I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

1

1.

A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

SUTENT 12,5 mg kemény kapszula 2.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

12,5 mg szunitinib (szunitinib-malát formájában) kapszulánként. Segédanyag(ok): 80 mg mannit. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula. Zselatin kapszula narancssárga felső és alsó résszel, a felső részen fehér jelölőfestékkel nyomtatott “Pfizer”, az alsó részen „STN 12,5 mg” felirattal és sárga-narancssárga granulátumot tartalmaz. 4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1

Terápiás javallatok

A SUTENT a gastrointestinalis stromából kiinduló, nem reszekálható és/vagy metasztatizáló malignus tumorok (GIST) kezelésére javallt, rezisztencia vagy a beteg intoleranciája miatt sikertelen imatinibmezilát kezelést követően. A SUTENT előrehaladott és/vagy metasztatizáló vesesejtes karcinóma (MRCC) kezelésére javallt sikertelen α-interferon vagy interleukin-2 kezelést követően. A hatásosságot GIST-ben a tumor progresszióig eltelt időtartam, illetve a túlélés javulása, míg MRCC esetekben objektív válaszarányok alapján állapították meg (lásd 5.1 pont). 4.2

Adagolás és alkalmazás

A kezelést vesesejtes carcinoma, illetve GIST kezelésében jártas szakembernek kell elkezdenie. A SUTENT ajánlott adagja naponta egyszer 50 mg per os, négy egymást követő héten keresztül, majd két hét szünet (4/2 adagolási séma), ami megfelel egy teljes hathetes kezelési ciklusnak. Az adag módosítása 12,5 mg-os lépésenként történhet, az egyéni biztonságossági szempontok és a tolerabilitás alapján. A napi adag 87,5 mg fölé emelése, ill. 37,5 mg alá csökkentése nem javasolt. Erős CYP3A4 enziminduktorok, mint pl. a rifampicin egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, a SUTENT adagjának emelése válhat szükségessé 12,5 mg-os részletekben (maximum 87,5 mg/nap adagig) a tolerabilitás körültekintő ellenőrzése mellett. Erős CYP3A4 gátlók, mint pl. a ketokonazol egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a SUTENT adagjának csökkentésére a minimális napi 37,5 mg-os adagig, a tolerabilitás körültekintő ellenőrzése mellett. Egyidejű alkalmazásra a CYP3A4 enzimet nem, vagy alig indukáló, ill. gátló alternatív gyógyszer választását kell megfontolni. Gyermekgyógyászati alkalmazás: A SUTENT biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél nem állapították meg. Gyermekeknél a SUTENT nem alkalmazható, amíg nem áll rendelkezésre több adat.

2

Alkalmazás időseknél: A SUTENT klinikai vizsgálataiban részt vevő betegek kb. 25%-a 65 éves vagy annál idősebb volt. Nem észleltek szignifikáns különbséget a biztonságosság és a hatásosság vonatkozásában fiatalabb és idősebb betegek között. Májelégtelenség: Nem végeztek klinikai vizsgálatokat károsodott májfunkciójú betegekkel (lásd 5.2 pont). Veseelégtelenség: Nem végeztek klinikai vizsgálatokat károsodott vesefunkciójú betegekkel (lásd 5.2 pont). A SUTENT étellel vagy anélkül is bevehető. Egy adag kihagyásakor a betegnek nem kell soron kívüli adagot adni. A beteg a szokásos előírt adagot vegye be a következő napon. 4.3

Ellenjavallatok

Szunitinib-maláttal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. 4.4

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Erős CYP3A4 enziminduktorok, mint pl. a rifampicin egyidejű alkalmazásakor csökkenhet a szunitinib plazmakoncentrációja. Ezért kerülni kell az enziminduktorokkal történő együttadást. Ha ez nem lehetséges, a SUTENT adagjának emelése válhat szükségessé (lásd 4.2 és 4.5 pont). Erős CYP3A4 gátlók, mint pl. a ketokonazol egyidejű alkalmazásakor emelkedhet a szunitinib plazmakoncentrációja. Egyidejű alkalmazásra az enzimet nem, vagy alig gátló alternatív gyógyszer választása javasolt. Ha ez nem lehetséges, a SUTENT adagjának csökkentése válhat szükségessé (lásd 4.2 és 4.5 pont). Bőr és szövetei A bőr elszíneződése gyakori, a betegek kb. 30%-ában kialakuló, a kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény (mellékhatás), feltehetően a hatóanyag színének (sárga) következtében jön létre. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a haj vagy bőr depigmentálódása is előfordulhat a SUTENT-kezelés alatt. Egyéb lehetséges bőrgyógyászati hatások a bőrszárazság, a bőr megvastagodása ill. kirepedezése, hólyagok képződése vagy esetenként kiütések a tenyéren és a talpon. A betegek kb. 14%-a számolt be a száj fájdalmáról/irritációjáról. A betegek kb. 28%-a számolt be dysgeusiáról (ízérzészavarról). A fenti jelenségek nem kumulatívak, többnyire reverzibilisek voltak és általában nem vezettek a kezelés megszakításához. Gastrointestinalis események A kezeléssel összefüggő leggyakrabban jelentett gastrointestinalis események az émelygés, hasmenés, stomatitis, dyspepsia és hányás voltak. Kezelésre szoruló gastrointestinalis nemkívánatos események esetén hányingert, illetve hasmenést csökkentő gyógyszerek adására lehet szükség. Vérzés Kezeléssel összefüggő tumorvérzés a GIST-ben szenvedő betegek kb. 2%-ánál fordult elő. A vérzések hirtelen léphetnek fel és tüdőtumorok esetén súlyos, életveszélyes haemoptysishez vagy tüdővérzéshez vezethetnek. Halálos kimenetelű tüdővérzés két SUTENT-kezelésben részesülő betegnél fordult elő, akik egy metasztatizáló nem kissejtes tüdőtumorban (NSCLC) szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban vettek részt. Mindkét betegnél laphámsejtes (squamosus) szövettani képet találtak. A

3

SUTENT az NSCLC kezelésére nincs jóváhagyva. Ilyen eset értékelésekor rutinszerűen teljes vérkép és fizikális vizsgálatot is végezni kell. Az orrvérzés volt a leggyakoribb kezeléssel összefüggő vérzéses nemkívánatos hatás, amely a vérzéses eseményről beszámoló, szolid tumorokban szenvedő betegek kb. felénél előfordult. Ezen események egyike sem volt súlyos. Gastrointestinalis rendszer Súlyos, esetenként halálos kimenetelű gastrointestinalis szövődmények (pl. perforáció) léptek fel SUTENT kezelésben részesülő hasi tumorban szenvedő betegek esetében. Hipertenzió Kezeléssel összefüggő hipertenziót a szolid tumorokban szenvedő betegek kb. 16%-ánál észleltek. Ezen betegek kb. 2,7%-ánál a SUTENT adagolását átmenetileg szüneteltették vagy adagját csökkentették, a kezelést egyik betegnél sem kellett abbahagyni. Súlyos, 200 Hgmm feletti systoles vagy 110 Hgmm feletti diastoles hipertenzió ezen betegek 4,7%-ánál fordult elő. A betegeket magasvérnyomás-betegségre szűrni és szükség esetén kezelni kell. A gyógyszerszedés átmeneti szüneteltetése javasolt súlyos, nem kontrollált hipertóniás esetekben. A kezelést vissza lehet állítani, ha a hypertoniát megfelelően sikerül kontrollálni. Hematologiai 3-as illetve 4-es fokozatú abszolút neutrofil sejtszám csökkenésről számoltak be a betegek 13,1 ill. 0,9%ánál. 3-as ill. 4-es fokozatú trombocitaszám csökkenésről számoltak be a betegek 4 ill. 0,5%-ánál. Ezek az események nem kumulatívak, többnyire reverzibilisek voltak és általában nem vezettek a kezelés megszakításához. SUTENT-kezelésben részesülő betegek minden egyes kezelési ciklusának elkezdése előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni. Cardiovascularis A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) 20%-os vagy annál nagyobb ill. a normálérték alsó határa alá való csökkenése fordult elő a SUTENT-kezelésben részesülő GIST tumoros betegek kb. 2%-ánál, az MRCC tumoros betegek 4%-ánál és a placeboval kezelt betegek 2%-ánál. Az LVEF ezen csökkenése nem tűnt progresszívnek és gyakran javult a kezelés folytatása során. Kezeléssel összefüggő nemkívánatos hatásokról, mint ‘szívelégtelenségről’, ‘pangásos szívelégtelenségről’ vagy ‘bal kamrai elégtelenségről’ a szolid tumorokban szenvedő betegek 0,7%-ánál számoltak be, míg placebóval kezelt betegeknél ez az arány 1% volt. Mindegyik beteg GIST-ben szenvedett. A receptor-tirozin-kináz-gátlás és a szívműködés közti esetleges kapcsolat továbbra is tisztázatlan. Kizárták a SUTENT klinikai vizsgálataiból azokat a betegeket, akiknél a SUTENT-kezelést megelőző 12 hónapban kardiális esemény, mint például myocardialis infarktus (beleértve a súlyos vagy instabil anginát), koronária/perifériás arteria bypass graft műtét, cerebrovascularis történés vagy tranziens ischaemiás attak (TIA) vagy tüdőembólia fordult elő, vagy akik pangásos szívelégtelenség (CHF) tüneteit mutatták. Nem ismert, hogy ezen állapotok egyidejű fennállása esetén nagyobb-e a kockázata a gyógyszer okozta bal kamrai diszfunkció kialakulásának. A kezelőorvosnak tanácsos mérlegelnie ezen kockázatot a gyógyszertől várt potenciális előnnyel szemben. Ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell a pangásos szívelégtelenség klinikai jeleinek, ill. tüneteinek vonatkozásában a SUTENT-kezelés alatt. Tanácsos a SUTENT-kezelés elkezdése előtt ill. időszakosan a kezelés alatt az LVEF mérése. Kardiális rizikó faktorok hiánya esetén a kezelés elkezdése előtt ajánlott megmérni az ejekciós frakciót. A pangásos szívelégtelenség tüneteinek megjelenése esetén javasolt a SUTENT-kezelés megszakítása. Amennyiben a pangásos szívelégtelenség tünetei nem észlelhetők, de az ejekciós frakció a kiinduláshoz képest 20-50%-kal csökkent, javasolt a SUTENT adagolásának szüneteltetése és/vagy az adag csökkentése. QT-intervallum megnyúlása 4

A QT-intervallum megnyúlását egy klinikai vizsgálatban tanulmányozták 24 előrehaladott malignus betegségben szenvedő, 20-87 éves kor közötti betegnél. A terápiás szintek közel kétszerese mellett a SUTENT a Friederica szerint korrigált QTcF időtartamot megnyújtotta. A 2-es fokozatot meghaladó QT/QTc (CTCAE v3.0) időtartam megnyúlás nem fordult elő, és egyik betegnél sem jelentkezett arrhythmia. A megfigyelt hatások klinikai jelentősége egyelőre nem ismert és az adott beteg fennálló rizikófaktorainak és fogékonyságának függvénye lehet. A SUTENT-et megfelelő körültekintéssel kell adni olyan betegnek, akinek anamnézisében ismert QT intervallum megnyúlás szerepel, illetőleg antiarrhythmiás kezelésben részesül, vagy jelentősebb szívbetegségben, bradycardiában szenved, vagy elektrolit-zavara van. Egyidejű kezelés CYP3A4 inhibitorokkal, melyek a szunitinib plazmakoncentrációjának emelkedését okozhatják, óvatosan folytatható és a SUTENT adagját csökkenteni szükséges (lásd 4.5). Vénás thromboemboliás események A két MRCC vizsgálatban négy betegnél (2%) fordult elő vénás thromboemboliás esemény; két betegnek tüdőembóliája volt (mindkettő 4-es fokozatú) és két betegnek mélyvénás thrombosisa (DVT) volt (mindkettő 3-as fokozatú). Ezen betegek közül egynél szüneteltették az adagolást. A meghatározó GIST vizsgálatban a SUTENT-kezelésben részesülő betegek közül hétnél (3%), a placebo-kezelésben részesülő betegek közül egynél sem fordult elő vénás thromboemboliás esemény; a hét közül öt 3-as, míg kettő 1-es vagy 2-es fokozatú mélyvénás thrombosis volt. Ezen hét GIST tumoros beteg közül négy esetében a kezelést a mélyvénás thrombosis első észlelése után megszakították. Tüdőembólia Kezeléssel összefüggő tüdőembóliát szolid tumorokban szenvedő, SUTENT-kezelésben részesülő betegek kb. 1,1%-ánál észleltek. Ez egy esetben sem vezetett a kezelés megszakításához, azonban néhány esetben csökkentették az adagot, vagy átmenetileg szüneteltették a kezelést. A kezelés visszaállítása után nem fordult elő ismételt tüdőembólia ezeknél a betegeknél. Hypothyreosis A két MRCC vizsgálatban 7 beteg esetében (4%) jelentettek hypothyreosist mint nemkívánatos hatást. Továbbá, emelkedett TSH szintet mértek 4 betegnél (2%). Összességében az MRCC betegpopuláció 7%ánál észlelték a kezeléssel összefüggő hypothyreosis klinikai vagy laboratóriumi jeleit. Kezeléssel összefüggő szerzett hypothyreosist 8 GIST tumoros, SUTENT-kezelésben részesülő betegnél észleltek (4%), míg a placebo-kezelést kapó betegek közül egynél (1%). Hypothyreosis klinikai gyanúja esetén laboratóriumi vizsgálatot kell végezni a pajzsmirigyfunkció ellenőrzése céljából és szükség esetén standard kezelést kell alkalmazni. Pancreas funkció A szérum lipáz és amiláz aktivitásának emelkedését észlelték különböző szolid tumorokban szenvedő, SUTENT-kezelésben részesülő betegeknél. Ezen betegeknél a lipázaktivitás emelkedése átmeneti volt és pancreatitis klinikai jelei vagy tünetei általában nem kísérték. A szolid tumorokban szenvedő betegek 0,4%-ánál fordult elő pancreatitis. Ha pancreatitis tüneteit észlelik, a betegeket ennek megfelelően kell kezelni. Epilepsziás rohamok A SUTENT klinikai vizsgálataiban epilepsziás rohamok fordultak elő olyan betegeknél, akiknek képalkotó módszerekkel kimutatott agyi metasztázisuk volt. Továbbá, ritkán (<1%) beszámoltak olyan betegekről, akiknél epilepsziás rohamok jelentkeztek és képalkotó módszerekkel reverzibilis posterior leucoencephalopathiát igazoltak (RPLS). Az esemény egyik betegnél sem volt halálos kimenetelű. Epilepsziás rohamok, valamint reverzibilis posterior leucoencephalopathiára jellemző tünetek, mint hypertonia, fejfájás, csökkent éberség, mentális zavarok, látásvesztés (beleértve a corticalis vakságot is) jelentkezése esetén megfelelő kezelést kell alkalmazni, beleértve a hypertensio rendezését. A SUTENT-kezelés átmeneti felfüggesztése javasolt, majd a tünetek megszűnése után a kezelést a kezelőorvos döntése alapján vissza lehet állítani. 5

4.5

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Gyógyszerek, amelyek megemelhetik a szunitinib plazmakoncentrációját A szunitinib-malát és az erős CYP3A4 gátló ketokonazol egyidejű alkalmazása a [szunitinib +fő metabolit] komplex Cmax és AUC0-∞ értékének – sorrendben - 49 és 51%-os emelkedéséhez vezetett, a szunitinib-malát egyszeri adagolása után egészséges önkéntesekben. A SUTENT és a CYP3A4 enzimcsalád erős gátlóinak (pl. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, grapefruit juice) egyidejű alkalmazása megemelheti a szunitinib koncentrációját. Ezért az enzimgátlók egyidejű alkalmazása kerülendő, illetve olyan gyógyszereket kell választani, amelyeknek nincs vagy alig van gátló hatásuk a CYP3A4 enzimre. Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a SUTENT adagjának csökkentésére (a minimum adag 37,5 mg/nap) a tolerabilitás szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.2 pont). Gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a szunitinib plazmakoncentrációját A SUTENT és a CYP3A4 enziminduktor hatású rifampicin egyidejű alkalmazása a [szunitinib +fő metabolit] komplex Cmax és AUC0-∞ értékének – sorrendben - 23, ill. 46%-os csökkenéséhez vezetett, szunitinib-malát egyszeri adagolása után egészséges önkéntesekben. A SUTENT és a CYP3A4 enzimcsalád erős induktorainak (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum, avagy orbáncfű) egyidejű alkalmazása csökkentheti a szunitinib koncentrációját. Ezért az enziminduktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, illetve olyan gyógyszereket kell választani, amelyek nem vagy alig indukálják a CYP3A4 enzimet. Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a SUTENT adagjának emelésére 12,5 mg-os részletekben (maximum 87,5 mg/nap adagig), a tolerabilitás gondos ellenőrzése mellett (lásd 4.2 pont). A szunitinib elérni kívánt koncentrációjának fenntartására az egyidejűleg adandó, legkisebb enzimindukciós potenciálú gyógyszer kiválasztását kell megfontolni. Ha ez nem lehetséges, a SUTENT adagolásának módosítása szükséges lehet (lásd 4.2 pont). SUTENT-kezelésben részesülő betegekben ritkán figyeltek meg vérzéseket (lásd 4.4 pont). Antikoagulánsokkal (pl. warfarinnal, acenokumarollal) egyidejűleg kezelt betegeket tanácsos időszakosan ellenőrizni és teljes vérkép (vérlemezke), alvadási paraméterek (PT/INR) és fizikális vizsgálatot végezni. 4.6

Terhesség és szoptatás

Terhesség Terhes nőknél nem végeztek vizsgálatokat SUTENT-tel. Állatkísérletekben reprodukciós toxicitást, magzati malformációkat észleltek (lásd 5.3 pont). A SUTENT nem adható terhesség alatt, ill. olyan nőknek, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátlást, kivéve, ha a várható előny meghaladja a magzati károsodás kockázatát. Ha a gyógyszert terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a kezelés alatt esik teherbe, tájékoztatni kell a beteget a magzati károsodás veszélyéről. Fel kell hívni a reproduktív korban levő nők figyelmét arra, hogy SUTENT-kezelés alatt óvakodjanak a teherbeeséstől. Nem klinikai megfigyelések arra utalnak, hogy a SUTENT-kezelés veszélyeztetheti a férfi és női termékenységet (lásd 5.3 pont). Szoptatás A szunitinib és/vagy a metabolitjai patkányokban kiválasztódnak az anyatejbe. Nem ismert, hogy a szunitinib vagy fő aktív metabolitja kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel a gyógyszerek gyakran kiválasztódnak az anyatejbe és a szoptatott csecsemőket súlyos nemkívánatos hatások veszélyeztetik, SUTENT-kezelés alatt nem szabad szoptatni. 4.7

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre 6

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy SUTENT-kezelés alatt szédülést tapasztalhatnak. 4.8

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Szolid tumorokban szenvedő betegeknél észlelt, a SUTENT-kezeléssel összefüggő leggyakoribb súlyos nemkívánatos hatások voltak a tüdőembólia (1%), thrombocytopenia (1%), tumorvérzés (0,9%), lázas neutropénia (0,4%) és hipertenzió (0,4%). A kezeléssel összefüggő, leggyakoribb (a betegek legkevesebb 20%-ában előforduló), bármilyen súlyosságú, nemkívánatos hatások voltak: fáradékonyság; gastrointestinalis zavarok, mint pl. hasmenés, émelygés, stomatitis, dyspepsia és hányás; bőrelszíneződés; dysgeusia és anorexia. A leggyakoribb, 3-as maximális erősségű, kezeléssel összefüggő nemkívánatos hatás a fáradékonyság, hipertenzió és neutropénia volt, míg a leggyakoribb, 4-es maximális erősségű, kezeléssel összefüggő nemkívánatos hatás az emelkedett lipáz aktivitás volt szolid tumoros betegekben. A szolid tumoros betegek több mint 5%-ában előforduló, kezeléssel összefüggő nemkívánatos hatások az alábbi táblázatban szervrendszerek, gyakoriság és erősségi fokozatuk szerint kerültek felsorolásra. Az egyes gyakorisági csoportokban a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint vannak feltüntetve. Gyakorisági kategóriák: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (>1/100 - <1/10), nem gyakori (>1/1 000 <1/100), ritka (>1/10 000 – 1/1 000), nagyon ritka (<1/10 000). A GIST vizsgálatokban jelentett nemkívánatos hatások Szervrendszer

Gyakoriság

Nemkívánatos hatások anémia neutropénia thrombocytopenia

Összes fokozat n (%) 33 (12,8%) 24 (9,3%) 23 (8,9%)

3-as fokozat n (%) 13 (5,1%) 15 (5,8%) 6 (2,3%)

4-es fokozat n (%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) 1 (0,4%)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek Endokrin betegségek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Idegrendszeri betegségek Érrendszeri betegségek Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek Vese- és húgyúti betegségek Emésztőrendszeri betegségek

Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Gyakori

hypothyreosis

15 (5,8%)

0 (0,0%)

1 (0,4%)

Gyakori

anorexia

44 (7,1%)

1 (0,4%)

0 (0,0%)

Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

ízérzés zavara fejfájás hipertenzió

48 (18,7%) 27 (10,5%) 43 (16,7%)

0 (0,0%) 2 (0,8%) 18 (7,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Gyakori

orrvérzés

17 (6,6%)

0 (0,0%)

0 (0,0%)

Gyakori

chromaturia

13 (5,1%)

0 (0,0%)

0 (0,0%)


hasmenés émelygés szájnyálkahártyagyulladás hányás emésztési zavar

90 (35,0%) 69 (26,8%) 49 (19,1%)

13 (5,1%) 2 (0,8%) 2 (0,8%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

46 (17,9%) 32 (12,5%)

1 (0,4%) 2 (0,8%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)

Nagyon gyakori Nagyon gyakori

7

Szervrendszer

A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei

Vázizom, kötőszöveti és csontrendszeri betegségek Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók

Gyakoriság

Nemkívánatos hatások

Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori

nyelvfájdalom székrekedés hasi fájdalom* száj fájdalma flatulencia szájszárazság gastrooesophagealis reflux betegség bőrelszíneződés tenyér-talp erythrodysaesthesia szindroma bőrkiütés*** hajszínváltozás bőrszárazság végtagfájdalom ízületi fájdalom izomfájdalom

Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Nagyon gyakori

Összes fokozat n (%) 17 (6,6%) 13 (5,1%) 30 (11,7%) 16 (6,2%) 15 (5,8%) 15 (5,8%) 15 (5,8%)

3-as fokozat n (%) 0 (0,0%) 1 (0,4%) 5 (1,9%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

4-es fokozat n (%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

65 (25,3%) 55 (21,4%)

0 (0,0%) 14 (5,4%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)

39 (15,2%) 22 (8,6%) 15 (5,8%) 21 (8,2%) 15 (5,8%) 13 (5,1%)

2 (0,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,4%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

fáradékonyság/ 135 (52,5%) 25 (9,7%) 0 (0,0%) /gyengeség Nagyon gyakori nyálkahártya 30 (11,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) gyulladás Gyakori oedema** 21 (8,2%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Gyakori csökkent 16 (6,2%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) hemoglobin Laboratóriumi 14 (5,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Gyakori kreatinin vizsgálatok foszfokináz eredményei aktivitás emelkedése a vérben Gyakori csökkent bal 13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) kamrai ejekciós frakció Gyakori emelkedett lipáz 13 (5,1%) 5 (1,9%) 4 (1,6%) aktivitás Gyakori csökkent 13 (5,1%) 2 (0,8%) 1 (0,4%) thrombocytaszám Bármilyen 222 (86,4%) 88 (34,2%) 24 (9,3%) nemkívánatos hatás *A következő fogalmakat összevontuk: hasi fájdalom, felső hasi és alhasi fájdalom. **A következő fogalmakat összevontuk: oedema és perifériás oedema. ***A következő fogalmakat összevontuk: bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, macularis bőrkiütés, pikkelyes bőrkiütés. Az MRCC vizsgálatokban jelentett nemkívánatos hatások

8

Szervrendszer

Gyakoriság


Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek


Szembetegségek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Idegrendszeri betegségek

Érrendszeri betegségek Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek Emésztőrendszeri betegségek


Vázizom, kötőszöveti és csontrendszeri betegségek

neutropénia anémia thrombocytopenia leucopenia

Összes fokozat n (%) 17 (10,1%) 16 (9,5%) 15 (8,9%) 14 (8,3%)

3-as fokozat n (%) 8 (4,7%) 6 (3,6%) 5 (3,0%) 7 (4,1%)

4-es fokozat n (%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) 2 (1,2%) 0 (0,0%)

Gyakori Nagyon gyakori

fokozott könnyezés anorexia

9 (5,3%) 47 (27,8%)

0 (0,0%) 1 (0,6%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)

Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Nagyon gyakori

kiszáradás csökkent étvágy ízérzés zavara fejfájás szédülés paresztézia hipertenzió

12 (7,1%) 11 (6,5%) 71 (42%) 25 (14,8%) 13 (7,7%) 9 (5,3%) 28 (16,6%)

4 (2,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) 7 (4,1%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Gyakori Gyakori

orrvérzés nehézlégzés

16 (9,5%) 9 (5,3%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)


hasmenés émelygés szájnyálkahártyagyulladás emésztési zavar hányás székrekedés nyelvfájdalom hasi fájdalom* flatulencia hasi puffadás szájszárazság bőrelszíneződés bőrkiütés** hajszín változása tenyér-talp erythrodysaesthesia szindróma kopaszság exfoliatív dermatitis periorbitalis ödéma bőrszárazság erythema végtagfájdalom izomfájdalom

83 (49,1%) 84 (49,7%) 70 (41,4%)

5 (3,0%) 2 (1,2%) 6 (3,6%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

69 (40,8%) 52 (30,8%) 34 (20,1%) 25 (14,8%) 17 (10,1%) 16 (9,5%) 9 (5,3%) 9 (5,3%) 54 (32,0%) 46 (27,2%) 24 (14,2%) 21 (12,4%)

1 (0,6%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 6 (3,6%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

13 (7,7%) 10 (5,9%) 9 (5,3%) 22 (13,0%) 20 (11,8%) 21 (12,4) 15 (8,9%)

0 (0,0%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,6%) 1 (0,6%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori

9

Szervrendszer

Gyakoriság


3-as fokozat n (%) 19 (11,2%) 1 (0,6%)

4-es fokozat n (%) 0 (0,0%)

Nagyon gyakori

fáradékonyság/ gyengeség nyálkahártya gyulladás

Összes fokozat n (%) 108 (63,9%) 30 (17,8%)

Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Sérülés, mérgezés és beavatkozással kapcsolatos komplikációk Laboratóriumi vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori

Nagyon gyakori

hólyagképződés

7 (11,1%)

2 (3,2%)

0 (0,0%)

Nagyon gyakori

emelkedett lipáz aktivitás kóros bal kamrai ejekciós frakció emelkedett amiláz aktivitás a vérben testsúlycsökkenés csökkent fehérvérsejtszám csökkent thrombocytaszám bármilyen nemkívánatos hatás

17 (10,1%)

12 (7,1%)

3 (1,8%)

16 (9,5%)

1 (0,6%)

0 (0,0%)

9 (5,3%)

6 (3,6%)

0 (0,0%)

11 (6,5%) 10 (5,9%)

0 (0,0%) 3 (1,8%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)

9 (5,3%)

3 (1,8%)

2 (1,2%)

166 (98,2%)

77 (45,6%)

14 (8,3%)

Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori

0 (0,0%)

*A következő fogalmakat összevontuk: hasi fájdalom, felső hasi és alhasi fájdalom. **A következő fogalmakat összevontuk: bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, hámlásos bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, maculosus bőrkitütés, viszketéssel járó bőrkiütés. 4.9

Túladagolás

Nincs tapasztalat a SUTENT akut túladagolásával kapcsolatban. A SUTENT túladagolásának nincsen specifikus antidotuma, és a túladagoláskor általános szupportív kezelést kell alkalmazni. Szükség esetén a fel nem szívódott gyógyszert hánytatással vagy gyomormosással lehet eltávolítani. 5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes és immunmoduláns szerek. Protein-tirozin kináz gátló. ATC kód: LO1XE04 A szunitinib-malát több, a daganatnövekedésben, a kóros angiogenezisben és a daganatáttétek progressziójában szerepet játszó receptor-tirozin-kináz (RTK) gátlója. Kimutatták, hogy a szunitinib gátolja a thrombocyta eredetű növekedési faktor receptorokat (PDGFRα és PDGFRβ), a vascularis endothelialis növekedési faktor receptorokat (VEGFR1, VEGFR2 és VEGFR3), az őssejt faktor receptort (KIT); az Fms-szerű tirozin-kináz-3-at (FLT3), a kolóniastimuláló faktor receptort (CSF-1R) és a glia sejtvonalból származó neurotróp faktor receptort (RET). A fő metabolit hatékonysága biokémiai és sejtszintű vizsgálómódszerekkel (assay) a szunitinibéhez hasonló. KLINIKAI VIZSGÁLATOK 10

A SUTENT klinikai biztonságosságát és hatásosságát imatinib-rezisztens (az imatinib-kezelés alatt vagy után romló állapotú), illetve az imatinibet nem toleráló (a kezelés alatt annak folytatását kizáró jelentős toxicitást mutató), malignus gastrointestinalis stroma tumoros (GIST), valamint citokin alapú kezelésre nem reagáló metasztatikus vesesejtes carcinomás (MRCC) betegeken vizsgálták. A hatásosságot a GIST-ben a tumor progresszióig eltelt időtartam, illetve a túlélés javulása, míg az MRCC esetekben objektív válaszarányok alapján állapították meg. Gastrointestinalis stroma tumorok Először egy nyílt, emelkedő gyógyszeradagolású vizsgálatot végeztek imatinibbel előzőleg rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelenül kezelt GIST-es betegeken (az imatinib maximális napi adagjának középértéke 800 mg volt). 97 beteget vontak be különböző adagok és adagolási sémák alkalmazásával; 55 beteg kapta a napi 50 mg-ot a javasolt adagolási séma szerint, mely 4 hetes kezelésből és az ezt követő 2 hetes szünetből áll (“4/2 séma”). Ebben a vizsgálatban a progresszióig eltelt idő (Time To Progression, TTP) középértéke 34 hét volt (95% CI= 22,0 – 46,0 hét). III-as fázisú, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos SUTENT vizsgálatot végeztek imatinibbel előzőleg rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelenül kezelt GIST-es betegeken (az imatinib maximális napi adagjának középértéke 800 mg volt). A vizsgálatban 312 beteget 2:1 arányban randomizáltak vagy 50 mg SUTENT vagy placebo-kezelésre per os naponta egyszer, a 4/2 adagolási séma szerint mindaddig, amíg nem észleltek tumor progressziót, vagy a betegek más okból nem estek ki a vizsgálatból (207 beteg kapott SUTENT és 105 beteg placebo-kezelést). A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a TTP volt, amelyet a randomizáció és a tumor növekedésének első objektív jele között eltelt időtartamként határoztak meg. SUTENT-kezelés mellett a TTP középértéke 28,9 hét volt (95% CI = 21,3-34,1) és ez statisztikailag szignifikánsan hosszabb volt, mint a placebo-kezelés 5,1 hetes TTP értéke (95% CI = 4,4-10,1). Az össztúlélés statisztikailag a SUTENT előnyét mutatta [kockázati arány: 0,491 (95% CI 0,290- 0,831)]; az elhalálozás kockázata kétszer magasabb volt a placebo, mint a SUTENT csoportban. A halálozási arány a SUTENT csoportban 14%, vs a placebo csoportban 25% volt. Az elemzés időpontjában az össztúlélés középértékét egyik csoportban sem érték még el. Citokin-refrakter metasztatizáló vesesejtes carcinoma (MRCC) Fázis II SUTENT vizsgálatot végeztek olyan betegeken, akik megelőzően nem reagáltak az interleukin-2vel vagy α-interferonnal végzett citokin-kezelésre. 63 beteg kapott 50 mg SUTENT kezdő adagot per os naponta egyszer négy egymást követő héten keresztül, majd két hetes szünettel, ami megfelelt a hathetes teljes kezelési ciklusnak (4/2 séma). Az elsődleges hatásossági végpont - a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) alapján - az objektív válaszarány (Objective Respose Rate, ORR) volt. Ebben a vizsgálatban az objektív válaszarány 36,5% (95% CI 24%,- 49,6%) és a progresszióig eltelt idő (TTP) középértéke 37,7 hét volt (95% CI 24,0 – 46,4 hét). Egy megerősítő, nyílt, egykaros, multicentrikus vizsgálatban a SUTENT hatásosságát és biztonságosságát értékelték citokin-kezelésre refrakter MRCC daganatos betegek körében, melynek során 106 beteg kapott legalább egy 50 mg-os napi SUTENT adagot a 4/2 séma szerint. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az objektív válaszarány (ORR) volt. Másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a TTP, a hatás tartama (Duration of Response, DR) és az össztúlélés (Overall Survival, OS). Ebben a vizsgálatban az ORR 38% volt (95% CI 26,8% – 47,5%). A DR és az OS középértékét még nem érték el. Ez a gyógyszer ún. „ideiglenes forgalomba hozatali engedéllyel” rendelkezik. Ez azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani, főként a SUTENT hatásáról az MRCC-ben 11

szenvedő betegeknél a progressziómentes túlélésére. Egy vizsgálat folyamatban van ennek értékelésére. Az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) évente felülvizsgálja a készítményre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást. 5.2

Farmakokinetikai tulajdonságok

A szunitinib és a szunitinib-malát farmakokinetikai tulajdonságait 135 egészséges önkéntesnél és 266 szolid tumoros betegnél vizsgálták. Felszívódás A szunitinib per os beadása után a maximális koncentráció (Cmax) általában 6-12 óra múlva (Tmax) alakul ki. Az étel nem befolyásolja a szunitinib biohasznosulását. Eloszlás In vitro mérésekben a szunitinib és fő aktív metabolitjának humán plazmafehérjékhez való kötődése 95 ill. 90% volt, vélhetően a koncentrációtól függetlenül. A szunitinib látszólagos eloszlási térfogata (V/F) nagy, 2230 l, ami szövetekben történő eloszlást jelez. Metabolizmus Az összes vizsgált CYP izoform (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 és CYP4A9/11) számított in vitro Ki értéke azt jelezte, hogy nem valószínű, hogy a szunitinib és aktív metabolitja az ezen az enzimeken keresztül lebomló gyógyszerek metabolizmusát klinikailag releváns mértékben gátolja. In vitro vizsgálatok is kimutatták, hogy a SUTENT se nem indukálja, se nem gátolja a fő CYP enzimeket, beleértve a CYP3A4 izoenzimet. Biotranszformáció A szunitinib döntően a citokróm P450 CYP3A4 izoenzimen keresztül metabolizálódik, a fő aktív metabolitot eredményezve, amely aztán tovább bomlik a CYP3A4 segítségével. A SUTENT és a CYP3A4 enziminduktor hatású rifampicin egyidejű alkalmazás a szunitinib Cmax és AUC0-∞ értékének 56%, ill. 78%-os csökkenéséhez vezetett, a szunitinib-malát egyszeri adagja után egészséges önkéntesekben. A SUTENT és a CYP3A4 enzimcsalád erős induktorainak (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum, avagy orbáncfű) egyidejű alkalmazása csökkentheti a szunitinib koncentrációját. Elimináció Az elimináció döntően a széklettel történik (61%), míg a vesén keresztül a beadott adagból származó gyógyszer és metabolitjainak 16%-a ürül. A gyógyszerrel kapcsolatos vegyületek közül elsősorban szunitinibet és fő aktív metabolitját azonosították a plazmában, vizeletben és a székletben, a mért radioaktivitás sorrendben 91,5%, 86,4% és 73,8%-át kitéve az összegyűjtött mintákban. Kevésbé jelentős metabolitokat azonosítottak a vizeletben és a székletben, de a plazmában általában nem. A teljes orális clearance (CL/F) 34-62 l/óra volt. Szervkárosodások Májelégtelenség: Nem végeztek klinikai vizsgálatokat károsodott májfunkciójú betegekkel. A vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek az ALT vagy AST értéke meghaladta a normálérték felső határának 2,5-szeresét, illetve az alapbetegségnek tulajdoníthatóan a normálérték ötszörösét. Veseelégtelenség: Nem végeztek klinikai vizsgálatokat károsodott vesefunkciójú betegekkel. A vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérum kreatinin értéke meghaladta a normálérték felső határának 2-szeresét. Populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatták, hogy a szunitinib

12

látszólagos clearance-ét (CL/F) a szérum kreatinin clearance a 42-347 ml/perc tartományban nem befolyásolta. Plazma farmakokinetika Egészséges önkéntesekben per os adagolás után a szunitinib és a fő aktív dezetil metabolitjának eliminációs féléletideje kb. 40-60, illetve 80-110 óra. 25-100 mg közötti adagok mellett a plazmakoncentráció görbe alatti területe (AUC) és a Cmax érték az adaggal lineárisan nő. Ismételt naponkénti adagolás során a szunitinib 3-4-szeresére, fő aktív metabolitja 7-10-szeresére akkumulálódik. A szunitinib és fő aktív metabolitjának dinamikus egyensúlyi koncentrációja 10-14 napon belül alakul ki. A 14. napon a szunitinib és aktív metabolitjának együttes plazmakoncentrációja 62,9 – 101 ng/ml, ami megegyezett az in vitro receptor foszforiláció gátló vizsgálatokból és az in vivo tumor növekedést gátló vizsgálatokból származó preklinikai adatokból előre jelzett célkoncentrációval. A fő aktív metabolit a teljes behatás 23-37%-át teszi ki. Nem észleltek szignifikáns változást a szunitinib és a fő aktív metabolit farmakokinetikájában ismételt naponkénti adagolás vagy megismételt kezelési ciklusok során, a vizsgált adagolási sémák mellett. A farmakokinetika hasonló volt az összes vizsgált szolid tumoros betegpopulációban és egészséges önkéntesekben is. A demográfiai adatok populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatja, hogy nem szükséges módosítani az adagot testsúly vagy az ECOG (European Cooperative Group) pontszám függvényében. A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy nőknél mintegy 30%-kal alacsonyabb lehet a szunitinib látszólagos clearance-e (CL/F) mint férfiaknál: ez a különbség az adagolás módosítását nem teszi szükségessé. 5.3

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokban és majmokban a max. 9 hónapig ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során elsődleges célszervi hatásokat a gastrointestinalis traktusban (hányás és hasmenés majmokban), a mellékvesében (kortikális kongeszció és/vagy bevérzés patkányokban és majmokban, melyet a patkányokban fibrózissal járó nekrózis követett), a vérképző- és nyirokrendszerben (csökkent sejtes elemek a csontvelőben és a thymus, lép és nyirokcsomók lymphoid elemeinek kiürülése), az exokrin pancreasban (a mirigyacinuszok degranulációja az egyes sejtek nekrózisával), a nyálmirigyben (acinuszok hipertrófiája), a csont-ízületben (növekedési lemez megvastagodása), az uterusban (atrófia) és ováriumokban (csökkent tüszőérés) találtak. Az összes eltérés klinikailag releváns szunitinib plazmakoncentrációk mellett alakult ki. Más vizsgálatokban észlelt egyéb hatások közé tartozott a QTc időtartam megnyúlása, az LVEF csökkenése, a hypophysis hipertrófiája, tubuláris atrófia a herékben, megnövekedett mesangialis sejtek a vesékben, vérzések a gastrointestinalis traktusban és a szájnyálkahártyában és az elülső hypophysis sejtes hipertrófiája. Feltételezik, hogy az uterusban (endometrium atrófia) és a csont növekedési lemezében (epiphysis megvastagodása vagy a porc dysplasiája) észlelt változások a szunitinib farmakológiai hatásával függnek össze. Ezen eltérések nagyrészt reverzibilisek voltak 2-6 hetes kezelésmentes periódus után. Genotoxicitás A szunitinib genotoxicitási potenciálját in vitro and in vivo vizsgálták. A szunitinib nem volt mutagén baktériumokban, patkány máj által kiváltott metabolikus aktiváció során. A szunitinib nem okozott szerkezeti kromoszóma változásokat humán perifériás vér limfocita sejtekben in vitro. Poliploidiát (számszerű kromoszóma aberrációt) észleltek humán perifériás vér limfocita sejtekben in vitro, metabolikus aktiváció mellett vagy anélkül. A szunitinib nem volt klasztogén patkány csontvelőben in vivo. Nem vizsgálták a fő aktív metabolit genotoxicitási potenciálját. Karcinogenitás Nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat szunitinib-maláttal. Reprodukciós és fejlődési toxicitás 13

Nem észleltek változást sem a hímek, sem a nőstények termékenységében reprodukciós toxicitási vizsgálatok során. Azonban patkányoknál és majmoknál elvégzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során a nőstény termékenységét érintő hatásokat észleltek, tüsző atresia, sárgatest degeneráció, endometrium változások és csökkent uterus és ovarium súly formájában, klinikailag releváns adagok mellett. A hím patkányok termékenységét érintő hatásokat észleltek, a herék tubuláris atrófiája, a mellékherében csökkent spermatozoák, a prosztata és az ondóhólyag kolloid kiürülésének formájában, a klinikumban észlelt plazma expozíciókat 18-szor meghaladó értékek mellett. Embryofoetalis mortalitást észleltek patkányokban, amely az élő magzatok számának szignifikáns csökkenésében és a reszorpció számának növekedésében nyilvánult meg; megnőtt a posztimplantációs veszteség és 28 közül 8 vemhes nősténynek volt teljes alomvesztése a klinikai plazma-expozíciót mintegy 5,5-szer meghaladó értékek mellett. Nyulakban a gravid uterusok súlyának és az élő magzatok számának észlelt csökkenése a reszorpció, valamint a posztimplantációs veszteség növekedéséből következett és 6 közül 4 vemhes nősténynek volt teljes alomvesztése a klinikai plazma-expozíciót mintegy 3-szor meghaladó értékek mellett. Patkányokban az organogenezis alatt végzett szunitinib-kezelés fejlődési rendellenességeket okozott, amelyek magzati szkeletális malformációk (főként a thoracalis/lumbalis csigolyák lassabb elcsontosodása) formájában nyilvánultak meg, a klinikai plazma-expozíciót mintegy 6-szor meghaladó értékek mellett. Nyúlakban az ajakhasadék megnövekedett incidenciáját észlelték a klinikai plazma-expozícióhoz hasonló értékek mellett, míg ajak- és szájpadhasadékot a mintegy 2,7-szeres expozíciók mellett. 6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1

Segédanyagok felsorolása

Kapszula töltet: mannit kroszkarmellóz-nátrium povidon magnézium-sztearát Kapszula héj: zselatin vörös vas-oxid (E172) titán-dioxid (E171) Jelölőfesték: sellak propilénglikol nátrium-hidroxid povidon titán-dioxid (E171) 6.2

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető. 6.3

Felhasználhatósági időtartam

2 év

14

6.4

Különleges tárolási előírások

A gyógyszer különleges tárolást nem igényel. 6.5

Csomagolás típusa és kiszerelése

30 kapszulát tartalmazó, polipropilén fedővel ellátott, nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartály. 6.6

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások. 7.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Egyesült Királyság 8.

9.

10.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

15

1.


SUTENT 25 mg kemény kapszula 2.


25 mg szunitinib (szunitinib-malát formájában) kapszulánként. Segédanyag(ok): 39,663 mg mannit. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula. Zselatin kapszula karamell színű felső és narancssárga alsó résszel, a felső részen fehér jelölőfestékkel nyomtatott “Pfizer”, az alsó részen “STN 25 mg” felirattal és sárga-narancssárga granulátumot tartalmaz. 4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1





16

Alkalmazás időseknél: A SUTENT klinikai vizsgálataiban résztvevő betegek kb. 25%-a 65 éves vagy annál idősebb volt. Nem észleltek szignifikáns különbséget a biztonságosság és a hatásosság vonatkozásában fiatalabb és idősebb betegek között. Májelégtelenség: Nem végeztek klinikai vizsgálatokat károsodott májfunkciójú betegekkel (lásd 5.2 pont). Veseelégtelenség: Nem végeztek klinikai vizsgálatokat károsodott vesefunkciójú betegekkel (lásd 5.2 pont). A SUTENT étellel vagy anélkül is bevehető. Egy adag kihagyásakor a betegnek nem kell soron kívüli adagot adni. A beteg a szokásos előírt adagot vegye be a következő napon. 4.3

Ellenjavallatok




17

SUTENT az NSCLC kezelésére nincs jóváhagyva. Ilyen eset értékelésekor rutinszerűen teljes vérkép és fizikális vizsgálatot is végezni kell. Az orrvérzés volt a leggyakoribb kezeléssel összefüggő vérzéses nemkívánatos hatás, amely a vérzéses eseményről beszámoló, szolid tumorokban szenvedő betegek kb. felénél előfordult. Ezen események egyike sem volt súlyos. Gastrointestinalis rendszer Súlyos, esetenként halálos kimenetelű gastrointestinalis szövődmények (pl. perforáció) léptek fel SUTENT kezelésben részesülő hasi tumorban szenvedő betegek esetében Hipertenzió Kezeléssel összefüggő hipertenziót a szolid tumorokban szenvedő betegek kb. 16%-ánál észleltek. Ezen betegek kb. 2,7%-ánál a SUTENT adagolását átmenetileg szüneteltették vagy adagját csökkentették, a kezelést egyik betegnél sem kellett abbahagyni. Súlyos, 200 Hgmm feletti systoles vagy 110 Hgmm feletti diastoles hipertenzió ezen betegek 4,7%-ánál fordult elő. A betegeket magasvérnyomás-betegségre szűrni és szükség esetén kezelni kell. A gyógyszerszedés átmeneti szüneteltetése javasolt súlyos, nem kontrollált hipertóniás esetekben. A kezelést vissza lehet állítani, ha a hypertoniát megfelelően sikerül kontrollálni. Hematológiai 3-as illetve 4-es fokozatú abszolút neutrofil sejtszám csökkenésről számoltak be a betegek 13,1 ill. 0,9%ánál. 3-as ill. 4-es fokozatú trombocitaszám csökkenésről számoltak be a betegek 4 ill. 0,5%-ánál. Ezek az események nem kumulatívak, többnyire reverzibilisek voltak és általában nem vezettek a kezelés megszakításához. SUTENT-kezelésben részesülő betegek minden egyes kezelési ciklusának elkezdése előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni. Cardiovascularis A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) 20%-os vagy annál nagyobb ill. a normálérték alsó határa alá való csökkenése fordult elő a SUTENT-kezelésben részesülő GIST tumoros betegek kb. 2%-ánál, az MRCC tumoros betegek 4%-ánál és a placeboval kezelt betegek 2%-ánál. Az LVEF ezen csökkenése nem tűnt progresszívnek és gyakran javult a kezelés folytatása során. Kezeléssel összefüggő nemkívánatos hatásokról, mint ‘szívelégtelenségről’, ‘pangásos szívelégtelenségről’ vagy ‘bal kamrai elégtelenségről’ a szolid tumorokban szenvedő betegek 0,7%-ánál számoltak be, míg placebóval kezelt betegeknél ez az arány 1% volt. Mindegyik beteg GIST-ben szenvedett. A receptor-tirozin-kináz-gátlás és a szívműködés közti esetleges kapcsolat továbbra is tisztázatlan. Kizárták a SUTENT klinikai vizsgálataiból azokat a betegeket, akiknél a SUTENT-kezelést megelőző 12 hónapban kardiális esemény, mint például myocardialis infarktus (beleértve a súlyos vagy instabil anginát), koronária/perifériás arteria bypass graft műtét, cerebrovascularis történés vagy tranziens ischaemiás attak (TIA) vagy tüdőembólia fordult elő, vagy akik pangásos szívelégtelenség (CHF) tüneteit mutatták. Nem ismert, hogy ezen állapotok egyidejű fennállása esetén nagyobb-e a kockázata a gyógyszer okozta bal kamrai diszfunkció kialakulásának. A kezelőorvosnak tanácsos mérlegelnie ezen kockázatot a gyógyszertől várt potenciális előnnyel szemben. Ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell a pangásos szívelégtelenség klinikai jeleinek, ill. tüneteinek vonatkozásában a SUTENT-kezelés alatt. Tanácsos a SUTENT-kezelés elkezdése előtt ill. időszakosan a kezelés alatt az LVEF mérése. Kardiális rizikó faktorok hiánya esetén a kezelés elkezdése előtt ajánlott megmérni az ejekciós frakciót. A pangásos szívelégtelenség tüneteinek megjelenése esetén javasolt a SUTENT-kezelés megszakítása. Amennyiben a pangásos szívelégtelenség tünetei nem észlelhetők, de az ejekciós frakció a kiinduláshoz képest 20-50%-kal csökkent, javasolt a SUTENT adagolásának szüneteltetése és/vagy az adag csökkentése. QT-intervallum megnyúlása 18

A QT-intervallum megnyúlását egy klinikai vizsgálatban tanulmányozták 24 előrehaladott malignus betegségben szenvedő, 20-87 éves kor közötti betegnél. A terápiás szintek közel kétszerese mellett a SUTENT a Friederica szerint korrigált QTcF időtartamot megnyújtotta. A 2-es fokozatot meghaladó QT/QTc (CTCAE v3.0) időtartam megnyúlás nem fordult elő, és egyik betegnél sem jelentkezett arrhythmia. A megfigyelt hatások klinikai jelentősége egyelőre nem ismert és az adott beteg fennálló rizikófaktorainak és fogékonyságának függvénye lehet. A SUTENT-et megfelelő körültekintéssel kell adni olyan betegnek, akinek anamnézisében ismert QT intervallum megnyúlás szerepel, illetőleg antiarrhythmiás kezelésben részesül, vagy jelentősebb szívbetegségben, bradycardiában szenved, vagy elektrolit-zavara van. Egyidejű kezelés CYP3A4 inhibitorokkal, melyek a szunitinib plazmakoncentrációjának emelkedését okozhatják, óvatosan folytatható és a SUTENT adagját csökkenteni szükséges (lásd 4.5). Vénás thromboemboliás események A két MRCC vizsgálatban négy betegnél (2%) fordult elő vénás thromboemboliás esemény; két betegnek tüdőembóliája volt (mindkettő 4-es fokozatú) és két betegnek mélyvénás thrombosisa (DVT) volt (mindkettő 3-as fokozatú). Ezen betegek közül egynél szüneteltették az adagolást. A meghatározó GIST vizsgálatban a SUTENT-kezelésben részesülő betegek közül hétnél (3%), a placebo-kezelésben részesülő betegek közül egynél sem fordult elő vénás thromboemboliás esemény; a hét közül öt 3-as, míg kettő 1-es vagy 2-es fokozatú mélyvénás thrombosis volt. Ezen hét GIST tumoros beteg közül négy esetében a kezelést a mélyvénás thrombosis első észlelése után megszakították. Tüdőembólia Kezeléssel összefüggő tüdőembóliát szolid tumorokban szenvedő, SUTENT-kezelésben részesülő betegek kb. 1,1%-ánál észleltek. Ez egy esetben sem vezetett a kezelés megszakításához, azonban néhány esetben csökkentették az adagot, vagy átmenetileg szüneteltették a kezelést. A kezelés visszaállítása után nem fordult elő ismételt tüdőembólia ezeknél a betegeknél. Hypothyreosis A két MRCC vizsgálatban 7 beteg esetében (4%) jelentettek hypothyreosist mint nemkívánatos hatást. Továbbá, emelkedett TSH szintet mértek 4 betegnél (2%). Összességében az MRCC betegpopuláció 7%ánál észlelték a kezeléssel összefüggő hypothyreosis klinikai vagy laboratóriumi jeleit. Kezeléssel összefüggő szerzett hypothyreosist 8 GIST tumoros, SUTENT-kezelésben részesülő betegnél észleltek (4%), míg a placebo-kezelést kapó betegek közül egynél (1%). Hypothyreosis klinikai gyanúja esetén laboratóriumi vizsgálatot kell végezni a pajzsmirigyfunkció ellenőrzése céljából és szükség esetén standard kezelést kell alkalmazni. Pancreas funkció A szérum lipáz és amiláz aktivitásának emelkedését észlelték különböző szolid tumorokban szenvedő, SUTENT-kezelésben részesülő betegeknél. Ezen betegeknél a lipázaktivitás emelkedése átmeneti volt és pancreatitis klinikai jelei vagy tünetei általában nem kísérték. A szolid tumorokban szenvedő betegek 0,4%-ánál fordult elő pancreatitis. Ha pancreatitis tüneteit észlelik, a betegeket ennek megfelelően kell kezelni. Epilepsziás rohamok A SUTENT klinikai vizsgálataiban epilepsziás rohamok fordultak elő olyan betegeknél, akiknek képalkotó módszerekkel kimutatott agyi metasztázisuk volt. Továbbá, ritkán (<1%) beszámoltak olyan betegekről, akiknél epilepsziás rohamok jelentkeztek és képalkotó módszerekkel reverzibilis posterior leucoencephalopathiát igazoltak (RPLS). Az esemény egyik betegnél sem volt halálos kimenetelű. Epilepsziás rohamok, valamint reverzibilis posterior leucoencephalopathiára jellemző tünetek, mint hypertonia, fejfájás, csökkent éberség, mentális zavarok, látásvesztés (beleértve a corticalis vakságot is) jelentkezése esetén megfelelő kezelést kell alkalmazni, beleértve a hypertensio rendezését. A SUTENT-kezelés átmeneti felfüggesztése javasolt, majd a tünetek megszűnése után a kezelést a kezelőorvos döntése alapján vissza lehet állítani. 19

4.5


Gyógyszerek, amelyek megemelhetik a szunitinib plazmakoncentrációját A szunitinib-malát és az erős CYP3A4 gátló ketokonazol egyidejű alkalmazása a [szunitinib +fő metabolit] komplex Cmax és AUC0-∞ értékének -sorrendben- 49 és 51%-os emelkedéséhez vezetett, a szunitinib-malát egyszeri adagolása után egészséges önkéntesekben. A SUTENT és a CYP3A4 enzimcsalád erős gátlóinak (pl. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, grapefruit juice) egyidejű alkalmazása megemelheti a szunitinib koncentrációját. Ezért az enzimgátlók egyidejű alkalmazása kerülendő, illetve olyan gyógyszereket kell választani, amelyeknek nincs vagy alig van gátló hatásuk a CYP3A4 enzimre. Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a SUTENT adagjának csökkentésére (a minimum adag 37,5 mg/nap) a tolerabilitás szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.2 pont). Gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a szunitinib plazmakoncentrációját A SUTENT és a CYP3A4 enziminduktor hatású rifampicin egyidejű alkalmazása a [szunitinib +fő metabolit] komplex Cmax és AUC0-∞ értékének –sorrendben- 23, ill. 46%-os csökkenéséhez vezetett, szunitinib-malát egyszeri adagolása után egészséges önkéntesekben. A SUTENT és a CYP3A4 enzimcsalád erős induktorainak (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum, avagy orbáncfű) egyidejű alkalmazása csökkentheti a szunitinib koncentrációját. Ezért az enziminduktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, illetve olyan gyógyszereket kell választani, amelyek nem vagy alig indukálják a CYP3A4 enzimet. Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a SUTENT adagjának emelésére 12,5 mg-os részletekben (maximum 87,5 mg/nap adagig), a tolerabilitás gondos ellenőrzése mellett (lásd 4.2 pont). A szunitinib elérni kívánt koncentrációjának fenntartására az egyidejűleg adandó, legkisebb enzimindukciós potenciálú gyógyszer kiválasztását kell megfontolni. Ha ez nem lehetséges, a SUTENT adagolásának módosítása szükséges lehet (lásd 4.2 pont). SUTENT-kezelésben részesülő betegekben ritkán figyeltek meg vérzéseket (lásd 4.4 pont). Antikoagulánsokkal (pl. warfarinnal, acenokumarollal) egyidejűleg kezelt betegeket tanácsos időszakosan ellenőrizni és teljes vérkép (vérlemezke), alvadási paraméterek (PT/INR) és fizikális vizsgálatot végezni. 4.6







Gyakoriság


Összes fokozat n (%) 33 (12,8%) 24 (9,3%) 23 (8,9%)

3-as fokozat n (%) 13 (5,1%) 15 (5,8%) 6 (2,3%)

4-es fokozat n (%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) 1 (0,4%)



hypothyreosis

15 (5,8%)

0 (0,0%)

1 (0,4%)

Gyakori

anorexia

44 (7,1%)

1 (0,4%)

0 (0,0%)



48 (18,7%) 27 (10,5%) 43 (16,7%)

0 (0,0%) 2 (0,8%) 18 (7,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Gyakori

orrvérzés

17 (6,6%)

0 (0,0%)

0 (0,0%)

Gyakori

chromaturia

13 (5,1%)

0 (0,0%)

0 (0,0%)



90 (35,0%) 69 (26,8%) 49 (19,1%)

13 (5,1%) 2 (0,8%) 2 (0,8%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

46 (17,9%) 32 (12,5%)

1 (0,4%) 2 (0,8%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)


21

Szervrendszer



Gyakoriság





Összes fokozat n (%) 17 (6,6%) 13 (5,1%) 30 (11,7%) 16 (6,2%) 15 (5,8%) 15 (5,8%) 15 (5,8%)

3-as fokozat n (%) 0 (0,0%) 1 (0,4%) 5 (1,9%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

4-es fokozat n (%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

65 (25,3%) 55 (21,4%)

0 (0,0%) 14 (5,4%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)

39 (15,2%) 22 (8,6%) 15 (5,8%) 21 (8,2%) 15 (5,8%) 13 (5,1%)

2 (0,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,4%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)


22

Szervrendszer

Gyakoriság









Összes fokozat n (%) 17 (10,1%) 16 (9,5%) 15 (8,9%) 14 (8,3%)

3-as fokozat n (%) 8 (4,7%) 6 (3,6%) 5 (3,0%) 7 (4,1%)

4-es fokozat n (%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) 2 (1,2%) 0 (0,0%)



9 (5,3%) 47 (27,8%)

0 (0,0%) 1 (0,6%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)



12 (7,1%) 11 (6,5%) 71 (42%) 25 (14,8%) 13 (7,7%) 9 (5,3%) 28 (16,6%)

4 (2,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) 7 (4,1%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Gyakori Gyakori


16 (9,5%) 9 (5,3%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)



83 (49,1%) 84 (49,7%) 70 (41,4%)

5 (3,0%) 2 (1,2%) 6 (3,6%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

69 (40,8%) 52 (30,8%) 34 (20,1%) 25 (14,8%) 17 (10,1%) 16 (9,5%) 9 (5,3%) 9 (5,3%) 54 (32,0%) 46 (27,2%) 24 (14,2%) 21 (12,4%)

1 (0,6%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 6 (3,6%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

13 (7,7%) 10 (5,9%) 9 (5,3%) 22 (13,0%) 20 (11,8%) 21 (12,4) 15 (8,9%)

0 (0,0%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,6%) 1 (0,6%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)


23

Szervrendszer

Gyakoriság


3-as fokozat n (%) 19 (11,2%) 1 (0,6%)

4-es fokozat n (%) 0 (0,0%)

Nagyon gyakori


Összes fokozat n (%) 108 (63,9%) 30 (17,8%)


Nagyon gyakori

Nagyon gyakori

hólyagképződés

7 (11,1%)

2 (3,2%)

0 (0,0%)

Nagyon gyakori


17 (10,1%)

12 (7,1%)

3 (1,8%)

16 (9,5%)

1 (0,6%)

0 (0,0%)

9 (5,3%)

6 (3,6%)

0 (0,0%)

11 (6,5%) 10 (5,9%)

0 (0,0%) 3 (1,8%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)

9 (5,3%)

3 (1,8%)

2 (1,2%)

166 (98,2%)

77 (45,6%)

14 (8,3%)


0 (0,0%)


Túladagolás

Nincs tapasztalat a SUTENT akut túladagolásával kapcsolatban. A SUTENT túladagolásának nincsen specifikus antidotuma, és a túladagoláskor általános szupportív kezelést kell alkalmazni. Szükség esetén a fel nem szívódott gyógyszert hánytatással vagy gyomormosással lehet eltávolítani. 5. 5.1

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK Farmakodinámiás tulajdonságok



szenvedő betegeknél a progressziómentes túlélésére. Egy vizsgálat folyamatban van ennek értékelésére. Az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) évente felülvizsgálja a készítményre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.. 5.2


A szunitinib és a szunitinib-malát farmakokinetikai tulajdonságait 135 egészséges önkéntesnél és 266 szolid tumoros betegnél vizsgálták. Felszívódás A szunitinib per os beadása után a maximális koncentráció (Cmax) általában 6-12 óra múlva (Tmax) alakul ki. Az étel nem befolyásolja a szunitinib biohasznosulását. Eloszlás In vitro mérésekben a szunitinib és fő aktív metabolitjának humán plazmafehérjékhez való kötődése 95 ill. 90% volt, vélhetően a koncentrációtól függetlenül. A szunitinib látszólagos eloszlási térfogata (V/F) nagy, 2230 l, ami szövetekben történő eloszlást jelez. Metabolizmus Az összes vizsgált CYP izoform (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 és CYP4A9/11) számított in vitro Ki értéke azt jelezte, hogy nem valószínű, hogy a szunitinib és aktív metabolitja az ezen az enzimeken keresztül lebomló gyógyszerek metabolizmusát klinikailag releváns mértékben gátolja. In vitro vizsgálatok is kimutatták, hogy a SUTENT se nem indukálja, se nem gátolja a fő CYP enzimeket, beleértve a CYP3A4 izoenzimet. Biotranszformáció A szunitinib döntően a citokróm P450 CYP3A4 izoenzimen keresztül metabolizálódik, a fő aktív metabolitot eredményezve, amely aztán tovább bomlik a CYP3A4 segítségével. A SUTENT és a CYP3A4 enziminduktor hatású rifampicin egyidejű alkalmazás a szunitinib Cmax és AUC0-∞ értékének 56%, ill. 78%-os csökkenéséhez vezetett, a szunitinib-malát egyszeri adagja után egészséges önkéntesekben. A SUTENT és a CYP3A4 enzimcsalád erős induktorainak (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum, avagy orbáncfű) egyidejű alkalmazása csökkentheti a szunitinib koncentrációját. Elimináció Az elimináció döntően a széklettel történik (61%), míg a vesén keresztül a beadott adagból származó gyógyszer és metabolitjainak 16%-a ürül. A gyógyszerrel kapcsolatos vegyületek közül elsősorban szunitinibet és fő aktív metabolitját azonosították a plazmában, vizeletben és a székletben, a mért radioaktivitás sorrendben 91,5%, 86,4% és 73,8%-át kitéve az összegyűjtött mintákban. Kevésbé jelentős metabolitokat azonosítottak a vizeletben és a székletben, de a plazmában általában nem. A teljes orális clearance (CL/F) 34-62 l/óra volt. Szervkárosodások Májelégtelenség: Nem végeztek klinikai vizsgálatokat károsodott májfunkciójú betegekkel. A vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek az ALT vagy AST értéke meghaladta a normálérték felső határának 2,5-szeresét, illetve az alapbetegségnek tulajdoníthatóan a normálérték ötszörösét. Veseelégtelenség: Nem végeztek klinikai vizsgálatokat károsodott vesefunkciójú betegekkel. A vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérum kreatinin értéke meghaladta a normálérték felső határának 2-szeresét. Populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatták, hogy a szunitinib

26



Patkányokban és majmokban a max. 9 hónapig ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során elsődleges célszervi hatásokat a gastrointestinalis traktusban (hányás és hasmenés majmokban), a mellékvesében (kortikális kongeszció és/vagy bevérzés patkányokban és majmokban, melyet a patkányokban fibrózissal járó nekrózis követett), a vérképző- és nyirokrendszerben (csökkent sejtes elemek a csontvelőben és a thymus, lép és nyirokcsomók lymphoid elemeinek kiürülése), az exokrin pancreasban (a mirigyacinuszok degranulációja az egyes sejtek nekrózisával), a nyálmirigyben (acinuszok hipertrófiája), a csont-ízületben (növekedési lemez megvastagodása), az uterusban (atrophia) és ováriumokban (csökkent tüszőérés) találtak. Az összes eltérés klinikailag releváns szunitinib plazmakoncentrációk mellett alakult ki. Más vizsgálatokban észlelt egyéb hatások közé tartozott a QTc időtartam megnyúlása, az LVEF csökkenése, a hypophysis hipertrófiája, tubuláris atrófia a herékben, megnövekedett mesangialis sejtek a vesékben, vérzések a gastrointestinalis traktusban és a szájnyálkahártyában és az elülső hypophysis sejtes hipertrófiája. Feltételezik, hogy az uterusban (endometrium atrófia) és a csont növekedési lemezében (epiphysis megvastagodása vagy a porc dysplasiája) észlelt változások a szunitinib farmakológiai hatásával függnek össze. Ezen eltérések nagyrészt reverzibilisek voltak 2-6 hetes kezelésmentes periódus után. Genotoxicitás A szunitinib genotoxicitási potenciálját in vitro and in vivo vizsgálták. A szunitinib nem volt mutagén baktériumokban, patkány máj által kiváltott metabolikus aktiváció során. A szunitinib nem okozott szerkezeti kromoszóma változásokat humán perifériás vér limfocita sejtekben in vitro. Poliploidiát (számszerű kromoszóma aberrációt) észleltek humán perifériás vér limfocita sejtekben in vitro, metabolikus aktiváció mellett vagy anélkül. A szunitinib nem volt klasztogén patkány csontvelőben in vivo. Nem vizsgálták a fő aktív metabolit genotoxicitási potenciálját. Karcinogenitás Nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat szunitinib-maláttal. Reprodukciós és fejlődési toxicitás 27



6.1


Kapszula töltet: mannit kroszkarmellóz-nátrium povidon magnézium-sztearát Narancssárga kapszula héj: zselatin vörös vas-oxid (E172) titán-dioxid (E171) Karamell színű kapszula héj titán-dioxid (E171) zselatin sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) feket vas-oxid (E172) Jelölőfesték: sellak propilénglikol nátrium-hidroxid povidon titán-dioxid (E171)

28

6.2

Inkompatibilitások



2 év 6.4










9.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

10.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

29

1.


SUTENT 50 mg kemény kapszula 2.


50 mg szunitinib (szunitinib-malát formájában) kapszulánként. Segédanyag(ok): 79,326 mg mannit A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula. Zselatin kapszula karamell színű felső és alsó résszel, a felső részen fehér jelölőfestékkel nyomtatott “Pfizer”, az alsó részen “STN 50 mg” felirattal és sárga-narancssárga granulátumot tartalmaz. 4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1





30

Alkalmazás időseknél: A SUTENT klinikai vizsgálataiban résztvevő betegek kb. 25%-a 65 éves vagy annál idősebb volt. Nem észleltek szignifikáns különbséget a biztonságosság és a hatásosság vonatkozásában fiatalabb és idősebb betegek között. Májelégtelenség: Nem végeztek klinikai vizsgálatokat károsodott májfunkciójú betegekkel (lásd 5.2 pont). Veseelégtelenség: Nem végeztek klinikai vizsgálatokat károsodott vesefunkciójú betegekkel (lásd 5.2 pont). A SUTENT étellel vagy anélkül is bevehető. Egy adag kihagyásakor a betegnek nem kell soron kívüli adagot adni. A beteg a szokásos előírt adagot vegye be a következő napon. 4.3

Ellenjavallatok




31

SUTENT az NSCLC kezelésére nincs jóváhagyva. Ilyen eset értékelésekor rutinszerűen teljes vérkép és fizikális vizsgálatot is végezni kell. Az orrvérzés volt a leggyakoribb kezeléssel összefüggő vérzéses nemkívánatos hatás, amely a vérzéses eseményről beszámoló, szolid tumorokban szenvedő betegek kb. felénél előfordult. Ezen események egyike sem volt súlyos. Gastrointestinalis rendszer Súlyos, esetenként halálos kimenetelű gastrointestinalis szövődmények (pl. perforáció) léptek fel SUTENT kezelésben részesülő hasi tumorban szenvedő betegek esetében. Hipertenzió Kezeléssel összefüggő hipertenziót a szolid tumorokban szenvedő betegek kb. 16%-ánál észleltek. Ezen betegek kb. 2,7%-ánál a SUTENT adagolását átmenetileg szüneteltették vagy adagját csökkentették, a kezelést egyik betegnél sem kellett abbahagyni. Súlyos, 200 Hgmm feletti systoles vagy 110 Hgmm feletti diastoles hipertenzió ezen betegek 4,7%-ánál fordult elő. A betegeket magasvérnyomás-betegségre szűrni és szükség esetén kezelni kell. A gyógyszerszedés átmeneti szüneteltetése javasolt súlyos, nem kontrollált hipertóniás esetekben. A kezelést vissza lehet állítani, ha a hypertoniát megfelelően sikerül kontrollálni. Hematológiai 3-as illetve 4-es fokozatú abszolút neutrofil sejtszám csökkenésről számoltak be a betegek 13,1 ill. 0,9%ánál. 3-as ill. 4-es fokozatú trombocitaszám csökkenésről számoltak be a betegek 4 ill. 0,5%-ánál. Ezek az események nem kumulatívak, többnyire reverzibilisek voltak és általában nem vezettek a kezelés megszakításához. SUTENT-kezelésben részesülő betegek minden egyes kezelési ciklusának elkezdése előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni. Cardiovascularis A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) 20%-os vagy annál nagyobb ill. a normálérték alsó határa alá való csökkenése fordult elő a SUTENT-kezelésben részesülő GIST tumoros betegek kb. 2%-ánál, az MRCC tumoros betegek 4%-ánál és a placeboval kezelt betegek 2%-ánál. Az LVEF ezen csökkenése nem tűnt progresszívnek és gyakran javult a kezelés folytatása során. Kezeléssel összefüggő nemkívánatos hatásokról, mint ‘szívelégtelenségről’, ‘pangásos szívelégtelenségről’ vagy ‘bal kamrai elégtelenségről’ a szolid tumorokban szenvedő betegek 0,7%-ánál számoltak be, míg placebóval kezelt betegeknél ez az arány 1% volt. Mindegyik beteg GIST-ben szenvedett. A receptor tirozin-kináz gátlás és a szívműködés közti esetleges kapcsolat továbbra is tisztázatlan. Kizárták a SUTENT klinikai vizsgálataiból azokat a betegeket, akiknél a SUTENT-kezelést megelőző 12 hónapban kardiális esemény, mint például myocardialis infarktus (beleértve a súlyos vagy instabil anginát), koronária/perifériás arteria bypass graft műtét, cerebrovascularis történés vagy tranziens ischaemiás attak (TIA) vagy tüdőembólia fordult elő, vagy akik pangásos szívelégtelenség (CHF) tüneteit mutatták. Nem ismert, hogy ezen állapotok egyidejű fennállása esetén nagyobb-e a kockázata a gyógyszer okozta bal kamrai diszfunkció kialakulásának. A kezelőorvosnak tanácsos mérlegelnie ezen kockázatot a gyógyszertől várt potenciális előnnyel szemben. Ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell a pangásos szívelégtelenség klinikai jeleinek, ill. tüneteinek vonatkozásában a SUTENT-kezelés alatt. Tanácsos a SUTENT-kezelés elkezdése előtt ill. időszakosan a kezelés alatt az LVEF mérése. Kardiális rizikó faktorok hiánya esetén a kezelés elkezdése előtt ajánlott megmérni az ejekciós frakciót. A pangásos szívelégtelenség tüneteinek megjelenése esetén javasolt a SUTENT-kezelés megszakítása. Amennyiben a pangásos szívelégtelenség tünetei nem észlelhetők, de az ejekciós frakció a kiinduláshoz képest 20-50%-kal csökkent, javasolt a SUTENT adagolásának szüneteltetése és/vagy az adag csökkentése. QT-intervallum megnyúlása 32

A QT-intervallum megnyúlását egy klinikai vizsgálatban tanulmányozták 24 előrehaladott malignus betegségben szenvedő, 20-87 éves kor közötti betegnél. A terápiás szintek közel kétszerese mellett a SUTENT a Friederica szerint korrigált QTcF időtartamot megnyújtotta. A 2-es fokozatot meghaladó QT/QTc (CTCAE v3.0) időtartam megnyúlás nem fordult elő, és egyik betegnél sem jelentkezett arrhythmia. A megfigyelt hatások klinikai jelentősége egyelőre nem ismert és az adott beteg fennálló rizikófaktorainak és fogékonyságának függvénye lehet. A SUTENT-et megfelelő körültekintéssel kell adni olyan betegnek, akinek anamnézisében ismert QT intervallum megnyúlás szerepel, illetőleg antiarrhythmiás kezelésben részesül, vagy jelentősebb szívbetegségben, bradycardiában szenved, vagy elektrolit-zavara van. Egyidejű kezelés CYP3A4 inhibitorokkal, melyek a szunitinib plazmakoncentrációjának emelkedését okozhatják, óvatosan folytatható és a SUTENT adagját csökkenteni szükséges (lásd 4.5). Vénás thromboemboliás események A két MRCC vizsgálatban négy betegnél (2%) fordult elő vénás thromboemboliás esemény; két betegnek tüdőembóliája volt (mindkettő 4-es fokozatú) és két betegnek mélyvénás thrombosisa (DVT) volt (mindkettő 3-as fokozatú). Ezen betegek közül egynél szüneteltették az adagolást. A meghatározó GIST vizsgálatban a SUTENT-kezelésben részesülő betegek közül hétnél (3%), a placebo-kezelésben részesülő betegek közül egynél sem fordult elő vénás thromboemboliás esemény; a hét közül öt 3-as, míg kettő 1-es vagy 2-es fokozatú mélyvénás thrombosis volt. Ezen hét GIST tumoros beteg közül négy esetében a kezelést a mélyvénás thrombosis első észlelése után megszakították. Tüdőembólia Kezeléssel összefüggő tüdőembóliát szolid tumorokban szenvedő, SUTENT-kezelésben részesülő betegek kb. 1,1%-ánál észleltek. Ez egy esetben sem vezetett a kezelés megszakításához, azonban néhány esetben csökkentették az adagot, vagy átmenetileg szüneteltették a kezelést. A kezelés visszaállítása után nem fordult elő ismételt tüdőembólia ezeknél a betegeknél. Hypothyreosis A két MRCC vizsgálatban 7 beteg esetében (4%) jelentettek hypothyreosist mint nemkívánatos hatást. Továbbá, emelkedett TSH szintet mértek 4 betegnél (2%). Összességében az MRCC betegpopuláció 7%ánál észlelték a kezeléssel összefüggő hypothyreosis klinikai vagy laboratóriumi jeleit. Kezeléssel összefüggő szerzett hypothyreosist 8 GIST tumoros, SUTENT-kezelésben részesülő betegnél észleltek (4%), míg a placebo-kezelést kapó betegek közül egynél (1%). Hypothyreosis klinikai gyanúja esetén laboratóriumi vizsgálatot kell végezni a pajzsmirigyfunkció ellenőrzése céljából és szükség esetén standard kezelést kell alkalmazni. Pancreas funkció A szérum lipáz és amiláz aktivitásának emelkedését észlelték különböző szolid tumorokban szenvedő, SUTENT-kezelésben részesülő betegeknél. Ezen betegeknél a lipázaktivitás emelkedése átmeneti volt és pancreatitis klinikai jelei vagy tünetei általában nem kísérték. A szolid tumorokban szenvedő betegek 0,4%-ánál fordult elő pancreatitis. Ha pancreatitis tüneteit észlelik a betegeket ennek megfelelően kell kezelni. Epilepsziás rohamok A SUTENT klinikai vizsgálataiban epilepsziás rohamok fordultak elő olyan betegeknél, akiknek képalkotó módszerekkel kimutatott agyi metasztázisuk volt. Továbbá, ritkán (<1%) beszámoltak olyan betegekről, akiknél epilepsziás rohamok jelentkeztek és képalkotó módszerekkel reverzibilis posterior leucoencephalopathiát igazoltak (RPLS). Az esemény egyik betegnél sem volt halálos kimenetelű. Epilepsziás rohamok, valamint reverzibilis posterior leucoencephalopathiára jellemző tünetek, mint hypertonia, fejfájás, csökkent éberség, mentális zavarok, látásvesztés (beleértve a corticalis vakságot is) jelentkezése esetén megfelelő kezelést kell alkalmazni, beleértve a hypertensio rendezését. A SUTENT-kezelés átmeneti felfüggesztése javasolt, majd a tünetek megszűnése után a kezelést a kezelőorvos döntése alapján vissza lehet állítani. 33

4.5


Gyógyszerek, amelyek megemelhetik a szunitinib plazmakoncentrációját A szunitinib-malát és az erős CYP3A4 gátló ketokonazol egyidejű alkalmazása a [szunitinib +fő metabolit] komplex Cmax és AUC0-∞ értékének –sorrendben- 49 és 51%-os emelkedéséhez vezetett, a szunitinib-malát egyszeri adagolása után egészséges önkéntesekben. A SUTENT és a CYP3A4 enzimcsalád erős gátlóinak (pl. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, grapefruit juice) egyidejű alkalmazása megemelheti a szunitinib koncentrációját. Ezért az enzimgátlók egyidejű alkalmazása kerülendő, illetve olyan gyógyszereket kell választani, amelyeknek nincs vagy alig van gátló hatásuk a CYP3A4 enzimre. Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a SUTENT adagjának csökkentésére (a minimum adag 37,5 mg/nap) a tolerabilitás szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.2 pont). Gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a szunitinib plazmakoncentrációját A SUTENT és a CYP3A4 enziminduktor hatású rifampicin egyidejű alkalmazása a [szunitinib +fő metabolit] komplex Cmax és AUC0-∞ értékének –sorrendben- 23, ill. 46%-os csökkenéséhez vezetett, szunitinib-malát egyszeri adagolása után egészséges önkéntesekben. A SUTENT és a CYP3A4 enzimcsalád erős induktorainak (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum, avagy orbáncfű) egyidejű alkalmazása csökkentheti a szunitinib koncentrációját. Ezért az enziminduktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, illetve olyan gyógyszereket kell választani, amelyek nem vagy alig indukálják a CYP3A4 enzimet. Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a SUTENT adagjának emelésére 12,5 mg-os részletekben (maximum 87,5 mg/nap adagig), a tolerabilitás gondos ellenőrzése mellett (lásd 4.2 pont). A szunitinib elérni kívánt koncentrációjának fenntartására az egyidejűleg adandó, legkisebb enzimindukciós potenciálú gyógyszer kiválasztását kell megfontolni. Ha ez nem lehetséges, a SUTENT adagolásának módosítása szükséges lehet (lásd 4.2 pont). SUTENT-kezelésben részesülő betegekben ritkán figyeltek meg vérzéseket (lásd 4.4 pont). Antikoagulánsokkal (pl. warfarinnal, acenokumarollal) egyidejűleg kezelt betegeket tanácsos időszakosan ellenőrizni és teljes vérkép (vérlemezke), alvadási paraméterek (PT/INR) és fizikális vizsgálatot végezni. 4.6







Gyakoriság


Összes fokozat n (%) 33 (12,8%) 24 (9,3%) 23 (8,9%)

3-as fokozat n (%) 13 (5,1%) 15 (5,8%) 6 (2,3%)

4-es fokozat n (%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) 1 (0,4%)



hypothyreosis

15 (5,8%)

0 (0,0%)

1 (0,4%)

Gyakori

anorexia

44 (7,1%)

1 (0,4%)

0 (0,0%)



48 (18,7%) 27 (10,5%) 43 (16,7%)

0 (0,0%) 2 (0,8%) 18 (7,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Gyakori

orrvérzés

17 (6,6%)

0 (0,0%)

0 (0,0%)

Gyakori

chromaturia

13 (5,1%)

0 (0,0%)

0 (0,0%)



90 (35,0%) 69 (26,8%) 49 (19,1%)

13 (5,1%) 2 (0,8%) 2 (0,8%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

46 (17,9%) 32 (12,5%)

1 (0,4%) 2 (0,8%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)


35

Szervrendszer



Gyakoriság





Összes fokozat n (%) 17 (6,6%) 13 (5,1%) 30 (11,7%) 16 (6,2%) 15 (5,8%) 15 (5,8%) 15 (5,8%)

3-as fokozat n (%) 0 (0,0%) 1 (0,4%) 5 (1,9%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

4-es fokozat n (%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

65 (25,3%) 55 (21,4%)

0 (0,0%) 14 (5,4%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)

39 (15,2%) 22 (8,6%) 15 (5,8%) 21 (8,2%) 15 (5,8%) 13 (5,1%)

2 (0,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,4%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)


36

Szervrendszer

Gyakoriság









Összes fokozat n (%) 17 (10,1%) 16 (9,5%) 15 (8,9%) 14 (8,3%)

3-as fokozat n (%) 8 (4,7%) 6 (3,6%) 5 (3,0%) 7 (4,1%)

4-es fokozat n (%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) 2 (1,2%) 0 (0,0%)



9 (5,3%) 47 (27,8%)

0 (0,0%) 1 (0,6%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)



12 (7,1%) 11 (6,5%) 71 (42%) 25 (14,8%) 13 (7,7%) 9 (5,3%) 28 (16,6%)

4 (2,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) 7 (4,1%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Gyakori Gyakori


16 (9,5%) 9 (5,3%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)



83 (49,1%) 84 (49,7%) 70 (41,4%)

5 (3,0%) 2 (1,2%) 6 (3,6%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

69 (40,8%) 52 (30,8%) 34 (20,1%) 25 (14,8%) 17 (10,1%) 16 (9,5%) 9 (5,3%) 9 (5,3%) 54 (32,0%) 46 (27,2%) 24 (14,2%) 21 (12,4%)

1 (0,6%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 6 (3,6%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

13 (7,7%) 10 (5,9%) 9 (5,3%) 22 (13,0%) 20 (11,8%) 21 (12,4) 15 (8,9%)

0 (0,0%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,6%) 1 (0,6%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)


37

Szervrendszer

Gyakoriság


3-as fokozat n (%) 19 (11,2%) 1 (0,6%)

4-es fokozat n (%) 0 (0,0%)

Nagyon gyakori


Összes fokozat n (%) 108 (63,9%) 30 (17,8%)


Nagyon gyakori

Nagyon gyakori

hólyagképződés

7 (11,1%)

2 (3,2%)

0 (0,0%)

Nagyon gyakori


17 (10,1%)

12 (7,1%)

3 (1,8%)

16 (9,5%)

1 (0,6%)

0 (0,0%)

9 (5,3%)

6 (3,6%)

0 (0,0%)

11 (6,5%) 10 (5,9%)

0 (0,0%) 3 (1,8%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)

9 (5,3%)

3 (1,8%)

2 (1,2%)

166 (98,2%)

77 (45,6%)

14 (8,3%)


0 (0,0%)


Túladagolás

Nincs tapasztalat a SUTENT akut túladagolásával kapcsolatban. A SUTENT túladagolásának nincsen specifikus antidotuma, és a túladagoláskor általános szupportív kezelést kell alkalmazni. Szükség esetén a fel nem szívódott gyógyszert hánytatással vagy gyomormosással lehet eltávolítani. 5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok



szenvedő betegeknél a progressziómentes túlélésére. Egy vizsgálat folyamatban van ennek értékelésére. Az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) évente felülvizsgálja a készítményre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást. 5.2


A szunitinib és a szunitinib-malát farmakokinetikai tulajdonságait 135 egészséges önkéntesnél és 266 szolid tumoros betegnél vizsgálták. Felszívódás A szunitinib per os beadása után a maximális koncentráció (Cmax) általában 6-12 óra múlva (Tmax) alakul ki. Az étel nem befolyásolja a szunitinib biohasznosulását. Eloszlás In vitro mérésekben a szunitinib és fő aktív metabolitjának humán plazmafehérjékhez való kötődése 95 ill. 90% volt, vélhetően a koncentrációtól függetlenül. A szunitinib látszólagos eloszlási térfogata (V/F) nagy, 2230 l, ami szövetekben történő eloszlást jelez. Metabolizmus Az összes vizsgált CYP izoform (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 és CYP4A9/11) számított in vitro Ki értéke azt jelezte, hogy nem valószínű, hogy a szunitinib és aktív metabolitja az ezen az enzimeken keresztül lebomló gyógyszerek metabolizmusát klinikailag releváns mértékben gátolja. In vitro vizsgálatok is kimutatták, hogy a SUTENT se nem indukálja, se nem gátolja a fő CYP enzimeket, beleértve a CYP3A4 izoenzimet. Biotranszformáció A szunitinib döntően a citokróm P450 CYP3A4 izoenzimen keresztül metabolizálódik, a fő aktív metabolitot eredményezve, amely aztán tovább bomlik a CYP3A4 segítségével. A SUTENT és a CYP3A4 enziminduktor hatású rifampicin egyidejű alkalmazás a szunitinib Cmax és AUC0-∞ értékének 56%, ill. 78%-os csökkenéséhez vezetett, a szunitinib-malát egyszeri adagja után egészséges önkéntesekben. A SUTENT és a CYP3A4 enzimcsalád erős induktorainak (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum, avagy orbáncfű) egyidejű alkalmazása csökkentheti a szunitinib koncentrációját. Elimináció Az elimináció döntően a széklettel történik (61%), míg a vesén keresztül a beadott adagból származó gyógyszer és metabolitjainak 16%-a ürül. A gyógyszerrel kapcsolatos vegyületek közül elsősorban szunitinibet és fő aktív metabolitját azonosították a plazmában, vizeletben és a székletben, a mért radioaktivitás sorrendben 91,5%, 86,4% és 73,8%-át kitéve az összegyűjtött mintákban. Kevésbé jelentős metabolitokat azonosítottak a vizeletben és a székletben, de a plazmában általában nem. A teljes orális clearance (CL/F) 34-62 l/óra volt. Szervkárosodások Májelégtelenség: Nem végeztek klinikai vizsgálatokat károsodott májfunkciójú betegekkel. A vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek az ALT vagy AST értéke meghaladta a normálérték felső határának 2,5-szeresét, illetve az alapbetegségnek tulajdoníthatóan a normálérték ötszörösét. Veseelégtelenség: Nem végeztek klinikai vizsgálatokat károsodott vesefunkciójú betegekkel. A vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérum kreatinin értéke meghaladta a normálérték felső határának 2-szeresét. Populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatták, hogy a szunitinib 40



Patkányokban és majmokban a max. 9 hónapig ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során elsődleges célszervi hatásokat a gastrointestinalis traktusban (hányás és hasmenés majmokban), a mellékvesében (kortikális kongeszció és/vagy bevérzés patkányokban és majmokban, melyet a patkányokban fibrózissal járó nekrózis követett), a vérképző- és nyirokrendszerben (csökkent sejtes elemek a csontvelőben és a thymus, lép és nyirokcsomók lymphoid elemeinek kiürülése), az exokrin pancreasban (a mirigyacinuszok degranulációja az egyes sejtek nekrózisával), a nyálmirigyben (acinuszok hipertrófiája), a csont-ízületben (növekedési lemez megvastagodása), az uterusban (atrófia) és ováriumokban (csökkent tüszőérés) találtak. Az összes eltérés klinikailag releváns szunitinib plazmakoncentrációk mellett alakult ki. Más vizsgálatokban észlelt egyéb hatások közé tartozott a QTc időtartam megnyúlása, az LVEF csökkenése, a hypophysis hipertrófiája, tubuláris atrófia a herékben, megnövekedett mesangialis sejtek a vesékben, vérzések a gastrointestinalis traktusban és a szájnyálkahártyában és az elülső hypophysis sejtes hipertrófiája. Feltételezik, hogy az uterusban (endometrium atrófia) és a csont növekedési lemezében (epiphysis megvastagodása vagy a porc dysplasiája) észlelt változások a szunitinib farmakológiai hatásával függnek össze. Ezen eltérések nagyrészt reverzibilisek voltak 2-6 hetes kezelésmentes periódus után. Genotoxicitás A szunitinib genotoxicitási potenciálját in vitro and in vivo vizsgálták. A szunitinib nem volt mutagén baktériumokban, patkány máj által kiváltott metabolikus aktiváció során. A szunitinib nem okozott szerkezeti kromoszóma változásokat humán perifériás vér limfocita sejtekben in vitro. Poliploidiát (számszerű kromoszóma aberrációt) észleltek humán perifériás vér limfocita sejtekben in vitro, metabolikus aktiváció mellett vagy anélkül. A szunitinib nem volt klasztogén patkány csontvelőben in vivo. Nem vizsgálták a fő aktív metabolit genotoxicitási potenciálját. Karcinogenitás Nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat szunitinib-maláttal. Reprodukciós és fejlődési toxicitás 41



6.1


Kapszula töltet: mannit kroszkarmellóz-nátrium povidon magnézium-sztearát Kapszula héj: zselatin titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E 172) Jelölőfesték: sellak propilénglikol nátrium-hidroxid povidon titán-dioxid (E171) 6.2

Inkompatibilitások



2 év 42

6.4










9.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

10.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

43

II. MELLÉKLET A.

A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA(I)

B.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK

C.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK SPECIÁLIS KÖTELEZETTSÉGEI

44

A.

A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA(I)

A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó(k) neve és címe Pfizer Italia S.r.l. Via del Commercio Zona Industriale IT-63046 Marino del Tronto (Ascoli Piceno) Olaszország B. •

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA NÉZVE KÖTELEZŐ FORGALMAZÁSI ÉS RENDELHETŐSÉGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (lásd I. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2) •

FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK, TEKINTETTEL BIZTONSÁGOS ÉS HATÁSOS HASZNÁLATÁRA

A

GYÓGYSZER

Nem értelmezhető. •

EGYÉB FELTÉTELEK

Kockázatkezelési Terv A forgalomba hozatali engedély jogosultja vállalja, hogy a mellékhatásfigyelési tervben meghatározott vizsgálatokat és kiegészítő mellékhatásfigyelési tevékenységeket elvégzi. Naprakész kockázatkezelési tervet kell benyújtani az Emberi Felhasználásra Szánt Gyógyszerek Értékelő Bizottsága (Committee for Medicinal Products for Human Use – CHMP), az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek kockázatkezelő rendszereire vonatkozó útmutatásának értelmében az időszakos gyógyszerbiztonsági jelentéssel (Periodic Safety Update Report) egyidejűleg, egy fontos mérföldkő (mellékhatásfigyelés vagy kockázatminimalizálás) elérését vagy egy vizsgálat eredményeinek rendelkezésre állását követően 60 napon belül, vagy az illetékes hatóság kérésére. C.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK SPECIÁLIS KÖTELEZETTSÉGEI

A forgalomba hozatali engedély jogosultja elvégzi a következő vizsgálatokat a megadott időkereten belül, amelyeknek az eredményei az előny-kockázat arány elemzés évenkénti újbóli értékelésének alapját fogják képezni. Klinikai tárgykörben A forgalomba hozatali engedély jogosultja vállalja, hogy a metasztatikus vesesejtes rákban szenvedő, citokin-naïv betegek körében, folyamatban lévő vizsgálat eredményeit 2006. szeptemberéig benyújtja.

45

III. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ

46

A. CÍMKESZÖVEG

47

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK Doboz – 12,5 mg kapszula

1.

A GYÓGYSZER NEVE

SUTENT 12,5 mg kemény kapszula szunitinib

2.

HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE

12,5 mg szunitinib (szunitinib-malát formájában) kapszulánként.

3.

SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA

Segédanyagként mannitot és propilénglikolt is tartalmaz. 4.

A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

30 db kemény kapszula

5.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Szájon át történő alkalmazásra. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót!

6.

KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!

7.

TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES

Alkalmazása kizárólag az orvos utasítása szerint.

8.

LEJÁRATI IDŐ

Felhasználható: (HH/ÉÉÉÉ)

48

9.

KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK

A gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

10.

KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN

11.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME

Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Egyesült Királyság

12.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

13.


Gy.sz.:

14.

A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL

Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer.

15.

16.

AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK

BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK

SUTENT 12,5 mg

49

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK HDPE tartály – 12,5 mg kapszula

1.

A GYÓGYSZER NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

SUTENT 12,5 mg kemény kapszula szunitinib Szájon át történő alkalmazásra

2.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK

Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót!

3.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.:(HH/ÉÉÉÉ)

4.


Gy.sz.:

5.

A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA

30 db kapszula

50

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK Doboz – 25 mg kapszula

1.

A GYÓGYSZER NEVE

SUTENT 25 mg kemény kapszula szunitinib

2.


25 mg szunitinib (szunitinib-malát formájában) kapszulánként.

3.


Segédanyagként mannitot és propilénglikolt is tartalmaz.

4.

GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM


5.



6.



7.



8.

LEJÁRATI IDŐ


51

9.



10.


11.



12.


13.


Gy.sz.:

14.



15.

16.



SUTENT 25 mg

52

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK HDPE tartály – 25 mg kapszula

1.


SUTENT 25 mg kemény kapszula szunitinib Szájon át történő alkalmazásra

2.



3.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.: (HH/ÉÉÉÉ)

4.


Gy.sz.:

5.


30 db kapszula

53

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK Doboz – 50 mg kapszula

1.

A GYÓGYSZER NEVE

SUTENT 50 mg kemény kapszula szunitinib

2.


50 mg szunitinib (szunitinib-malát formájában) kapszulánként.

3.


Segédanyagként mannitot és propilénglikolt is tartalmaz. 4.

GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM


5.



6.



7.



8.

LEJÁRATI IDŐ


54

9.



10.


11.



12.


13.


Gy.sz.:

14.



15.

16.



SUTENT 50 mg

55

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK HDPE tartály – 50 mg kapszula

1.


SUTENT 50 mg kemény kapszula szunitinib Szájon át történő alkalmazásra

2.



3.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.: (HH/ÉÉÉÉ)

4.


Gy.sz.:

5.


30 db kapszula

56

B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ

57

BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA SUTENT 12,5 mg kemény kapszula szunitinib Mielőtt elkezdené szedni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. - Ezt a gyógyszert az orvos Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tünetei az Önéhez hasonlóak. - Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a SUTENT és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a SUTENT szedése előtt 3. Hogyan kell szedni a SUTENT-et? 4. Lehetséges mellékhatások 5 Hogyan kell a SUTENT-et tárolni? 6. További információk

1.

MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A SUTENT ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ?

A SUTENT daganatos betegség kezelésére alkalmazott gyógyszer, mely akadályozza a rákos sejtek növekedésében és szóródásában résztvevő speciális fehérjék egy csoportjának működését. A SUTENT-et csak olyan orvos írhatja fel Önnek, aki jártas a vesesejtes rák ill. az emésztőrendszerben előforduló kötőszöveti eredetű daganatok kezelésében. A SUTENT vesesejtes rák kezelésére alkalmazott gyógyszer, amely a veserák egy formája, a vesetubulusok sejtjeinek rákos átalakulásával jár. A SUTENT kapszulát a rosszindulatú emésztőrendszeri daganatok kezelésére is alkalmazzák. A rosszindulatú emésztőrendszeri daganat a gyomor és a belek daganata, amely ezen szervek kötőszöveti sejtjeinek kontrollálatlan növekedéséből keletkezik. A SUTENT gátolja ezen sejtek növekedését. Ha kérdései lennének arról, hogyan hat a SUTENT, vagy miért ezt a gyógyszert írták fel Önnek, kérdezze meg kezelőorvosát! 2.

TUDNIVALÓK A SUTENT SZEDÉSE ELŐTT

Gondosan kövesse kezelőorvosának minden utasítását, még akkor is, ha ezek eltérnek az ebben a tájékoztatóban található általános információktól. Ne szedje a SUTENT-et Ha allergiás (túlérzékeny) a hatóanyagra vagy a SUTENT bármely összetevőjére. A SUTENT fokozott elővigyázatossággal alkalmazható − Ha máj- vagy veseproblémái vannak vagy voltak. − Ha magasvérnyomása van. 58

− Ha terhes, vagy úgy gondolja, hogy terhes (lásd alább részletesen később). − Ha szoptat (lásd alább részletesen). Ha ezek közül bármelyik vonatkozik Önre, közölje kezelőorvosával, mielőtt alkalmazni kezdené a SUTENT-et. A kezelés ideje alatt szedett egyéb gyógyszerek Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható és gyógynövény készítményeket (bármilyen gyógyszert, ami a SUTENT koncentrációját fokozhatja, mint például a ketokonazol, ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, vagy ami a SUTENT koncentrációját csökkentheti, mint például a dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, vagy Hypericum perforatum, másnéven orbáncfű). A SUTENT egyidejű bevétele bizonyos ételekkel vagy italokkal A SUTENT bevehető étellel vagy anélkül azonban ne vegye be a SUTENT-et grépfrútlével. Terhesség és szoptatás Közölje kezelőorvosával, ha terhes vagy úgy gondolja, hogy terhes. A SUTENT nem alkalmazható terhesség alatt csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Kezelőorvosa tájékoztatni fogja Önt a terhesség alatt szedett SUTENT lehetséges veszélyeiről. A nőknek, lehetséges terhességük elkerülésére hatékony fogamzásgátlás javasolt a SUTENT-kezelés alatt. Közölje kezelőorvosával ha szoptat. Ne szoptasson a SUTENT-kezelés alatt! A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Ha szédülést érez vagy szokatlanul fáradt, különösen óvatosan vezessen vagy üzemeltessen gépeket. 3.

HOGYAN KELL SZEDNI A SUTENTET?

A kezelőorvosa az Önnek megfelelő adagot fogja előírni. A SUTENT-et 28 napon (4 héten) keresztül javasolt szedni, amelyet 14 nap (2 hét) szünet követ (gyógyszerszedés nélkül), ami így egy 6 hetes ciklust biztosít. Kezelőorvosa fogja meghatározni, hány kezelési ciklusra van szüksége. Ha az előírtnál több SUTENT-et vett be Ha véletlenül túl sok kapszulát vett be, azonnal tájékoztassa kezelőorvosát! Orvosi segítségre lehet szüksége. Ha elfelejtette bevenni a SUTENTET Ne vegyen be dupla adagot az elfelejtett adag pótlására! 4.

LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK

Mint minden gyógyszer, így a SUTENT is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Nagyon gyakori mellékhatások (ezek valószínűleg 100 ember közül több mint 10-ben kialakulnak) • száj fájdalma/irritációja, a száj érzékenysége, ízérzészavarok, gyomorpanasz, émelygés, hányás, hasmenés, székrekedés, hasi fájdalom, étvágytalanság, • bőrelszíneződés, hajszínváltozás, bőrkiütés a tenyereken és a talpakon, hólyagok, bőrszárazság, • fáradtság, magas vérnyomás, migrén, • a vörösvértestek és/vagy fehérvérsejtek számának csökkenése. Egyéb lehetséges mellékhatások (ezek valószínűleg 100 ember közül 1-10-ben kialakulnak) 59

• • • • •

a pajzsmirigy csökkent működése, csökkent szívkeringés orrvérzés, a vizelet abnormális elszíneződése, fokozott könnyezés, ízületi fájdalom, izomfájdalom, fokozott víztartalom a szövetekben, például a szem környékén, szokatlan bőrérzékelés, légszomj, hajhullás, fogyás.

Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát. 5. − − − −

HOGYAN KELL A SUTENTET TÁROLNI? A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket. A gyógyszert a külső csomagoláson és a címkén feltüntetett lejárati idő (Felh.:) után ne szedje! Ne használja fel a gyógyszert, ha a csomagolás megsérült vagy megkísérelték azt felnyitni.

A gyógyszereket nem szabad a szennyvízzel vagy a háztartási hulladékkal együtt megsemmisíteni. Kérdezze meg a gyógyszerészét, hogy szükségtelenné vált gyógyszereit miként semmisítse meg. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét. 6.

TOVÁBBI INFORMÁCIÓK

Mit tartalmaz a SUTENT − A készítmény hatóanyaga a szunitinib (szunitinib-malát formájában) − Egyéb összetevők: mannit, kroszkarmellóz- nátrium, povidon és magnézium-sztearát. A kapszula héj zselatint, vörös vas-oxidot (E172) és titán- dioxidot (E 171) tartalmaz. A jelölőfesték sellakot, propilénglikolt, nátrium-hidroxidot, povidont és titán-dioxidot tartalmaz. Milyen a SUTENT külleme és mit tartalmaz a csomagolás A SUTENT kemény zselatin kapszula formájában kapható narancssárga felső és alsó résszel; a felső részen fehér jelölőfestékkel nyomtatott “Pfizer”, az alsó részen “STN 12,5 mg” felirattal. 30 kapszulát tartalmazó tartályokban van forgalomban. A forgalomba hozatali engedély jogosultja Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Egyesült Királyság Gyártó Pfizer Italia S.r.l. Via del Commercio – Zona Industriale 63046 Marino del Tronto (Ascoli Piceno) Olaszország A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez.

60

Belgique / België /Belgien Pfizer S.A. / N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika Pfizer s.r.o. Tel.: +420-283-004-151

Magyarország Pfizer Kft. Tel.: +36-1-488-37-00

Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel. +356 212201

Deutschland Pfizer GmbH Tel: +49 (0)721 61 01 90 00

Nederland Pfizer BV Tel: +31 (0)10 406 42 00

Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel.: +372 6 405 328

Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα Pfizer Hellas A.E. Τηλ: +30 210 7517981-3

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

España Pfizer S.A. Tél: +34 91 490 99 00

Polska Pfizer Polska Sp.zo.o Tel.:+ 48 22 335 61 00

France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: +353 1800 633 363 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 1 52 11 400 Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel.:+ 421 2 5941 8500

Italia Pfizer Italia S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland Pfizer Oy Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40

Kύπρος Geo. Pavlides & Araouzos Ltd. Tηλ.:+ 357 22 818087

Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550-52000

61

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filialeLatvija Tel.: + 371 70 35 775

United Kingdom Pfizer Limited, Tel: +44 (0)1737 331111

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000 A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma: Ez a gyógyszer ún. „ideiglenes forgalomba hozatali engedéllyel” rendelkezik. Ez azt jelenti, hogy a gyógyszerről még további bizonyítékokat/adatokat kell benyújtani, főleg a veserák kezelésében. A SUTENT-ről kimutatták, hogy csökkenti a daganat méretét. Az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) évente felülvizsgálja a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ezt a betegtájékoztatót is frissíti. A gyógyszerről részletes információ, illetve ritka betegségekről és azok kezeléséről szóló honlapok címei az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján (http://emea.eu.int.) találhatók.

62

BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA SUTENT 25 mg kemény kapszula szunitinib Mielőtt elkezdené szedni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. - Ezt a gyógyszert az orvos Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tünetei az Önéhez hasonlóak. - Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. A betegtájékoztató tartalma: 3. Milyen típusú gyógyszer a SUTENT és milyen betegségek esetén alkalmazható? 4. Tudnivalók a SUTENT szedése előtt 3. Hogyan kell szedni a SUTENT-et? 4. Lehetséges mellékhatások 5 Hogyan kell a SUTENT-et tárolni? 6. További információk

1.


A SUTENT daganatos betegség kezelésére alkalmazott gyógyszer, mely akadályozza a rákos sejtek növekedésében és szóródásában résztvevő speciális fehérjék egy csoportjának működését. A SUTENT-et csak olyan orvos írhatja fel Önnek, aki jártas a vesesejtes rák ill. az emésztőrendszerben előforduló kötőszöveti eredetű daganatok kezelésében. A SUTENT vesesejtes rák kezelésére alkalmazott gyógyszer, amely a veserák egy formája, a vesetubulusok sejtjeinek rákos átalakulásával jár. A SUTENT kapszulát a rosszindulatú emésztőrendszeri daganatok kezelésére is alkalmazzák. A rosszindulatú emésztőrendszeri daganat a gyomor és a belek daganata, amely ezen szervek kötőszöveti sejtjeinek kontrollálatlan növekedéséből keletkezik. A SUTENT gátolja ezen sejtek növekedését. Ha kérdései lennének arról, hogyan hat a SUTENT, vagy miért ezt a gyógyszert írták fel Önnek, kérdezze meg kezelőorvosát! 2.

TUDNIVALÓK A SUTENT SZEDÉSE ELŐTT

Gondosan kövesse kezelőorvosának minden utasítását, még akkor is, ha ezek eltérnek az ebben a tájékoztatóban található általános információktól. Ne szedje a SUTENT-et Ha allergiás (túlérzékeny) a hatóanyagra vagy a SUTENT bármely összetevőjére. A SUTENT fokozott elővigyázatossággal alkalmazható − Ha máj- vagy veseproblémái vannak vagy voltak. − Ha magasvérnyomása van. 63

− Ha terhes, vagy úgy gondolja, hogy terhes (lásd alább részletesen később). − Ha szoptat (lásd alább részletesen). Ha ezek közül bármelyik vonatkozik Önre, közölje kezelőorvosával, mielőtt alkalmazni kezdené a SUTENT-et. A kezelés ideje alatt szedett egyéb gyógyszerek Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható és gyógynövény készítményeket (bármilyen gyógyszert, ami a SUTENT koncentrációját fokozhatja, mint például a ketokonazol, ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, vagy ami a SUTENT koncentrációját csökkentheti, mint például a dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, vagy Hypericum perforatum, másnéven orbáncfű). A SUTENT egyidejű bevétele bizonyos ételekkel vagy italokkal A SUTENT bevehető étellel vagy anélkül azonban ne vegye be a SUTENT-et grépfrútlével. Terhesség és szoptatás Közölje kezelőorvosával, ha terhes vagy úgy gondolja, hogy terhes. A SUTENT nem alkalmazható terhesség alatt csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Kezelőorvosa tájékoztatni fogja Önt a terhesség alatt szedett SUTENT lehetséges veszélyeiről. A nőknek, lehetséges terhességük elkerülésére hatékony fogamzásgátlás javasolt a SUTENT-kezelés alatt. Közölje kezelőorvosával ha szoptat. Ne szoptasson a SUTENT-kezelés alatt! A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Ha szédülést érez vagy szokatlanul fáradt, különösen óvatosan vezessen vagy üzemeltessen gépeket. 3.

HOGYAN KELL SZEDNI A SUTENTET?

A kezelőorvosa az Önnek megfelelő adagot fogja előírni. A SUTENT-et 28 napon (4 héten) keresztül javasolt szedni, amelyet 14 nap (2 hét) szünet követ (gyógyszerszedés nélkül), ami így egy 6 hetes ciklust biztosít. Kezelőorvosa fogja meghatározni, hány kezelési ciklusra van szüksége. Ha az előírtnál több SUTENT-et vett be Ha véletlenül túl sok kapszulát vett be, azonnal tájékoztassa kezelőorvosát! Orvosi segítségre lehet szüksége. Ha elfelejtette bevenni a SUTENTET Ne vegyen be dupla adagot az elfelejtett adag pótlására! 4.


Mint minden gyógyszer, így a SUTENT is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Nagyon gyakori mellékhatások (ezek valószínűleg 100 ember közül több mint 10-ben kialakulnak) • száj fájdalma/irritációja, a száj érzékenysége, ízérzészavarok, gyomorpanasz, émelygés, hányás, hasmenés, székrekedés, hasi fájdalom, étvágytalanság, • bőrelszíneződés, hajszínváltozás, bőrkiütés a tenyereken és a talpakon, hólyagok, bőrszárazság, • fáradtság, magas vérnyomás, migrén, • a vörösvértestek és/vagy fehérvérsejtek számának csökkenése. Egyéb lehetséges mellékhatások (ezek valószínűleg 100 ember közül 1-10-ben kialakulnak) 64

• • • • •

a pajzsmirigy csökkent működése, csökkent szívkeringés orrvérzés, a vizelet abnormális elszíneződése, fokozott könnyezés, ízületi fájdalom, izomfájdalom, fokozott víztartalom a szövetekben, például a szem környékén, szokatlan bőrérzékelés, légszomj, hajhullás, fogyás.





Mit tartalmaz a SUTENT − A készítmény hatóanyaga a szunitinib (szunitinib-malát formájában) − Egyéb összetevők: mannit, kroszkarmellóz- nátrium, povidon és magnézium-sztearát. A kapszula héj zselatint, sárga vas-oxidot (E172), vörös vas-oxidot (E172), fekete vas-oxidot (E172) és titándioxidot (E 171) tartalmaz. A jelölőfesték sellakot, propilénglikolt, nátrium-hidroxidot, povidont és titán-dioxidot tartalmaz. Milyen a SUTENT külleme és mit tartalmaz a csomagolás A SUTENT kemény zselatin kapszula formájában kapható karamell színű felső és narancssárga alsó résszel; a felső részen fehér jelölőfestékkel nyomtatott “Pfizer”, az alsó részen “STN 25 mg” felirattal. 30 kapszulát tartalmazó tartályokban van forgalomban. A forgalomba hozatali engedély jogosultja Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Egyesült Királyság Gyártó Pfizer Italia S.r.l. Via del Commercio – Zona Industriale 63046 Marino del Tronto (Ascoli Piceno) Olaszország A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez.

65






















Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550-520000

66



Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000 A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma: Ez a gyógyszer ún. „ideiglenes forgalomba hozatali engedéllyel” rendelkezik. Ez azt jelenti, hogy a gyógyszerről még további bizonyítékokat/adatokat kell benyújtani, főleg a veserák kezelésében. A SUTENT-ről kimutatták, hogy csökkenti a daganat méretét. Az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) évente felülvizsgálja a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ezt a betegtájékoztatót is frissíti. A gyógyszerről részletes információ, illetve ritka betegségekről és azok kezeléséről szóló honlapok címei az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján (http://emea.eu.int.) találhatók.

67

BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA SUTENT 50 mg kemény kapszula szunitinib Mielőtt elkezdené szedni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. - Ezt a gyógyszert az orvos Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tünetei az Önéhez hasonlóak. - Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. A betegtájékoztató tartalma: 5. Milyen típusú gyógyszer a SUTENT és milyen betegségek esetén alkalmazható? 6. Tudnivalók a SUTENT szedése előtt 3. Hogyan kell szedni a SUTENT-et? 4. Lehetséges mellékhatások 5 Hogyan kell a SUTENT-et tárolni? 6. További információk

1.


A SUTENT daganatos betegség kezelésére alkalmazott gyógyszer, mely akadályozza a rákos sejtek növekedésében és szóródásában résztvevő speciális fehérjék egy csoportjának működését. A SUTENT-et csak olyan orvos írhatja fel Önnek, aki jártas a vesesejtes rák ill. az emésztőrendszerben előforduló kötőszöveti eredetű daganatok kezelésében. A SUTENT vesesejtes rák kezelésére alkalmazott gyógyszer, amely a veserák egy formája, a vesetubulusok sejtjeinek rákos átalakulásával jár. A SUTENT kapszulát a rosszindulatú emésztőrendszeri daganatok kezelésére is alkalmazzák. A rosszindulatú emésztőrendszeri daganat a gyomor és a belek daganata, amely ezen szervek kötőszöveti sejtjeinek kontrollálatlan növekedéséből keletkezik. A SUTENT gátolja ezen sejtek növekedését. Ha kérdései lennének arról, hogyan hat a SUTENT, vagy miért ezt a gyógyszert írták fel Önnek, kérdezze meg kezelőorvosát! 2. TUDNIVALÓK A SUTENT SZEDÉSE ELŐTT Gondosan kövesse kezelőorvosának minden utasítását, még akkor is, ha ezek eltérnek az ebben a tájékoztatóban található általános információktól. Ne szedje a SUTENT-et Ha allergiás (túlérzékeny) a hatóanyagra vagy a SUTENT bármely összetevőjére. A SUTENT fokozott elővigyázatossággal alkalmazható − Ha máj- vagy veseproblémái vannak vagy voltak. − Ha magasvérnyomása van. − Ha terhes, vagy úgy gondolja, hogy terhes (lásd alább részletesen később). 68

− Ha szoptat (lásd alább részletesen). Ha ezek közül bármelyik vonatkozik Önre, közölje kezelőorvosával, mielőtt alkalmazni kezdené a SUTENT-et. A kezelés ideje alatt szedett egyéb gyógyszerek Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható és gyógynövény készítményeket (bármilyen gyógyszert, ami a SUTENT koncentrációját fokozhatja, mint például a ketokonazol, ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, vagy ami a SUTENT koncentrációját csökkentheti, mint például a dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, vagy Hypericum perforatum, másnéven orbáncfű). A SUTENT egyidejű bevétele bizonyos ételekkel vagy italokkal A SUTENT bevehető étellel vagy anélkül azonban ne vegye be a SUTENT-et grépfrútlével. Terhesség és szoptatás Közölje kezelőorvosával, ha terhes vagy úgy gondolja, hogy terhes. A SUTENT nem alkalmazható terhesség alatt csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Kezelőorvosa tájékoztatni fogja Önt a terhesség alatt szedett SUTENT lehetséges veszélyeiről. A nőknek, lehetséges terhességük elkerülésére hatékony fogamzásgátlás javasolt a SUTENT-kezelés alatt. Közölje kezelőorvosával, ha szoptat. Ne szoptasson a SUTENT-kezelés alatt! A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Ha szédülést érez vagy szokatlanul fáradt, különösen óvatosan vezessen vagy üzemeltessen gépeket. 3. HOGYAN KELL SZEDNI A SUTENTET? A kezelőorvosa az Önnek megfelelő adagot fogja előírni. A SUTENT-et 28 napon (4 héten) keresztül javasolt szedni, amelyet 14 nap (2 hét) szünet követ (gyógyszerszedés nélkül), ami így egy 6 hetes ciklust biztosít. Kezelőorvosa fogja meghatározni, hány kezelési ciklusra van szüksége. Ha az előírtnál több SUTENT-et vett be Ha véletlenül túl sok kapszulát vett be, azonnal tájékoztassa kezelőorvosát! Orvosi segítségre lehet szüksége. Ha elfelejtette bevenni a SUTENTET Ne vegyen be dupla adagot az elfelejtett adag pótlására! 4.


Mint minden gyógyszer, így a SUTENT is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Nagyon gyakori mellékhatások (ezek valószínűleg 100 ember közül több mint 10-ben kialakulnak) • száj fájdalma/irritációja, a száj érzékenysége, ízérzészavarok, gyomorpanasz, émelygés, hányás, hasmenés, székrekedés, hasi fájdalom, étvágytalanság, • bőrelszíneződés, hajszínváltozás, bőrkiütés a tenyereken és a talpakon, hólyagok, bőrszárazság, • fáradtság, magas vérnyomás, migrén, • a vörösvértestek és/vagy fehérvérsejtek számának csökkenése. Egyéb lehetséges mellékhatások (ezek valószínűleg 100 ember közül 1-10-ben kialakulnak) • a pajzsmirigy csökkent működése, csökkent szívkeringés • orrvérzés, a vizelet abnormális elszíneződése, fokozott könnyezés, • ízületi fájdalom, izomfájdalom, fokozott víztartalom a szövetekben, például a szem környékén, 69

• •

szokatlan bőrérzékelés, légszomj, hajhullás, fogyás.





Mit tartalmaz a SUTENT − A készítmény hatóanyaga a szunitinib (szunitinib-malát formájában) − Egyéb összetevők: mannit, kroszkarmellóz- nátrium, povidon és magnézium-sztearát. A kapszula héj zselatint, sárga vas-oxidot (E172), vörös vas-oxidot (E172), fekete vas-oxidot (E172) és titándioxidot (E 171) tartalmaz. A jelölőfesték sellakot, propilénglikolt, nátrium-hidroxidot, povidont és titán-dioxidot tartalmaz. Milyen a SUTENT külleme és mit tartalmaz a csomagolás A SUTENT kemény zselatin kapszula formájában kapható karamell színű felső és alsó résszel; a felső részen fehér jelölőfestékkel nyomtatott “Pfizer”, az alsó részen “STN 50 mg” felirattal. 30 kapszulát tartalmazó tartályokban van forgalomban. A forgalomba hozatali engedély jogosultja Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Egyesült Királyság Gyártó Pfizer Italia S.r.l. Via del Commercio – Zona Industriale 63046 Marino del Tronto (Ascoli Piceno) Olaszország A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalombahozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez.

70






















Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8550-52000

71



Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000 A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma Ez a gyógyszer ún. „ideiglenes forgalomba hozatali engedéllyel” rendelkezik. Ez azt jelenti, hogy a gyógyszerről még további bizonyítékokat/adatokat kell benyújtani, főleg a veserák kezelésében. A SUTENT-ről kimutatták, hogy csökkenti a daganat méretét. Az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) évente felülvizsgálja a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ezt a betegtájékoztatót is frissíti. A gyógyszerről részletes információ, illetve ritka betegségekről és azok kezeléséről szóló honlapok címei az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján (http://emea.eu.int.) találhatók.

72

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Recommend Documents