakori valamint a kötőszövet betegségei gyakori és tünetei Vese és húgyúti betegségek és tünetei

nem gyakori

csont-izomrendszeri fájdalom csontritkulás vérvizelés, fehérjevizelés

HIV fertőzött betegek esetében A klinikai vizsgálatok során az csak néhány mellékhatás volt, amelyet következetesen a filgasztrim adagolás következményének gondolnak, ilyen a csont-izomrendszeri fájdalom, a túlnyomó részt enyhe vagy mérsékelt csont fájdalom és a myalgia. Ezen tünetek előfordulási gyakorisága hasonló volt, mint amit a daganatos betegek esetében leírtak. A filgrasztim kezelésnek tulajdonított lépmagnagyobbodás a betegek kevesebb, mint 3%-ában jelentkezett. Minden esetben enyhének vagy közepes mértékűnek bizonyult a fizikális vizsgálat során, jóindulatú klinikai lefolyással. Egyetlen betegnél sem diagnosztizáltak hypersplenismust és egyetlen betegnél sem történt splenectomia. Mivel a lépmegnagyobbodás gyakran előfordul HIV fertőzött betegeknél, és különböző mértékben a legtöbb AIDS-es betegnél is jelen van, a filgrasztim-kezeléssel való összefüggés nem tisztázott. Szervrendszer

Gyakoriság



gyakori

léprendellenesség

A csont- és izomrendszer nagyon gyakori valamint a kötőszövet betegségei és tünetei 4.9


Túladagolás

A filgrasztim túladagolásának hatásait nem vizsgálták. A filgasztrim kezelés felfüggesztését követően a vérkeringésben jelenlevő neutrofilszám 50%-os csökkenése következik be 1-2 napon belül, a normális szintre pedig 1-7 nap alatt tér vissza. 5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

14

Farmakoterápiás csoport: kolónia-stimuláló faktorok, ATC kód: L03AA02 A Nivestim egy bioszimiláris gyógyszerkészítmény. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. A humán G-CSF egy glikoprotein, amely a funkcionális neutrofilek termelődését és a csontvelőből történő felszabadulását szabályozza. Az r-metHuG-CSF (filgrasztim) tartalmú Nivestim 24 órán belül jelentős mértékben megemeli a perifériás vér neutrofilszámát, továbbá kismértékű monocyta-szám növekedést is előidéz. Néhány SCN betegnél a filgrasztim hatására a kiindulási értékhez képest kismértékben emelkedik a keringő eozinofilek és bazofilek száma is. Az ilyen betegek némelyikénél már a kezelést megelőzően eozinofília vagy bazofília tapasztalható. A javasolt dózistartományon belül a neutrofilszám emelkedésének mértéke dózisfüggő. A filgrasztim hatására termelődő neutrofilek normális vagy fokozott működést mutatnak, amint azt a kemotaktikus és fagocita funkciós tesztek igazolják. A filgrasztim-terápia befejezését követően a keringő neutrofilszám 1-2 napon belül 50%-kal csökken, és 1-7 napon belül visszatér a normális szintre. A filgrasztim alkalmazása citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeknél a neutropenia és lázas neutropenia előfordulási gyakoriságának, súlyosságának és időtartamának jelentős csökkenését eredményezi. A filgrasztim-kezelés jelentősen csökkenti a lázas neutropenia, az antibiotikum-használat és a hospitalizáció időtartamát az akut myelogen leukaemia miatt indukciós kemoterápiában vagy myeloablativ terápiát követően csontvelő-transzplantációban részesülő betegeknél. A lázas állapotok és a dokumentált fertőzések száma egyik kezelési sémában sem csökkent. A lázas állapot időtartama nem csökkent a myeloablativ terápiát követően csontvelő-transzplantációban részesülő betegeknél. A filgrasztim alkalmazása monoterápiában vagy kemoterápia után a perifériás vérbe mobilizálja a haemopoeticus progenitor sejteket. Ezeket az autológ periferiális vér progenitor sejteket (PBPC-ket) ki lehet nyerni, és a nagydózisú citotoxikus terápia után csontvelő-átültetés helyett vagy annak kiegészítéseként be lehet infundálni. A PBPC infúzió felgyorsítja a haemopoeticus rendszer működésének normalizálódását, ezzel csökkentve a vérzéses szövődmények kockázatának időtartamát és a thrombocyta transzfúzió szükségességét. Allogén PBPC-ben részesülő, filgrasztimmal mobilizált betegeknél jelentősen gyorsabb volt a haematológiai javulás, ami a támogatás nélkül bekövetkező vérlemezkeszám-helyreállás időtartamának jelentős csökkenését eredményezte, az allogén csontvelő-transzplantációval összevetve. Egy a G-CSF alkalmazását akut leukaemiában szenvedő betegeken végzett csontvelő-átültetés után evaluáló retrospektív európai vizsgálat a graft-versus-host betegség (GvHD), a kezeléshez kapcsolódó mortalitás (TRM – treatment related mortality), valamint az elhalálozás kockázatának megnövekedésére utalt G-CSF alkalmazása során. Egy másik, akut és krónikus myelogen leukaemiában szenvedő betegeken végzett retrospektív nemzetközi vizsgálatban nem figyeltek meg a GvHD, a TRM és az elhalálozás kockázatát befolyásoló hatást. Allogén transzplantációs vizsgálatok - ideértve kilenc prospektív randomizált vizsgálat, 8 retrospektív vizsgálat és 1 esetkontrollos vizsgálat eredményeit is - metaelemzése során nem találtak az akut GvDH, a krónikus GvDH és a korai, kezeléssel kapcsolatos mortalitás kockázatára gyakorolt hatást. A GvHD és a TRM relatív kockázata (95%-os CI) Csontvelő-transzplantációt követő G-CSF kezelés után Publikáció A vizsgálat N Akut II – IV Krónikus TRM időtartama fokú GvHD GvHD Metaelemzés 1986-2001a 1198 1,08 1,02 0,70 (2003) (0,87, 1,33) (0,82, 1,26) (0,38, 1,31) Európai retrospektív 1992-2002b 1789 1,33 1,29 1,73 vizsgálat (2004) (1,08, 1,64) (1,02, 1,61) (1,30, 2,32) Nemzetközi retrospektív 1995-2000b 2110 1,11 1,10 1,26 vizsgálat (2006) (0,86, 1,42) (0,86, 1,39) (0,95, 1,67) aAz adott időszakban végzett csontvelő-átültetéseket bevonó vizsgálatokat tartalmazó elemzés; néhány vizsgálatban GM-CSF-t alkalmaztak 15

bAz

adott időszakban csontvelő-átültetésen átesett betegeket bevonó elemzés

A filgrasztim PBPC-mobilizációra történő alkalmazása normál donorok esetében az allogén PBPC transzplantációt megelőzően 4 × 106 CD34+ sejt/recipiens testtömegkilogramm kinyerését teszi lehetővé a donorok többségénél két leukapheresist követően. A normál donorok 10 mikrogramm/kg/nap dózist kaptak subcutan 4-5 egymást követő napon át. A filgrasztim alkalmazása súlyos krónikus neutropéniában (súlyos kongenitális, ciklikus és idiopátiás neutropenia) szenvedő gyermekeknél vagy felnőtteknél az abszolút neutrofilszám tartós növekedését idézi elő a perifériás vérben, és csökkeni a fertőzések, illetve az ehhez társuló események számát. A filgrasztim alkalmazása HIV-fertőzött betegeknél fenntartja a normál neutrofilszámot, és ezzel lehetővé teszi az antivirális és/vagy myelosuppressiv gyógyszerek ütemezett adagolását. Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a filgrasztimmal kezelt HIV-fertőzött betegeknél fokozott mértékű lenne a HIV-replikáció. Mint a többi kolónia-stimuláló faktorok, a G-CSF is stimuláló sajátosságot mutat in vitro a humán endothel sejtekben. A Nivestim hatásosságát és biztonságosságát randomizált, kontrollált III. fázisú vizsgálatban értékelték emlődaganatban. Nem volt jelentős különbség a Nivestim és a referens készítmény között a súlyos neutropénia idejére és a lázas neutropénia előfordulására gyakorolt hatásban. 5.2

Farmakokinetikai tulajdonságok

Egy 46 egészséges önkéntesen, egyszeri dózissal végzett, összehasonlító készítménnyel ellenőrzött, randomizált, nyílt, kétszer keresztezett vizsgálat azt mutatta, hogy a Nivestim farmakokinetikai profilja subcutan és intravénás alkalmazást követően a referencia-készítményéhez hasonló volt. Egy másik, 50 egészséges önkéntesen elvégzett, randomizált, kettős-vak, több dózisú, összehasonlító készítménnyel ellenőrzött, kétszer keresztezett vizsgálat pedig megmutatta, hogy a Nivestim farmakokinetikai profilja subcutan alkalmazását követően a referencia-készítményéhez hasonló volt. A filgasztrim clearance elsőrendű farmakokinetikát követ mind subcutan, mind intravénás alkalmazás után. A filgasztrim szérum felezési ideje kb. 3,5 óra egy megközelítőleg 0,6 ml/min/kg-os clearance mellett. Az autológ csontvelő-transzplantáció után lábadozó betegeknél legfeljebb 28 napon át folyamatosan alkalmazott filgrasztim-infúzió hatására nem lépett fel gyógyszer felhalmozódásra utaló jel, és az eliminációs felezési idő hasonló volt. Pozitív lineáris korreláció van a dózis és a filgasztrim szérum koncentrációja között, mind intravénás, mind subcutan alkalmazás esetén. A javasolt adagok subcutan alkalmazása után a szérumkoncentráció 10 ng/ml felett maradt 8-16 órán keresztül. A filgrasztim megoszlási térfogata a vérben megközelítőleg 150 ml/kg. 5.3

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az alkalmazási előírás egyéb részeiben már rögzített preklinikai biztonságossági eredményeken kívül nem áll rendelkezésre a gyógyszert rendelő orvosok számára egyéb releváns adat. 6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1

Segédanyagok felsorolása

Tömény ecetsav Nátrium-hidroxid Szorbit (E420) Poliszorbát 80 16

Injekcióhoz való víz 6.2

Inkompatibilitások

A Nivestim nem hígítható nátrium-klorid oldattal. A hígított filgrasztim üvegen és műanyagon is adszorbeálódhat, kivéve, ha a hígítás 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldattal történik (lásd 6.6 pont). Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. 6.3

Felhasználhatósági időtartam

2 év Hígítás után: A hígított oldatos infúzió használat közbeni kémiai és fizikai stabilitását 2-8°C-on bizonyítottan 24 órán keresztül őrzi meg. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, a felbontás utáni tárolási időért és a felhasználás előtti tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, ami szokásos esetben, 2-8°C-on nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött, validált aszeptikus körülmények között végezték el. 6.4

Különleges tárolási előírások

Hűtve (2°C-8°C) tárolandó és szállítandó. Nem fagyasztható! Az előretöltött fecskendő a fénytől való védelem érdekében a külső csomagolásban tárolandó. Véletlenül bekövetkező 24 órás fagyáspont alatti hőmérsékleten való tárolás nincs kedvezőtlen hatással a Nivestim stabilitására. A fagyott előretöltött fecskendőket fel lehet olvasztani és azután hűtve tárolni későbbi felhasználás céljából. Ha 24 óránál tovább van fagyott állapotban vagy több, mint egyszer fagyott meg, akkor a Nivestimet NEM szabad felhasználni. A felhasználhatósági időtartamon belül, ambuláns használat céljára a beteg kiveheti a fecskendőt a hűtőszekrényből és szobahőmérsékleten (de legfeljebb 25°C-on) tarthatja egyszer, egy maximum 48 órás időtartamra. Ezen időtartam végén a terméket nem szabad visszatenni a hűtőbe, és kérjük semmisítse meg. A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.5

Csomagolás típusa és kiszerelése

0,2 ml oldatos injekció / infúzió előretöltött fecskendőben (I-es típusú üveg), injekciós tűvel (rozsdamentes acél) és tűvédővel, 1, 5 vagy 10 előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelések. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Szükség esetén a Nivestim 50 mg/ml (5%-os) glükóz-oldattal hígítható. A végső hígított koncentráció semmilyen körülmények között ne legyen < 0,2 millió Egység (2 mikrogramm)/ml. Felhasználás előtt az oldatot vizuális ellenőrzésnek kell alávetni. Csak a tiszta, részecskéktől mentes oldatot szabad felhasználni. Azoknál a filgrasztimmal kezelt betegeknél, akiknek a készítményt < 1,5 millió Egység (15 mikrogramm)/ml koncentrációban adják, humán szérum albumint (HSA) kell az oldathoz adni, hogy biztosítható legyen a végső, 2 mg/ml-es koncentráció. 17

Példa: 20 ml-es végső injekciós térfogat mellett a 30 millió Egységnél (300 mikrogramm) kevesebb összdózisú filgrasztimhoz 0,2 ml 20% koncentrációjú humán albumin oldatot kell adni. Amikor a Nivestimet 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldattal higítják, a filgrasztim kompatibilis az üveggel és sokféle műanyaggal, mint például a polivinil-kloriddal (PVC), a poliolefinnel (a polipropilén és a polietilén kopolimere) és a polipropilénnel. A Nivestim nem tartalmaz tartósítószert. A lehetséges mikrobiális szennyeződések miatt a Nivestim fecskendők szigorúan egyszer használatosak. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 7.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Hospira UK Limited Queensway Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3RW Egyesült Királyság Tel: +44 (0) 1926 820 820 Fax: +44 (0) 1926 821 049 8.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

9.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

10.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

18

1.





GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1









20



Ellenjavallatok



Különleges figyelmeztetések A filgrasztim nem alkalmazható a citotoxikus kemoterápia adagjának a szokásos dózistartomány fölé történő emelésére. A filgrasztim nem adható abnormális citogenetikával együtt járó súlyos kongenitális neutropeniában (Kostman-szindróma) szenvedő betegeknek. Malignus sejtnövekedés A G-CSF in vitro serkentheti a myeloid sejtek növekedését és hasonló hatás figyelhető meg egyes nonmyeloid sejtben in vitro. A filgrasztim alkalmazásának biztonságossága és hatásossága nem bizonyított myelodysplasiás szindrómában vagy krónikus myeloid leukaemiában szenvedő betegek esetén. Filgrasztim adása ilyen esetekben nem javasolt. A krónikus myeloid leukaemia blasztos transzformációja és az akut myeloid leukaemia diagnózisa között fokozott odafigyeléssel kell különbséget tenni. Mivel a szekunder AML-ben szenvedő betegekkel kapcsolatosan csak korlátozott számú biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adat áll rendelkezésre, a filgrasztimot ilyen esetekben különös körültekintéssel kell alkalmazni. A filgrasztim alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát az 55 évesnél fiatalabb, jó citogenetikával [(t(8;21), t(15;17) és inv(16)] rendelkező de novo AML betegeknél nem határozták meg. Egyéb különleges óvintézkedések 22

A 6 hónapnál hosszabb ideig folyamatos filgrasztim kezelésben részesülő, osteoporosisban szenvedő betegeknél szükségessé válhat a csontsűrűség ellenőrzése. G-CSF alkalmazása után ritkán (>0,01% és <0,1%) a tüdőt érintő mellékhatásokról, főként interstitialis pneumoniáról számoltak be. Nagyobb lehet a kockázat azoknál a betegeknél, akiknél a közelmúltban tüdőinfiltrátumot vagy pneumoniát diagnosztizáltak. A pulmonalis tünetek, pl. köhögés, láz és dyspnoe fellépése a tüdőinfiltrátum radiológiai tüneteinek kíséretében, valamint a légzésfunkció romlása, a felnőttkori respiratorikus distress szindróma (ARDS) előzetes jelei lehetnek. Ilyen esetben a filgrasztim-terápiát fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell biztosítani. Különleges óvintézkedések daganatos betegek esetében Leukocytosis A 0,3 millió Egység/kg/nap (3 mikrogramm/kg/nap) filgrasztim-dózisnál nagyobb adagot kapó betegek kevesebb mint 5%-ánál észleltek 100 × 109/l vagy ennél magasabb fehérvérsejtszámot. Az ilyen fokú leukocytosissal közvetlen összefüggést mutató mellékhatásokról nem számoltak be. A súlyos leukocytosishoz köthető potenciális kockázatokra való tekintettel azonban a filgrasztim-terápia alatt rendszeresen ellenőrizni kell a fehérvérsejtszámot. Ha a várt legalacsonyabb értéket követően a fehérvérsejtszám meghaladja az 50 × 109/l értéket, a filgrasztim-kezelést haladéktalanul fel kell függeszteni. A filgrasztim PBPC mobilizálásra történő alkalmazásának periódusa alatt azonban a filgrasztim kezelést csak akkor kell megszakítani, vagy a dózist csökkenteni, ha a fehérvérsejtek száma > 70 × 109/l-re emelkedik. Nagy dózisú kemoterápiával járó kockázatok A nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegek kezelésekor különösen óvatosan kell eljárni, mivel nem mutattak ki fokozott tumor-ellenes hatékonyságot, az emelt dózisú kemoterápiás szerek viszont súlyosabb toxicitást idézhetnek elő, pl. szív-, tüdő-, neurológiai és bőrtüneteket (kérjük, tanulmányozza az alkalmazott kemoterápiás szer alkalmazási előírását). A filgrasztim-kezelés önmagában nem zárja ki a myelosuppressiv kemoterápia miatt bekövetkező thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel a beteg nagyobb kemoterápiás dózisokat kaphat (pl. az előírás szerinti teljes adagot), a beteg a thrombocytopenia és anémia fokozottabb kockázatának lehet kitéve. Javasolt a vérlemezkeszám és a hematokrit-érték rendszeres ellenőrzése. Különleges óvatosság szükséges olyan kemoterápiás készítmények alkalmazásakor, melyek mono- és kombinációs terápiában egyaránt ismerten súlyos thrombocytopeniát okoznak. A filgrasztim által mobilizált PBPC-k alkalmazása kimutatottan csökkenti a myelosuppressiv vagy myeloablativ kemoterápiát követő thrombocytopenia súlyosságát és időtartamát. Egyéb különleges óvintézkedések A filgrasztim hatását jelentősen csökkent myeloid progenitor sejtszámmal rendelkező betegek esetében nem vizsgálták. A filgrasztim elsődlegesen a neutrofil prekurzor sejtekre gyakorolt hatáson keresztül emeli a neutrofilszámot. Ezért a csökkent prekurzor sejtszámmal rendelkező betegeknél (pl. extenzív radioterápiával vagy kemoterápiával kezelt betegek, illetve akiknél a tumor infiltrálta a csontvelőt) csökkenhet a neutrofil válasz. Allogén csontvelő-transzplantáción átesett G-CSF-et kapó betegek esetén graft-versus-host betegségről (GvHD) és halálos kimenetelről számoltak be (lásd 5.1 pont). Ismert örökletes fruktóz intolerancia (HFI) A Nivestim szorbitot tartalmaz segédanyagként 50 mg/ml-es koncentrációban. Valószínűtlen, hogy csupán a Nivestim kezelés következményeként jelentős szorbit kerüljön infundálásra, amely klinikailag jelentős toxicitást eredményez az érintett egyéneknél. HFI esetében azonban fokozott elővigyázatosság javasolt. A filgrasztim hatása a graft-versus-host betegségre nem tisztázott.

23

A növekedési faktorral végzett terápia a csontvelőben fokozott haemopoeticus aktivitást idéz elő, ami a csontfelvételeken átmeneti pozitív eredményt adhat. A csontfelvételek értékelésekor ezt a tényt figyelembe kell venni. Különleges óvintézkedések perifériás vér progenitor sejt mobilizálás alatt álló betegek esetében Mobilizálás A két javasolt mobilizációs módszert (filgrasztim önmagában vagy myelosuppressiv kemoterápiával kombinálva) illetően egyazon betegpopuláción belül nem végeztek prospektív randomizált összehasonlító vizsgálatokat. A betegek közötti egyéni különbségek, illetve a CD34+ sejtek laboratóriumi meghatározásai közötti különbségek mértéke miatt nehéz a különböző vizsgálatok közvetlen összevetése. Ezért nehéz optimális módszert ajánlani. A mobilizálás módszerét az adott betegre vonatkozó összesített kezelési célkitűzések alapján kell kiválasztani. Előzetes citotoxikus kezelés Az előzőleg extenzív myelosuppressiv kezelésben részesült betegeknél nem mindig jelentkezik megfelelő PBPC mobilizáció ahhoz, hogy elérhessék az ajánlott minimális mennyiségű progenitor sejtszámot (≥ 2,0 × 106 CD34+ sejt/kg) vagy a vérlemezkeszám helyreállításának ugyanilyen fokú gyorsulását. Egyes citotoxikus szerek rendkívüli toxicitást gyakorolnak a haemopoeticus progenitor sejtraktárra, és nemkívánatos módon befolyásolhatják a progenitor sejt mobilizációt. A progenitor sejt mobilizáció megkísérlése előtt hosszú ideig adott melfalan-, karmusztin- (BCNU) és karboplatin-kezelés csökkentheti a progenitorok számát. Kimutatták azonban, hogy a melfalan, karboplatin vagy BCNU filgrasztimmal együtt adva hatékonyan mobilizálja a progenitor sejteket. Perifériás vér progenitor sejt transzplantáció elrendelésekor javasolt az őssejt-mobilizációs eljárást a beteg kezelésének korai szakaszára tervezni. Az ilyen betegeknél a nagydózisú kemoterápiás kezelés megkezdése előtt különösen figyelni kell a mobilizált progenitorok számára. Ha a fenti kritériumok szerint kinyert őssejtek mennyisége nem megfelelő, akkor megfontolandó olyan alternatív kezelési módok alkalmazása, melyben nem szükséges a progenitor támogatás. A kinyert progenitor sejtek számának meghatározása A filgrasztimmal kezelt betegekből begyűjtött progenitor sejtek számának mérésekor különös figyelmet kell szentelni a mérési módszernek. A CD34+ sejtszámok áramlási citometriával meghatározott eredményei az alkalmazott pontos módszer szerint változnak, ezért a más laboratóriumok vizsgálatai alapján javasolt sejtszámokat kellő megfontolással kell értelmezni. A visszainfundált CD34+ sejtek száma és a nagy dózisú kemoterápiát követő vérlemezkeszám növekedési üteme közötti összefüggés statisztikai elemzése komplex, de folyamatos kapcsolatot mutat. Az ajánlott minimális sejtszám ≥ 2,0 × 106 CD34+ sejt/kg, ami publikált tapasztalatok szerint megfelelő hematológiai rekonstitúciót eredményez. Ennél a sejtszámnál nagyobb mértékű kinyert őssejt szám gyorsabb normalizálódást, az ennél kevesebb, pedig lassúbb normalizálódást eredményez. Különleges óvintézkedések perifériás vér progenitor sejt mobilizálás alatt álló normál donorok esetében A PBPC mobilizáció nem nyújt közvetlen klinikai előnyöket normál donorok számára, és kizárólag allogén őssejt-transzplantáció céljára jöhet számításba. A PBPC mobilizáció csak azon donorok esetében vehető fontolóra, akik megfelelnek az őssejt-donációra vonatkozó általános klinikai és laboratóriumi alkalmassági kritériumoknak, különös tekintettel a hematológiai értékekre és fertőző betegségekre. A filgrasztim hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták 16 évesnél fiatalabb vagy 60 évesnél idősebb normál donoroknál.

24

A filgrasztim alkalmazása és a leukapheresis után átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezkeszám < 100 × 109/l) figyeltek meg a vizsgált betegek 35%-ánál. Ezek közül két esetben < 50 × 109/l vérlemezkeszámról számoltak be, amit a leukapheresis eljárásnak tulajdonítottak. Amennyiben egynél több leukapheresis szükséges, különös figyelmet kell szentelni azoknak a donoroknak, akiknek vérlemezkeszáma < 100 × 109/l a leukapheresis előtt; általában nem szabad apheresist végezni, ha a vérlemezkeszám < 75 × 109/l. Nem végezhető leukapheresis antikoagulánssal kezelt donorokon vagy az ismerten véralvadási zavarban szenvedőknél. A filgrasztim-kezelést fel kell függeszteni, vagy dózisát csökkenteni kell, ha a leukocytaszám > 70 × 109/l-re emelkedik. A PBPC mobilizálás céljából G-CSF kezelésben részesülő donorokat mindaddig monitorozni kell, amíg a hematológiai értékeik nem normalizálódnak. Normál donoroknál a G-CSF alkalmazását követően átmeneti citogenetikai elváltozásokat figyeltek meg. Ezen elváltozások jelentősége nem ismert. A donorok biztonságosság szempontjából történő hosszú távú megfigyelése jelenleg is folyamatban van. Mindazonáltal nem zárható ki a rosszindulatú myeloid klón elősegítésének veszélye. A hosszú távú biztonságosság nyomon követésének biztosítása céljából az apheresis centrumoknak ajánlott az őssejt donorokról szisztematikus regisztrációt vezetni és nyomon követni őket. G-CSF-ek egészséges donoroknak (és betegeknek) történő beadását követően gyakori, de általában tünetmentes lépmegnagyobbodásról, illetve nagyon ritkán léprupturáról számoltak be. A lépruptura néhány esetben halálos kimenetelű volt. Ezért a lép méretét gondosan monitorozni kell (pl. fizikális vizsgálattal, ultrahanggal). A lépruptura diagnózisa azoknál a donoroknál és/vagy betegeknél merülhet fel, akik bal felhasi vagy bal vállfájdalomról számolnak be. Más filgrasztim tartalmú készítmények poszt-marketing tapasztalatai alapján normál donorok esetén nagyon ritkán a tüdőt érintő mellékhatásokról (haemoptysis, tüdővérzés, tüdőinfiltrátum, dyspnoe és hypoxia) számoltak be. A tüdőt érintő gyanított vagy igazolt mellékhatások esetén mérlegelni kell a filgrasztimkezelés megszakítását és a beteget megfelelő orvosi ellátásban kell részesíteni. Különleges óvintézkedések filgrasztimmal történő allogén perifériás vér progenitor sejt mobilizáción áteső recipiensek esetében A jelenlegi adatok azt mutatják, hogy a csontvelő-transzplantációval összehasonlítva az allogén PBPC graft és a recipiens közötti immunológiai kölcsönhatások az akut és krónikus graft-versus-host betegség (GvHD) kialakulásának fokozott kockázatával járhatnak együtt. Különleges óvintézkedések súlyos krónikus neutropeniában (SCN) szenvedő betegek esetén Vérsejtszámok A vérlemezkeszámokat szorosan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Thrombocytopenia kialakulása esetén, azaz, ha a vérlemezkeszám tartósan 100 x 109/l alá csökken, megfontolandó a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy a filgrasztim dózisának csökkentése. Egyéb vérsejtváltozások szintén előfordulnak, ideértve az anémiát és a myeloid progenitor sejtek számának átmeneti emelkedését, ami a sejtszámok szigorú monitorozását teszi szükségessé. Leukaemiába vagy myelodisplasiás szindrómába történő átmenet Fokozott figyelmet kell fordítani arra, hogy a súlyos krónikus neutropenia diagnózisa elkülöníthető legyen az olyan egyéb haemopoeticus betegségektől, mint az anaemia aplastica, myelodysplasia és myeloid leukaemia. A kezelés megkezdése előtt kvalitatív vérképet és vérlemezke számlálást is magába foglaló teljes vérkép, illetve csontvelő morfológiai és karyotypus vizsgálatot kell elvégezni. 25

A klinikai vizsgálatban résztvevő filgrasztimmal kezelt, súlyos krónikus neutropeniában szenvedő, betegeknél ritkán (kb. 3%) myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy leukaemia alakult ki. Ezeket az elváltozásokat csak kongenitális neutropeniában szenvedő betegeknél figyelték meg. Az MDS és a leukaemia a betegség természetes komplikációi, így a filgrasztim-kezeléssel való összefüggés bizonytalan. A kiinduláskor normál citogenetikai értékeket mutató betegek kb. 12%-ánál a későbbiekben eltéréseket ideértve a „7-es monosomiát” - találtak a rutinszerűen ismételt vizsgálat során. Ha súlyos krónikus neutropeniában szenvedő betegeknél citogenetikai eltérés fejlődik ki, a filgrasztim-kezelés folytatásának kockázatait és előnyeit gondosan mérlegelni kell. A filgrasztim-kezelést fel kell függeszteni, ha MDS vagy leukaemia fordul elő. Jelenleg nem tisztázott, hogy a súlyos krónikus neutropeniában szenvedő betegek hosszú távú kezelése fogékonnyá teszi-e a betegeket a citogenetikai elváltozásokra, MDS-re vagy leukaemia transzformációra. A betegeknél rendszeres időközönként (körülbelül 12 havonként) morfológiai és citogenetikai csontvelő vizsgálatokat ajánlott végezni. Egyéb különleges óvintézkedések Az átmeneti neutropeniát kiváltó tényezőket, pl. a vírusfertőzéseket, ki kell zárni. A lépmegnagyobbodás a filgrasztim-kezelés közvetlen hatása. A vizsgálatokban résztvevő betegek 31%-ánál dokumentáltak tapintható lépmegnagyobbodást. A radiográfiával mért térfogatnövekedés már a filgrasztimkezelés korai szakaszában fellépett, és állandó szinten maradt. A dózis csökkentése lassította vagy megállította a további lépmegnagyobbodást, és a betegek 3%-ában splenectomiára volt szükség. A lép méretét rendszeresen ellenőrizni kell. A hasi tapintás elegendő a léptérfogat rendellenes növekedésének kimutatására. Néhány betegnél haematuria/proteinuria fordult elő. Ennek ellenőrzésére rendszeres vizeletvizsgálat szükséges. A biztonságosságot és hatásosságot újszülötteknél és autoimmun neutropeniában szenvedő betegeknél nem állapították meg. Különleges óvintézkedések HIV fertőzött betegek esetében Vérsejtszámok Az abszolút neutrofilszámot (ANC) szorosan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Néhány beteg nagyon gyorsan és jelentős mértékű neutrofilszám növekedéssel reagálhat a filgrasztim első dózisára. A filgrasztim alkalmazásának első 2-3 napján az ANC-t ajánlott naponta mérni. Ezt követően ajánlott az ANC-t az első két hétben legalább hetente kétszer, majd a fenntartó terápia alatt hetente egyszer vagy kéthetente egyszer mérni. A 30 millió Egység (300 mikrogramm)/nap filgrasztim dózissal végzett intermittáló adagolásban a betegek abszolút neutrofilszáma széles határok között változhat a különböző időszakokban. A beteg legalacsonyabb abszolút neutrofilszámának meghatározásához ajánlott a vérmintát közvetlenül a filgrasztim bármely tervezett beadása előtt levenni. Az emelt dózisú myelosuppressiv gyógyszerekkel járó kockázat A filgrasztim-kezelés önmagában nem előzi meg a myelosuppressiv kezelések miatt bekövetkező thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel filgrasztim-terápiában fennáll annak a lehetősége, hogy a beteg magasabb dózisokat kap, vagy nagyobb számban kapja ezeket a kezeléseket, így a beteg a thrombocytopenia és anémia fokozott kockázatának lehet kitéve. A vérsejtszámok rendszeres ellenőrzése ajánlott (lásd fent). Myeloszuppressziót okozó fertőzések és rosszindulatú folyamatok Neutropenia a csontvelőt infiltráló opportunista fertőzések, pl. a Mycobacterium avium komplex, vagy rosszindulatú folyamatok, pl. lymphoma miatt is bekövetkezhet. Azoknál a betegeknél, akik diagnosztizált csontvelőt infiltráló fertőzésben vagy rosszindulatú elváltozásban szenvednek, a neutropenia kezelésére alkalmazott filgrasztim-terápia mellett megfontolandó az alapbetegségek megfelelő kezelése is. A filgrasztim hatása nem eléggé bizonyított csontvelőt infiltráló fertőzések, illetve rosszindulatú folyamatok miatt kialakuló neutropeniában. Különleges óvintézkedések sarlósejtes anémiánál 26

Sarlósejtes anémiában szenvedő betegeknél a filgrasztim alkalmazás során sarlósejtes krízisről számoltak be, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt. A kezelőorvosoknak alaposan át kell gondolniuk a filgrasztim sarlósejtes anémiában szenvedő betegeknél történő alkalmazását, és erre csak a lehetséges kockázat és előny gondos értékelését követően kerülhet sor. Segédanyagok A Nivestim szorbitot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában a készítmény nem alkalmazható. Dózisonként kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot is tartalmaz, azaz lényegében ’nátrium-mentes’. 4.5








A klinikai vizsgálatok során 183 daganatos beteget és 96 egészséges önkéntest kezeltek filgrasztimmal. A filgrasztim biztonságossági profilja, amelyet ezekben a klinikai vizsgálatokban figyeltek meg, megegyezett azzal, amit a referens készítményről közöltek ezekben a vizsgálatokban. A következő nemkívánatos hatásokat és azok előfordulási gyakoriságát figyelték meg a filgrasztim kezelések alatt a publikált információk alapján. A nemkívánatos hatások értékelése a következő gyakorisági csoportok szerint történt: Nagyon gyakori: ≥ 1/10 Gyakori: ≥ 1/100 <1/10 Nem gyakori: ≥ 1/1000 <1/100 Ritka: ≥ 1/10 000 <1/1000 Nagyon ritka: <1/10 000 Nem ismert: a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. 27

Minden gyakorisági csoportban a nemkívánatos hatások csökkenő súlyossági sorrenben kerülnek felsorolásra. Daganatos betegek esetében A klinikai vizsgálatok során az előírt filgrasztim dózisnak tulajdonítható leggyakrabban jelentett mellékhatás az enyhétől a középsúlyosig terjedő csont-izomrendszeri fájdalom volt, mely a betegek 10%-ánal, valamint a súlyos csont-izomrendszeri fájdalom mely a betegek 3%-ánal lépett fel. A csont-izomrendszeri fájdalom általában standard analgetikumokkal kezelhető. Kevésbé gyakori nemkívánatos hatások pl. a húgyúti rendellenességek, elsősorban az enyhe vagy középsúlyos dysuria. Randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban a filgrasztim nem növelte a citotoxikus kemoterápiával kapcsolatos nemkívánatos hatások előfordulási gyakoriságát. A filgrasztim/kemoterápia és placebo/kemoterápia kezelésben részesült betegeknél azonos gyakorisággal számoltak be nemkívánatos hatásokról, beleértve a hányingert és hányást, alopeciát, hasmenést, fáradtságot, anorexiát, mucositist, fejfájást, köhögést, bőrkiütést, mellkasi fájdalmat, általános gyengeséget, torokfájást, székrekedést és nem meghatározott fájdalmat. Az előírt adagban alkalmazott filgrasztim reverzibilis, dózisfüggő és általában enyhe vagy közepes mértékű emelkedését okozza a laktát-dehidrogenáz, az alkalikus foszfatáz, a szérum húgysav és a gamma-glutamyl transzpeptidáz szintjének a betegek 50%-, 35%-, 25%- és 10%-ában. Esetenként klinikai kezelést nem igénylő, átmeneti vérnyomásesésről is beszámoltak. Allogén csontvelő-transzplantáción átesett G-CSF-et kapó betegek esetén graft-versus-host betegségről (GvHD) és halálos kimenetelről számoltak be (lásd 5.1 pont). Magas dózisú kemoterápiát követően autológ csontvelő-átültetésen átesett betegeknél érrendszeri betegségekről, többek között veno-occlusive betegségről és a vízháztartás zavarairól számoltak be. A filgrasztimmal való ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg. Nagyon ritkán cutan vasculitisről számoltak be a filgrasztimmal kezelt betegek esetén. A vasculitis mechanizmusa filgrasztim kezelés alatt álló betegek esetében nem ismert. Daganatos betegeknél esetenként Sweet-szindróma (akut lázas dermatosis) előfordulásáról számoltak be. Ezeknek a betegeknek jelentős százaléka azonban leukaemiában szenvedett, mely betegségről ismert, hogy Sweet-szindrómával járhat együtt, ezért a filgrasztimmal kapcsolatos ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg. Egyes esetekben a rheumatoid arthrosis súlyosbodásáról számoltak be. Ritkán a tüdőt érintő mellékhatásokról, többek között interstitialis pneumoniáról, tüdőödémáról és tüdőinfiltrátumról számoltak be, melyek következményeként néhány esetben akár fatális kimenetelű légzési elégtelenség vagy felnőttkori respiratorikus distress szindróma (ARDS) alakult ki. (lásd 4.4 pont). Allergiás reakciók: allergiás-típusú reakciók, beleértve az anafilaxiás reakciót, bőrkiütést, urticariát, angiödémát, nehézlégzést és vérnyomásesést, melyek a filgrasztim-kezelésben részesülő betegeknél a kezdő vagy azt követő dózisok alkalmazását követően léptek fel. Összességében, gyakrabban érkeztek jelentések az intravénás beadást követően. Néhány esetben a tünetek visszatértek a készítmény ismételt alkalmazásakor, amely ok-okozati összefüggésre utal. A filgrasztim alkalmazását véglegesen fel kell függeszteni a súlyos allergiás reakciót mutató betegeknél. Sarlósejtes krízisek elszigetelt eseteiről számoltak be sarlósejtes anémiában szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

28

Szervrendszer

Gyakoriság



nagyon gyakori



gyakori

fejfájás


ritka



gyakori


nagyon ritka



hányinger/hányás


emelkedett GGT


gyakori


nagyon ritka


nagyon gyakori


nagyon ritka



nagyon ritka



gyakori


nem gyakori


nagyon ritka

allergiás reakció



Perifériás vér progenitor sejt mobilizáláson áteső normál donorok esetében A leggyakrabban jelentett mellékhatás az enyhétől a középsúlyosig terjedő átmeneti csont-izomrendszeri fájdalom volt. A donorok 41%-ában leukocytosis (fehér vérsejt (WBC > 50 x 109/l), míg a donorok 35%ában átmeneti thrombocytopenia (vérlemezkeszám < 100 x 109/l) volt megfigyelhető a filgrasztim kezelést és a leukapherasis követően. Filgrasztimmal kezelt normál donorok esetében az alkalikus foszfatáz, a laktát-dehidrogenáz (LDH), a SGOT és a húgysav szintjének enyhe, átmeneti emelkedéséről számoltak be klinikai következmények nélkül. Nagyon ritkán az arthritis tüneteinek rosszabbodását figyelték meg. Nagyon ritkán súlyos allergiás reakcióra emlékeztető tünetekről számoltak be. A filgrasztimnak tulajdonított fejfájásokról számoltak be PBPC donorok vizsgálatánál. Gyakori, de általában tünetmentes lépmegnagyobbodásról és nagyon ritka léprupturáról számoltak be egészséges donorok és betegek esetében G-CSF-ek beadását követően (lásd 4.4 pont). Más filgrasztim tartalmú készítmények poszt-marketing tapasztalatai alapján normál donorok esetén nagyon ritkán a tüdőt érintő mellékhatásokról (haemoptysis, tüdővérzés, tüdőinfiltrátum, dyspnoe és hypoxia) számoltak be (lásd 4.4 pont). 29

Szervrendszer

Gyakoriság





gyakori


nem gyakori



nagyon gyakori

fejfájás


nagyon gyakori


nem gyakori


nem gyakori




Súlyos krónikus neutropeniában (SCN) szenvedő betegek esetén A filgrasztim kezeléssel összefüggésbe hozható mellékhatásokat jelentettek SCN-ben szenvedő betegek esetén és némelyeknél az előfordulás gyakorisága növekedést mutatott az idő előrehaladtával. A filgrasztimnak tulajdonítható leggyakrabban jelentett mellékhatás a csont fájdalom és a csontizomrendszeri fájdalom volt. Megfigyeltek más nemkívánatos hatásokat, beleértve a lépmegnagyobbodást, amely azonban csak az esetek kis hányadában fejlődik ki és a trombocytopeniát. Fejfájást és hasmenést jelentettek röviddel a filgrasztim kezelés megkezdése után, rendszerint a betegek kevesebb, mint 10%-ánál. Anémiát és epistaxist szintén jeleztek. Klinikai tünetek nélküli, átmeneti húgysav, laktát-dehidrogenáz és alkalikus foszfatáz szint emelkedést figyeltek meg a szérumban. A nem éhgyomri vércukorszint átmeneti, mérsékelt csökkenését is megfigyelték. Vélhetőleg a filgrasztim kezelés nemkívánatos mellékhatásai voltak és jellemzően a SCN-es betegek <2%ánál jelentkeztek az injekció beadásának helyén kialakuló reakció, a fejfájás, a májmegnagyobbodás, az arthralgia, az alopecia, a csontritkulás és a bőrkiütés. Hosszú távú alkalmazás során cutan vasculitisről számoltak be a súlyos krónikus neutropéniában szenvedő betegek 2%-ában. Volt néhány igen ritka fehérjevizeléses/vérvizeléses eset is.

Szervrendszer

Gyakoriság



nagyon gyakori


gyakori

thrombocytopenia

nem gyakori


nagyon gyakori

a glukóz szint csökkenése, az alkalikus foszfatáz és a laktátdehidrogenáz szint (LDH) emelkedése, hyperuricaemia


30


gyakori

fejfájás


nagyon gyakori

epistaxis


gyakori

hasmenés


gyakori

hepatomegaly


gyakori



nem gyakori



Gyakoriság



gyakori

léprendellenesség



Túladagolás



5.1


Farmakoterápiás csoport: kolónia-stimuláló faktorok, ATC kód: L03AA02 31

A Nivestim egy bioszimiláris gyógyszerkészítmény. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. A humán G-CSF egy glikoprotein, amely a funkcionális neutrofilek termelődését és a csontvelőből történő felszabadulását szabályozza. Az r-metHuG-CSF (filgrasztim) tartalmú Nivestim 24 órán belül jelentős mértékben megemeli a perifériás vér neutrofilszámát, továbbá kismértékű monocyta-szám növekedést is előidéz. Néhány SCN betegnél a filgrasztim hatására a kiindulási értékhez képest kismértékben emelkedik a keringő eozinofilek és bazofilek száma is. Az ilyen betegek némelyikénél már a kezelést megelőzően eozinofília vagy bazofília tapasztalható. A javasolt dózistartományon belül a neutrofilszám emelkedésének mértéke dózisfüggő. A filgrasztim hatására termelődő neutrofilek normális vagy fokozott működést mutatnak, amint azt a kemotaktikus és fagocita funkciós tesztek igazolják. A filgrasztim-terápia befejezését követően a keringő neutrofilszám 1-2 napon belül 50%-kal csökken, és 1-7 napon belül visszatér a normális szintre. A filgrasztim alkalmazása citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeknél a neutropenia és lázas neutropenia előfordulási gyakoriságának, súlyosságának és időtartamának jelentős csökkenését eredményezi. A filgrasztim-kezelés jelentősen csökkenti a lázas neutropenia, az antibiotikum-használat és a hospitalizáció időtartamát az akut myelogen leukaemia miatt indukciós kemoterápiában vagy myeloablativ terápiát követően csontvelő-transzplantációban részesülő betegeknél. A lázas állapotok és a dokumentált fertőzések száma egyik kezelési sémában sem csökkent. A lázas állapot időtartama nem csökkent a myeloablativ terápiát követően csontvelő-transzplantációban részesülő betegeknél. A filgrasztim alkalmazása monoterápiában vagy kemoterápia után a perifériás vérbe mobilizálja a haemopoeticus progenitor sejteket. Ezeket az autológ periferiális vér progenitor sejteket (PBPC-ket) ki lehet nyerni, és a nagydózisú citotoxikus terápia után csontvelő-átültetés helyett vagy annak kiegészítéseként be lehet infundálni. A PBPC infúzió felgyorsítja a haemopoeticus rendszer működésének normalizálódását, ezzel csökkentve a vérzéses szövődmények kockázatának időtartamát és a thrombocyta transzfúzió szükségességét. Allogén PBPC-ben részesülő, filgrasztimmal mobilizált betegeknél jelentősen gyorsabb volt a haematológiai javulás, ami a támogatás nélkül bekövetkező vérlemezkeszám-helyreállás időtartamának jelentős csökkenését eredményezte, az allogén csontvelő-transzplantációval összevetve. Egy a G-CSF alkalmazását akut leukaemiában szenvedő betegeken végzett csontvelő-átültetés után evaluáló retrospektív európai vizsgálat a graft-versus-host betegség (GvHD), a kezeléshez kapcsolódó mortalitás (TRM – treatment related mortality), valamint az elhalálozás kockázatának megnövekedésére utalt G-CSF alkalmazása során. Egy másik, akut és krónikus myelogen leukaemiában szenvedő betegeken végzett retrospektív nemzetközi vizsgálatban nem figyeltek meg a GvHD, a TRM és az elhalálozás kockázatát befolyásoló hatást. Allogén transzplantációs vizsgálatok - ideértve kilenc prospektív randomizált vizsgálat, 8 retrospektív vizsgálat és 1 esetkontrollos vizsgálat eredményeit is - metaelemzése során nem találtak az akut GvDH, a krónikus GvDH és a korai, kezeléssel kapcsolatos mortalitás kockázatára gyakorolt hatást. A GvHD és a TRM relatív kockázata (95%-os CI) Csontvelő-transzplantációt követő G-CSF kezelés után Publikáció A vizsgálat N Akut II – IV Krónikus TRM időtartama fokú GvHD GvHD Metaelemzés 1986-2001a 1198 1,08 1,02 0,70 (2003) (0,87, 1,33) (0,82, 1,26) (0,38, 1,31) Európai retrospektív 1992-2002b 1789 1,33 1,29 1,73 vizsgálat (2004) (1,08, 1,64) (1,02, 1,61) (1,30, 2,32) Nemzetközi retrospektív 1995-2000b 2110 1,11 1,10 1,26 vizsgálat (2006) (0,86, 1,42) (0,86, 1,39) (0,95, 1,67) aAz adott időszakban végzett csontvelő-átültetéseket bevonó vizsgálatokat tartalmazó elemzés; néhány vizsgálatban GM-CSF-t alkalmaztak 32

bAz




Egy 46 egészséges önkéntesen egyszeri dózissal végzett, összehasonlító készítménnyel ellenőrzött randomizált, nyílt, kétszer keresztezett vizsgálat azt mutatta, hogy a Nivestim farmakokinetikai profilja subcutan és intravénás alkalmazást követően a referencia-készítményéhez hasonló volt. Egy másik, 50 egészséges önkéntesen elvégzett, randomizált, kettős-vak, több dózisú, összehasonlító készítménnyel ellenőrzött, kétszer keresztezett vizsgálat pedig megmutatta, hogy a Nivestim farmakokinetikai profilja subcutan alkalmazását követően a referencia-készítményéhez hasonló volt. A filgasztrim clearance elsőrendű farmakokinetikát követ mind subcutan, mind intravénás alkalmazás után. A filgasztrim szérum felezési ideje kb. 3,5 óra egy megközelítőleg 0,6 ml/min/kg-os clearance mellett. Az autológ csontvelő-transzplantáció után lábadozó betegeknél legfeljebb 28 napon át folyamatosan alkalmazott filgrasztim-infúzió hatására nem lépett fel gyógyszer felhalmozódásra utaló jel, és az eliminációs felezési idő hasonló volt. Pozitív lineáris korreláció van a dózis és a filgasztrim szérum koncentrációja között, mind intravénás, mind subcutan alkalmazás esetén. A javasolt adagok subcutan alkalmazása után a szérumkoncentráció 10 ng/ml felett maradt 8-16 órán keresztül. A filgrasztim megoszlási térfogata a vérben megközelítőleg 150 ml/kg. 5.3




6.1


Tömény ecetsav Nátrium-hidroxid Szorbit (E420) Poliszorbát 80 33

Injekcióhoz való víz 6.2

Inkompatibilitások



2 év Hígítás után: A hígított oldatos infúzió használat közbeni kémiai és fizikai stabilitását 2-8°C-on bizonyítottan 24 órán keresztül őrzi meg. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, a felbontás utáni tárolási időért és a felhasználás előtti tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, ami szokásos esetben, 2-8°C-on nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött, validált aszeptikus körülmények között végezték el. 6.4




0,5 ml oldatos injekció / infúzió előretöltött fecskendőben (I-es típusú üveg), injekciós tűvel (rozsdamentes acél) és tűvédővel. 1, 5 vagy 10 előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelések. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6


Szükség esetén a Nivestim 50 mg/ml (5%-os) glükóz-oldattal hígítható. A végső hígított koncentráció semmilyen körülmények között ne legyen < 0,2 millió Egység (2 mikrogramm)/ml. Felhasználás előtt az oldatot vizuális ellenőrzésnek kell alávetni. Csak a tiszta, részecskéktől mentes oldatot szabad felhasználni. Azoknál a filgrasztimmal kezelt betegeknél, akiknek a készítményt < 1,5 millió Egység (15 mikrogramm)/ml koncentrációban adják, humán szérum albumint (HSA) kell az oldathoz adni, hogy biztosítható legyen a végső, 2 mg/ml-es koncentráció. 34





9.


10.



35

1.





GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1









37



Ellenjavallatok



Különleges figyelmeztetések A filgrasztim nem alkalmazható a citotoxikus kemoterápia adagjának a szokásos dózistartomány fölé történő emelésére. A filgrasztim nem adható abnormális citogenetikával együtt járó súlyos kongenitális neutropeniában (Kostman-szindróma) szenvedő betegeknek. Malignus sejtnövekedés A G-CSF in vitro serkentheti a myeloid sejtek növekedését és hasonló hatás figyelhető meg egyes nonmyeloid sejtben in vitro. A filgrasztim alkalmazásának biztonságossága és hatásossága nem bizonyított myelodysplasiás szindrómában vagy krónikus myeloid leukaemiában szenvedő betegek esetén. Filgrasztim adása ilyen esetekben nem javasolt. A krónikus myeloid leukaemia blasztos transzformációja és az akut myeloid leukaemia diagnózisa között fokozott odafigyeléssel kell különbséget tenni. Mivel a szekunder AML-ben szenvedő betegekkel kapcsolatosan csak korlátozott számú biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adat áll rendelkezésre, a filgrasztimot ilyen esetekben különös körültekintéssel kell alkalmazni. A filgrasztim alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát az 55 évesnél fiatalabb, jó citogenetikával [(t(8;21), t(15;17) és inv(16)] rendelkező de novo AML betegeknél nem határozták meg. Egyéb különleges óvintézkedések 39

A 6 hónapnál hosszabb ideig folyamatos filgrasztim kezelésben részesülő, osteoporosisban szenvedő betegeknél szükségessé válhat a csontsűrűség ellenőrzése. G-CSF alkalmazása után ritkán (>0,01% és <0,1%) a tüdőt érintő mellékhatásokról, főként interstitialis pneumoniáról számoltak be. Nagyobb lehet a kockázat azoknál a betegeknél, akiknél a közelmúltban tüdőinfiltrátumot vagy pneumoniát diagnosztizáltak. A pulmonalis tünetek, pl. köhögés, láz és dyspnoe fellépése a tüdőinfiltrátum radiológiai tüneteinek kíséretében, valamint a légzésfunkció romlása, a felnőttkori respiratorikus distress szindróma (ARDS) előzetes jelei lehetnek. Ilyen esetben a filgrasztim-terápiát fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell biztosítani. Különleges óvintézkedések daganatos betegek esetében Leukocytosis A 0,3 millió Egység/kg/nap (3 mikrogramm/kg/nap) filgrasztim-dózisnál nagyobb adagot kapó betegek kevesebb mint 5%-ánál észleltek 100 × 109/l vagy ennél magasabb fehérvérsejtszámot. Az ilyen fokú leukocytosissal közvetlen összefüggést mutató mellékhatásokról nem számoltak be. A súlyos leukocytosishoz köthető potenciális kockázatokra való tekintettel azonban a filgrasztim-terápia alatt rendszeresen ellenőrizni kell a fehérvérsejtszámot. Ha a várt legalacsonyabb értéket követően a fehérvérsejtszám meghaladja az 50 × 109/l értéket, a filgrasztim-kezelést haladéktalanul fel kell függeszteni. A filgrasztim PBPC mobilizálásra történő alkalmazásának periódusa alatt azonban a filgrasztim kezelést csak akkor kell megszakítani, vagy a dózist csökkenteni, ha a fehérvérsejtek száma > 70 × 109/l-re emelkedik. Nagy dózisú kemoterápiával járó kockázatok A nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegek kezelésekor különösen óvatosan kell eljárni, mivel nem mutattak ki fokozott tumor-ellenes hatékonyságot, az emelt dózisú kemoterápiás szerek viszont súlyosabb toxicitást idézhetnek elő, pl. szív-, tüdő-, neurológiai és bőrtüneteket (kérjük, tanulmányozza az alkalmazott kemoterápiás szer alkalmazási előírását). A filgrasztim-kezelés önmagában nem zárja ki a myelosuppressiv kemoterápia miatt bekövetkező thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel a beteg nagyobb kemoterápiás dózisokat kaphat (pl. az előírás szerinti teljes adagot), a beteg a thrombocytopenia és anémia fokozottabb kockázatának lehet kitéve. Javasolt a vérlemezkeszám és a hematokrit-érték rendszeres ellenőrzése. Különleges óvatosság szükséges olyan kemoterápiás készítmények alkalmazásakor, melyek mono- és kombinációs terápiában egyaránt ismerten súlyos thrombocytopeniát okoznak. A filgrasztim által mobilizált PBPC-k alkalmazása kimutatottan csökkenti a myelosuppressiv vagy myeloablativ kemoterápiát követő thrombocytopenia súlyosságát és időtartamát. Egyéb különleges óvintézkedések A filgrasztim hatását jelentősen csökkent myeloid progenitor sejtszámmal rendelkező betegek esetében nem vizsgálták. A filgrasztim elsődlegesen a neutrofil prekurzor sejtekre gyakorolt hatáson keresztül emeli a neutrofilszámot. Ezért a csökkent prekurzor sejtszámmal rendelkező betegeknél (pl. extenzív radioterápiával vagy kemoterápiával kezelt betegek, illetve akiknél a tumor infiltrálta a csontvelőt) csökkenhet a neutrofil válasz. Allogén csontvelő-transzplantáción átesett G-CSF-et kapó betegek esetén graft-versus-host betegségről (GvHD) és halálos kimenetelről számoltak be (lásd 5.1 pont). Ismert örökletes fruktóz intolerancia (HFI) A Nivestim szorbitot tartalmaz segédanyagként 50 mg/ml-es koncentrációban. Valószínűtlen, hogy csupán a Nivestim kezelés következményeként jelentős szorbit kerüljön infundálásra, amely klinikailag jelentős toxicitást eredményez az érintett egyéneknél. HFI esetében azonban fokozott elővigyázatosság javasolt. A filgrasztim hatása a graft-versus-host betegségre nem tisztázott. A növekedési faktorral végzett terápia a csontvelőben fokozott haemopoeticus aktivitást idéz elő, ami a csontfelvételeken átmeneti pozitív eredményt adhat. A csontfelvételek értékelésekor ezt a tényt figyelembe kell venni. 40

Különleges óvintézkedések perifériás vér progenitor sejt mobilizálás alatt álló betegek esetében Mobilizálás A két javasolt mobilizációs módszert (filgrasztim önmagában vagy myelosuppressiv kemoterápiával kombinálva) illetően egyazon betegpopuláción belül nem végeztek prospektív randomizált összehasonlító vizsgálatokat. A betegek közötti egyéni különbségek, illetve a CD34+ sejtek laboratóriumi meghatározásai közötti különbségek mértéke miatt nehéz a különböző vizsgálatok közvetlen összevetése. Ezért nehéz optimális módszert ajánlani. A mobilizálás módszerét az adott betegre vonatkozó összesített kezelési célkitűzések alapján kell kiválasztani. Előzetes citotoxikus kezelés Az előzőleg extenzív myelosuppressiv kezelésben részesült betegeknél nem mindig jelentkezik megfelelő PBPC mobilizáció ahhoz, hogy elérhessék az ajánlott minimális mennyiségű progenitor sejtszámot (≥ 2,0 × 106 CD34+ sejt/kg) vagy a vérlemezkeszám helyreállításának ugyanilyen fokú gyorsulását. Egyes citotoxikus szerek rendkívüli toxicitást gyakorolnak a haemopoeticus progenitor sejtraktárra, és nemkívánatos módon befolyásolhatják a progenitor sejt mobilizációt. A progenitor sejt mobilizáció megkísérlése előtt hosszú ideig adott melfalan-, karmusztin- (BCNU) és karboplatin-kezelés csökkentheti a progenitorok számát. Kimutatták azonban, hogy a melfalan, karboplatin vagy BCNU filgrasztimmal együtt adva hatékonyan mobilizálja a progenitor sejteket. Perifériás vér progenitor sejt transzplantáció elrendelésekor javasolt az őssejt-mobilizációs eljárást a beteg kezelésének korai szakaszára tervezni. Az ilyen betegeknél a nagydózisú kemoterápiás kezelés megkezdése előtt különösen figyelni kell a mobilizált progenitorok számára. Ha a fenti kritériumok szerint kinyert őssejtek mennyisége nem megfelelő, akkor megfontolandó olyan alternatív kezelési módok alkalmazása, melyben nem szükséges a progenitor támogatás. A kinyert progenitor sejtek számának meghatározása A filgrasztimmal kezelt betegekből begyűjtött progenitor sejtek számának mérésekor különös figyelmet kell szentelni a mérési módszernek. A CD34+ sejtszámok áramlási citometriával meghatározott eredményei az alkalmazott pontos módszer szerint változnak, ezért a más laboratóriumok vizsgálatai alapján javasolt sejtszámokat kellő megfontolással kell értelmezni. A visszainfundált CD34+ sejtek száma és a nagy dózisú kemoterápiát követő vérlemezkeszám növekedési üteme közötti összefüggés statisztikai elemzése komplex, de folyamatos kapcsolatot mutat. Az ajánlott minimális sejtszám ≥ 2,0 × 106 CD34+ sejt/kg, ami publikált tapasztalatok szerint megfelelő hematológiai rekonstitúciót eredményez. Ennél a sejtszámnál nagyobb mértékű kinyert őssejt szám gyorsabb normalizálódást, az ennél kevesebb, pedig lassúbb normalizálódást eredményez. Különleges óvintézkedések perifériás vér progenitor sejt mobilizálás alatt álló normál donorok esetében A PBPC mobilizáció nem nyújt közvetlen klinikai előnyöket normál donorok számára, és kizárólag allogén őssejt-transzplantáció céljára jöhet számításba. A PBPC mobilizáció csak azon donorok esetében vehető fontolóra, akik megfelelnek az őssejt-donációra vonatkozó általános klinikai és laboratóriumi alkalmassági kritériumoknak, különös tekintettel a hematológiai értékekre és fertőző betegségekre. A filgrasztim hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták 16 évesnél fiatalabb vagy 60 évesnél idősebb normál donoroknál. A filgrasztim alkalmazása és a leukapheresis után átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezkeszám < 100 × 109/l) figyeltek meg a vizsgált betegek 35%-ánál. Ezek közül két esetben < 50 × 109/l vérlemezkeszámról számoltak be, amit a leukapheresis eljárásnak tulajdonítottak.

41

Amennyiben egynél több leukapheresis szükséges, különös figyelmet kell szentelni azoknak a donoroknak, akiknek vérlemezkeszáma < 100 × 109/l a leukapheresis előtt; általában nem szabad apheresist végezni, ha a vérlemezkeszám < 75 × 109/l. Nem végezhető leukapheresis antikoagulánssal kezelt donorokon vagy az ismerten véralvadási zavarban szenvedőknél. A filgrasztim-kezelést fel kell függeszteni, vagy dózisát csökkenteni kell, ha a leukocytaszám > 70 × 109/l-re emelkedik. A PBPC mobilizálás céljából G-CSF kezelésben részesülő donorokat mindaddig monitorozni kell, amíg a hematológiai értékeik nem normalizálódnak. Normál donoroknál a G-CSF alkalmazását követően átmeneti citogenetikai elváltozásokat figyeltek meg. Ezen elváltozások jelentősége nem ismert. A donorok biztonságosság szempontjából történő hosszú távú megfigyelése jelenleg is folyamatban van. Mindazonáltal nem zárható ki a rosszindulatú myeloid klón elősegítésének veszélye. A hosszú távú biztonságosság nyomon követésének biztosítása céljából az apheresis centrumoknak ajánlott az őssejt donorokról szisztematikus regisztrációt vezetni és nyomon követni őket. G-CSF-ek egészséges donoroknak (és betegeknek) történő beadását követően gyakori, de általában tünetmentes lépmegnagyobbodásról, illetve nagyon ritkán léprupturáról számoltak be. A lépruptura néhány esetben halálos kimenetelű volt. Ezért a lép méretét gondosan monitorozni kell (pl. fizikális vizsgálattal, ultrahanggal). A lépruptura diagnózisa azoknál a donoroknál és/vagy betegeknél merülhet fel, akik bal felhasi vagy bal vállfájdalomról számolnak be. Más filgrasztim tartalmú készítmények poszt-marketing tapasztalatai alapján normál donorok esetén nagyon ritkán a tüdőt érintő mellékhatásokról (haemoptysis, tüdővérzés, tüdőinfiltrátum, dyspnoe és hypoxia) számoltak be. A tüdőt érintő gyanított vagy igazolt mellékhatások esetén mérlegelni kell a filgrasztimkezelés megszakítását és a beteget megfelelő orvosi ellátásban kell részesíteni. Különleges óvintézkedések filgrasztimmal történő allogén perifériás vér progenitor sejt mobilizáción áteső recipiensek esetében A jelenlegi adatok azt mutatják, hogy a csontvelő-transzplantációval összehasonlítva az allogén PBPC graft és a recipiens közötti immunológiai kölcsönhatások az akut és krónikus graft-versus-host betegség (GvHD) kialakulásának fokozott kockázatával járhatnak együtt. Különleges óvintézkedések súlyos krónikus neutropeniában (SCN) szenvedő betegek esetén Vérsejtszámok A vérlemezkeszámokat szorosan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Thrombocytopenia kialakulása esetén, azaz, ha a vérlemezkeszám tartósan 100 x 109/l alá csökken, megfontolandó a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy a filgrasztim dózisának csökkentése. Egyéb vérsejtváltozások szintén előfordulnak, ideértve az anémiát és a myeloid progenitor sejtek számának átmeneti emelkedését, ami a sejtszámok szigorú monitorozását teszi szükségessé. Leukaemiába vagy myelodisplasiás szindrómába történő átmenet Fokozott figyelmet kell fordítani arra, hogy a súlyos krónikus neutropenia diagnózisa elkülöníthető legyen az olyan egyéb haemopoeticus betegségektől, mint az anaemia aplastica, myelodysplasia és myeloid leukaemia. A kezelés megkezdése előtt kvalitatív vérképet és vérlemezke számlálást is magába foglaló teljes vérkép, illetve csontvelő morfológiai és karyotypus vizsgálatot kell elvégezni. A klinikai vizsgálatban résztvevő filgrasztimmal kezelt, súlyos krónikus neutropeniában szenvedő, betegeknél ritkán (kb. 3%) myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy leukaemia alakult ki. Ezeket az elváltozásokat csak kongenitális neutropeniában szenvedő betegeknél figyelték meg. Az MDS és a 42

leukaemia a betegség természetes komplikációi, így a filgrasztim-kezeléssel való összefüggés bizonytalan. A kiinduláskor normál citogenetikai értékeket mutató betegek kb. 12%-ánál a későbbiekben eltéréseket ideértve a „7-es monosomiát” - találtak a rutinszerűen ismételt vizsgálat során. Ha súlyos krónikus neutropeniában szenvedő betegeknél citogenetikai eltérés fejlődik ki, a filgrasztim-kezelés folytatásának kockázatait és előnyeit gondosan mérlegelni kell. A filgrasztim-kezelést fel kell függeszteni, ha MDS vagy leukaemia fordul elő. Jelenleg nem tisztázott, hogy a súlyos krónikus neutropeniában szenvedő betegek hosszú távú kezelése fogékonnyá teszi-e a betegeket a citogenetikai elváltozásokra, MDS-re vagy leukaemia transzformációra. A betegeknél rendszeres időközönként (körülbelül 12 havonként) morfológiai és citogenetikai csontvelő vizsgálatokat ajánlott végezni. Egyéb különleges óvintézkedések Az átmeneti neutropeniát kiváltó tényezőket, pl. a vírusfertőzéseket, ki kell zárni. A lépmegnagyobbodás a filgrasztim-kezelés közvetlen hatása. A vizsgálatokban résztvevő betegek 31%-ánál dokumentáltak tapintható lépmegnagyobbodást. A radiográfiával mért térfogatnövekedés már a filgrasztimkezelés korai szakaszában fellépett, és állandó szinten maradt. A dózis csökkentése lassította vagy megállította a további lépmegnagyobbodást, és a betegek 3%-ában splenectomiára volt szükség. A lép méretét rendszeresen ellenőrizni kell. A hasi tapintás elegendő a léptérfogat rendellenes növekedésének kimutatására. Néhány betegnél haematuria/proteinuria fordult elő. Ennek ellenőrzésére rendszeres vizeletvizsgálat szükséges. A biztonságosságot és hatásosságot újszülötteknél és autoimmun neutropeniában szenvedő betegeknél nem állapították meg. Különleges óvintézkedések HIV fertőzött betegek esetében Vérsejtszámok Az abszolút neutrofilszámot (ANC) szorosan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Néhány beteg nagyon gyorsan és jelentős mértékű neutrofilszám növekedéssel reagálhat a filgrasztim első dózisára. A filgrasztim alkalmazásának első 2-3 napján az ANC-t ajánlott naponta mérni. Ezt követően ajánlott az ANC-t az első két hétben legalább hetente kétszer, majd a fenntartó terápia alatt hetente egyszer vagy kéthetente egyszer mérni. A 30 millió Egység (300 mikrogramm)/nap filgrasztim dózissal végzett intermittáló adagolásban a betegek abszolút neutrofilszáma széles határok között változhat a különböző időszakokban. A beteg legalacsonyabb abszolút neutrofilszámának meghatározásához ajánlott a vérmintát közvetlenül a filgrasztim bármely tervezett beadása előtt levenni. Az emelt dózisú myelosuppressiv gyógyszerekkel járó kockázat A filgrasztim-kezelés önmagában nem előzi meg a myelosuppressiv kezelések miatt bekövetkező thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel filgrasztim-terápiában fennáll annak a lehetősége, hogy a beteg magasabb dózisokat kap, vagy nagyobb számban kapja ezeket a kezeléseket, így a beteg a thrombocytopenia és anémia fokozott kockázatának lehet kitéve. A vérsejtszámok rendszeres ellenőrzése ajánlott (lásd fent). Myeloszuppressziót okozó fertőzések és rosszindulatú folyamatok Neutropenia a csontvelőt infiltráló opportunista fertőzések, pl. a Mycobacterium avium komplex, vagy rosszindulatú folyamatok, pl. lymphoma miatt is bekövetkezhet. Azoknál a betegeknél, akik diagnosztizált csontvelőt infiltráló fertőzésben vagy rosszindulatú elváltozásban szenvednek, a neutropenia kezelésére alkalmazott filgrasztim-terápia mellett megfontolandó az alapbetegségek megfelelő kezelése is. A filgrasztim hatása nem eléggé bizonyított csontvelőt infiltráló fertőzések, illetve rosszindulatú folyamatok miatt kialakuló neutropeniában. Különleges óvintézkedések sarlósejtes anémiánál Sarlósejtes anémiában szenvedő betegeknél a filgrasztim alkalmazás során sarlósejtes krízisről számoltak be, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt. A kezelőorvosoknak alaposan át kell gondolniuk a filgrasztim sarlósejtes anémiában szenvedő betegeknél történő alkalmazását, és erre csak a lehetséges kockázat és előny gondos értékelését követően kerülhet sor. 43

Segédanyagok A Nivestim szorbitot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában a készítmény nem alkalmazható. Dózisonként kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot is tartalmaz, azaz lényegében ’nátrium-mentes’. 4.5








A klinikai vizsgálatok során 183 daganatos beteget és 96 egészséges önkéntest kezeltek filgrasztimmal. A filgrasztim biztonságossági profilja, amelyet ezekben a klinikai vizsgálatokban figyeltek meg, megegyezett azzal, amit a referens készítményről közöltek ezekben a vizsgálatokban. A következő nemkívánatos hatásokat és azok előfordulási gyakoriságát figyelték meg a filgrasztim kezelések alatt a publikált információk alapján. A nemkívánatos hatások értékelése a következő gyakorisági csoportok szerint történt: Nagyon gyakori: ≥ 1/10 Gyakori: ≥ 1/100 <1/10 Nem gyakori: ≥ 1/1000 <1/100 Ritka: ≥ 1/10 000 <1/1000 Nagyon ritka: <1/10 000 Nem ismert: a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Minden gyakorisági csoportban a nemkívánatos hatások csökkenő súlyossági sorrenben kerülnek felsorolásra. Daganatos betegek esetében 44

A klinikai vizsgálatok során az előírt filgrasztim dózisnak tulajdonítható leggyakrabban jelentett mellékhatás az enyhétől a középsúlyosig terjedő csont-izomrendszeri fájdalom volt, mely a betegek 10%-ánal, valamint a súlyos csont-izomrendszeri fájdalom mely a betegek 3%-ánal lépett fel. A csont-izomrendszeri fájdalom általában standard analgetikumokkal kezelhető. Kevésbé gyakori nemkívánatos hatások pl. a húgyúti rendellenességek, elsősorban az enyhe vagy középsúlyos dysuria. Randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban a filgrasztim nem növelte a citotoxikus kemoterápiával kapcsolatos nemkívánatos hatások előfordulási gyakoriságát. A filgrasztim/kemoterápia és placebo/kemoterápia kezelésben részesült betegeknél azonos gyakorisággal számoltak be nemkívánatos hatásokról, beleértve a hányingert és hányást, alopeciát, hasmenést, fáradtságot, anorexiát, mucositist, fejfájást, köhögést, bőrkiütést, mellkasi fájdalmat, általános gyengeséget, torokfájást, székrekedést és nem meghatározott fájdalmat. Az előírt adagban alkalmazott filgrasztim reverzibilis, dózisfüggő és általában enyhe vagy közepes mértékű emelkedését okozza a laktát-dehidrogenáz, az alkalikus foszfatáz, a szérum húgysav és a gamma-glutamyl transzpeptidáz szintjének a betegek 50%-, 35%-, 25%- és 10%-ában. Esetenként klinikai kezelést nem igénylő, átmeneti vérnyomásesésről is beszámoltak. Allogén csontvelő-transzplantáción átesett G-CSF-et kapó betegek esetén graft-versus-host betegségről (GvHD) és halálos kimenetelről számoltak be (lásd 5.1 pont). Magas dózisú kemoterápiát követően autológ csontvelő-átültetésen átesett betegeknél érrendszeri betegségekről, többek között veno-occlusive betegségről és a vízháztartás zavarairól számoltak be. A filgrasztimmal való ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg. Nagyon ritkán cutan vasculitisről számoltak be a filgrasztimmal kezelt betegek esetén. A vasculitis mechanizmusa filgrasztim kezelés alatt álló betegek esetében nem ismert. Daganatos betegeknél esetenként Sweet-szindróma (akut lázas dermatosis) előfordulásáról számoltak be. Ezeknek a betegeknek jelentős százaléka azonban leukaemiában szenvedett, mely betegségről ismert, hogy Sweet-szindrómával járhat együtt, ezért a filgrasztimmal kapcsolatos ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg. Egyes esetekben a rheumatoid arthrosis súlyosbodásáról számoltak be. Ritkán a tüdőt érintő mellékhatásokról, többek között interstitialis pneumoniáról, tüdőödémáról és tüdőinfiltrátumról számoltak be, melyek következményeként néhány esetben akár fatális kimenetelű légzési elégtelenség vagy felnőttkori respiratorikus distress szindróma (ARDS) alakult ki. (lásd 4.4 pont). Allergiás reakciók: allergiás-típusú reakciók, beleértve az anafilaxiás reakciót, bőrkiütést, urticariát, angiödémát, nehézlégzést és vérnyomásesést, melyek a filgrasztim-kezelésben részesülő betegeknél a kezdő vagy azt követő dózisok alkalmazását követően léptek fel. Összességében, gyakrabban érkeztek jelentések az intravénás beadást követően. Néhány esetben a tünetek visszatértek a készítmény ismételt alkalmazásakor, amely ok-okozati összefüggésre utal. A filgrasztim alkalmazását véglegesen fel kell függeszteni a súlyos allergiás reakciót mutató betegeknél. Sarlósejtes krízisek elszigetelt eseteiről számoltak be sarlósejtes anémiában szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Szervrendszer

Gyakoriság



nagyon gyakori


Idegrendszeri betegségek és

gyakori

fejfájás 45

Szervrendszer

Gyakoriság



ritka



gyakori


nagyon ritka


tünetek


hányinger/hányás


emelkedett GGT


gyakori


nagyon ritka


nagyon gyakori


nagyon ritka



nagyon ritka



gyakori


nem gyakori


nagyon ritka

allergiás reakció



Perifériás vér progenitor sejt mobilizáláson áteső normál donorok esetében A leggyakrabban jelentett mellékhatás az enyhétől a középsúlyosig terjedő átmeneti csont-izomrendszeri fájdalom volt. A donorok 41%-ában leukocytosis (fehér vérsejt (WBC > 50 x 109/l), míg a donorok 35%ában átmeneti thrombocytopenia (vérlemezkeszám < 100 x 109/l) volt megfigyelhető a filgrasztim kezelést és a leukapherasis követően. Filgrasztimmal kezelt normál donorok esetében az alkalikus foszfatáz, a laktát-dehidrogenáz (LDH), a SGOT és a húgysav szintjének enyhe, átmeneti emelkedéséről számoltak be klinikai következmények nélkül. Nagyon ritkán az arthritis tüneteinek rosszabbodását figyelték meg. Nagyon ritkán súlyos allergiás reakcióra emlékeztető tünetekről számoltak be. A filgrasztimnak tulajdonított fejfájásokról számoltak be PBPC donorok vizsgálatánál. Gyakori, de általában tünetmentes lépmegnagyobbodásról és nagyon ritka léprupturáról számoltak be egészséges donorok és betegek esetében G-CSF-ek beadását követően (lásd 4.4 pont). Más filgrasztim tartalmú készítmények poszt-marketing tapasztalatai alapján normál donorok esetén nagyon ritkán a tüdőt érintő mellékhatásokról (haemoptysis, tüdővérzés, tüdőinfiltrátum, dyspnoe és hypoxia) számoltak be (lásd 4.4 pont). Szervrendszer

Gyakoriság


46

Szervrendszer

Gyakoriság





gyakori


nem gyakori



nagyon gyakori

fejfájás


nagyon gyakori


nem gyakori


nem gyakori




Súlyos krónikus neutropeniában (SCN) szenvedő betegek esetén A filgrasztim kezeléssel összefüggésbe hozható mellékhatásokat jelentettek SCN-ben szenvedő betegek esetén és némelyeknél az előfordulás gyakorisága növekedést mutatott az idő előrehaladtával. A filgrasztimnak tulajdonítható leggyakrabban jelentett mellékhatás a csont fájdalom és a csontizomrendszeri fájdalom volt. Megfigyeltek más nemkívánatos hatásokat, beleértve a lépmegnagyobbodást, amely azonban csak az esetek kis hányadában fejlődik ki és a trombocytopeniát. Fejfájást és hasmenést jelentettek röviddel a filgrasztim kezelés megkezdése után, rendszerint a betegek kevesebb, mint 10%-ánál. Anémiát és epistaxist szintén jeleztek. Klinikai tünetek nélküli, átmeneti húgysav, laktát-dehidrogenáz és alkalikus foszfatáz szint emelkedést figyeltek meg a szérumban. A nem éhgyomri vércukorszint átmeneti, mérsékelt csökkenését is megfigyelték. Vélhetőleg a filgrasztim kezelés nemkívánatos mellékhatásai voltak és jellemzően a SCN-es betegek <2%ánál jelentkeztek az injekció beadásának helyén kialakuló reakció, a fejfájás, a májmegnagyobbodás, az arthralgia, az alopecia, a csontritkulás és a bőrkiütés. Hosszú távú alkalmazás során cutan vasculitisről számoltak be a súlyos krónikus neutropéniában szenvedő betegek 2%-ában. Volt néhány igen ritka fehérjevizeléses/vérvizeléses eset is. Szervrendszer

Gyakoriság



nagyon gyakori


gyakori

thrombocytopenia

nem gyakori



nagyon gyakori

a glukóz szint csökkenése, az alkalikus foszfatáz és a laktátdehidrogenáz szint (LDH) emelkedése, hyperuricaemia

Idegrendszeri betegségek és

gyakori

fejfájás 47

tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

nagyon gyakori

epistaxis


gyakori

hasmenés


gyakori

hepatomegaly


gyakori



nem gyakori



Gyakoriság



gyakori

léprendellenesség



Túladagolás



5.1


Farmakoterápiás csoport: kolónia-stimuláló faktorok, ATC kód: L03AA02

48

A Nivestim egy bioszimiláris gyógyszerkészítmény. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. A humán G-CSF egy glikoprotein, amely a funkcionális neutrofilek termelődését és a csontvelőből történő felszabadulását szabályozza. Az r-metHuG-CSF (filgrasztim) tartalmú Nivestim 24 órán belül jelentős mértékben megemeli a perifériás vér neutrofilszámát, továbbá kismértékű monocyta-szám növekedést is előidéz. Néhány SCN betegnél a filgrasztim hatására a kiindulási értékhez képest kismértékben emelkedik a keringő eozinofilek és bazofilek száma is. Az ilyen betegek némelyikénél már a kezelést megelőzően eozinofília vagy bazofília tapasztalható. A javasolt dózistartományon belül a neutrofilszám emelkedésének mértéke dózisfüggő. A filgrasztim hatására termelődő neutrofilek normális vagy fokozott működést mutatnak, amint azt a kemotaktikus és fagocita funkciós tesztek igazolják. A filgrasztim-terápia befejezését követően a keringő neutrofilszám 1-2 napon belül 50%-kal csökken, és 1-7 napon belül visszatér a normális szintre. A filgrasztim alkalmazása citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeknél a neutropenia és lázas neutropenia előfordulási gyakoriságának, súlyosságának és időtartamának jelentős csökkenését eredményezi. A filgrasztim-kezelés jelentősen csökkenti a lázas neutropenia, az antibiotikum-használat és a hospitalizáció időtartamát az akut myelogen leukaemia miatt indukciós kemoterápiában vagy myeloablativ terápiát követően csontvelő-transzplantációban részesülő betegeknél. A lázas állapotok és a dokumentált fertőzések száma egyik kezelési sémában sem csökkent. A lázas állapot időtartama nem csökkent a myeloablativ terápiát követően csontvelő-transzplantációban részesülő betegeknél. A filgrasztim alkalmazása monoterápiában vagy kemoterápia után a perifériás vérbe mobilizálja a haemopoeticus progenitor sejteket. Ezeket az autológ periferiális vér progenitor sejteket (PBPC-ket) ki lehet nyerni, és a nagydózisú citotoxikus terápia után csontvelő-átültetés helyett vagy annak kiegészítéseként be lehet infundálni. A PBPC infúzió felgyorsítja a haemopoeticus rendszer működésének normalizálódását, ezzel csökkentve a vérzéses szövődmények kockázatának időtartamát és a thrombocyta transzfúzió szükségességét. Allogén PBPC-ben részesülő, filgrasztimmal mobilizált betegeknél jelentősen gyorsabb volt a haematológiai javulás, ami a támogatás nélkül bekövetkező vérlemezkeszám-helyreállás időtartamának jelentős csökkenését eredményezte, az allogén csontvelő-transzplantációval összevetve. Egy a G-CSF alkalmazását akut leukaemiában szenvedő betegeken végzett csontvelő-átültetés után evaluáló retrospektív európai vizsgálat a graft-versus-host betegség (GvHD), a kezeléshez kapcsolódó mortalitás (TRM – treatment related mortality), valamint az elhalálozás kockázatának megnövekedésére utalt G-CSF alkalmazása során. Egy másik, akut és krónikus myelogen leukaemiában szenvedő betegeken végzett retrospektív nemzetközi vizsgálatban nem figyeltek meg a GvHD, a TRM és az elhalálozás kockázatát befolyásoló hatást. Allogén transzplantációs vizsgálatok - ideértve kilenc prospektív randomizált vizsgálat, 8 retrospektív vizsgálat és 1 esetkontrollos vizsgálat eredményeit is - metaelemzése során nem találtak az akut GvDH, a krónikus GvDH és a korai, kezeléssel kapcsolatos mortalitás kockázatára gyakorolt hatást. A GvHD és a TRM relatív kockázata (95%-os CI) Csontvelő-transzplantációt követő G-CSF kezelés után Publikáció A vizsgálat N Akut II – IV Krónikus TRM időtartama fokú GvHD GvHD Metaelemzés 1986-2001a 1198 1,08 1,02 0,70 (2003) (0,87, 1,33) (0,82, 1,26) (0,38, 1,31) Európai retrospektív 1992-2002b 1789 1,33 1,29 1,73 vizsgálat (2004) (1,08, 1,64) (1,02, 1,61) (1,30, 2,32) Nemzetközi retrospektív 1995-2000b 2110 1,11 1,10 1,26 vizsgálat (2006) (0,86, 1,42) (0,86, 1,39) (0,95, 1,67) aAz adott időszakban végzett csontvelő-átültetéseket bevonó vizsgálatokat tartalmazó elemzés; néhány vizsgálatban GM-CSF-t alkalmaztak

49

bAz




Egy 46 egészséges önkéntesen egyszeri dózissal végzett, összehasonlító készítménnyel ellenőrzött randomizált, nyílt, kétszer keresztezett vizsgálat azt mutatta, hogy a Nivestim farmakokinetikai profilja subcutan és intravénás alkalmazást követően a referencia-készítményéhez hasonló volt. Egy másik, 50 egészséges önkéntesen elvégzett, randomizált, kettős-vak, több dózisú, összehasonlító készítménnyel ellenőrzött, kétszer keresztezett vizsgálat pedig megmutatta, hogy a Nivestim farmakokinetikai profilja subcutan alkalmazását követően a referencia-készítményéhez hasonló volt. A filgasztrim clearance elsőrendű farmakokinetikát követ mind subcutan, mind intravénás alkalmazás után. A filgasztrim szérum felezési ideje kb. 3,5 óra egy megközelítőleg 0,6 ml/min/kg-os clearance mellett. Az autológ csontvelő-transzplantáció után lábadozó betegeknél legfeljebb 28 napon át folyamatosan alkalmazott filgrasztim-infúzió hatására nem lépett fel gyógyszer felhalmozódásra utaló jel, és az eliminációs felezési idő hasonló volt. Pozitív lineáris korreláció van a dózis és a filgasztrim szérum koncentrációja között, mind intravénás, mind subcutan alkalmazás esetén. A javasolt adagok subcutan alkalmazása után a szérumkoncentráció 10 ng/ml felett maradt 8-16 órán keresztül. A filgrasztim megoszlási térfogata a vérben megközelítőleg 150 ml/kg. 5.3




6.1


Tömény ecetsav Nátrium-hidroxid Szorbit (E420) Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz 50

6.2

Inkompatibilitások



30 hónap Hígítás után: A hígított oldatos infúzió használat közbeni kémiai és fizikai stabilitását 2-8°C-on bizonyítottan 24 órán keresztül őrzi meg. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, a felbontás utáni tárolási időért és a felhasználás előtti tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, ami szokásos esetben, 2-8°C-on nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött, validált aszeptikus körülmények között végezték el. 6.4




0,5 ml oldatos injekció / infúzió előretöltött fecskendőben (I-es típusú üveg), injekciós tűvel (rozsdamentes acél) és tűvédővel. 1, 5 vagy 10 előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelések. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6


Szükség esetén a Nivestim 50 mg/ml (5%-os) glükóz-oldattal hígítható. A végső hígított koncentráció semmilyen körülmények között ne legyen < 0,2 millió Egység (2 mikrogramm)/ml. Felhasználás előtt az oldatot vizuális ellenőrzésnek kell alávetni. Csak a tiszta, részecskéktől mentes oldatot szabad felhasználni. Azoknál a filgrasztimmal kezelt betegeknél, akiknek a készítményt < 1,5 millió Egység (15 mikrogramm)/ml koncentrációban adják, humán szérum albumint (HSA) kell az oldathoz adni, hogy biztosítható legyen a végső, 2 mg/ml-es koncentráció.

51





9.


10.



52

II. MELLÉKLET A.

A BIOLÓGIAI EREDETŰ HATÓANYAG GYÁRTÓJA ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

B.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK

53

A.

A BIOLÓGIAI EREDETŰ HATÓANYAG GYÁRTÓJA ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

A biológiai eredetű hatóanyag gyártójának neve és címe Hospira Zagreb d.o.o Prilaz Baruna Filipovica 27/D 10000 Zagreb Croatia A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó neve és címe PLIVA Kraków, S.A. ul. Mogilska 80 31-546 Kraków Poland B. 

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA NÉZVE KÖTELEZŐ FORGALMAZÁSI ÉS RENDELHETŐSÉGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (lásd I. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2). 

FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK, TEKINTETTEL A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÁSOS HASZNÁLATÁRA

Nem értelmezhető. 

EGYÉB FELTÉTELEK

A biztonságos gyógyszeralkalmazás (farmakovigilancia) rendszere A Forgalomba Hozatali Engedély Jogosultjának kötelessége biztosítani, hogy a farmakovigilancia rendszere, melynek meg kell felelni a Kérelem Modul 1.8.1.- 5.4 verziójában foglaltaknak, hozzáférhető és érvényes legyen a készítmény forgalomba helyezése előtt és mindaddig, amíg az forgalomban van. Kockázatkezelési terv A Forgalomba Hozatali Engedély Jogosultja kötelezi magát, hogy a Farmakovigilancia Tervben részletezett vizsgálatokat elvégzi, és további, a biztonságos gyógyszeralkalmazásra irányuló lépéseket tesz, melyek összhangban vannak a Kérelem Kockázatkezelési Terv (RMP) Modul 1.8.2.- 4.0 verziójában foglaltakkal és bármely ezt követő Kockázatkezelése Tervet érintő, a CHMP egyetértésével történő adatfrissítéssel. A CHMP Irányelv humán gyógyszeralkalmazásokra vonatkozó Kockázatkezelési Rendszere alapján a soronkövetkező PSUR (Időszakos biztonságossági adatfrissítő jelentés) benyújtásával egyidőben bármely, adatai tekintetében frissített Kockázatkezelési Terv is benyújtandó. Az adatok tekintetében frissített Kockázatkezelési Terv benyújtandó a következő esetekben is:  Olyan új információ esetén, amely hatással lehet az aktuálisan elfogadott Biztonságossági Előírásra, Farmakovigilancia Tervre, vagy kockázat-minimalizálási tevékenységre  A biztonságos gyógyszeralkalmazásra vagy kockázat-minimalizálásra irányuló újabb, meghatározó eredmények merülnek fel; ezen eredményeknek 60 napon belül elérhetőeknek kell lenniük.  Az EMEA ezt indítványozza.

54

III. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ

55

A. CÍMKESZÖVEG

56

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK KÜLSŐ KARTON

1.


Nivestim 12 millió Egység/0,2 ml oldatos injekció / infúzió filgrasztim 2.

HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE

Minden előretöltött fecskendő 12 millió egység (120 mikrogramm) filgrasztimot tartalmaz 0,2 ml-enként (0,6 mg/ml). 3.

SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA

Tömény ecetsav, nátrium-hidroxid, poliszorbát 80, szorbit (E420) és injekcióhoz való víz. További információkat a betegtájékoztatóban talál. 4.

GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM

Oldatos injekció / infúzió. 1 darab 0,2 ml-es előretöltött fecskendő 5 darab 0,2 ml-es előretöltött fecskendő 10 darab 0,2 ml-es előretöltött fecskendő 5.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Csak egyszeri használatra. Subcutan vagy intravénás alkalmazásra. 6.

KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7.

TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES

Tűvédő az előretöltött fecskendőhöz csomagolva, a tűszúrás okozta sérülés megelőzésére. A tűvédő eszköz használatára vonatkozó utasításokat a betegtájékoztatóban talál. 8.

LEJÁRATI IDŐ

Felhasználható: Hígítás után 24 órán belül felhasználandó. 9.

KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK

Hűtve (2ºC-8ºC) tárolandó és szállítandó. Nem fagyasztható! Az előretöltött fecskendő a fénytől való védelem érdekében a külső csomagolásban tárolandó.

57

10.

KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN

11.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME

Hospira UK Limited Queensway Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3RW Egyesült Királyság 12.


EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 13.

A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

Gy.sz.: 14.

A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL

Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15.

AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK

16.

BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK

Nivestim 12 ME/0,2 ml

58


1.














Tűvédő az előretöltött fecskendőhöz csomagolva, a tűszúrás okozta sérülés megelőzésére A tűvédő eszköz használatára vonatkozó utasításokat a betegtájékoztatóban talál. 8.

LEJÁRATI IDŐ




59

10.


11.




EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 13.


Gy.sz.: 14.




16.



60


1.














Tűvédő az előretöltött fecskendőhöz csomagolva, a tűszúrás okozta sérülés megelőzésére A tűvédő eszköz használatára vonatkozó utasításokat a betegtájékoztatóban talál. 8.

LEJÁRATI IDŐ




61

10.


11.




EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 13.


Gy.sz.: 14.




16.



62

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK CÍMKE/FECSKENDŐ

1.

A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Nivestim 12 millió Egység/0,2 ml oldatos injekció / infúzió filgrasztim SC/IV 2.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK

3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP. 4.


Lot.: 5.

A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA

0,2 ml 6.

EGYÉB INFORMÁCIÓK

63


1.




3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP. 4.


Lot.: 5.


0,5 ml 6.


64


1.




3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP. 4.


Lot.: 5.


0,5 ml 6.


65

B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ

66

BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA Nivestim 12 millió Egység/0,2 ml oldatos injekció / infúzió Nivestim 30 millió Egység/0,5 ml oldatos injekció / infúzió Nivestim 48 millió Egység/0,5 ml oldatos injekció / infúzió Filgrasztim Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. - Ezt a gyógyszert az orvos Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tünetei az Önéhez hasonlóak. - Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a Nivestim és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a Nivestim alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a Nivestim-et? 4. Lehetséges mellékhatások 5. Hogyan kell a Nivestim-et tárolni? 6. További információk 1.

MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A NIVESTIM ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ?

Milyen típusú gyógyszer a Nivestim A Nivestim hatóanyaga a filgrasztim. A filgrasztim a citokineknek nevezett fehérjecsoporthoz tartozik, és nagyon hasonlít az emberi szervezetben termelődő egyik természetes fehérjéhez (amelynek neve granulocitakolónia stimuláló faktor [G-CSF]). A filgrasztim arra serkenti a csontvelőt (azt a szövetet, ahol az új vérsejtek termelődnek), hogy több vérsejtet állítson elő, főleg a fehérvérsejtek bizonyos típusait. A fehérvérsejtek fontosak, mivel segítenek a fertőzések leküzdésében. Milyen betegségek esetén alkalmazható a Nivestim Orvosa Nivestim-et rendelt Önnek, hogy segítsen a szervezetének több fehérvérsejtet termelni. Orvosa el fogja Önnek mondani, miért kezelik a Nivestim-mel. A Nivestim többféle esetben hasznos. Ezek a következők: kemoterápia csontvelő átültetés súlyos krónikus neutropénia (a neutropénia egy olyan állapot, amikor abnormálisan alacsony a neutrofil sejteknek nevezett speciális fehérvérsejt típus száma) neutropénia HIV fertőzött betegnél a perifériás vér őssejtjeinek mobilizálása 2.

TUDNIVALÓK A NIVESTIM ALKALMAZÁSA ELŐTT

Ne alkalmazza a Nivestim-et - ha allergiás (túlérzékeny) a filgrasztimra vagy a Nivestim egyéb összetevőjére. A Nivestim fokozott elővigyázatossággal alkalmazható ha Ön más betegségben szenved (különösen, ha úgy gondolja, fertőzéses megbetegedése van) ha köhögést, lázat, légzési nehézséget tapasztal. Ez tüdő rendellenességre utalhat. (lásd a „4. Lehetséges mellékhatások” fejezetet) ha sarlósejtes vérszegénységben szenved (ez egy örökletes megbetegedés, amely a vörösvértesteket érinti)

67

-

ha fájdalmat érez a has bal felső területén, vagy a bal vállcsúcsban. Ez lép rendellenesség következménye lehet (lásd a „4. Lehetséges mellékhatások” fejezetet)

Önnek rendszeres vérvizsgálatra lehet szüksége, amíg Nivestim kezelés alatt áll, hogy meghatározzák a neutrofilek és a többi más típusú fehérvérsejtek számát a vérében. Ez ad felvilágosítást orvosának arról, hogy hogyan hat a kezelés és jelzi azt is, ha azt folytani kell. A kezelés ideje alatt alkalmazott egyéb gyógyszerek A Nivestim alkalmazása nem ajánlott a kemoterápiát megelőző és az azt követő 24 órán belül. Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. Terhesség és szoptatás Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, beszélje meg kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. A filgrasztimot nem vizsgálták terhes nőkön. Feltétlenül közölje orvosával, ha terhes, azt gondolja, hogy terhes vagy tervezi a terhességet, mivel az orvos úgy dönthet, hogy Ön nem alkalmazhatja ezt a gyógyszert. A filgrasztim hatással lehet a teherbeesésre, ill. a terhesség fennmaradására. Mivel nem ismeretes, hogy a filgrasztim bejut-e az anyatejbe, orvosa adott esetben úgy dönthet, hogy Ön nem használhatja ezt a gyógyszert szoptatás alatt. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A filgrasztimnak elhanyagolható hatása van a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre. Ha a beteg fáradtság jeleit észleli, gépjárművezetés és gépkezelés mellőzése ajánlott. Fontos információk a Nivestim egyes összetevőiről Ez a gyógyszer szorbitot (E420) tartalmaz. Amennyiben kezelőorvosa korábban már figyelmeztette Önt, hogy bizonyos cukrokra (fruktóz) érzékeny (intoleráns), keresse fel orvosát, mielőtt elkezdi alkalmazni ezt a gyógyszert. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, lényegét tekintve tehát „Na-mentes”. 3.

HOGYAN KELL ALKALMAZNI A NIVESTIM-ET?

A Nivestimet mindig az orvos által elmondottaknak megfelelően alkalmazza. Ezt a gyógyszert injekcióként alkalmazzák, vagy intravénás infúzió, vagy subcután injekció formájában a bőr alatti szövetbe juttatva. Ha a készítményt subcutan injekcióként kapja, orvosa javasolhatja, hogy Ön tanulja meg az injekció beadását (lásd a tájékoztató végén az önadagolásra vonatkozó információt). Orvosa vagy a nővér megmutatja Önnek, hogyan tegye ezt. Ne próbálkozzon az injekció beadásával, amíg nincs ebben gyakorlata! Az Önnek szükséges információk egy részét megtalálja a betegtájékoztató végén, de az Ön betegségének megfelelő kezeléséhez szoros és állandó együttműködésre van szüksége orvosával. Az Ön számára szükséges Nivestim adag egyrészt attól az állapottól függ, amelyet a gyógyszerrel kezelnek, másrészt az Ön testtömegétől. Nivestim és kemoterápia által kiváltott neutropénia A szokásos adag naponta 0,5 millió egység (5 mikrogramm) testtömeg-kilogrammonként. Például, ha az Ön testsúlya 60 kg, az Ön napi adagja 30 millió egység (300 mikrogramm) lesz. A kezelés időtartama általában 14 nap. Bizonyos betegségekben azonban hosszabb, akár egy hónapig tartó kezelés is szükséges lehet. Nivestim és csontvelő átültetés A szokásos kezdőadag naponta 1 millió egység (10 mikrogramm) testtömeg-kilogrammonként infúzió formájában beadva. Például, ha az Ön testsúlya 60 kg, az Ön napi adagja 60 millió egység (600 mikrogramm) lesz. Az első adagot rendszerint legalább 24 órával a kemoterápia után, de az elvégzett csontvelő transzfúziót követő 24 órán belül fogja megkapni. Ezt követően kezelőorvosa vérvizsgálatot végez, hogy megállapítsa a kezelés hatásosságát, és azt is, hogy annak meddig kell tartania.

68

Nivestim és súlyos krónikus neutropénia A szokásos kezdőadag testtömeg-kilogrammonként napi 0,5 millió (5 mikrogramm) és 1,2 millió (12 mikrogramm) egység között mozog, amit egyetlen, vagy két adagban kap meg. Ezt követően kezelőorvosa vérvizsgálatot végez, hogy megállapítsa a kezelés hatásosságát, és azt is, hogy mekkora az Önnek legjobban megfelelő adag. Neutropénia esetén hosszú távú Nivestim-kezelésre is szükség lehet. Nivestim és HIV fertőzés okozta neutropénia A szokásos kezdőadag napi 0,1 millió (1 mikrogramm) és 0,4 millió egység (4 mikrogramm) között mozog testtömeg-kilogrammonként. Orvosa rendszeres vérvizsgálatokkal ellenőrzi a kezelés hatásosságát és meghatározza a szükséges dózist. Amint a fehérvérsejtek száma visszatért a normális szintre, a kezelés gyakoriságát kevesebb, mint napi egyszeri adagra lehet csökkenteni. A vér normális fehérvérsejtszámának fenntartása érdekében hosszú távú Nivestim kezelésre is szükség lehet. Nivestim és a perifériás vér őssejtek transzplantációja Ha Ön saját maga számára ad őssejteket, a szokásos adag naponta 0,5 millió egység (5 mikrogramm) és 1 millió egység (10 mikrogramm) között változik testtömeg-kilogrammonként. A Nivestim kezelés legfeljebb 2 hétig fog tartani. Kezelőorvosa rendszeresen elvégzett vérvizsgálatok segítségével dönti el, hogy melyik a legalkalmasabb időpont az őssejtek begyűjtésére. Ha Ön másik személynek ad őssejteket (donor), a szokásos adag naponta 1 millió egység (10 mikrogramm) testtömeg-kilogrammonként. A Nivestim-kezelés 4-5 egymást követő napon át tart. Ha az előírtnál több Nivestim-et alkalmazott Ha az előírtnál több Nivestimet alkalmazott, haladéktalanul keresse fel orvosát vagy gyógyszerészét. Ha elfelejtette alkalmazni a Nivestim-et Ha elfelejtette alkalmazni a Nivestim-et keresse fel orvosát vagy gyógyszerészét és beszélje meg vele, hogy mikor adja be magának a következő adagot. Ne alkalmazzon kétszeres adagot a kihagyott injekció pótlására. Ha idő előtt abbahagyja a Nivestim alkalmazását Kezelőorvosa mondja meg Önnek, hogy mikor hagyhatja abba a Nivestim alkalmazását. Az egészen szokványos, ha több Nivestim kezelési ciklusra van szükség. Ha bármilyen további kérdése van a készítmény alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg orvosát vagy gyógyszerészét. 4.

LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK

Mint minden gyógyszer, így a Nivestim is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. A filgrasztim kezelésre kialakuló allergiás típusú reakciókról számoltak be, idesorolva a bőrkiütést, kiterjedt bőrfelületen jelentkező viszketést, és az anafilaxiát (gyengeség, vérnyomásesés, légzési nehézség, arc duzzanat). Ha úgy gondolja, ilyen típusú reakció jelentkezik Önnél, hagyja abba a Nivestim injekció alkalmazását és keressen haladéktalanul orvosi segítséget. Lépmegnagyobbodásról és nagyon ritkán előforduló lépruptúráról is beszámoltak. A lépruptúra néhány esete halálos kimenetelű volt. Fontos, hogy haladéktalanul forduljon orvoshoz, amennyiben fájdalmat érez a has bal felső területén vagy a bal vállcsúcsban, ugyanis ezek a lépet érintő problémával lehetnek kapcsolatosak. Nagyon fontos az is, hogy jelezze kezelőorvosának, ha úgy érzi, fertőzése van. Sokféle módon adhat jelet magáról a fertőzés. Fel kell figyelni a 37,8°C-nál magasabb lázra, a meghűlésre vagy a fertőzés más jeleire, mint a kiütésre, torokfájásra, hasmenésre, fülfájásra, a nehéz és fájdalmas levegővételre vagy az olyan problémákra, mint a köhögés vagy a zihálás. Ezek a tünetek súlyos, tüdőt érintő mellékhatást jelezhetnek, úgy, mint a tüdőgyulladást vagy a felnőttkori respiratórikus distress syndrómát, amely halálos kimenetelű is 69

lehet. Ha Ön lázas vagy a fenti tünetetek bármelyikét észleli magán, azonnal keresse fel kezelőorvosát és menjen be egyenesen kórházába. Ha Ön sarlósejtes anémiában szenved, erről mindenképpen tájékoztassa kezelőorvosát, még a Nivestim kezelés megkezdése előtt. Sarlósejtes krízis következett be néhány beteg esetében, akik ebben a betegségben szenvednek és filgrasztim kezelésben részesültek. Az alább felsorolt lehetséges mellékhatások gyakoriságát a következők szerint határozzák meg: • nagyon gyakori: 10-ből több mint egy betegnél fordul elő • gyakori: 100-ból 1-10 betegnél fordul elő • nem gyakori: 1000-ből 1-10 betegnél fordul elő • ritka: 10 000-ből 1-10 betegnél fordul elő • nagyon ritka: 10 000-ből kevesebb mint egy betegnél fordul elő Nagyon gyakori mellékhatások • hányinger vagy hányás • csont és izomfájdalom • orrvérzés • a vércukorszint csökkenése • egyes májenzimek szintjének emelkedése a vérben vagy a vér egyéb kémiai paramétereinek változása Kezelőorvosa vérvizsgálatokat fog végezni ezekkel kapcsolatban. • a húgysav szintjének megemelkedése, amely köszvény formájában jelentkezhet Gyakori mellékhatások • fáradtság • általános gyengeség • fejfájás • székrekedés vagy hasmenés • étvágytalanság • a száj és a bélnyálkahártya gyulladása és kifekélyesedése • mellkasi fájdalom • köhögés • torokfájás • hajhullás • bőrkiütés • májmegnagyobbodás • a csontok elvékonyodása • fájdalom az injekció beadási helyén • az erek gyulladása • a vérlemezkeszám (a véralvadásban résztvevő sejtek) csökkenése, ami megnöveli a vérzés vagy a vérömlenyek kialakulásának kockázatát Nem gyakori mellékhatások • meghatározhatatlan fájdalom • vér és fehérjék megjelenése a vizeletben Ritka mellékhatások • érrendszeri betegségek Mellékhatások, amelyeket akkor tapasztalhat, ha Ön másik személynek ad őssejteket, mint donor Nagyon gyakori mellékhatások • fejfájás • csont és izomfájdalom

70

• változás a fehérvérsejt- és vérlemezkeszámban (kezelőorvosa vérvizsgálatokkal fogja ellenőrizni ezeket a változásokat) Gyakori mellékhatások • egyes májenzimek szintjének emelkedése (kezelőorvosa ellenőrizni fogja) Nem gyakori mellékhatások • súlyos allergiás reakciók • lépproblémák • a húgysav szintjének megemelkedése, amely köszvény formájában jelentkezhet • a meglévő rheumatoid arthrirtis romlása Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. 5.

HOGYAN KELL A NIVESTIM-ET TÁROLNI?

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A dobozon és az előretöltött fecskendőn feltüntetett lejárati idő (EXP) után ne alkalmazza a Nivestimet. A lejárati idő a megadott hónap utolsó napjára vonatkozik. Hűtve (2°C - 8°C) tárolandó és szállítandó. Nem fagyasztható! Az előretöltött fecskendő a fénytől való védelem érdekében a külső csomagolásban tárolandó. A fecskendő kivehető a hűtőszekrényből és szobahőmérsékleten (de legfeljebb 25°C-on) tartható egyszer, egy maximum 48 órás időtartamra. Ne alkalmazza a Nivestim-et, ha észreveszi, hogy opálos vagy részecskék vannak benne. A gyógyszereket nem szabad a szennyvízzel vagy a háztartási hulladékkal együtt megsemmisíteni. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy szükségtelenné vált gyógyszereit miként semmisítse meg. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét. 6.

TOVÁBBI INFORMÁCIÓK

Mit tartalmaz a Nivestim - A készítmény hatóanyaga a filgrasztim. 60 milló Egység (600 mikrogramm) vagy 96 milló Egység (960 mikrogramm) filgrasztimot tartalmaz milliliterenként. - Nivestim 12 millió Egység/0,2 ml oldatos injekció / infúzió, minden előretöltött fecskendő 12 millió Egység (120 mikrogramm) filgrasztimot tartalmaz 0,2 ml-enként (0,6 mg/ml). - Nivestim 30 millió Egység/0,5 ml oldatos injekció / infúzió, minden előretöltött fecskendő 30 millió Egység (300 mikrogramm) filgrasztimot tartalmaz 0,5 ml-enként (0,6 mg/ml). - Nivestim 48 millió Egység/0,5 ml oldatos injekció / infúzió, minden előretöltött fecskendő 48 millió Egység (480 mikrogramm) filgrasztimot tartalmaz 0,5 ml-enként (0,96 mg/ml). - Egyéb összetevők: tömény ecetsav, nátrium-hidroxid, szorbit E420, poliszorbát 80, injekcióhoz való víz. Milyen a Nivestim készítmény külleme és mit tartalmaz a csomagolás A Nivestim tiszta, színtelen oldatos injekció / infúzió előretöltött üveg fecskendőben, injekciós tűvel (rozsdamentes acél) és tűvédővel. 1, 5, vagy 10 előretöltött fecskendőt tartalmaz egy csomag. A forgalomba hozatali engedély jogosultja és a gyártó A forgalomba hozatali engedély jogosultja: 71

Hospira UK Limited Queensway Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3RW Egyesült Királyság Tel: +44 (0)1926 820 820 Fax: +44 (0)1926 821 041 Gyártó: PLIVA Kraków, S.A. ul. Mogilska 80 31-546 Kraków Lengyelország Tel: +48 12 617 8000 / +48 12 617 80 63 Fax: +48 12 617 413 2593 E-mail: [email protected] A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien Hospira Benelux BVBA Tél/Tel: + 32 2 332 03 15

Luxembourg/Luxemburg Hospira Benelux BVBA Tél/Tel: + 32 2 332 03 15

България Hospira UK Limited Teл.: + 44 (0) 1926 820820

Magyarország Pharmacenter Hungary Kft. Tel.: + 36-1-209-5927

Česká republika Movianto Česká republika s.r.o Tel: + 420 548 134 400

Malta Hospira UK Limited Tel: + 44 (0) 1926 820820

Danmark Hospira Nordic AB Tlf /Sími /Puh/Tel : + 46 (0)8 672 85 00

Nederland Hospira Benelux BVBA Tel: + 32 2 332 03 15

Deutschland Hospira Deutschland GmbH Tel: + 49 (0) 89 43 77 77 0

Norge Hospira Nordic AB Tlf: + 46 (0)8 672 85 00

Eesti Berren Medical, c/o Axellus OÜ Tel: + 372 662 3573

Österreich Astro-Pharma Vertrieb und Handel von pharmazeutischen Produkten GmbH Tel: + 43 (0)1 961 93 13

Ελλάδα Aenorasis S.A. Τηλ: + 30 210 6136332

Polska Zaklady Farmaceutyczne S.A. Tel.: + 481 26178048

España Hospira Productos Farmacéuticos y Hospitalarios S.L. Tel: + 34 914847100

Portugal Hospira Portugal Lda Tel: + 351 214857434

72

France Hospira France Tél: + 33 (0) 826 300 302

România Hospira UK Limited Tel: + 44 (0) 1926 820820

Ireland Hospira Ireland Limited Tel: + 353 (0) 1 2962102

Slovenija Valentis Pharmaceuticals d.o.0 Tel: + 386 1 2000603

Ísland Hospira Nordic AB Sími: + 46 (0)8 672 85 00

Slovenská republika Hospira UK Limited Tel: + 44 (0) 1926 820820

Italia Hospira Italia Srl Tel: + 39 0812405912

Suomi/Finland Hospira Nordic AB Puh/Tel: + 46 (0)8 672 85 00

Κύπρος Hospira UK Limited Τηλ: + 44 (0) 1926 820820

Sverige Hospira Nordic AB Tel: + 46 (0)8 672 85 00

Latvija Berren Medical, c/o Axellus SIA Tel: + 371 721 1629

United Kingdom Hospira UK Limited Tel: + 44 (0) 1926 820820

Lietuva Berren Medical, c/o Axellus UAB Tel: + 370 5 231 0654

A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma XXXX A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Információk az öninjekciózásról Ez a rész azzal kapcsolatos információkat tartalmaz, hogy miként adhatja be magának a Nivestim injekciót. Fontos, hogy ne próbálja beadni magának az injekciót addig, amíg az orvostól vagy nővértől nem kapta meg az ehhez szükséges speciális tájékoztatást. Ugyancsak fontos, hogy a fecskendőt majd egy szúrásbiztos tartályban semmisítse meg. Ha nem biztos abban, hogyan kell beadnia saját magának a készítményt vagy bármilyen egyéb kérdése van, kérjen segítséget az orvostól vagy a nővértől. Hogyan fecskendezzem be magamnak a Nivestim injekciót? A Nivestim-et általában naponta egyszer kell a bőr alatti szövetbe injekció formájában beadni. A befecskendezésnek ezt a módját subcutan injekciónak nevezik. Az, hogy megtanulja beadni magának az injekciót, azt jelenti, hogy nem kell otthon a nővérre várni, nem kell bemennie a kórházba vagy a klinikára minden nap, hogy megkapja az injekciót. Minden nap ugyanabban az időpontban kell beadnia az injekciót. Az injekció beadásának legmegfelelőbb helyei: - a comb elülső része, - a has, kivéve a köldök körüli területet. 73

Váltogassa az injekció beadási helyét naponta, hogy megelőzze a fájdalom fellépését egy adott helyen. A beadáshoz szükséges eszközök A subkután injekció beadásához szükséges eszközök:  Egy felbontatlan Nivestim előretöltött fecskendő.  Egy tűtartály (szúrásálló tartály) a használt fecskendők biztonságos megsemmisítése érdekében.  Fertőtlenítésre alkalmas törlőkendők (ha a kezelőorvos vagy a nővér javasolta). Hogyan adom be magamnak bőr alá (subcutan) alkalmazva a Nivestim injekciót? 1. Próbálja meg mindennap kb. ugyanabban az időpontban beadni magának az injekciót 2. Vegye ki a Nivestim-et a hűtőből és hagyja, hogy felmelegedjen szobahőmérsékletűre (kb. 25ºC). Ez körülbelül 15-30 percet vesz igénybe. Ellenőrizze a dátumot a csomagoláson, hogy megbizonyosodjon róla, hogy még nem járt le a készítmény. Bizonyosodjon meg róla, hogy a tűgyűjtője a közelben van. 3. Keressen egy kényelmes, jól megvilágított helyet, és ellenőrizze az Önnek rendelt adagot. 4. Alaposan mosson kezet vízzel és szappannal. 5. Távolítsa el a fecskendőt a buborékcsomagolásból és ellenőrizze, hogy az oldat tiszta, színtelen és nem tartalmaz részecskéket. Ne alkalmazza a Nivestim-et, ha az oldat lebegő részecskéket tartalmaz, vagy ha folyadék szivárgott ki a fecskendőből. 6. Tartsa a tűvel ellátott fecskendőt felfelé. Távolítsa el a védőkupakot az injekciós tűről és távolítsa el a maradék levegőt a fecskendőből és a tűből a dugattyú finom felfelé nyomásával. A fecskendő most már használatra kész. 7. Döntse el, hova fogja beadni az injekciót, keressen egy helyet a hasán vagy a combok elülső oldalán. Mindig új helyet keressen. Ne válasszon olyan bőrterületet, amely érzékeny, piros, felhorzsolt vagy megkarcolt. Ha kezelőorvosa vagy a nővér úgy ajánlotta, tisztítsa meg a bőrfelületet egy aszeptikus kendővel. 8. Csípje össze a bőrt egy nagyobb felületen, vigyázva, hogy ne érjen a megtisztított területhez. 9. Szúrja bele kb. 45°-os szögben a bőrbe a tűt a másik kezével.

10. Finoman húzza vissza a dugattyút, hogy ellenőrizze, megjelenik-e vér a fecskendőben. Ha vért lát a fecskendőben, húzza ki a tűt, és szúrja be egy másik helyre. A dugattyút lassan, egyenletesen nyomja befelé, amíg a fecskendő egész tartalma kiürül. 11. A folyadék befecskendezése után húzza ki a tűt a bőrből. 12. Csúsztassa előre a tűvédőt, amíg teljesen befedi a tűt. 13. Helyezze a fecskendőt a tűtartályba. Ne próbálja visszahelyezni a védőkupakot. Ne feledje

74

A legtöbb ember meg tudja tanulni beadni magának a subcutan injekciót, de ha ez Önnek sok nehézséget okoz, bátran kérjen segítséget és tanácsot az orvostól vagy a nővértől. A tűvédő használata Az előretöltött fecskendő Ultrasafe tűvédővel rendelkezik, amely tűszúrás okozta sérülések megelőzésére szolgál. Amikor kézbe veszi az előretöltött fecskendőt, tartsa a kezét a tű mögött. 1. Vegye le a védőkupakot a tűről. 2. Adja be az injekciót a fentiek szerint. 3. Ha befejezte az injekciózást, csúsztassa előre a tűvédőt, amíg az teljesen el nem fedi a tűt. (Az eszköz a helyére illeszkedett.)

A használt fecskendő megsemmisítése - Mindig csúsztassa annyira előre a műanyag tűvédőt, hogy az a helyére illeszkedjen. - A használt fecskendőre ne helyezze vissza a védőkupakot. - A teli tűgyűjtő tartályt az orvos vagy a nővér utasításai alapján semmisítse meg. - A használt fecskendőt tartsa gyermekektől elzárva. Használt fecskendőt SOHA ne dobjon ki normál háztartási hulladékgyűjtőbe! ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Az alábbi információk kizárólag orvosoknak vagy más egészségügyi szakembereknek szólnak: A Nivestim nem tartalmaz tartósítószert. A lehetséges mikrobiális szennyeződések miatt a Nivestim fecskendők szigorúan egyszer használatosak. Véletlenül bekövetkező 24 órás fagyáspont alatti hőmérsékleten való tárolás nincs kedvezőtlen hatással a Nivestim stabilitására. A fagyott előretöltött fecskendőket fel lehet olvasztani és azután hűtve tárolni a későbbi felhasználás céljából. Ha 24 óránál tovább van fagyott állapotban vagy több, mint egyszer fagyott meg, akkor a Nivestimet NEM szabad felhasználni. A Nivestim nem hígítható nátrium-klorid oldattal. Ez a készítmény nem keverhető más készítményekkel, csak amelyek az alábbiakban említésre kerülnek. A hígított filgrasztim adszorbeálódhat az üveg vagy műanyag felületekhez, kivéve ha az alábbiak szerint hígítják. Szükség esetén a Nivestim 50 mg/ml (5%-os) glükóz infúzióval hígítható. A végső hígított koncentráció semmilyen körülmények között ne legyen 0,2 millió Egység/ml (2 mikrogramm/ml) értéknél alacsonyabb. Felhasználás előtt az oldatot vizuális ellenőrzésnek kell alávetni. Csak a tiszta, részecskéktől mentes oldatot szabad felhasználni. Azoknál a filgrasztimmal kezelt betegeknél, akiknek a készítményt 1,5 millió Egység/ml (15 mikrogramm/ml)-nél alacsonyabb koncentrációban adják, humán szérum albumint (HSA) kell az oldathoz adni, hogy biztosítható legyen a végső, 2 mg/ml-es koncentráció. Példa: 20 ml-es végső injekciós térfogat mellett a 30 millió Egységnél (300 mikrogramm) kevesebb összdózisú filgrasztimhoz 0,2 ml 200 mg/ml (20%) koncentrációjú humán albumin oldatot kell adni. Ha a filgrasztimot 50 mg/ml (5%-os) glükózoldattal hígítják, az így elkészített oldat kompatibilis üveggel, különböző műanyagokkal, mint például PVC-vel, poliolefinnel (a polipropilén és polietilén egy kopolimerje) és polipropilénnel. Hígítás után: A hígított oldatos infúzió használat közbeni kémiai és fizikai stabilitását 2-8°C-on bizonyítottan 24 órán keresztül őrzi meg. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. 75

Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, a felbontás utáni tárolási idő és a felhasználás előtti tárolási körülmények a felhasználó felelősségét képezik, ami szokásos esetben, 2-8°C-on nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött, validált aszeptikus körülmények között végezték el.

76

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Recommend Documents