I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

1

1.

A GYÓGYSZER NEVE

Silapo 1 000 NE/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 darab előretöltött fecskendőben tárolt 0,3 ml injekciós oldat 1 000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint* (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat milliliterenként 3 333 NE zéta-epoetint tartalmaz. ‫٭‬Kínai hörcsög ovárium (CHO) sejtvonalban, rekombináns DNS technológiával előállítva. Ismert hatású segédanyag: Minden előretöltött fecskendő 0,15 mg fenilalanint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció előretöltött fecskendőben. Tiszta, színtelen oldat. 4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1

Terápiás javallatok

-

-

−

4.2

Krónikus veseelégtelenséghez társuló, tünetekkel járó anaemia kezelése felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél: o Krónikus veseelégtelenséghez társuló anaemia kezelése hemodializált gyermek és felnőtt betegek, valamint peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek esetén (lásd 4.4 pont). o Klinikai tünetekkel járó súlyos renalis anaemia kezelése még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek esetén (lásd 4.4 pont). Anaemia kezelése és a transzfúziós igény csökkentése szolid tumorok, malignus lymphoma, illetve myeloma multiplex miatt kemoterápiában részesülő és az általános egészségi állapot (pl. szív és érrendszeri státusz, előzetesen fennálló anaemia a kemoterápia kezdetén) alapján a transzfúzió kockázatának kitett felnőtt betegek esetén. A Silapo alkalmazható az autológ vér hozamának növelésére autológ véradási programban résztvevő betegek esetében. Az utóbbi javallatban való alkalmazását mérlegelni kell a jelentett thromboemboliás események kockázatának figyelembevételével. A kezelést csak közepesen súlyos anaemiában szenvedő betegeknél (akik nem vashiányosak) szabad alkalmazni, ha vérmentő eljárások nem állnak rendelkezésre vagy nem kielégítők, amikor a tervezett fő elektív műtét nagy mennyiségű vért igényel (4 vagy több egység nőknél, illetve 5 vagy több egység férfiaknál). Adagolás és alkalmazás

A Silapo-kezelést olyan orvos felügyelete mellett kell megkezdeni, aki gyakorlott a fenti indikációkkal kezelt betegek kezelésében. Adagolás −

Tünetekkel járó anaemia kezelése krónikus veseelégtelenségben szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegek esetén 2

A Silapo-t vagy subcutan vagy intravénásan kell alkalmazni. Az elérendő hemoglobin-koncentráció 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), kivéve a gyermekgyógyászati betegeket, akiknél a hemoglobin-koncentrációnak 9,5-11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l) között kell lennie. A hemoglobin célkoncentráció felső határát nem szabad túllépni. Az anaemia tünetei és következményei kortól, nemtől és a betegséggel járó általános megterheléstől függően különbözőek lehetnek. Az adott beteg klinikai kórlefolyásának és állapotának orvosi értékelése szükséges. A Silapo-t a hemoglobinszint 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) meg nem haladó értékig történő emelése céljából vagy subcutan vagy intravénásan kell alkalmazni. A betegek egyéni variabilitása következtében előfordulhat, hogy adott betegnél alkalmanként a kívánatosnál magasabb, illetve alacsonyabb egyedi hemoglobin-értékek észlelhetők. A hemoglobin-variabilitást a dózis beállításával kell kiküszöbölni, figyelembe véve, hogy a hemoglobin célérték 10 g/dl (6,2 mmol/l) és 12 g/dl (7,5 mmol/l) közé esik. A 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) tartósan meghaladó hemoglobinszint kerülendő. A 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) meghaladó hemoglobin-értékek mérése esetén a megfelelő dózisbeállításhoz az alábbiakban található útmutatás. A hemoglobinszint négyhetes periódus alatt 2 g/dl-nél (1,25 mmol/l) nagyobb mértékű emelkedését kerülni kell. Ha ez előfordul, a leírtaknak megfelelően módosítani kell a dózist. Annak érdekében, hogy az anaemia és az anaemia tüneteinek megfelelő csökkentésére a Silapo legkisebb jóváhagyott hatásos adagja kerüljön alkalmazásra, a betegeket gondosan ellenőrizni kell, miközben a hemoglobin-koncentrációt 12 g/dl (7,5 mmol/l) alatt kell tartani. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a Silapo dózisának emelésekor elővigyázatosság szükséges. Azoknál a betegeknél, akiknél a Silapo-ra adott hemoglobin válaszreakció gyenge, a gyenge válaszreakció alternatív magyarázatait is mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1 pont). A krónikus veseelégtelenségben és klinikai tünetekkel járó ischemiás szívbetegségben vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a fenntartó hemoglobin-koncentráció értéke nem haladhatja meg az elérendő hemoglobin-koncentráció felső határát. Hemodializált felnőtt betegek A Silapo-t vagy subcutan vagy intravénásan kell alkalmazni. A kezelés két fázisból áll: 1. Korrekciós fázis: Hetente 3-szor 50 NE/kg. Ha dózismódosítás szükséges, ezt legalább négyhetes lépésekben kell megtenni. Minden lépésnél a dózisnövelés vagy -csökkentés mértéke hetente 3-szor 25 NE/kg legyen. 2. Fenntartó fázis: Dózismódosítás a hemoglobin (Hb) értékek kívánt szinten tartása érdekében: Hb 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Az ajánlott heti összdózis 75-300 NE/kg. A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a nagyon alacsony (<6 g/dl vagy <3,75 mmol/l) kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegeknek nagyobb fenntartó dózisokra van szükségük, mint azoknak, akiknél a kezdeti anaemia kevésbé súlyos (Hb >8 g/dl vagy >5 mmol/l). Hemodializált gyermekbetegek A kezelés két fázisból áll: 1. Korrekciós fázis Hetente 3-szor 50 NE/kg, intravénásan alkalmazva. Ha dózismódosítás szükséges, ezt hetente 3-szor 25 NE/kg lépésekben kell megtenni legalább négyhetes időközönként, a kívánt cél eléréséig. 2. Fenntartó fázis: Dózismódosítás a hemoglobin (Hb) értékek kívánt szinten tartása érdekében: Hb 9,5-11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l) között. 3

Általában a 30 ttkg alatti gyermekeknek és serdülőknek nagyobb fenntartó dózisra van szükségük, mint a felnőtteknek és a 30 kg feletti gyermekeknek. Hat hónapos kezelés után a következő fenntartó adagokat figyelték meg a klinikai vizsgálatok során.

Testtömeg (kg) <10 10-30 >30

Dózis (NE/kg, hetente 3-szor adva) Medián érték Szokásos fenntartó dózis 100 75-150 75 60-150 33 30-100

A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a kezdeti nagyon alacsony (<6,8 g/dl vagy <4,25 mmol/l) hemoglobinszinttel rendelkező betegeknek nagyobb fenntartó dózisokra lehet szüksége, mint azoknak, akiknek kezdeti hemoglobin szintje magasabb (>6,8 g/dl vagy >4,25 mmol/l). Peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek A Silapo-t vagy subcutan vagy intravénásan kell alkalmazni. A kezelés két fázisból áll: 1. Korrekciós fázis: 2. Fenntartó fázis:

A kezdő dózis hetente 2-szer 50 NE/kg. Dózismódosítás a hemoglobin (Hb) értékek kívánt szinten tartása érdekében: Hb 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) között. A fenntartó dózis 25-50 NE/kg, hetente 2-szer, két egyenlő adagban elosztva.

Még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek A Silapo-t vagy subcutan vagy intravénásan kell alkalmazni. A kezelés két fázisból áll: 1. Korrekciós fázis: A kezdő dózis hetente 3-szor 50 NE/kg, amelyet szükség esetén dózisemelés követ 25 NE/kg részletekben (hetente 3-szor), a kívánt cél eléréséig (ezt legalább négyhetes lépésekben kell elvégezni). 2. Fenntartó fázis: Dózismódosítás a hemoglobin (Hb) értékek kívánt szinten tartása érdekében: Hb 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) között. A fenntartó adag 17-33 NE/kg, hetente 3-szor. A maximális dózis nem lépheti túl a hetente 3-szor alkalmazott 200 NE/kg-ot. −

Kemoterápia-indukálta anaemiában szenvedő betegek kezelése

Anaemiás (pl. hemoglobin-koncentráció ≤10 g/dl (6,8 mmol/l) betegeknél a Silapo-t subcutan kell alkalmazni. Az anaemia tünetei és következményei kortól, nemtől és a betegséggel járó általános megterheléstől függően különbözőek lehetnek. Az adott beteg klinikai kórlefolyásának és állapotának orvosi értékelése szükséges. A betegeket jellemző egyéni variabilitás következtében előfordulhat, hogy adott betegnél alkalmanként a kívánatosnál magasabb, illetve alacsonyabb egyedi hemoglobin-értékek észlelhetők. A hemoglobin-variabilitást a dózis beállításával kell kiküszöbölni, figyelembe véve, hogy a hemoglobin célérték 10 g/dl (6,2 mmol/l) és 12 g/dl (7,5 mmol/l) közé esik. 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) tartósan meghaladó hemoglobinszint kerülendő; 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) meghaladó hemoglobin-értékek mérése esetén a megfelelő dózisbeállításhoz az alábbiakban található útmutatás. Annak érdekében, hogy az anaemia és az anaemia tüneteinek megfelelő csökkentésére a Silapo legkisebb jóváhagyott adagja kerüljön alkalmazásra, a betegeket gondosan ellenőrizni kell. A Silapo-kezelést a kemoterápia befejezését követően egy hónapon át kell folytatni. 4

A kezdő dózis hetente 3-szor 150 NE/kg, subcutan adva. Alternatívaként a Silapo-t hetente 1-szer 450 NE/kg subcutan kezdődózisban is lehet alkalmazni. Ha négyhetes kezelés után a hemoglobinszint legalább 1 g/dl-rel (0,62 mmol/l) emelkedett, illetve a retikulocitaszám ≥40 000 sejt/μl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, a dózis maradjon hetente 3-szor 150 NE/kg vagy hetente 1-szer 450 NE/kg. Ha a hemoglobinszint növekedése <1 g/dl (<0,62 mmol/l), és a retikulocitaszám <40 000 sejt/μl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, a dózist hetente 3-szor 300 NE/kg-ra kell emelni. Ha további négyhetes, hetente 3-szor 300 NE/kg dózisú kezelés után a hemoglobinszint ≥1 g/dl (≥0,62 mmol/l)-re, illetve a retikulocitaszám ≥40 000 sejt/μl-re emelkedett, a dózis maradjon hetente 3-szor 300 NE/kg. Mindazonáltal, ha a hemoglobinszint <1 g/dl-rel (<0,62 mmol/l) emelkedett, és a retikulocitaszám <40 000 sejt/μl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, terápiás válasz már nem valószínű, így a kezelést meg kell szakítani. Az ajánlott adagolási rendet az alábbi diagram ismerteti:

150 NE/kg 3-szor hetente vagy 450 NE/kg 1-szer hetente

4 héten át Retikulocitaszám-növekedés <40 000/μl és Hb-szint-emelkedés <1 g/dl

Retikulocitaszám-növekedés ≥40 000/μl vagy Hb-szint-emelkedés ≥1 g/dl

Hb célérték (10-12 g/dl)

300 NE/kg Hetente 3-szor, négy héten át


Retikulocitaszám-növekedés <40 000/μl és Hb-szint-emelkedés <1 g/dl

A kezelés megszakítása Miután az egyes betegeknél elérték a terápiás célt, az adagot 25-50%-kal csökkenteni kell annak érdekében, hogy a hemoglobinszintet azon a szinten tartsák. A megfelelő dózis-titrálást mérlegelni kell. 5

Dózismódosítás: Ha a hemoglobin-koncentráció emelkedési üteme >2 g/dl (>1,25 mmol/l) havonta, a Silapo adagját kb. 25-50%-kal kell csökkenteni. Ha a hemoglobinszint meghaladja a 12 g/dl (7,5 mmol/l), a kezelést meg kell szakítani, amíg a hemoglobinszint 12 g/dl-re (7,5 mmol/l) vagy az alá esik vissza, majd újra kell kezdeni a Silapo adását az előző dózishoz képest 25%-kal alacsonyabb dózissal. -

Autológ véradási programban résztvevő, műtétre váró felnőtt betegek

A Silapo készítményt intravénásan kell alkalmazni. Véradás esetén a Silapo a véradási eljárás befejezése után adandó be. Azokat az enyhe anaemiában szenvedő betegeket (hematokrit 33-39%), akiktől előzetesen ≥4 egységnyi vér levétele szükséges, 600 NE/testtömeg-kilogramm Silapo-val kell kezelni hetente 2-szer 3 héten át a műtét előtt. Ajánlatos, hogy minden Silapo-val kezelt beteg kellő vaspótlást kapjon (pl. naponta 200 mg elemi vas szájon át) a kezelés idején. A vas pótlását a lehető legkorábban el kell kezdeni, akár több héttel az autológ véradás megkezdése előtt, hogy a Silapo-terápia elkezdése előtt magas vasraktárakat érjünk el. Az alkalmazás módja Intravénás injekció Az adag beadásának időtartama legalább 1-5 perc kell legyen az összdózistól függően. Hemodializált betegeknek a dialíziskezelés alatt bolus injekció adható a dializáló szerelék megfelelő vénás portjába. Alternatívaként az injekció beadható a dialíziskezelés végén, a fisztulába vezető kanülön keresztül, majd ezután 10 ml 9 mg/ml nátrium-klorid (0,9%) injekciós oldatot kell beadni a kanül átmosása és a készítmény egészének a keringésbe történő bejuttatása céljából. Az injekciót lassabban ajánlott beadni olyan betegeknél, akik „influenzaszerű” tünetekkel reagálnak a kezelésre. A Silapo készítményt nem szabad intravénás infúzióban alkalmazni. A Silapo készítményt nem szabad más gyógyszerekkel keverni (lásd 6.2 pont). Subcutan injekció Beadási helyenként az 1 ml-es maximális térfogatot általában nem szabad túllépni. Nagyobb térfogatok esetén több különböző helyen kell beadni az injekciót. Az injekciót a combba vagy a hasfal elülső részébe kell beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. 4.3

Ellenjavallatok

−

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Azon betegek akiknél bármilyen eritropoetinnel való kezelést követően tiszta vörösvértest aplasia (Pure Red Cell Aplasia - PRCA) alakult ki nem kaphatnak Silapo-t vagy bármilyen más eritropoetin készítményt (lásd 4.4 pont) Nem beállított hypertonia Az „autológ vér hozamának növelése” javallat esetében: myocardiális infarktus vagy stroke a kezelést megelőző hónapban, instabil angina pectoris, mélyvénás trombózis magas kockázata, pl. vénás thromboemboliás megbetegedés az anamnézisben. Olyan betegek, akik valamilyen okból nem részesülhetnek megfelelő antitrombotikus profilaxisban.

− − − −

6

4.4

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános információ Mint minden eritropoetint kapó beteg esetében, a vérnyomás megemelkedhet a Silapo készítménnyel történő kezelés idején. A vérnyomást gondosan ellenőrizni kell az epoetin-kezelésben először részesülők, valamint az előzetesen már kezelt betegek esetében a Silapo-kezelés előtt, a kezelés megkezdésekor valamint a kezelés alatt. Szükségessé válhat vérnyomáscsökkentő kezelés elkezdése vagy a már alkalmazott dózis növelése. Ha a vérnyomás nem kontrolálható jól, a Silapo készítménnyel való kezelést abba kell hagyni. A Silapo készítményt epilepszia és krónikus májelégtelenség esetén is körültekintéssel kell alkalmazni. Az eritropoetinnel folytatott kezelés során közepes mértékű, a normál tartományon belül maradó, dózisfüggő vérlemezkeszám-emelkedés következhet be. Ez a kezelés folytatása során visszaáll. A kezelés első 8 hetében a vérlemezkeszám rendszeres ellenőrzése ajánlott. A Silapo-terápia megkezdése előtt és a kezelés során az anaemia minden más okát (vashiány, hemolízis, vérveszteség, B12 vitamin- vagy folsavhiány) mérlegelni és kezelni kell. A legtöbb esetben a szérum ferritin szintek csökkenése együtt zajlik a hematokrit érték emelkedésével. Az eritropoetinre adott optimális terápiás válasz biztosítására megfelelő vasraktárakat kell biztosítani: − vaspótlás, pl. 200-300 mg/nap (100-200 mg/nap gyermek betegek esetében) per os adása ajánlott azon krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek számára, akik szérum ferritinszintje 100 ng/ml alatti; − 200-300 mg/nap per os vaspótlás ajánlott minden daganatos betegnek, akinél a transzferrin szaturáció 20% alatti. Az anaemia ezen további járulékos tényezőit is gondosan tekintetbe kell venni a daganatos betegek eritropoetin dózisának emeléséről hozott döntés során. A hemoglobinszint paradox csökkenése és alacsony reticulocita-számmal társult súlyos anaemia kialakulása esetén az epoetin-kezelést azonnal abba kell hagyni, és anti-eritropoetin antitest kimutatására irányuló vizsgálatot kell végezni. Ilyen esetekről interferonnal és ribavirinnel kezelt hepatitis C fertőzésben szenvedő betegek esetében számoltak be, mikor egyidejűleg epoetineket is alkalmaztak. Az epoetinek nem engedélyezettek hepatitis C-hez társuló anaemia kezelésére. Az erythropoesist stimuláló szerek (Erythropoiesis Stimulating Agents – ESA) nyomon követhetőségének javítása érdekében, az alkalmazott ESA nevét világosan rögzíteni kell (vagy fel kell tüntetni) a beteg dokumentációjában. A perioperatív időszakban minden esetben a helyes vérkezelési gyakorlatot kell követni. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek Hemoglobin-koncentráció Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a terápiás hemoglobin-koncentráció nem haladhatja meg a hemoglobin-koncentráció 4.2 pontban ajánlott céltartományának felső határát. Klinikai vizsgálatokban a halálozás a súlyos cardiovascularis események és a cerebrovascularis események (beleértve a stroke-ot is) megnövekedett kockázatát figyelték meg, ha 12 g/dl-nél (7,5 mmol/l) magasabb hemoglobin-érték eléréséhez ESA-kat alkalmaztak. Kontrollos klinikai vizsgálatok nem mutattak az epoetin alkalmazásának tulajdonítható jelentős előnyt azokban az esetekben, amikor a hemoglobin-koncentráció már meghaladta az anaemia tüneteinek mérsékléséhez és a transzfúzió elkerüléséhez szükséges szintet.

7

A hemoglobinszinteket az értékek stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, és utána időszakonként meg kell ismételni. A hemoglobinszint-emelkedés üteme havonta kb. 1 g/dl (0,62 mmol/l) kell legyen, és a hypertonia kialakulása vagy súlyosbodása kockázatának minimalizálása érdekében nem haladhatja meg a havi 2 g/dl-t (1,25 mmol/l). Subcutan alkalmazott Silapo-val kezelt, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a hatásosság csökkenését, ami a Silapo-kezelésre adott válasz hiányát vagy csökkenését jelenti a korábban ilyen kezelésre reagáló betegeknél. A hatásosság csökkenését a Silapo dózisának emelése ellenére bekövetkező tartós hemoglobinszint-csökkenés jellemzi. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a Silapo dózisának emelésekor elővigyázatosság szükséges, mivel a magas kumulatív epoetin adagok alkalmazása együtt járhat a mortalitás, valamint a súlyos cardiovascularis és cerebrovascularis események magasabb kockázatával. Azoknál a betegeknél, akiknél az epoetinekre adott hemoglobin válaszreakció gyenge, a gyenge válaszreakció alternatív magyarázatait is mérlegelni kell (lásd 4.2 és 5.1 pont). Ha a beteg nem reagál az eritropoetin-terápiára, annak okát azonnal ki kell vizsgálni. Ezek között van a vas, folsav vagy B12-vitaminhiány; alumínium-mérgezés; interkurrens fertőzések; gyulladásos vagy traumás epizódok; tisztázatlan vérveszteség; hemolízis, és bármely eredetű csontvelő fibrózis. Antitest-mediálta PRCA esetekről nagyon ritkán számoltak be krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében, akiknek subcutan adtak eritropoetint. Azon betegeknél, akiknél a kezelés hirtelen hatását veszti, ami a hemoglobinszint csökkenésében (havonta 1-2 g/dl) és fokozott transzfúziós igényben mutatkozik meg, meg kell határozni a retikulocitaszámot, és ki kell vizsgálni a terápiarezisztencia tipikus okait (pl. vas-, folsav-vagy, B12-vitaminhiány, alumínium-mérgezés, fertőzés vagy gyulladás, vérvesztés, illetve hemolízis). Ha semmilyen okot nem találunk, fontolóra kell venni a csontvelővizsgálatot a PRCA diagnózisának felállítása céljából. Ha PRCA-t diagnosztizálunk, a Silapo-terápiát azonnal abba kell hagyni és az eritropoetin antitestek vizsgálatát kell fontolóra venni. A betegeknek nem szabad áttérniük más készítményre, mivel az anti-eritropoetin antitestek keresztreakcióba lépnek más eritropoetinekkel. A PRCA más okait ki kell zárni, és megfelelő terápiát kell kezdeni. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében javasolt a reticulocita-szám rendszeres ellenőrzése, hogy a hatás esetleges elmaradása kimutható legyen. Egyedi esetekben hyperkalaemiát figyeltek meg. A krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében az anaemia korrekciója nyomán fokozódhat az étvágy és a kálium valamint a fehérje bevitel. A dialíziskezelésre vonatkozó előírásokat szükség esetén időnként módosítani kell a karbamid-, kreatinin- és káliumszintek kívánt tartományban tartása érdekében. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenőrizni kell a szérum elektrolitszinteket. Ha magas (vagy emelkedő) szérum káliumszinteket észlelnek, a hyperkalaemia korrigálásáig mérlegelni kell az eritropoetin alkalmazásának felfüggesztését. Az eritropoetin-terápia alatt, a hematokrit emelkedése miatt gyakran szükséges a hemodialízis során a heparin dózisának növelése. Ha a heparinizáció nem optimális, elzáródhat a dializáló rendszer. Az jelenleg rendelkezésre álló információk alapján a még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek anaemiájának eritropoetin-kezeléssel történő korrekciója nem fokozza a veseelégtelenség progressziójának ütemét. Felnőtt, daganatos, kemoterápiával kezelt, tünetekkel járó anaemiás betegek Kemoterápiás kezelésben részesülő daganatos betegek esetében az eritropoetin alkalmazása és az eritropoetin által indukált vörösvértestek megjelenése közötti 2-3 hetes időkülönbséget figyelembe kell venni annak értékelése során, hogy a Silapo-terápia megfelelőnek bizonyult-e (transzfúzió kockázatának kitett beteg). 8

A hemoglobinszinteket azok stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, és utána időszakonként ismételni kell. Ha a hemoglobinszint-emelkedés üteme meghaladja a havi 2 g/dl-t (1,25 mmol/l), illetve ha a hemoglobinszint meghaladja a 12 g/dl (7,5 mmol/l) értéket, a trombotikus események kockázatának minimalizálása érdekében a 4.2 pontban részletezett dózismódosítást kell maradéktalanul végrehajtani (lásd 4.2 pont). Mivel eritropoetin hatóanyagokkal kezelt daganatos betegekben a trombotikus vascularis események incidenciájának fokozódását figyelték meg (lásd 4.8 pont), ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az ilyen (Silapo-val végzett) kezelésből származó előnyökkel szemben, különösképpen olyan daganatos betegek esetében, akiknél pl. obesitas vagy a kórtörténetben szereplő trombotikus vascularis esemény (pl. mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia) miatt fokozott a trombotikus vascularis események kockázata. Autológ véradási programban résztvevő, műtétre váró felnőtt betegek Ügyelni kell az autológ véradási programmal kapcsolatos minden különleges figyelmeztetésre és óvintézkedésre, különösen a rutinszerű volumenpótlásra. Tumornövekedési potenciál Az eritropoetinek növekedési faktorok, amelyek elsősorban a vörösvértestek termelődését serkentik. Eritropoetin receptorok számos különböző tumorsejt felszínén expresszálódhatnak. Mint minden növekedési faktor, úgy az epoetinek esetében is felmerül az aggodalom, hogy bármilyen típusú daganat növekedését stimulálhatják. Több kontrollos klinikai vizsgálatban sem mutatták ki, hogy az epoetinek javítják a teljes túlélést, illetve csökkentik a tumor progressziójának kockázatát a daganatos betegséggel járó anaemiában szenvedő betegek esetében. Néhány kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyekben epoetineket adtak különböző tumorokban szenvedő betegeknek (beleértve a pikkelysejtes fej-nyak rákot, a tüdőrákot és az emlőrákot) a mortalitás tisztázatlan növekedését tapasztalták. Kontrollos klinikai vizsgálatokban az alfa-epoetin és más ESA-k alkalmazásakor a következőket tapasztalták: • rövidebb a tumor progressziójáig eltelt idő azoknál az előrehaladott fej-nyak rákban szenvedő, sugárterápiában részesülő betegeknél, akiknél a hemoglobin célérték meghaladta a 14 g/dl-t (8,7 mmol/l), • a teljes túlélés lerövidült, és a 4. hónapban megnövekedett a betegség progressziója miatti halálozás, ha a kemoterápiában részesülő, áttétes emlőrákban szenvedő betegeknélnél a hemoglobin célérték 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) volt, • a halálozás kockázata megnövekedett, ha a hemoglobin célérték 12 g/dl (7,5 mmol/l) volt az olyan aktív malignus betegségben szenvedő betegeknélnél, akik sem kemoterápiában, sem sugárterápiában nem részesültek. Az ESA-készítmények alkalmazása ebben a betegpopulációban nem javallt. Tekintettel a fentiekre, bizonyos klinikai helyzetekben a daganatos betegek anaemiájának kezelésére a vérátömlesztést kell előnyben részesíteni. A rekombináns eritropoetinekkel való kezelésre vonatkozó döntést a kockázat-előny mérlegelése alapján, az érintett beteg bevonásával, és a speciális klinikai körülmények figyelembe vételével kell meghozni. A következő tényezőket kell szem előtt tartani az értékelés során: a tumor típusa és stádiuma, az anaemia súlyossági foka, a beteg várható élettartama és a kezelésének körülményei, valamint a beteg kívánsága (lásd 5.1 pont). A készítmény fenilalanint tartalmaz, ezért káros lehet fenilketonuriában szenvedő betegeknek. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

9

4.5

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nincs arra utaló bizonyíték, hogy az eritropoetin-kezelés megváltoztatja más gyógyszerek metabolizmusát. Mindazonáltal, mivel a ciklosporin kötődik a vörösvértestekhez, fennáll a kölcsönhatás lehetősége. Ha az eritropoetint ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák, monitorozni kell a ciklosporin vérszintjét, és a hematokritérték emelkedésekor módosítani kell a ciklosporin dózist. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy in vitro kölcsönhatás áll fenn az alfa-epoetin és a G-CSF vagy a GM-CSF között a hematológiai differenciáció vagy a tumor biopsziás minták proliferációja vonatkozásában. 4.6

Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő és jól kontrollált vizsgálat. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy az exogén zéta-epoetin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Következésképpen az eritropoetin terhesség vagy szoptatás esetén csak akkor alkalmazható, ha a lehetséges előny meghaladja a lehetséges magzati kockázatot. 4.7

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Silapo nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.8

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A Silapo-val kapcsolatos klinikai vizsgálatok adatai megfelelnek a más engedélyezett eritropoetinek biztonsági profiljának. A más engedélyezett eritropoetinekkel végzett klinikai vizsgálatok eredményei alapján az eritropoetinnel kezelt betegek 8%-ánál várható, hogy mellékhatások fordulnak elő. Az eritropoetin-kezelés során mellékhatások főként krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél vagy malignus elváltozások esetében fordulnak elő. Ezek a mellékhatások leggyakrabban a fejfájás és a dózisfüggő vérnyomás emelkedés. Előfordulhat encephalopathiaszerű tünetekkel társuló hypertoniás krízis. Figyelni kell a hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájásra, mint esetleges figyelmeztető jelre. Trombotikus/vascularis eseményeket, mint pl. myocardialis ischaemia, myocardialis infarctus, cerebrovascularis események (cerebralis haemorrhagia és cerebralis infarctus), tranziens ischaemiás attack, mélyvénás thrombosis, artériás thrombosis, tüdőembólia, aneurysma, retina-trombózis és művesekezelés esetén képződő vérrög jelentettek eritropoetin hatóanyagokkal kezelt betegek körében. Antitest-mediált erythroblastopeniát (PRCA) jelentettek hónapokon-éveken át tartó alfaepoetinkezelést követően. E betegek többségénél eritropoetinek elleni antitesteket figyeltek meg (lásd 4.3 és 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Ebben a pontban a mellékhatások gyakoriságát a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1 000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1 000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gykoriságok az indikációtó függően különbözőek lehetnek. Szervrendszeri kategória Vérképzőszervi és

Gyakoriság Nagyon ritka

Gyógyszer okozta mellékhatás Thrombocytosis (lásd 4.4 pont) 10

Szervrendszeri kategória nyirokrendszeri betegségek és tünetek Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakoriság Nem ismert gyakoriságú Ritka Nagyon ritka Nagyon gyakori

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori Nem gyakori Nem ismert gyakoriságú

Szembetegségek és szemészeti tünetek Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Nem ismert gyakoriságú Nem ismert gyakoriságú Gyakori

Érbetegségek és tünetek Nem ismert gyakoriságú Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori Gyakori Nagyon ritka Nem ismert gyakoriságú Nagyon gyakori Gyakori

Nagyon gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Gyakori

Gyógyszer okozta mellékhatás Antitest-mediált erythroblastopenia (PRCA) Túlérzékenységi reakció Anaphylaxiás reakció Szédülés (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Fejfájás (daganatos betegek) Stroke Szédülés (daganatos betegek) Fejfájás (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Cerebralis haemorrhagia Cerebralis infarctus Hypertoniás encephalopathia Tranziens ischaemiás attack Retina-trombózis Myocardialis infarctus Myocardialis ischaemia Mélyvénás thrombosis (daganatos betegek) Vérnyomásemelkedés Aneurysma Artériás thrombosis Mélyvénás thrombosis (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Hypertoniás krízis Tüdőembólia (daganatos betegek) Nem specifikus bőriütés Angiooedema Viszketés Ízületi fájdalom (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Izületi fájdalom (daganatos betegek) Influenza-szerű tünetek (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Gyengeségérzet (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Fáradtság (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Influenza-szerű tünetek (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Gyengeségérzet (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Fáradtság (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Vérrögképződés művesekezelést végző készülékben.

Hemodializált felnőtt és gyermek betegek, peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek és még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek 11

Az alfaepoetin-kezelés során a leggyakoribb mellékhatást a vérnyomás dózisfüggő emelkedése és a fennálló hypertonia súlyosbodása jelenti. Ezen vérnyomás-emelkedéseket gyógyszeresen lehet kezelni. Ezen felül a vérnyomás monitorozása ajánlott, különösen a kezelés kezdetén. Az alábbi mellékhatások szintén előfordultak egyedi esetekben, normális vagy alacsony vérnyomású betegek esetében: encephalopathiaszerű tünetekkel (pl. fejfájás vagy zavart tudatállapot) társuló hypertoniás krízis és generalizált, tónusos-klónusos görcsök, amelyek azonnali orvosi felügyeletet és intenzív ellátást igényelnek. Különleges figyelmet kell fordítani a hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájásra, mint esetleges figyelmeztető jelre. Shunt-trombózis fordulhat elő, különösen olyan betegek esetében, akik hajlamosak hypotoniára vagy akiknél arteriovenosus fistulák jelentenek kockázatot (pl. stenosisok, aneurysmák, stb.). E betegek esetében korai shunt-revízió és trombózis-megelőzésként acetil-szalicilsav adása ajánlott. Felnőtt, daganatos, kemoterápiával kezelt, tünetekkel járó anaemiás betegek Alfa-epoetinnel kezelt betegek esetében hypertonia fordulhat elő. Következésképpen a hemoglobinszintet és a vérnyomást szigorúan monitorozni kell. Az eritropoetin hatóanyagokat kapó betegek esetében a trombotikus vascularis események fokozott incidenciáját figyelték meg (lásd 4.4 és 4.8 pont – Általános jellemzők). Autológ véradási programban résztvevő, műtétre váró felnőtt betegek Az eritropoetin-kezeléstől függetlenül, trombotikus és vascularis események léphetnek fel az ismételt phlebotomiát követően azon betegeknél, akik kardiovaszkuláris betegségekben szenvednek. Ezért az ilyen betegeknél rutinszerű volumenpótlást kell alkalmazni. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9

Túladagolás

Az eritropoetin terápiás tartománya nagyon széles. Az eritropoetin túladagolása a hormon farmakológiai hatásainak fokozódásával járhat. Ha túlságosan magas hemoglobinszintek alakulnak ki, phlebotomia végezhető. Szükség esetén további támogató kezelés nyújtandó. 5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb vérszegénység elleni szerek, eritropoetin ATC kód: B03XA01 A Silapo hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információk az Európai Gyógyszerügynökség honlapján, www.ema.europa.eu érhetők el. Farmakodinámiás hatások Az eritropoetin egy glikoprotein, amely a sejtosztódást serkentő faktorként és a differenciációt elősegítő hormonként serkenti az őssejt-kompartment prekurzoraiból történő eritrocitaképződést. Az eritropoetin látszólagos molekulatömege 32 000-40 000 Dalton. A molekula proteinfrakciója a teljes molekulatömeg kb. 58%-át teszi ki és 165 aminosavból áll. A négy szénhidrátlánc három N-glikozidos és egy O-glikozidos kötéssel kapcsolódik a fehérjéhez. A zéta-epoetin az aminosavszekvenciáját tekintve azonos az anaemiás betegek vizeletéből izolált endogén humán eritropoetinnel, 12

illetve szénhidrát-összetételét tekintve hasonlít rá. Az eritropoetin biológiai hatékonyságát számos in vivo állatkísérletes modellben (egészséges és anaemiás patkányokon, polycythaemiás egereken) igazolták. Az eritropoetin beadását követően az eritrocitaszám, a Hb-értékek és a retikulocitaszám, továbbá az 59Fe-beépülési arány is emelkedik. Az eritropoetin inkubációt követően in vitro (egér lépsejttenyészetben) fokozott 3H-timidin-beépülést figyeltek meg. Humán csontvelő sejttenyészetek segítségével kimutatható volt, hogy az eritropoetin specifikusan az erithropoesist serkenti, és nem befolyásolja a leukopoesist. Az eritropoetin csontvelősejtekre gyakorolt citotoxikus hatása nem volt kimutatható. Mint más haematopoietikus növekedési faktorok esetében, az eritropoetin in vitro serkentő tulajdonságokat mutatott a humán endothel sejteken. Klinikai hatásosság és biztonságosság Hétszázhuszonegy, nem platina alapú kemoterápiával kezelt daganatos beteg vett részt három placebokontrollos klinikai vizsgálatban. Közülük 389 beteg malignus hematológiai betegségben (221 myeloma multiplexben, 144 non-Hodgkin lymphomában és 24 egyéb malignus hematológiai betegségben) és 332 szolid tumorban (172 emlőrákban, 64 nőgyógyászati daganatban, 23 tüdőrákban, 22 prosztatarákban, 21 gastrointestinalis tumorban és 30 egyéb tumortípusban) szenvedett. Két nagy, nyílt elrendezésű vizsgálatban 2 697 daganatos, nem platina alapú kemoterápiával kezelt beteg vett részt: 1 895 szolid tumorral (683 emlőrák, 260 tüdőrák, 174 nőgyógyászati daganat, 300 gastrointestinalis daganat és 478 egyéb tumortípus) és 802 malignus hematológiai folyamattal. Egy prospektív, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek 375, különböző nem myeloid malignus betegségekben szenvedő anaemiás beteggel, akik nem platina alapú kemoterápiás kezelésben részesültek. Az anaemiával összefüggő következmények (pl. fáradtság, csökkent energia és aktivitás) jelentős csökkenését észlelték az alábbi mérőmódszerek és skálák alapján: Daganatkezelésanaemia funkcionális értékelése - általános skála (Functional Assessment of Cancer TherapyAnaemia, FACT-An), FACT-An - fáradtság skála és Rák lineáris analóg skála (Cancer Linear Analogue Scale – CLAS). Két egyéb kisebb, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat nem mutatott jelentős javulást az életminőségi paraméterekben az EORTC-QLQ-C30-skálán, illetve a CLAS-skálán. Az eritropoetin egy növekedési faktor, amely elsősorban a vörösvértest képződést serkenti. Eritropoetin receptorok különféle tumorsejtek felületén expresszálódhatnak. A túlélést és a tumorprogressziót öt nagy, összesen 2 833 beteg bevonásával végzett kontrollos vizsgálatban értékelték, melyek közül négy kettős-vak, placebo-kontrollos, egy pedig nyílt vizsgálat volt. A vizsgálatokba vagy kemoterápiával kezelt betegeket vontak be (2 vizsgálat esetén), vagy olyan betegpopulációkon végezték, melyekben nem javallott erythropoesis-stimuláló szerek alkalmazása, azaz kemoterápiában nem részesülő, aenemiás daganatos betegeken és radioterápiával kezelt fej-nyak rákos betegeken. Két vizsgálatban a hemoglobin-célkoncentráció >13 g/dl volt; a másik három vizsgálatban 12-14 g/dl. A nyílt vizsgálatban nem volt különbség a teljes túlélésben a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt és a kontroll betegek között. A négy placebo-kontrollos vizsgálatban a teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 1,25 és 2,47 között volt, a kontrollok javára. Ezek a vizsgálatok a mortalitás kontrollokhoz viszonyított következetes, tisztázatlan eredetű, statisztikailag szignifikáns növekedését mutatták a különféle, gyakori rákos megbetegedésekkel járó anaemiában szenvedő, és rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegek esetén. A vizsgálatok teljes túlélésre vonatkozó végeredményét nem magyarázta kielégítően a thrombosis és szövődményeinek incidenciájában mutatkozó különbség a rekombináns humán eritropoetint kapó és a kontrollcsoport között. Egy szisztematikus értékelést is végeztek, amely 57 klinikai vizsgálatban részt vevő több mint 9 000 daganatos beteget foglalt magában. A teljes túlélési adatok meta-analízise szerint a számított relatív hazárd érték pontbecslése 1,08 volt a kontrollok javára (95%-os konfidencia intervallum: 0,99, 1,18; 42 vizsgálat és 8 167 beteg). A thromboemboliás események megnövekedett relatív kockázatát (relatív kockázat 1,67, 95%-os konfidencia intervallum: 1,35, 2,06, 35 vizsgálat és 6 769 beteg) 13

figyelték meg a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegeknél. A rekombináns humán eritropoetinnel kezelt daganatos betegeknél nagyobb a kockázata a thromboemboliás események fellépésének és nem zárható ki a teljes túlélésre gyakorolt negatív hatás. Nem tisztázott, hogy ezek az eredmények milyen mértékben vonatkoznak a rekombináns humán eritropoetin-kezelés alkalmazására 13 g/dl alatti hemoglobin-koncentráció elérése céljából kemoterápiában részesülő rákos betegek esetében, mivel az áttekintett adatok kevés ilyen jellemzőkkel rendelkező beteget foglaltak magukban. Többféle epoetinnel végzett 53 kontrollos klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 13 900 daganatos (kemo-, radio-, kemoradioterápiában részesülő, ill. nem kezelt) beteg esetében betegszintű adatelemzést is végeztek. A teljes túlélési adatok metaanalízise esetén a relatív hazárd pontbecslése 1,06 volt a kontroll javára (95% CI: 1,00, 1,12; 53 vizsgálat és 13 933 beteg) és a kemoterápiában részesülő daganatos betegek esetében a teljes túlélés relatív hazárdja 1,04 volt (95% CI: 0,97, 1,11; 38 vizsgálat és 10 441 beteg). A metaanalízisek következetesen jelzik a thromboemboliás események magasabb relatív kockázatát is a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt daganatos betegeknél (lásd 4.4 pont). Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban 4 038 olyan, krónikus veseelégtelenségben szenvedő, nem dializált beteget vizsgáltak, akik 2-es típusú diabetesben szenvedtek és hemoglobinszinjük <11 g/l volt. A betegek vagy darbepoetin alfa kezelést kaptak a 13 g/l hemoglobinszint elérésére vagy placebót (lásd 4.4 pont). A vizsgálat elsődleges célja, annak bizonyítása, hogy a bármely okból eredő mortalitás, a cardiovascularis morbiditás és a végstádiumú veseelégtelenség (ESRD) kockázata csökken, nem igazolódott. Az összevont végpontok egyedi összetevőinek elemzése a következő HR (relatív hazárd) értékeket mutatta (95%-os CI): halálozás 1,05 (0,92, 1,21), stroke 1,92 (1,38, 2,68), pangásos szívelégtelenség 0,89 (0,74, 1,08), myocardialis infarctus (MI) 0,96 (0,75, 1,23), kórházi ellátást igénylő myocardialis ischaemia 0,84 (0,55, 1,27), ESRD 1,02 (0,87, 1,18). Krónikus veseelégtelenségben szenvedő (dializált, nem dializált, diabeteses és nem diabeteses) betegeknél elvégezték az ESA-kkal folytatott klinikai vizsgálatok összesített post-hoc analízisét. A diabetes és dialízis státusztól függetlenül a magasabb kumulatív ESA dózisokhoz társulva az összmortalitás, valamint a cardiovascularis és cerebrovascularis események becsült kockázatának fokozódására utaló tendencia volt megfigyelhető. 5.2

Farmakokinetikai tulajdonságok

Intravénás alkalmazás Az ismételt dózisú intravénás alkalmazás mellett végzett eritropoetin mérések kb. 4 órás felezési időt mutattak egészséges önkéntesek körében, és valamivel hosszabb felezési időt, mintegy 5 órát vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Kb. 6 órás felezési időt észleltek gyermekek körében. Subcutan alkalmazás Subcutan injekció beadását követően az eritropoetin szérumszintjei sokkal alacsonyabbak, mint az intravénás injekció beadását követő szérumszintek. A szintek lassan emelkednek, és csúcsértéküket a dózis beadását követő 12-18 óra között érik el. Ez a csúcsérték mindig lényegesen alacsonyabb, mint az intravénás alkalmazás után észlelt érték (kb. annak 1/20-a). Nincs akkumuláció: a szintértékek ugyanakkorák, függetlenül attól, hogy mérésük az első injekció után 24 órával vagy az utolsó injekció után 24 órával történik. A felezési időt subcutan alkalmazás esetén nehéz értékelni, kb. 24 órára becsülik. A subcutan injektált eritropoetin hasznosulása sokkal alacsonyabb, mint az intravénás gyógyszeré: mintegy 20%. 5.3

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kutyákon és patkányokon végzett néhány preklinikai vizsgálatban (azonban majmok esetében nem) az eritropoetin-kezelés szubklinikai csontvelő fibrosissal járt (a csontvelő fibrosis ismert szövődménye a krónikus veseelégtelenségnek emberben, ami szekunder hyperparathyreosissal vagy ismeretlen tényezőkkel állhat összefüggésben. A csontvelőfibrosis incidenciája nem emelkedett egy olyan 14

hemodializált betegekkel végzett vizsgálatban, akiket eripoetinnel kezeltek 3 évig, szemben egy dializált, statisztikailag illesztett kontrollcsoporttal, akik nem részesültek eritropoetin kezelésben.). Állatkísérletes vizsgálatokban kimutatták, hogy az eritropoetin csökkentette a magzati testtömeget, késleltette a csontosodási folyamatot és növelte a magzati mortalitást, amikor a gyógyszert az ajánlott humán heti dózis kb. húszszorosát kitevő heti dózisokban adták. Ezen elváltozásokat másodlagosnak tekintették a csökkent anyai testtömeg-növekedéshez képest. Az eritropoetin nem okozott semmilyen elváltozást a bakteriális és az emlős sejttenyészeteken végzett mutagenitási vizsgálatokban, valamint az in vivo egér micronucleus tesztben. Hosszú időtartamú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Ellentmondásos beszámolók találhatók a szakirodalomban arról, hogy az eritropoetineknek jelentős tumor-proliferátor szerepük van-e. Ezen beszámolókat humán tumorminták in vitro leleteire alapozták, jelentőségük klinikai szempontból bizonytalan. 6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1

Segédanyagok felsorolása

Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát Nátrium-klorid Kalcium-klorid-dihidrát Poliszorbát 20 Glicin Leucin Izoleucin Treonin Glutaminsav Fenilalanin Injekcióhoz való víz Nátrium-hidroxid (pH-beállításhoz) Sósav (pH-beállításhoz) 6.2

Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. 6.3

Felhasználhatósági időtartam

30 hónap 6.4

Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. Ambuláns felhasználás céljából a beteg egyetlen alkalommal kiveheti a készítményt a hűtőszekrényből, és maximum 3 napig tarthatja azt szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C-on). 6.5

Csomagolás típusa és kiszerelése

0,3 ml oldatos injekció I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőben, rögzített acéltűvel és PTFE bevonatú dugattyúval. Minden csomag 1 vagy 6 előretöltött fecskendőt tartalmaz. 15

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Felhasználási útmutató a Silapo készítményhez: 1. Miután eltávolította a fecskendőt a buborékcsomagból, ellenőrizze, hogy az oldat tiszta, színtelen és gyakorlatilag látható részecskéktől mentes-e. 2. Távolítsa el a védősapkát a fecskendő tűjéről, majd a fecskendőt függőlegesen tartva és a dugattyút enyhén felfelé tolva távolítson el levegőt a fecskendőből és tűből. 3. A fecskendő ekkor használatra kész. A Silapo-t nem szabad felhasználni, ha • a buborékfólia hegesztése sérült vagy a fólia bármilyen módon sérült; • a folyadék elszíneződött vagy lebegő részecskék láthatók benne; • bármilyen folyadék kiszivárgott az előretöltött fecskendőből vagy páralecsapódás látható a lehegesztett buborékfóliában; • véletlenül megfagyhatott. Ez a gyógyszer csak egyszeri felhasználásra szolgál. Nem szabad felrázni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 7.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Németország 8.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/432/001 EU/1/07/432/002 9.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. december 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. december 20. 10.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

16

1.

A GYÓGYSZER NEVE




GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1


-

-

−

4.2






Testtömeg (kg) <10 10-30 >30


A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a kezdeti nagyon alacsony (<6,8 g/dl vagy <4,25 mmol/l) hemoglobinszinttel rendelkező betegeknek nagyobb fenntartó dózisokra lehet szüksége, mint azoknak, akiknek kezdeti hemoglobin szintje magasabb (>6,8 g/dl vagy >4,25 mmol/l). Peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek A kezelés két fázisból áll: A Silapo-t vagy subcutan vagy intravénásan kell alkalmazni. 1. Korrekciós fázis: 2. Fenntartó fázis:













A kezelés megszakítása Miután az egyes betegeknél elérték a terápiás célt, az adagot 25-50%-kal csökkenteni kell annak érdekében, hogy a hemoglobinszintet azon a szinten tartsák. A megfelelő dózis-titrálást mérlegelni kell.

20




Ellenjavallatok

−


− − − −

21

4.4


Általános információ Mint minden eritropoetint kapó beteg esetében, a vérnyomás megemelkedhet a Silapo készítménnyel történő kezelés idején. A vérnyomást gondosan ellenőrizni kell az epoetin-kezelésben először részesülők, valamint az előzetesen már kezelt betegek esetében a Silapo-kezelés előtt, a kezelés megkezdésekor valamint a kezelés alatt. Szükségessé válhat vérnyomáscsökkentő kezelés elkezdése vagy a már alkalmazott dózis növelése. Ha a vérnyomás nem kontrolálható jól, a Silapo készítménnyel való kezelést abba kell hagyni. A Silapo készítményt epilepszia és krónikus májelégtelenség esetén is körültekintéssel kell alkalmazni. Az eritropoetinnel folytatott kezelés során közepes mértékű, a normál tartományon belül maradó, dózisfüggő vérlemezkeszám-emelkedés következhet be. Ez a kezelés folytatása során visszaáll. A kezelés első 8 hetében a vérlemezkeszám rendszeres ellenőrzése ajánlott. A Silapo-terápia megkezdése előtt és a kezelés során az anaemia minden más okát (vashiány, hemolízis, vérveszteség, B12 vitamin- vagy folsavhiány) mérlegelni és kezelni kell. A legtöbb esetben a szérum ferritin szintek csökkenése együtt zajlik a hematokrit érték emelkedésével. Az eritropoetinre adott optimális terápiás válasz biztosítására megfelelő vasraktárakat kell biztosítani: − vaspótlás, pl. 200-300 mg/nap (100-200 mg/nap gyermek betegek esetében) per os adása ajánlott azon krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek számára, akik szérum ferritinszintje 100 ng/ml alatti; − 200-300 mg/nap per os vaspótlás ajánlott minden daganatos betegnek, akinél a transzferrin szaturáció 20% alatti. Az anaemia ezen további járulékos tényezőit is gondosan tekintetbe kell venni a daganatos betegek eritropoetin dózisának emeléséről hozott döntés során. A hemoglobinszint paradox csökkenése és alacsony reticulocita-számmal társult súlyos anaemia kialakulása esetén az epoetin-kezelést azonnal abba kell hagyni és anti-eritropoetin antitest kimutatására irányuló vizsgálatot kell végezni. Ilyen esetekről interferonnal és ribavirinnel kezelt hepatitis C fertőzésben szenvedő betegek esetében számoltak be, mikor egyidejűleg epoetineket is alkalmaztak. Az epoetinek nem engedélyezettek hepatitis C-hez társuló anaemia kezelésére. Az erythropoesist stimuláló szerek (Erythropoiesis Stimulating Agents – ESA) nyomon követhetőségének javítása érdekében, az alkalmazott ESA nevét világosan rögzíteni kell (vagy fel kell tüntetni) a beteg dokumentációjában. A perioperatív időszakban minden esetben a helyes vérkezelési gyakorlatot kell követni. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek Hemoglobin-koncentráció Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a terápiás hemoglobin-koncentráció nem haladhatja meg a hemoglobin-koncentráció 4.2 pontban ajánlott céltartományának felső határát. Klinikai vizsgálatokban a halálozás a súlyos cardiovascularis események és a cerebrovascularis események (beleértve a stroke-ot is) megnövekedett kockázatát figyelték meg, ha 12 g/dl-nél (7,5 mmol/l) magasabb hemoglobin-érték eléréséhez ESA-kat alkalmaztak. Kontrollos klinikai vizsgálatok nem mutattak az epoetin alkalmazásának tulajdonítható jelentős előnyt azokban az esetekben, amikor a hemoglobin-koncentráció már meghaladta az anaemia tüneteinek mérsékléséhez és a transzfúzió elkerüléséhez szükséges szintet. A hemoglobinszinteket az értékek stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, és utána időszakonként 22

meg kell ismételni. A hemoglobinszint-emelkedés üteme havonta kb. 1 g/dl (0,62 mmol/l) kell legyen, és a hypertonia kialakulása vagy súlyosbodása kockázatának minimalizálása érdekében nem haladhatja meg a havi 2 g/dl-t (1,25 mmol/l). Subcutan alkalmazott Silapo-val kezelt, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a hatásosság csökkenését, ami a Silapo-kezelésre adott válasz hiányát vagy csökkenését jelenti a korábban ilyen kezelésre reagáló betegeknél. A hatásosság csökkenését a Silapo dózisának emelése ellenére bekövetkező tartós hemoglobinszint-csökkenés jellemzi. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a Silapo dózisának emelésekor elővigyázatosság szükséges, mivel a magas kumulatív epoetin adagok alkalmazása együtt járhat a mortalitás, valamint a súlyos cardiovascularis és cerebrovascularis események magasabb kockázatával. Azoknál a betegeknél, akiknél az epoetinekre adott hemoglobin válaszreakció gyenge, a gyenge válaszreakció alternatív magyarázatait is mérlegelni kell (lásd 4.2 és 5.1 pont). Ha a beteg nem reagál az eritropoetin-terápiára, annak okát azonnal ki kell vizsgálni. Ezek között van a vas, folsav vagy B12-vitaminhiány; alumínium-mérgezés; interkurrens fertőzések; gyulladásos vagy traumás epizódok; tisztázatlan vérveszteség; hemolízis, és bármely eredetű csontvelő fibrózis. Antitest-mediálta PRCA esetekről nagyon ritkán számoltak be krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében, akiknek subcutan adtak eritropoetint. Azon betegeknél, akiknél a kezelés hirtelen hatását veszti, ami a hemoglobinszint csökkenésében (havonta 1-2 g/dl) és fokozott transzfúziós igényben mutatkozik meg, meg kell határozni a retikulocitaszámot, és ki kell vizsgálni a terápiarezisztencia tipikus okait (pl. vas-, folsav-vagy, B12-vitaminhiány, alumínium-mérgezés, fertőzés vagy gyulladás, vérvesztés, illetve hemolízis). Ha semmilyen okot nem találunk, fontolóra kell venni a csontvelővizsgálatot a PRCA diagnózisának felállítása céljából. Ha PRCA-t diagnosztizálunk, a Silapo-terápiát azonnal abba kell hagyni és az eritropoetin antitestek vizsgálatát kell fontolóra venni. A betegeknek nem szabad áttérniük más készítményre, mivel az anti-eritropoetin antitestek keresztreakcióba lépnek más eritropoetinekkel. A PRCA más okait ki kell zárni, és megfelelő terápiát kell kezdeni. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében javasolt a reticulocita-szám rendszeres ellenőrzése, hogy a hatás esetleges elmaradása kimutható legyen. Egyedi esetekben hyperkalaemiát figyeltek meg. A krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében az anaemia korrekciója nyomán fokozódhat az étvágy és a kálium valamint a fehérje bevitel. A dialíziskezelésre vonatkozó előírásokat szükség esetén időnként módosítani kell a karbamid-, kreatinin- és káliumszintek kívánt tartományban tartása érdekében. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenőrizni kell a szérum elektrolitszinteket. Ha magas (vagy emelkedő) szérum káliumszinteket észlelnek, a hyperkalaemia korrigálásáig mérlegelni kell az eritropoetin alkalmazásának felfüggesztését. Az eritropoetin-terápia alatt, a hematokrit emelkedése miatt gyakran szükséges a hemodialízis során a heparin dózisának növelése. Ha a heparinizáció nem optimális, elzáródhat a dializáló rendszer. Az jelenleg rendelkezésre álló információk alapján a még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek anaemiájának eritropoetin-kezeléssel történő korrekciója nem fokozza a veseelégtelenség progressziójának ütemét. Felnőtt, daganatos, kemoterápiával kezelt, tünetekkel járó anaemiás betegek Kemoterápiás kezelésben részesülő daganatos betegek esetében az eritropoetin alkalmazása és az eritropoetin által indukált vörösvértestek megjelenése közötti 2-3 hetes időkülönbséget figyelembe kell venni annak értékelése során, hogy a Silapo-terápia megfelelőnek bizonyult-e (transzfúzió kockázatának kitett beteg).

23

A hemoglobinszinteket azok stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, és utána időszakonként ismételni kell. Ha a hemoglobinszint-emelkedés üteme meghaladja a havi 2 g/dl-t (1,25 mmol/l), illetve ha a hemoglobinszint meghaladja a 12 g/dl (7,5 mmol/l) értéket, a trombotikus események kockázatának minimalizálása érdekében a 4.2 pontban részletezett dózismódosítást kell maradéktalanul végrehajtani (lásd 4.2 pont). Mivel eritropoetin hatóanyagokkal kezelt daganatos betegekben a trombotikus vascularis események incidenciájának fokozódását figyelték meg (lásd 4.8 pont), ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az ilyen (Silapo-val végzett) kezelésből származó előnyökkel szemben, különösképpen olyan daganatos betegek esetében, akiknél pl. obesitas vagy a kórtörténetben szereplő trombotikus vascularis esemény (pl. mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia) miatt fokozott a trombotikus vascularis események kockázata. Autológ véradási programban résztvevő, műtétre váró felnőtt betegek Ügyelni kell az autológ véradási programmal kapcsolatos minden különleges figyelmeztetésre és óvintézkedésre, különösen a rutinszerű volumenpótlásra. Tumornövekedési potenciál Az eritropoetinek növekedési faktorok, amelyek elsősorban a vörösvértestek termelődését serkentik. Eritropoetin receptorok számos különböző tumorsejt felszínén expresszálódhatnak. Mint minden növekedési faktor, úgy az epoetinek esetében is felmerül az aggodalom, hogy bármilyen típusú daganat növekedését stimulálhatják. Több kontrollos klinikai vizsgálatban sem mutatták ki, hogy az epoetinek javítják a teljes túlélést, illetve csökkentik a tumor progressziójának kockázatát a daganatos betegséggel járó anaemiában szenvedő betegek esetében. Néhány kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyekben epoetineket adtak különböző tumorokban szenvedő betegeknek (beleértve a pikkelysejtes fej-nyak rákot, a tüdőrákot és az emlőrákot) a mortalitás tisztázatlan növekedését tapasztalták. Kontrollos klinikai vizsgálatokban az alfa-epoetin és más ESA-k alkalmazásakor a következőket tapasztalták: • rövidebb a tumor progressziójáig eltelt idő azoknál az előrehaladott fej-nyak rákban szenvedő, sugárterápiában részesülő betegeknél, akiknél a hemoglobin célérték meghaladta a 14 g/dl-t (8,7 mmol/l), • a teljes túlélés lerövidült, és a 4. hónapban megnövekedett a betegség progressziója miatti halálozás, ha a kemoterápiában részesülő, áttétes emlőrákban szenvedő betegeknélnél a hemoglobin célérték 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) volt, • a halálozás kockázata megnövekedett, ha a hemoglobin célérték 12 g/dl (7,5 mmol/l) volt az olyan aktív malignus betegségben szenvedő betegeknélnél, akik sem kemoterápiában, sem sugárterápiában nem részesültek. Az ESA-készítmények alkalmazása ebben a betegpopulációban nem javallt. Tekintettel a fentiekre, bizonyos klinikai helyzetekben a daganatos betegek anaemiájának kezelésére a vérátömlesztést kell előnyben részesíteni. A rekombináns eritropoetinekkel való kezelésre vonatkozó döntést a kockázat-előny mérlegelése alapján, az érintett beteg bevonásával, és a speciális klinikai körülmények figyelembe vételével kell meghozni. A következő tényezőket kell szem előtt tartani az értékelés során: a tumor típusa és stádiuma, az anaemia súlyossági foka, a beteg várható élettartama és a kezelésének körülményei, valamint a beteg kívánsága (lásd 5.1 pont). A készítmény fenilalanint tartalmaz, ezért káros lehet fenilketonuriában szenvedő betegeknek. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 4.5

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók 24









Gyógyszer okozta mellékhatás Thrombocytosis (lásd 4.4 pont)

25











Gyakori




Túladagolás



5.1











6.1



Inkompatibilitások



30 hónap 6.4











EU/1/07/432/003 EU/1/07/432/004 9.





31

1.

A GYÓGYSZER NEVE




GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1


-

-

−

4.2





Általában a 30 ttkg alatti gyermekeknek és serdülőknek nagyobb fenntartó dózisra van szükségük, mint a felnőtteknek és a 30-kg feletti gyermekeknek. Hat hónapos kezelés után a következő fenntartó adagokat figyelték meg a klinikai vizsgálatok során.

Testtömeg (kg) <10 10-30 >30




Még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek A Silapo-t vagy subcutan vagy intravénásan kell alkalmazni. A kezelés két fázisból áll: 1. Korrekciós fázis: A kezdő dózis hetente 3-szor 50 NE/kg, amelyet szükség esetén dózisemelés követ 25 NE/kg részletekben (hetente 3-szor), a kívánt cél eléréséig (ezt legalább négyhetes lépésekben kell elvégezni). 2. Fenntartó fázis: Dózismódosítás a hemoglobin (Hb) értékek kívánt szinten tartása érdekében: Hb 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) között. A fenntartó adag 17-33 NE/kg, hetente 3-szor. A maximális dózis nem lépheti túl a hetente 3-szor alkalmazott 200 NE/kg-ot. Kemoterápia-indukálta anaemiában szenvedő betegek kezelése Anaemiás (pl. hemoglobin-koncentráció ≤10 g/dl (6,8 mmol/l) betegeknél a Silapo-t subcutan kell alkalmazni. Az anaemia tünetei és következményei kortól, nemtől és a betegséggel járó általános megterheléstől függően különbözőek lehetnek. Az adott beteg klinikai kórlefolyásának és állapotának orvosi értékelése szükséges. A betegeket jellemző egyéni variabilitás következtében előfordulhat, hogy adott betegnél alkalmanként a kívánatosnál magasabb, illetve alacsonyabb egyedi hemoglobin-értékek észlelhetők. A hemoglobin-variabilitást a dózis beállításával kell kiküszöbölni, figyelembe véve, hogy a hemoglobin célérték 10 g/dl (6,2 mmol/l) és 12 g/dl (7,5 mmol/l) közé esik. 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) tartósan meghaladó hemoglobinszint kerülendő; 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) meghaladó hemoglobin-értékek mérése esetén a megfelelő dózisbeállításhoz az alábbiakban található útmutatás. Annak érdekében, hogy az anaemia és az anaemia tüneteinek megfelelő csökkentésére a Silapo legkisebb jóváhagyott adagja kerüljön alkalmazásra, a betegeket gondosan ellenőrizni kell. A Silapo-kezelést a kemoterápia befejezését követően egy hónapon át kell folytatni. 34













Ellenjavallatok

−


− − − −

36

4.4


Általános információ Mint minden eritropoetint kapó beteg esetében, a vérnyomás megemelkedhet a Silapo készítménnyel történő kezelés idején. A vérnyomást gondosan ellenőrizni kell az epoetin-kezelésben először részesülők, valamint az előzetesen már kezelt betegek esetében a Silapo-kezelés előtt, a kezelés megkezdésekor valamint a kezelés alatt. Szükségessé válhat vérnyomáscsökkentő kezelés elkezdése vagy a már alkalmazott dózis növelése. Ha a vérnyomás nem kontrolálható jól, a Silapo készítménnyel való kezelést abba kell hagyni. A Silapo készítményt epilepszia és krónikus májelégtelenség esetén is körültekintéssel kell alkalmazni. Az eritropoetinnel folytatott kezelés során közepes mértékű, a normál tartományon belül maradó, dózisfüggő vérlemezkeszám-emelkedés következhet be. Ez a kezelés folytatása során visszaáll. A kezelés első 8 hetében a vérlemezkeszám rendszeres ellenőrzése ajánlott. A Silapo-terápia megkezdése előtt és a kezelés során az anaemia minden más okát (vashiány, hemolízis, vérveszteség, B12 vitamin- vagy folsavhiány) mérlegelni és kezelni kell. A legtöbb esetben a szérum ferritin szintek csökkenése együtt zajlik a hematokrit érték emelkedésével. Az eritropoetinre adott optimális terápiás válasz biztosítására megfelelő vasraktárakat kell biztosítani: − vaspótlás, pl. 200-300 mg/nap (100-200 mg/nap gyermek betegek esetében) per os adása ajánlott azon krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek számára, akik szérum ferritinszintje 100 ng/ml alatti; − 200-300 mg/nap per os vaspótlás ajánlott minden daganatos betegnek, akinél a transzferrin szaturáció 20% alatti. Az anaemia ezen további járulékos tényezőit is gondosan tekintetbe kell venni a daganatos betegek eritropoetin dózisának emeléséről hozott döntés során. A hemoglobinszint paradox csökkenése és alacsony reticulocita-számmal társult súlyos anaemia kialakulása esetén az epoetin-kezelést azonnal abba kell hagyni és anti-eritropoetin antitest kimutatására irányuló vizsgálatot kell végezni. Ilyen esetekről interferonnal és ribavirinnel kezelt hepatitis C fertőzésben szenvedő betegek esetében számoltak be, mikor egyidejűleg epoetineket is alkalmaztak. Az epoetinek nem engedélyezettek hepatitis C-hez társuló anaemia kezelésére. Az erythropoesist stimuláló szerek (Erythropoiesis Stimulating Agents – ESA) nyomon követhetőségének javítása érdekében, az alkalmazott ESA nevét világosan rögzíteni kell (vagy fel kell tüntetni) a beteg dokumentációjában. A perioperatív időszakban minden esetben a helyes vérkezelési gyakorlatot kell követni. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek Hemoglobin-koncentráció Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a terápiás hemoglobin-koncentráció nem haladhatja meg a hemoglobin-koncentráció 4.2 pontban ajánlott céltartományának felső határát. Klinikai vizsgálatokban a halálozás a súlyos cardiovascularis események és a cerebrovascularis események (beleértve a stroke-ot is) megnövekedett kockázatát figyelték meg, ha 12 g/dl-nél (7,5 mmol/l) magasabb hemoglobin-érték eléréséhez ESA-kat alkalmaztak. Kontrollos klinikai vizsgálatok nem mutattak az epoetin alkalmazásának tulajdonítható jelentős előnyt azokban az esetekben, amikor a hemoglobin-koncentráció már meghaladta az anaemia tüneteinek mérsékléséhez és a transzfúzió elkerüléséhez szükséges szintet.

37



39

4.5





















Gyakori




Túladagolás



5.1











6.1



Inkompatibilitások



30 hónap 6.4











EU/1/07/432/005 EU/1/07/432/006 9.





46

1.

A GYÓGYSZER NEVE




GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1


-

-

−

4.2






Testtömeg (kg) <10 10-30 >30



















Ellenjavallatok

−


− − − −

51

4.4



52



54

4.5





















Gyakori




Túladagolás



5.1



illetve szénhidrát-összetételét tekintve hasonlít rá. Az eritropoetin biológiai hatékonyságát számos in vivo állatkísérletes modellben (egészséges és anaemiás patkányokon, polycythaemiás egereken) igazolták. Az eritropoetin beadását követően az eritrocitaszám, a Hb-értékek és a retikulocitaszám, továbbá az 59Fe-beépülési arány is emelkedik. Az eritropoetin inkubációt követően in vitro (egér lépsejttenyészetben) fokozott 3H-timidin-beépülést figyeltek meg. Humán csontvelő sejttenyészetek segítségével kimutatható volt, hogy az eritropoetin specifikusan az erithropoesist serkenti, és nem befolyásolja a leukopoesist. Az eritropoetin csontvelősejtekre gyakorolt citotoxikus hatása nem volt kimutatható. Mint más haematopoietikus növekedési faktorok esetében, az eritropoetin in vitro serkentő tulajdonságokat mutatott a humán endothel sejteken. Klinikai hatásosság és biztonságosság Hétszázhuszonegy, nem platina alapú kemoterápiával kezelt daganatos beteg vett részt három placebokontrollos klinikai vizsgálatban. Közülük 389 beteg malignus hematológiai betegségben (221 myeloma multiplexben, 144 non-Hodgkin lymphomában és 24 egyéb malignus hematológiai betegségben) és 332 szolid tumorban (172 emlőrákban, 64 nőgyógyászati daganatban, 23 tüdőrákban, 22 prosztatarákban, 21 gastrointestinalis tumorban és 30 egyéb tumortípusban) szenvedett. Két nagy, nyílt elrendezésű vizsgálatban 2 697 daganatos, nem platina alapú kemoterápiával kezelt beteg vett részt: 1 895 szolid tumorral (683 emlőrák, 260 tüdőrák, 174 nőgyógyászati daganat, 300 gastrointestinalis daganat és 478 egyéb tumortípus) és 802 malignus hematológiai folyamattal. Egy prospektív, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek 375, különböző nem myeloid malignus betegségekben szenvedő anaemiás beteggel, akik nem platina alapú kemoterápiás kezelésben részesültek. Az anaemiával összefüggő következmények (pl. fáradtság, csökkent energia és aktivitás) jelentős csökkenését észlelték az alábbi mérőmódszerek és skálák alapján: Daganatkezelésanaemia funkcionális értékelése - általános skála (Functional Assessment of Cancer TherapyAnaemia, FACT-An), FACT-An - fáradtság skála és Rák lineáris analóg skála (Cancer Linear Analogue Scale – CLAS). Két egyéb kisebb, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat nem mutatott jelentős javulást az életminőségi paraméterekben az EORTC-QLQ-C30-skálán, illetve a CLAS-skálán. Az eritropoetin egy növekedési faktor, amely elsősorban a vörösvértest képződést serkenti. Eritropoetin receptorok különféle tumorsejtek felületén expresszálódhatnak. A túlélést és a tumorprogressziót öt nagy, összesen 2 833 beteg bevonásával végzett kontrollos vizsgálatban értékelték, melyek közül négy kettős-vak, placebo-kontrollos, egy pedig nyílt vizsgálat volt. A vizsgálatokba vagy kemoterápiával kezelt betegeket vontak be (2 vizsgálat esetén), vagy olyan betegpopulációkon végezték, melyekben nem javallott erythropoesis-stimuláló szerek alkalmazása, azaz kemoterápiában nem részesülő, aenemiás daganatos betegeken és radioterápiával kezelt fej-nyak rákos betegeken. Két vizsgálatban a hemoglobin-célkoncentráció >13 g/dl volt; a másik három vizsgálatban 12-14 g/dl. A nyílt vizsgálatban nem volt különbség a teljes túlélésben a rekombináns humán eritrooetinnel kezelt és a kontroll betegek között. A négy placebo-kontrollos vizsgálatban a teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 1,25 és 2,47 között volt, a kontrollok javára. Ezek a vizsgálatok a mortalitás kontrollokhoz viszonyított következetes, tisztázatlan eredetű, statisztikailag szignifikáns növekedését mutatták a különféle, gyakori rákos megbetegedésekkel járó anaemiában szenvedő, és rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegek esetén. A vizsgálatok teljes túlélésre vonatkozó végeredményét nem magyarázta kielégítően a thrombosis és szövődményeinek incidenciájában mutatkozó különbség a rekombináns humán eritropoetint kapó és a kontrollcsoport között. Egy szisztematikus értékelést is végeztek, amely 57 klinikai vizsgálatban részt vevő több mint 9 000 daganatos beteget foglalt magában. A teljes túlélési adatok meta-analízise szerint a számított relatív hazárd érték pontbecslése 1,08 volt a kontrollok javára (95%-os konfidencia intervallum: 0,99, 1,18; 42 vizsgálat és 8 167 beteg). A thromboemboliás események megnövekedett relatív kockázatát (relatív kockázat 1,67, 95%-os konfidencia intervallum: 1,35, 2,06, 35 vizsgálat és 6 769 beteg) 58








6.1



Inkompatibilitások



30 hónap 6.4











EU/1/07/432/007 EU/1/07/432/008 9.





61

1.

A GYÓGYSZER NEVE



1 darab előretöltött fecskendőben tárolt 0,5 ml injekciós oldat 5 000 nemzetközi egységnyi (NE) zéta-epoetint* (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat milliliterenként 10 000 NE zéta-epoetint tartalmaz. ‫٭‬Kínai hörcsög ovárium (CHO) sejtvonalban, rekombináns DNS technológiával előállítva. Ismert hatású segédanyag: Minden előretöltött fecskendő 0,25 mg fenilalanint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1


-

-

−

4.2




A Silapo-t vagy subcutan vagy intravénásan kell alkalmazni. Az elérendő hemoglobin-koncentráció 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), kivéve a gyermekgyógyászati betegeket, akiknél a hemoglobin-koncentrációnak 9,5-11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l) között kell lennie. A hemoglobin célkoncentráció felső határát nem szabad túllépni. Az anaemia tünetei és következményei kortól, nemtől és a betegséggel járó általános megterheléstől függően különbözőek lehetnek. Az adott beteg klinikai kórlefolyásának és állapotának orvosi értékelése szükséges. A Silapo-t a hemoglobinszint 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) meg nem haladó értékig történő emelése céljából vagy subcutan vagy intravénásan kell alkalmazni. A betegek egyéni variabilitása következtében előfordulhat, hogy adott betegnél alkalmanként a kívánatosnál magasabb, illetve alacsonyabb egyedi hemoglobin-értékek észlelhetők. A hemoglobin-variabilitást a dózis beállításával kell kiküszöbölni, figyelembe véve, hogy a hemoglobin célérték 10 g/dl (6,2 mmol/l) és 12 g/dl (7,5 mmol/l) közé esik. A 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) tartósan meghaladó hemoglobinszint kerülendő. A 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) meghaladó hemoglobin-értékek mérése esetén a megfelelő dózisbeállításhoz az alábbiakban található útmutatás. A hemoglobinszint négyhetes periódus alatt 2 g/dl-nél (1,25 mmol/l) nagyobb mértékű emelkedését kerülni kell. Ha ez előfordul, a leírtaknak megfelelően módosítani kell a dózist. Annak érdekében, hogy az anaemia és az anaemia tüneteinek megfelelő csökkentésére a Silapo legkisebb jóváhagyott hatásos adagja kerüljön alkalmazásra, a betegeket gondosan ellenőrizni kell, miközben a hemoglobin-koncentrációt 12 g/dl (7,5 mmol/l) alatt kell tartani. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a Silapo dózisának emelésekor elővigyázatosság szükséges. Azoknál a betegeknél, akiknél a Silapo-ra adott hemoglobin válaszreakció gyenge, a gyenge válaszreakció alternatív magyarázatait is mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1 pont). A krónikus veseelégtelenségben és klinikai tünetekkel járó ischemiás szívbetegségben vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a fenntartó hemoglobin-koncentráció értéke nem haladhatja meg az elérendő hemoglobin-koncentráció felső határát. Hemodializált felnőtt betegek A Silapo-t vagy subcutan vagy intravénásan kell alkalmazni. A kezelés két fázisból áll: 1. Korrekciós fázis: Hetente 3-szor 50 NE/kg. Ha dózismódosítás szükséges, ezt legalább négyhetes lépésekben kell megtenni. Minden lépésnél a dózisnövelés vagy -csökkentés mértéke hetente 3-szor 25 NE/kg legyen. 2.-Fenntartó fázis: Dózismódosítás a hemoglobin (Hb) értékek kívánt szinten tartása érdekében: Hb 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Az ajánlott heti összdózis 75-300 NE/kg. A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a nagyon alacsony (<6 g/dl vagy <3,75 mmol/l) kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegeknek nagyobb fenntartó dózisokra van szükségük, mint azoknak, akiknél a kezdeti anaemia kevésbé súlyos (Hb >8 g/dl vagy >5 mmol/l). Hemodializált gyermekbetegek A kezelés két fázisból áll: 1. Korrekciós fázis Hetente 3-szor 50 NE/kg, intravénásan alkalmazva. Ha dózismódosítás szükséges, ezt hetente 3-szor 25 NE/kg lépésekben kell megtenni legalább négyhetes időközönként, a kívánt cél eléréséig. 2. Fenntartó fázis: Dózismódosítás a hemoglobin (Hb) értékek kívánt szinten tartása érdekében: Hb 9,5-11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l) között. 63


Testtömeg (kg) <10 10-30 >30






Anaemiás (pl. hemoglobin-koncentráció ≤10 g/dl (6,8 mmol/l) betegeknél a Silapo-t subcutan kell alkalmazni. Az anaemia tünetei és következményei kortól, nemtől és a betegséggel járó általános megterheléstől függően különbözőek lehetnek. Az adott beteg klinikai kórlefolyásának és állapotának orvosi értékelése szükséges. A betegeket jellemző egyéni variabilitás következtében előfordulhat, hogy adott betegnél alkalmanként a kívánatosnál magasabb, illetve alacsonyabb egyedi hemoglobin-értékek észlelhetők. A hemoglobin-variabilitást a dózis beállításával kell kiküszöbölni, figyelembe véve, hogy a hemoglobin célérték 10 g/dl (6,2 mmol/l) és 12 g/dl (7,5 mmol/l) közé esik. 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) tartósan meghaladó hemoglobinszint kerülendő; 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) meghaladó hemoglobin-értékek mérése esetén a megfelelő dózisbeállításhoz az alábbiakban található útmutatás. Annak érdekében, hogy az anaemia és az anaemia tüneteinek megfelelő csökkentésére a Silapo legkisebb jóváhagyott adagja kerüljön alkalmazásra, a betegeket gondosan ellenőrizni kell. 64

A Silapo-kezelést a kemoterápia befejezését követően egy hónapon át kell folytatni. A kezdő dózis hetente 3-szor 150 NE/kg, subcutan adva. Alternatívaként a Silapo-t hetente 1-szer 450 NE/kg subcutan kezdődózisban is lehet alkalmazni. Ha négyhetes kezelés után a hemoglobinszint legalább 1 g/dl-rel (0,62 mmol/l) emelkedett, illetve a retikulocitaszám ≥40 000 sejt/μl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, a dózis maradjon hetente 3-szor 150 NE/kg vagy hetente 1-szer 450 NE/kg. Ha a hemoglobinszint növekedése <1 g/dl (<0,62 mmol/l), és a retikulocitaszám <40 000 sejt/μl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, a dózist hetente 3-szor 300 NE/kg-ra kell emelni. Ha további négyhetes, hetente 3-szor 300 NE/kg dózisú kezelés után a hemoglobinszint ≥1 g/dl (≥0,62 mmol/l)-re, illetve a retikulocitaszám ≥40 000 sejt/μl-re emelkedett, a dózis maradjon hetente 3-szor 300 NE/kg. Mindazonáltal, ha a hemoglobinszint <1 g/dl-rel (<0,62 mmol/l) emelkedett, és a retikulocitaszám <40 000 sejt/μl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, terápiás válasz már nem valószínű, így a kezelést meg kell szakítani. Az ajánlott adagolási rendet az alábbi diagram ismerteti:








A kezelés megszakítása Miután az egyes betegeknél elérték a terápiás célt, az adagot 25-50%-kal csökkenteni kell annak 65

érdekében, hogy a hemoglobinszintet azon a szinten tartsák. A megfelelő dózis-titrálást mérlegelni kell. Dózismódosítás: Ha a hemoglobin-koncentráció emelkedési üteme >2 g/dl (>1,25 mmol/l) havonta, a Silapo adagját kb. 25-50%-kal kell csökkenteni. Ha a hemoglobinszint meghaladja a 12 g/dl (7,5 mmol/l), a kezelést meg kell szakítani, amíg a hemoglobinszint 12 g/dl-re (7,5 mmol/l) vagy az alá esik vissza, majd újra kell kezdeni a Silapo adását az előző dózishoz képest 25%-kal alacsonyabb dózissal. -



Ellenjavallatok

−

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Azon betegek akiknél bármilyen eritropoetinnel való kezelést követően tiszta vörösvértest aplasia (Pure Red Cell Aplasia - PRCA) alakult ki nem kaphatnak Silapo-t vagy bármilyen más eritropoetin készítményt (lásd 4.4 pont) Nem beállított hypertonia Az „autológ vér hozamának növelése” javallat esetében: myocardiális infarktus vagy stroke a kezelést megelőző hónapban, instabil angina pectoris, mélyvénás trombózis magas kockázata, pl. vénás thromboemboliás megbetegedés az anamnézisben.

− − −

66

−

Olyan betegek, akik valamilyen okból nem részesülhetnek megfelelő antitrombotikus profilaxisban.

4.4


Általános információ Mint minden eritropoetint kapó beteg esetében, a vérnyomás megemelkedhet a Silapo készítménnyel történő kezelés idején. A vérnyomást gondosan ellenőrizni kell az epoetin-kezelésben először részesülők, valamint az előzetesen már kezelt betegek esetében a Silapo-kezelés előtt, a kezelés megkezdésekor valamint a kezelés alatt. Szükségessé válhat vérnyomáscsökkentő kezelés elkezdése vagy a már alkalmazott dózis növelése. Ha a vérnyomás nem kontrolálható jól, a Silapo készítménnyel való kezelést abba kell hagyni. A Silapo készítményt epilepszia és krónikus májelégtelenség esetén is körültekintéssel kell alkalmazni. Az eritropoetinnel folytatott kezelés során közepes mértékű, a normál tartományon belül maradó, dózisfüggő vérlemezkeszám-emelkedés következhet be. Ez a kezelés folytatása során visszaáll. A kezelés első 8 hetében a vérlemezkeszám rendszeres ellenőrzése ajánlott. A Silapo-terápia megkezdése előtt és a kezelés során az anaemia minden más okát (vashiány, hemolízis, vérveszteség, B12 vitamin- vagy folsavhiány) mérlegelni és kezelni kell. A legtöbb esetben a szérum ferritin szintek csökkenése együtt zajlik a hematokrit érték emelkedésével. Az eritropoetinre adott optimális terápiás válasz biztosítására megfelelő vasraktárakat kell biztosítani: − vaspótlás, pl. 200-300 mg/nap (100-200 mg/nap gyermek betegek esetében) per os adása ajánlott azon krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek számára, akik szérum ferritinszintje 100 ng/ml alatti; − 200-300 mg/nap per os vaspótlás ajánlott minden daganatos betegnek, akinél a transzferrin szaturáció 20% alatti. Az anaemia ezen további járulékos tényezőit is gondosan tekintetbe kell venni a daganatos betegek eritropoetin dózisának emeléséről hozott döntés során. A hemoglobinszint paradox csökkenése és alacsony reticulocita-számmal társult súlyos anaemia kialakulása esetén az epoetin-kezelést azonnal abba kell hagyni és anti-eritropoetin antitest kimutatására irányuló vizsgálatot kell végezni. Ilyen esetekről interferonnal és ribavirinnel kezelt hepatitis C fertőzésben szenvedő betegek esetében számoltak be, mikor egyidejűleg epoetineket is alkalmaztak. Az epoetinek nem engedélyezettek hepatitis C-hez társuló anaemia kezelésére. Az erythropoesist stimuláló szerek (Erythropoiesis Stimulating Agents – ESA) nyomon követhetőségének javítása érdekében, az alkalmazott ESA nevét világosan rögzíteni kell (vagy fel kell tüntetni) a beteg dokumentációjában. A perioperatív időszakban minden esetben a helyes vérkezelési gyakorlatot kell követni. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek Hemoglobin-koncentráció Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a terápiás hemoglobin-koncentráció nem haladhatja meg a hemoglobin-koncentráció 4.2 pontban ajánlott céltartományának felső határát. Klinikai vizsgálatokban a halálozás a súlyos cardiovascularis események és a cerebrovascularis események (beleértve a stroke-ot is) megnövekedett kockázatát figyelték meg, ha 12 g/dl-nél (7,5 mmol/l) magasabb hemoglobin-érték eléréséhez ESA-kat alkalmaztak. Kontrollos klinikai vizsgálatok nem mutattak az epoetin alkalmazásának tulajdonítható jelentős előnyt azokban az esetekben, amikor a hemoglobin-koncentráció már meghaladta az anaemia tüneteinek 67

mérsékléséhez és a transzfúzió elkerüléséhez szükséges szintet. A hemoglobinszinteket az értékek stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, és utána időszakonként meg kell ismételni. A hemoglobinszint-emelkedés üteme havonta kb. 1 g/dl (0,62 mmol/l) kell legyen, és a hypertonia kialakulása vagy súlyosbodása kockázatának minimalizálása érdekében nem haladhatja meg a havi 2 g/dl-t (1,25 mmol/l). Subcutan alkalmazott Silapo-val kezelt, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a hatásosság csökkenését, ami a Silapo-kezelésre adott válasz hiányát vagy csökkenését jelenti a korábban ilyen kezelésre reagáló betegeknél. A hatásosság csökkenését a Silapo dózisának emelése ellenére bekövetkező tartós hemoglobinszint-csökkenés jellemzi. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a Silapo dózisának emelésekor elővigyázatosság szükséges, mivel a magas kumulatív epoetin adagok alkalmazása együtt járhat a mortalitás, valamint a súlyos cardiovascularis és cerebrovascularis események magasabb kockázatával. Azoknál a betegeknél, akiknél az epoetinekre adott hemoglobin válaszreakció gyenge, a gyenge válaszreakció alternatív magyarázatait is mérlegelni kell (lásd 4.2 és 5.1 pont). Ha a beteg nem reagál az eritropoetin-terápiára, annak okát azonnal ki kell vizsgálni. Ezek között van a vas, folsav vagy B12-vitaminhiány; alumínium-mérgezés; interkurrens fertőzések; gyulladásos vagy traumás epizódok; tisztázatlan vérveszteség; hemolízis, és bármely eredetű csontvelő fibrózis. Antitest-mediálta PRCA esetekről nagyon ritkán számoltak be krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében, akiknek subcutan adtak eritropoetint. Azon betegeknél, akiknél a kezelés hirtelen hatását veszti, ami a hemoglobinszint csökkenésében (havonta 1-2 g/dl) és fokozott transzfúziós igényben mutatkozik meg, meg kell határozni a retikulocitaszámot, és ki kell vizsgálni a terápiarezisztencia tipikus okait (pl. vas-, folsav-vagy, B12-vitaminhiány, alumínium-mérgezés, fertőzés vagy gyulladás, vérvesztés, illetve hemolízis). Ha semmilyen okot nem találunk, fontolóra kell venni a csontvelővizsgálatot a PRCA diagnózisának felállítása céljából. Ha PRCA-t diagnosztizálunk, a Silapo-terápiát azonnal abba kell hagyni és az eritropoetin antitestek vizsgálatát kell fontolóra venni. A betegeknek nem szabad áttérniük más készítményre, mivel az anti-eritropoetin antitestek keresztreakcióba lépnek más eritropoetinekkel. A PRCA más okait ki kell zárni, és megfelelő terápiát kell kezdeni. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében javasolt a reticulocita-szám rendszeres ellenőrzése, hogy a hatás esetleges elmaradása kimutható legyen. Egyedi esetekben hyperkalaemiát figyeltek meg. A krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében az anaemia korrekciója nyomán fokozódhat az étvágy és a kálium valamint a fehérje bevitel. A dialíziskezelésre vonatkozó előírásokat szükség esetén időnként módosítani kell a karbamid-, kreatinin- és káliumszintek kívánt tartományban tartása érdekében. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenőrizni kell a szérum elektrolitszinteket. Ha magas (vagy emelkedő) szérum káliumszinteket észlelnek, a hyperkalaemia korrigálásáig mérlegelni kell az eritropoetin alkalmazásának felfüggesztését. Az eritropoetin-terápia alatt, a hematokrit emelkedése miatt gyakran szükséges a hemodialízis során a heparin dózisának növelése. Ha a heparinizáció nem optimális, elzáródhat a dializáló rendszer. Az jelenleg rendelkezésre álló információk alapján a még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek anaemiájának eritropoetin-kezeléssel történő korrekciója nem fokozza a veseelégtelenség progressziójának ütemét. Felnőtt, daganatos, kemoterápiával kezelt, tünetekkel járó anaemiás betegek Kemoterápiás kezelésben részesülő daganatos betegek esetében az eritropoetin alkalmazása és az eritropoetin által indukált vörösvértestek megjelenése közötti 2-3 hetes időkülönbséget figyelembe kell 68

venni annak értékelése során, hogy a Silapo-terápia megfelelőnek bizonyult-e (transzfúzió kockázatának kitett beteg). A hemoglobinszinteket azok stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, és utána időszakonként ismételni kell. Ha a hemoglobinszint-emelkedés üteme meghaladja a havi 2 g/dl-t (1,25 mmol/l), illetve ha a hemoglobinszint meghaladja a 12 g/dl (7,5 mmol/l) értéket, a trombotikus események kockázatának minimalizálása érdekében a 4.2 pontban részletezett dózismódosítást kell maradéktalanul végrehajtani (lásd 4.2 pont). Mivel eritropoetin hatóanyagokkal kezelt daganatos betegekben a trombotikus vascularis események incidenciájának fokozódását figyelték meg (lásd 4.8 pont), ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az ilyen (Silapo-val végzett) kezelésből származó előnyökkel szemben, különösképpen olyan daganatos betegek esetében, akiknél pl. obesitas vagy a kórtörténetben szereplő trombotikus vascularis esemény (pl. mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia) miatt fokozott a trombotikus vascularis események kockázata. Autológ véradási programban résztvevő, műtétre váró felnőtt betegek Ügyelni kell az autológ véradási programmal kapcsolatos minden különleges figyelmeztetésre és óvintézkedésre, különösen a rutinszerű volumenpótlásra. Tumornövekedési potenciál Az eritropoetinek növekedési faktorok, amelyek elsősorban a vörösvértestek termelődését serkentik. Eritropoetin receptorok számos különböző tumorsejt felszínén expresszálódhatnak. Mint minden növekedési faktor, úgy az epoetinek esetében is felmerül az aggodalom, hogy bármilyen típusú daganat növekedését stimulálhatják. Több kontrollos klinikai vizsgálatban sem mutatták ki, hogy az epoetinek javítják a teljes túlélést, illetve csökkentik a tumor progressziójának kockázatát a daganatos betegséggel járó anaemiában szenvedő betegek esetében. Néhány kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyekben epoetineket adtak különböző tumorokban szenvedő betegeknek (beleértve a pikkelysejtes fej-nyak rákot, a tüdőrákot és az emlőrákot) a mortalitás tisztázatlan növekedését tapasztalták. Kontrollos klinikai vizsgálatokban az alfa-epoetin és más ESA-k alkalmazásakor a következőket tapasztalták: • rövidebb a tumor progressziójáig eltelt idő azoknál az előrehaladott fej-nyak rákban szenvedő, sugárterápiában részesülő betegeknél, akiknél a hemoglobin célérték meghaladta a 14 g/dl-t (8,7 mmol/l), • a teljes túlélés lerövidült, és a 4. hónapban megnövekedett a betegség progressziója miatti halálozás, ha a kemoterápiában részesülő, áttétes emlőrákban szenvedő betegeknélnél a hemoglobin célérték 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) volt, • a halálozás kockázata megnövekedett, ha a hemoglobin célérték 12 g/dl (7,5 mmol/l) volt az olyan aktív malignus betegségben szenvedő betegeknélnél, akik sem kemoterápiában, sem sugárterápiában nem részesültek. Az ESA-készítmények alkalmazása ebben a betegpopulációban nem javallt. Tekintettel a fentiekre, bizonyos klinikai helyzetekben a daganatos betegek anaemiájának kezelésére a vérátömlesztést kell előnyben részesíteni. A rekombináns eritropoetinekkel való kezelésre vonatkozó döntést a kockázat-előny mérlegelése alapján, az érintett beteg bevonásával, és a speciális klinikai körülmények figyelembe vételével kell meghozni. A következő tényezőket kell szem előtt tartani az értékelés során: a tumor típusa és stádiuma, az anaemia súlyossági foka, a beteg várható élettartama és a kezelésének körülményei, valamint a beteg kívánsága (lásd 5.1 pont). A készítmény fenilalanint tartalmaz, ezért káros lehet fenilketonuriában szenvedő betegeknek. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag 69

nátriummentes. 4.5








A biztonságossági profil összefoglalása A Silapo-val kapcsolatos klinikai vizsgálatok adatai megfelelnek a más engedélyezett eritropoetinek biztonsági profiljának. A más engedélyezett eritropoetinekkel végzett klinikai vizsgálatok eredményei alapján az eritropoetinnel kezelt betegek 8%-ánál várható, hogy mellékhatások fordulnak elő. Az eritropoetin-kezelés során mellékhatások főként krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél vagy malignus elváltozások esetében fordulnak elő. Ezek a mellékhatások leggyakrabban a fejfájás és a dózisfüggő vérnyomás emelkedés. Előfordulhat encephalopathiaszerű tünetekkel társuló hypertoniás krízis. Figyelni kell a hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájásra, mint esetleges figyelmeztető jelre. Trombotikus/vascularis eseményeket, mint pl. myocardialis ischaemia, myocardialis infarctus, cerebrovascularis események (cerebralis haemorrhagia és cerebralis infarctus), tranziens ischaemiás attack, mélyvénás thrombosis, artériás thrombosis, tüdőembólia, aneurysma, retina-trombózis és művesekezelés esetén képződő vérrög jelentettek eritropoetin hatóanyagokkal kezelt betegek körében. Antitest-mediált erythroblastopeniát (PRCA) jelentettek hónapokon-éveken át tartó alfaepoetinkezelést követően. E betegek többségénél eritropoetinek elleni antitesteket figyeltek meg (lásd 4.3 és 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Ebben a pontban a mellékhatások gyakoriságát a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1 000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1 000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gykoriságok az indikációtó függően különbözőek lehetnek.

70

Szervrendszeri kategória Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakoriság Nagyon ritka Nem ismert gyakoriságú Ritka Nagyon ritka Nagyon gyakori









Gyakori

Gyógyszer okozta mellékhatás Thrombocytosis (lásd 4.4 pont) Antitest-mediált erythroblastopenia (PRCA) Túlérzékenységi reakció Anaphylaxiás reakció Szédülés (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Fejfájás (daganatos betegek) Stroke Szédülés (daganatos betegek) Fejfájás (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Cerebralis haemorrhagia Cerebralis infarctus Hypertoniás encephalopathia Tranziens ischaemiás attack Retina-trombózis Myocardialis infarctus Myocardialis ischaemia Mélyvénás thrombosis (daganatos betegek) Vérnyomásemelkedés Aneurysma Artériás thrombosis Mélyvénás thrombosis (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Hypertoniás krízis Tüdőembólia (daganatos betegek) Nem specifikus bőriütés Angiooedema Viszketés Ízületi fájdalom (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Izületi fájdalom (daganatos betegek) Influenza-szerű tünetek (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Gyengeségérzet (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Fáradtság (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Influenza-szerű tünetek (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Gyengeségérzet (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Fáradtság (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Vérrögképződés művesekezelést végző készülékben.



Túladagolás



5.1


Farmakoterápiás csoport: egyéb vérszegénység elleni szerek, eritropoetin ATC kód: B03XA01 A Silapo hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információk az Európai Gyógyszerügynökség honlapján, www.ema.europa.eu érhetők el. Farmakodinámiás hatások Az eritropoetin egy glikoprotein, amely a sejtosztódást serkentő faktorként és a differenciációt elősegítő hormonként serkenti az őssejt-kompartment prekurzoraiból történő eritrocitaképződést. Az eritropoetin látszólagos molekulatömege 32 000-40 000 Dalton. A molekula proteinfrakciója a teljes molekulatömeg kb. 58%-át teszi ki és 165 aminosavból áll. A négy szénhidrátlánc három N-glikozidos és egy O-glikozidos kötéssel kapcsolódik a fehérjéhez. A zéta-epoetin az aminosav72

szekvenciáját tekintve azonos az anaemiás betegek vizeletéből izolált endogén humán eritropoetinnel, illetve szénhidrát-összetételét tekintve hasonlít rá. Az eritropoetin biológiai hatékonyságát számos in vivo állatkísérletes modellben (egészséges és anaemiás patkányokon, polycythaemiás egereken) igazolták. Az eritropoetin beadását követően az eritrocitaszám, a Hb-értékek és a retikulocitaszám, továbbá az 59Fe-beépülési arány is emelkedik. Az eritropoetin inkubációt követően in vitro (egér lépsejttenyészetben) fokozott 3H-timidin-beépülést figyeltek meg. Humán csontvelő sejttenyészetek segítségével kimutatható volt, hogy az eritropoetin specifikusan az erithropoesist serkenti, és nem befolyásolja a leukopoesist. Az eritropoetin csontvelősejtekre gyakorolt citotoxikus hatása nem volt kimutatható. Mint más haematopoietikus növekedési faktorok esetében, az eritropoetin in vitro serkentő tulajdonságokat mutatott a humán endothel sejteken. Klinikai hatásosság és biztonságosság Hétszázhuszonegy, nem platina alapú kemoterápiával kezelt daganatos beteg vett részt három placebokontrollos klinikai vizsgálatban. Közülük 389 beteg malignus hematológiai betegségben (221 myeloma multiplexben, 144 non-Hodgkin lymphomában és 24 egyéb malignus hematológiai betegségben) és 332 szolid tumorban (172 emlőrákban, 64 nőgyógyászati daganatban, 23 tüdőrákban, 22 prosztatarákban, 21 gastrointestinalis tumorban és 30 egyéb tumortípusban) szenvedett. Két nagy, nyílt elrendezésű vizsgálatban 2 697 daganatos, nem platina alapú kemoterápiával kezelt beteg vett részt: 1 895 szolid tumorral (683 emlőrák, 260 tüdőrák, 174 nőgyógyászati daganat, 300 gastrointestinalis daganat és 478 egyéb tumortípus) és 802 malignus hematológiai folyamattal. Egy prospektív, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek 375, különböző nem myeloid malignus betegségekben szenvedő anaemiás beteggel, akik nem platina alapú kemoterápiás kezelésben részesültek. Az anaemiával összefüggő következmények (pl. fáradtság, csökkent energia és aktivitás) jelentős csökkenését észlelték az alábbi mérőmódszerek és skálák alapján: Daganatkezelésanaemia funkcionális értékelése - általános skála (Functional Assessment of Cancer TherapyAnaemia, FACT-An), FACT-An - fáradtság skála és Rák lineáris analóg skála (Cancer Linear Analogue Scale – CLAS). Két egyéb kisebb, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat nem mutatott jelentős javulást az életminőségi paraméterekben az EORTC-QLQ-C30-skálán, illetve a CLAS-skálán. Az eritropoetin egy növekedési faktor, amely elsősorban a vörösvértest képződést serkenti. Eritropoetin receptorok különféle tumorsejtek felületén expresszálódhatnak. A túlélést és a tumorprogressziót öt nagy, összesen 2 833 beteg bevonásával végzett kontrollos vizsgálatban értékelték, melyek közül négy kettős-vak, placebo-kontrollos, egy pedig nyílt vizsgálat volt. A vizsgálatokba vagy kemoterápiával kezelt betegeket vontak be (2 vizsgálat esetén), vagy olyan betegpopulációkon végezték, melyekben nem javallott erythropoesis-stimuláló szerek alkalmazása, azaz kemoterápiában nem részesülő, aenemiás daganatos betegeken és radioterápiával kezelt fej-nyak rákos betegeken. Két vizsgálatban a hemoglobin-célkoncentráció >13 g/dl volt; a másik három vizsgálatban 12-14 g/dl. A nyílt vizsgálatban nem volt különbség a teljes túlélésben a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt és a kontroll betegek között. A négy placebo-kontrollos vizsgálatban a teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 1,25 és 2,47 között volt, a kontrollok javára. Ezek a vizsgálatok a mortalitás kontrollokhoz viszonyított következetes, tisztázatlan eredetű, statisztikailag szignifikáns növekedését mutatták a különféle, gyakori rákos megbetegedésekkel járó anaemiában szenvedő, és rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegek esetén. A vizsgálatok teljes túlélésre vonatkozó végeredményét nem magyarázta kielégítően a thrombosis és szövődményeinek incidenciájában mutatkozó különbség a rekombináns humán eritropoetint kapó és a kontrollcsoport között. Egy szisztematikus értékelést is végeztek, amely 57 klinikai vizsgálatban részt vevő több mint 9 000 daganatos beteget foglalt magában. A teljes túlélési adatok meta-analízise szerint a számított relatív hazárd érték pontbecslése 1,08 volt a kontrollok javára (95%-os konfidencia intervallum: 0,99, 1,18; 42 vizsgálat és 8 167 beteg). A thromboemboliás események megnövekedett relatív kockázatát 73

(relatív kockázat 1,67, 95%-os konfidencia intervallum: 1,35, 2,06, 35 vizsgálat és 6 769 beteg) figyelték meg a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegeknél. A rekombináns humán eritropoetinnel kezelt daganatos betegeknél nagyobb a kockázata a thromboemboliás események fellépésének és nem zárható ki a teljes túlélésre gyakorolt negatív hatás. Nem tisztázott, hogy ezek az eredmények milyen mértékben vonatkoznak a rekombináns humán eritropoetin-kezelés alkalmazására 13 g/dl alatti hemoglobin-koncentráció elérése céljából kemoterápiában részesülő rákos betegek esetében, mivel az áttekintett adatok kevés ilyen jellemzőkkel rendelkező beteget foglaltak magukban. Többféle epoetinnel végzett 53 kontrollos klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 13 900 daganatos (kemo-, radio-, kemoradioterápiában részesülő, ill. nem kezelt) beteg esetében betegszintű adatelemzést is végeztek. A teljes túlélési adatok metaanalízise esetén a relatív hazárd pontbecslése 1,06 volt a kontroll javára (95% CI: 1,00, 1,12; 53 vizsgálat és 13 933 beteg) és a kemoterápiában részesülő daganatos betegek esetében a teljes túlélés relatív hazárdja 1,04 volt (95% CI: 0,97, 1,11; 38 vizsgálat és 10 441 beteg). A metaanalízisek következetesen jelzik a thromboemboliás események magasabb relatív kockázatát is a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt daganatos betegeknél (lásd 4.4 pont). Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban 4 038 olyan, krónikus veseelégtelenségben szenvedő, nem dializált beteget vizsgáltak, akik 2-es típusú diabetesben szenvedtek és hemoglobinszinjük <11 g/l volt. A betegek vagy darbepoetin alfa kezelést kaptak a 13 g/l hemoglobinszint elérésére vagy placebót (lásd 4.4 pont). A vizsgálat elsődleges célja, annak bizonyítása, hogy a bármely okból eredő mortalitás, a cardiovascularis morbiditás és a végstádiumú veseelégtelenség (ESRD) kockázata csökken, nem igazolódott. Az összevont végpontok egyedi összetevőinek elemzése a következő HR (relatív hazárd) értékeket mutatta (95%-os CI): halálozás 1,05 (0,92, 1,21), stroke 1,92 (1,38, 2,68), pangásos szívelégtelenség 0,89 (0,74, 1,08), myocardialis infarctus (MI) 0,96 (0,75, 1,23), kórházi ellátást igénylő myocardialis ischaemia 0,84 (0,55, 1,27), ESRD 1,02 (0,87, 1,18). Krónikus veseelégtelenségben szenvedő (dializált, nem dializált, diabeteses és nem diabeteses) betegeknél elvégezték az ESA-kkal folytatott klinikai vizsgálatok összesített post-hoc analízisét. A diabetes és dialízis státusztól függetlenül a magasabb kumulatív ESA dózisokhoz társulva az összmortalitás, valamint a cardiovascularis és cerebrovascularis események becsült kockázatának fokozódására utaló tendencia volt megfigyelhető. 5.2




Kutyákon és patkányokon végzett néhány preklinikai vizsgálatban (azonban majmok esetében nem) az eritropoetin-kezelés szubklinikai csontvelő fibrosissal járt (a csontvelő fibrosis ismert szövődménye a krónikus veseelégtelenségnek emberben, ami szekunder hyperparathyreosissal vagy ismeretlen 74

tényezőkkel állhat összefüggésben. A csontvelőfibrosis incidenciája nem emelkedett egy olyan hemodializált betegekkel végzett vizsgálatban, akiket eripoetinnel kezeltek 3 évig, szemben egy dializált, statisztikailag illesztett kontrollcsoporttal, akik nem részesültek eritropoetin kezelésben.). Állatkísérletes vizsgálatokban kimutatták, hogy az eritropoetin csökkentette a magzati testtömeget, késleltette a csontosodási folyamatot és növelte a magzati mortalitást, amikor a gyógyszert az ajánlott humán heti dózis kb. húszszorosát kitevő heti dózisokban adták. Ezen elváltozásokat másodlagosnak tekintették a csökkent anyai testtömeg-növekedéshez képest. Az eritropoetin nem okozott semmilyen elváltozást a bakteriális és az emlős sejttenyészeteken végzett mutagenitási vizsgálatokban, valamint az in vivo egér micronucleus tesztben. Hosszú időtartamú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Ellentmondásos beszámolók találhatók a szakirodalomban arról, hogy az eritropoetineknek jelentős tumor-proliferátor szerepük van-e. Ezen beszámolókat humán tumorminták in vitro leleteire alapozták, jelentőségük klinikai szempontból bizonytalan. 6.


6.1



Inkompatibilitások



30 hónap 6.4




0,5 ml oldatos injekció I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőben, rögzített acéltűvel és PTFE bevonatú dugattyúval.

75

Minden csomag 1 vagy 6 előretöltött fecskendőt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6






EU/1/07/432/009 EU/1/07/432/010 9.





76

1.

A GYÓGYSZER NEVE




GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1


-

-

−

4.2






Testtömeg (kg) <10 10-30 >30















A kezelés megszakítása Miután az egyes betegeknél elérték a terápiás célt, az adagot 25-50%-kal csökkenteni kell annak érdekében, hogy a hemoglobinszintet azon a szinten tartsák. A megfelelő dózis-titrálást mérlegelni 80

kell. Dózismódosítás: Ha a hemoglobin-koncentráció emelkedési üteme >2 g/dl (>1,25 mmol/l) havonta, a Silapo adagját kb. 25-50%-kal kell csökkenteni. Ha a hemoglobinszint meghaladja a 12 g/dl (7,5 mmol/l), a kezelést meg kell szakítani, amíg a hemoglobinszint 12 g/dl-re (7,5 mmol/l) vagy az alá esik vissza, majd újra kell kezdeni a Silapo adását az előző dózishoz képest 25%-kal alacsonyabb dózissal. -



Ellenjavallatok

−

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Azon betegek akiknél bármilyen eritropoetinnel való kezelést követően tiszta vörösvértest aplasia (Pure Red Cell Aplasia - PRCA) alakult ki nem kaphatnak Silapo-t vagy bármilyen más eritropoetin készítményt (lásd 4.4 pont) Nem beállított hypertonia Az „autológ vér hozamának növelése” javallat esetében: myocardiális infarktus vagy stroke a kezelést megelőző hónapban, instabil angina pectoris, mélyvénás trombózis magas kockázata, pl. vénás thromboemboliás megbetegedés az anamnézisben. Olyan betegek, akik valamilyen okból nem részesülhetnek megfelelő antitrombotikus

− − − −

81

profilaxisban. 4.4


Általános információ Mint minden eritropoetint kapó beteg esetében, a vérnyomás megemelkedhet a Silapo készítménnyel történő kezelés idején. A vérnyomást gondosan ellenőrizni kell az epoetin-kezelésben először részesülők, valamint az előzetesen már kezelt betegek esetében a Silapo-kezelés előtt, a kezelés megkezdésekor valamint a kezelés alatt. Szükségessé válhat vérnyomáscsökkentő kezelés elkezdése vagy a már alkalmazott dózis növelése. Ha a vérnyomás nem kontrolálható jól, a Silapo készítménnyel való kezelést abba kell hagyni. A Silapo készítményt epilepszia és krónikus májelégtelenség esetén is körültekintéssel kell alkalmazni. Az eritropoetinnel folytatott kezelés során közepes mértékű, a normál tartományon belül maradó, dózisfüggő vérlemezkeszám-emelkedés következhet be. Ez a kezelés folytatása során visszaáll. A kezelés első 8 hetében a vérlemezkeszám rendszeres ellenőrzése ajánlott. A Silapo-terápia megkezdése előtt és a kezelés során az anaemia minden más okát (vashiány, hemolízis, vérveszteség, B12 vitamin- vagy folsavhiány) mérlegelni és kezelni kell. A legtöbb esetben a szérum ferritin szintek csökkenése együtt zajlik a hematokrit érték emelkedésével. Az eritropoetinre adott optimális terápiás válasz biztosítására megfelelő vasraktárakat kell biztosítani: − vaspótlás, pl. 200-300 mg/nap (100-200 mg/nap gyermek betegek esetében) per os adása ajánlott azon krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek számára, akik szérum ferritinszintje 100 ng/ml alatti; − 200-300 mg/nap per os vaspótlás ajánlott minden daganatos betegnek, akinél a transzferrin szaturáció 20% alatti. Az anaemia ezen további járulékos tényezőit is gondosan tekintetbe kell venni a daganatos betegek eritropoetin dózisának emeléséről hozott döntés során. A hemoglobinszint paradox csökkenése és alacsony reticulocita-számmal társult súlyos anaemia kialakulása esetén az epoetin-kezelést azonnal abba kell hagyni és anti-eritropoetin antitest kimutatására irányuló vizsgálatot kell végezni. Ilyen esetekről interferonnal és ribavirinnel kezelt hepatitis C fertőzésben szenvedő betegek esetében számoltak be, mikor egyidejűleg epoetineket is alkalmaztak. Az epoetinek nem engedélyezettek hepatitis C-hez társuló anaemia kezelésére. Az erythropoesist stimuláló szerek (Erythropoiesis Stimulating Agents – ESA) nyomon követhetőségének javítása érdekében, az alkalmazott ESA nevét világosan rögzíteni kell (vagy fel kell tüntetni) a beteg dokumentációjában. A perioperatív időszakban minden esetben a helyes vérkezelési gyakorlatot kell követni. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek Hemoglobin-koncentráció Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a terápiás hemoglobin-koncentráció nem haladhatja meg a hemoglobin-koncentráció 4.2 pontban ajánlott céltartományának felső határát. Klinikai vizsgálatokban a halálozás a súlyos cardiovascularis események és a cerebrovascularis események (beleértve a stroke-ot is) megnövekedett kockázatát figyelték meg, ha 12 g/dl-nél (7,5 mmol/l) magasabb hemoglobin-érték eléréséhez ESA-kat alkalmaztak. Kontrollos klinikai vizsgálatok nem mutattak az epoetin alkalmazásának tulajdonítható jelentős előnyt azokban az esetekben, amikor a hemoglobin-koncentráció már meghaladta az anaemia tüneteinek mérsékléséhez és a transzfúzió elkerüléséhez szükséges szintet. 82

A hemoglobinszinteket az értékek stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, és utána időszakonként meg kell ismételni. A hemoglobinszint-emelkedés üteme havonta kb. 1 g/dl (0,62 mmol/l) kell legyen, és a hypertonia kialakulása vagy súlyosbodása kockázatának minimalizálása érdekében nem haladhatja meg a havi 2 g/dl-t (1,25 mmol/l). Subcutan alkalmazott Silapo-val kezelt, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a hatásosság csökkenését, ami a Silapo-kezelésre adott válasz hiányát vagy csökkenését jelenti a korábban ilyen kezelésre reagáló betegeknél. A hatásosság csökkenését a Silapo dózisának emelése ellenére bekövetkező tartós hemoglobinszint-csökkenés jellemzi. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a Silapo dózisának emelésekor elővigyázatosság szükséges, mivel a magas kumulatív epoetin adagok alkalmazása együtt járhat a mortalitás, valamint a súlyos cardiovascularis és cerebrovascularis események magasabb kockázatával. Azoknál a betegeknél, akiknél az epoetinekre adott hemoglobin válaszreakció gyenge, a gyenge válaszreakció alternatív magyarázatait is mérlegelni kell (lásd 4.2 és 5.1 pont). Ha a beteg nem reagál az eritropoetin-terápiára, annak okát azonnal ki kell vizsgálni. Ezek között van a vas, folsav vagy B12-vitaminhiány; alumínium-mérgezés; interkurrens fertőzések; gyulladásos vagy traumás epizódok; tisztázatlan vérveszteség; hemolízis, és bármely eredetű csontvelő fibrózis. Antitest-mediálta PRCA esetekről nagyon ritkán számoltak be krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében, akiknek subcutan adtak eritropoetint. Azon betegeknél, akiknél a kezelés hirtelen hatását veszti, ami a hemoglobinszint csökkenésében (havonta 1-2 g/dl) és fokozott transzfúziós igényben mutatkozik meg, meg kell határozni a retikulocitaszámot, és ki kell vizsgálni a terápiarezisztencia tipikus okait (pl. vas-, folsav-vagy, B12-vitaminhiány, alumínium-mérgezés, fertőzés vagy gyulladás, vérvesztés, illetve hemolízis). Ha semmilyen okot nem találunk, fontolóra kell venni a csontvelővizsgálatot a PRCA diagnózisának felállítása céljából. Ha PRCA-t diagnosztizálunk, a Silapo-terápiát azonnal abba kell hagyni és az eritropoetin antitestek vizsgálatát kell fontolóra venni. A betegeknek nem szabad áttérniük más készítményre, mivel az anti-eritropoetin antitestek keresztreakcióba lépnek más eritropoetinekkel. A PRCA más okait ki kell zárni, és megfelelő terápiát kell kezdeni. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében javasolt a reticulocita-szám rendszeres ellenőrzése, hogy a hatás esetleges elmaradása kimutható legyen. Egyedi esetekben hyperkalaemiát figyeltek meg. A krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében az anaemia korrekciója nyomán fokozódhat az étvágy és a kálium valamint a fehérje bevitel. A dialíziskezelésre vonatkozó előírásokat szükség esetén időnként módosítani kell a karbamid-, kreatinin- és káliumszintek kívánt tartományban tartása érdekében. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenőrizni kell a szérum elektrolitszinteket. Ha magas (vagy emelkedő) szérum káliumszinteket észlelnek, a hyperkalaemia korrigálásáig mérlegelni kell az eritropoetin alkalmazásának felfüggesztését. Az eritropoetin-terápia alatt, a hematokrit emelkedése miatt gyakran szükséges a hemodialízis során a heparin dózisának növelése. Ha a heparinizáció nem optimális, elzáródhat a dializáló rendszer. Az jelenleg rendelkezésre álló információk alapján a még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek anaemiájának eritropoetin-kezeléssel történő korrekciója nem fokozza a veseelégtelenség progressziójának ütemét. Felnőtt, daganatos, kemoterápiával kezelt, tünetekkel járó anaemiás betegek Kemoterápiás kezelésben részesülő daganatos betegek esetében az eritropoetin alkalmazása és az eritropoetin által indukált vörösvértestek megjelenése közötti 2-3 hetes időkülönbséget figyelembe kell venni annak értékelése során, hogy a Silapo-terápia megfelelőnek bizonyult-e (transzfúzió 83

kockázatának kitett beteg). A hemoglobinszinteket azok stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, és utána időszakonként ismételni kell. Ha a hemoglobinszint-emelkedés üteme meghaladja a havi 2 g/dl-t (1,25 mmol/l), illetve ha a hemoglobinszint meghaladja a 12 g/dl (7,5 mmol/l) értéket, a trombotikus események kockázatának minimalizálása érdekében a 4.2 pontban részletezett dózismódosítást kell maradéktalanul végrehajtani (lásd 4.2 pont). Mivel eritropoetin hatóanyagokkal kezelt daganatos betegekben a trombotikus vascularis események incidenciájának fokozódását figyelték meg (lásd 4.8 pont), ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az ilyen (Silapo-val végzett) kezelésből származó előnyökkel szemben, különösképpen olyan daganatos betegek esetében, akiknél pl. obesitas vagy a kórtörténetben szereplő trombotikus vascularis esemény (pl. mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia) miatt fokozott a trombotikus vascularis események kockázata. Autológ véradási programban résztvevő, műtétre váró felnőtt betegek Ügyelni kell az autológ véradási programmal kapcsolatos minden különleges figyelmeztetésre és óvintézkedésre, különösen a rutinszerű volumenpótlásra. Tumornövekedési potenciál Az eritropoetinek növekedési faktorok, amelyek elsősorban a vörösvértestek termelődését serkentik. Eritropoetin receptorok számos különböző tumorsejt felszínén expresszálódhatnak. Mint minden növekedési faktor, úgy az epoetinek esetében is felmerül az aggodalom, hogy bármilyen típusú daganat növekedését stimulálhatják. Több kontrollos klinikai vizsgálatban sem mutatták ki, hogy az epoetinek javítják a teljes túlélést, illetve csökkentik a tumor progressziójának kockázatát a daganatos betegséggel járó anaemiában szenvedő betegek esetében. Néhány kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyekben epoetineket adtak különböző tumorokban szenvedő betegeknek (beleértve a pikkelysejtes fej-nyak rákot, a tüdőrákot és az emlőrákot) a mortalitás tisztázatlan növekedését tapasztalták. Kontrollos klinikai vizsgálatokban az alfa-epoetin és más ESA-k alkalmazásakor a következőket tapasztalták: • rövidebb a tumor progressziójáig eltelt idő azoknál az előrehaladott fej-nyak rákban szenvedő, sugárterápiában részesülő betegeknél, akiknél a hemoglobin célérték meghaladta a 14 g/dl-t (8,7 mmol/l), • a teljes túlélés lerövidült, és a 4. hónapban megnövekedett a betegség progressziója miatti halálozás, ha a kemoterápiában részesülő, áttétes emlőrákban szenvedő betegeknélnél a hemoglobin célérték 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) volt, • a halálozás kockázata megnövekedett, ha a hemoglobin célérték 12 g/dl (7,5 mmol/l) volt az olyan aktív malignus betegségben szenvedő betegeknélnél, akik sem kemoterápiában, sem sugárterápiában nem részesültek. Az ESA-készítmények alkalmazása ebben a betegpopulációban nem javallt. Tekintettel a fentiekre, bizonyos klinikai helyzetekben a daganatos betegek anaemiájának kezelésére a vérátömlesztést kell előnyben részesíteni. A rekombináns eritropoetinekkel való kezelésre vonatkozó döntést a kockázat-előny mérlegelése alapján, az érintett beteg bevonásával, és a speciális klinikai körülmények figyelembe vételével kell meghozni. A következő tényezőket kell szem előtt tartani az értékelés során: a tumor típusa és stádiuma, az anaemia súlyossági foka, a beteg várható élettartama és a kezelésének körülményei, valamint a beteg kívánsága (lásd 5.1 pont). A készítmény fenilalanint tartalmaz, ezért káros lehet fenilketonuriában szenvedő betegeknek. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 84

4.5








A biztonságossági profil összefoglalása A Silapo-val kapcsolatos klinikai vizsgálatok adatai megfelelnek a más engedélyezett eritropoetinek biztonsági profiljának. A más engedélyezett eritropoetinekkel végzett klinikai vizsgálatok eredményei alapján az eritropoetinnel kezelt betegek 8%-ánál várható, hogy mellékhatások fordulnak elő. Az eritropoetin-kezelés során mellékhatások főként krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél vagy malignus elváltozások esetében fordulnak elő. Ezek a mellékhatások leggyakrabban a fejfájás és a dózisfüggő vérnyomás emelkedés. Előfordulhat encephalopathiaszerű tünetekkel társuló hypertoniás krízis. Figyelni kell a hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájásra, mint esetleges figyelmeztető jelre. Trombotikus/vascularis eseményeket, mint pl. myocardialis ischaemia, myocardialis infarctus, cerebrovascularis események (cerebralis haemorrhagia és cerebralis infarctus), tranziens ischaemiás attack, mélyvénás thrombosis, artériás thrombosis, tüdőembólia, aneurysma, retina-trombózis és művesekezelés esetén képződő vérrög jelentettek eritropoetin hatóanyagokkal kezelt betegek körében. Antitest-mediált erythroblastopeniát (PRCA) jelentettek hónapokon-éveken át tartó alfaepoetinkezelést követően. E betegek többségénél eritropoetinek elleni antitesteket figyeltek meg (lásd 4.3 és 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Ebben a pontban a mellékhatások gyakoriságát a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1 000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1 000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gykoriságok az indikációtó függően különbözőek lehetnek. Szervrendszeri kategória

Gyakoriság

Gyógyszer okozta mellékhatás 85











Gyakori




Túladagolás



5.1











6.1



Inkompatibilitások



30 hónap 6.4





90







EU/1/07/432/011 EU/1/07/432/012 9.





91

1.

A GYÓGYSZER NEVE




GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1


-

-

−

4.2






Testtömeg (kg) <10 10-30 >30

















Ellenjavallatok

−


− − − −

96

profilaxisban. 4.4





4.5









Gyakoriság












Gyakori




Túladagolás



5.1











6.1



Inkompatibilitások



30 hónap 6.4





105







EU/1/07/432/013 EU/1/07/432/014 9.





106

1.

A GYÓGYSZER NEVE

Silapo 10 000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2.


1 darab előretöltött fecskendőben tárolt 1 ml injekciós oldat 10 000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint* (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat milliliterenként 10 000 NE zéta-epoetint tartalmaz. ‫٭‬Kínai hörcsög ovárium (CHO) sejtvonalban, rekombináns DNS technológiával előállítva. Ismert hatású segédanyag: Minden előretöltött fecskendő 0,50 mg fenilalanint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1


-

-

−

4.2






Testtömeg (kg) <10 10-30 >30



















Ellenjavallatok

−


− − − −

111

4.4



112



114

4.5





















Gyakori




Túladagolás



5.1



illetve szénhidrát-összetételét tekintve hasonlít rá. Az eritropoetin biológiai hatékonyságát számos in vivo állatkísérletes modellben (egészséges és anaemiás patkányokon, polycythaemiás egereken) igazolták. Az eritropoetin beadását követően az eritrocitaszám, a Hb-értékek és a retikulocitaszám, továbbá az 59Fe-beépülési arány is emelkedik. Az eritropoetin inkubációt követően in vitro (egér lépsejttenyészetben) fokozott 3H-timidin-beépülést figyeltek meg. Humán csontvelő sejttenyészetek segítségével kimutatható volt, hogy az eritropoetin specifikusan az erithropoesist serkenti, és nem befolyásolja a leukopoesist. Az eritropoetin csontvelősejtekre gyakorolt citotoxikus hatása nem volt kimutatható. Mint más haematopoietikus növekedési faktorok esetében, az eritropoetin in vitro serkentő tulajdonságokat mutatott a humán endothel sejteken. Klinikai hatásosság és biztonságosság Hétszázhuszonegy, nem platina alapú kemoterápiával kezelt daganatos beteg vett részt három placebokontrollos klinikai vizsgálatban. Közülük 389 beteg malignus hematológiai betegségben (221 myeloma multiplexben, 144 non-Hodgkin lymphomában és 24 egyéb malignus hematológiai betegségben) és 332 szolid tumorban (172 emlőrákban, 64 nőgyógyászati daganatban, 23 tüdőrákban, 22 prosztatarákban, 21 gastrointestinalis tumorban és 30 egyéb tumortípusban) szenvedett. Két nagy, nyílt elrendezésű vizsgálatban 2697 daganatos, nem platina alapú kemoterápiával kezelt beteg vett részt: 1895 szolid tumorral (683 emlőrák, 260 tüdőrák, 174 nőgyógyászati daganat, 300 gastrointestinalis daganat és 478 egyéb tumortípus) és 802 malignus hematológiai folyamattal. Egy prospektív, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek 375, különböző nem myeloid malignus betegségekben szenvedő anaemiás beteggel, akik nem platina alapú kemoterápiás kezelésben részesültek. Az anaemiával összefüggő következmények (pl. fáradtság, csökkent energia és aktivitás) jelentős csökkenését észlelték az alábbi mérőmódszerek és skálák alapján: Daganatkezelésanaemia funkcionális értékelése - általános skála (Functional Assessment of Cancer TherapyAnaemia, FACT-An), FACT-An - fáradtság skála és Rák lineáris analóg skála (Cancer Linear Analogue Scale – CLAS). Két egyéb kisebb, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat nem mutatott jelentős javulást az életminőségi paraméterekben az EORTC-QLQ-C30-skálán, illetve a CLAS-skálán. Az eritropoetin egy növekedési faktor, amely elsősorban a vörösvértest képződést serkenti. Eritropoetin receptorok különféle tumorsejtek felületén expresszálódhatnak. A túlélést és a tumorprogressziót öt nagy, összesen 2833 beteg bevonásával végzett kontrollos vizsgálatban értékelték, melyek közül négy kettős-vak, placebo-kontrollos, egy pedig nyílt vizsgálat volt. A vizsgálatokba vagy kemoterápiával kezelt betegeket vontak be (2 vizsgálat esetén), vagy olyan betegpopulációkon végezték, melyekben nem javallott erythropoesis-stimuláló szerek alkalmazása, azaz kemoterápiában nem részesülő, aenemiás daganatos betegeken és radioterápiával kezelt fej-nyak rákos betegeken. Két vizsgálatban a hemoglobin-célkoncentráció >13 g/dl volt; a másik három vizsgálatban 12-14 g/dl. A nyílt vizsgálatban nem volt különbség a teljes túlélésben a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt és a kontroll betegek között. A négy placebo-kontrollos vizsgálatban a teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 1,25 és 2,47 között volt, a kontrollok javára. Ezek a vizsgálatok a mortalitás kontrollokhoz viszonyított következetes, tisztázatlan eredetű, statisztikailag szignifikáns növekedését mutatták a különféle, gyakori rákos megbetegedésekkel járó anaemiában szenvedő, és rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegek esetén. A vizsgálatok teljes túlélésre vonatkozó végeredményét nem magyarázta kielégítően a thrombosis és szövődményeinek incidenciájában mutatkozó különbség a rekombináns humán eritropoetint kapó és a kontrollcsoport között. Egy szisztematikus értékelést is végeztek, amely 57 klinikai vizsgálatban részt vevő több mint 9000 daganatos beteget foglalt magában. A teljes túlélési adatok meta-analízise szerint a számított relatív hazárd érték pontbecslése 1,08 volt a kontrollok javára (95%-os konfidencia intervallum: 0,99, 1,18; 42 vizsgálat és 8167 beteg). A thromboemboliás események megnövekedett relatív kockázatát (relatív kockázat 1,67, 95%-os konfidencia intervallum: 1,35, 2,06, 35 vizsgálat és 6769 beteg) 118

figyelték meg a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegeknél. A rekombináns humán eritropoetinnel kezelt daganatos betegeknél nagyobb a kockázata a thromboemboliás események fellépésének és nem zárható ki a teljes túlélésre gyakorolt negatív hatás. Nem tisztázott, hogy ezek az eredmények milyen mértékben vonatkoznak a rekombináns humán eritropoetin-kezelés alkalmazására 13 g/dl alatti hemoglobin-koncentráció elérése céljából kemoterápiában részesülő rákos betegek esetében, mivel az áttekintett adatok kevés ilyen jellemzőkkel rendelkező beteget foglaltak magukban. Többféle epoetinnel végzett 53 kontrollos klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 13 900 daganatos (kemo-, radio-, kemoradioterápiában részesülő, ill. nem kezelt) beteg esetében betegszintű adatelemzést is végeztek. A teljes túlélési adatok metaanalízise esetén a relatív hazárd pontbecslése 1,06 volt a kontroll javára (95% CI: 1,00, 1,12; 53 vizsgálat és 13 933 beteg) és a kemoterápiában részesülő daganatos betegek esetében a teljes túlélés relatív hazárdja 1,04 volt (95% CI: 0,97, 1,11; 38 vizsgálat és 10 441 beteg). A metaanalízisek következetesen jelzik a thromboemboliás események magasabb relatív kockázatát is a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt daganatos betegeknél (lásd 4.4 pont). Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban 4038 olyan, krónikus veseelégtelenségben szenvedő, nem dializált beteget vizsgáltak, akik 2-es típusú diabetesben szenvedtek és hemoglobinszinjük <11 g/l volt. A betegek vagy darbepoetin alfa kezelést kaptak a 13 g/l hemoglobinszint elérésére vagy placebót (lásd 4.4 pont). A vizsgálat elsődleges célja, annak bizonyítása, hogy a bármely okból eredő mortalitás, a cardiovascularis morbiditás és a végstádiumú veseelégtelenség (ESRD) kockázata csökken, nem igazolódott. Az összevont végpontok egyedi összetevőinek elemzése a következő HR (relatív hazárd) értékeket mutatta (95%-os CI): halálozás 1,05 (0,92, 1,21), stroke 1,92 (1,38, 2,68), pangásos szívelégtelenség 0,89 (0,74, 1,08), myocardialis infarctus (MI) 0,96 (0,75, 1,23), kórházi ellátást igénylő myocardialis ischaemia 0,84 (0,55, 1,27), ESRD 1,02 (0,87, 1,18). Krónikus veseelégtelenségben szenvedő (dializált, nem dializált, diabeteses és nem diabeteses) betegeknél elvégezték az ESA-kkal folytatott klinikai vizsgálatok összesített post-hoc analízisét. A diabetes és dialízis státusztól függetlenül a magasabb kumulatív ESA dózisokhoz társulva az összmortalitás, valamint a cardiovascularis és cerebrovascularis események becsült kockázatának fokozódására utaló tendencia volt megfigyelhető. 5.2







6.1



Inkompatibilitások



30 hónap 6.4




1 ml oldatos injekció I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőben, rögzített acéltűvel és PTFE bevonatú dugattyúval. Minden csomag 1 vagy 6 előretöltött fecskendőt tartalmaz. 120







EU/1/07/432/015 EU/1/07/432/016 9.





121

1.

A GYÓGYSZER NEVE




GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1


-

-

−

4.2






Testtömeg (kg) <10 10-30 >30



















Ellenjavallatok

−


− − − −

126

4.4



127



129

4.5





















Gyakori




Túladagolás



5.1











6.1



Inkompatibilitások



30 hónap 6.4







Felhasználási útmutató a Silapo készítményhez: 1. Miután eltávolította a fecskendőt a buborékcsomagból, ellenőrizze, hogy az oldat tiszta, színtelen és gyakorlatilag látható részecskéktől mentes-e. 2. Távolítsa el a védősapkát a fecskendő tűjéről, majd a fecskendőt függőlegesen tartva és a dugattyút enyhén felfelé tolva távolítson el levegőt a fecskendőből és tűből. 3. A fecskendő ekkor használatra kész. A Silapo-t nem szabad felhasználni, ha • a buborékfólia hegesztése sérült vagy a fólia bármilyen módon sérült; • a folyadék elszíneződött vagy lebegő részecskék láthatók benne; • bármilyen folyadék kiszivárgott az előretöltött fecskendőből vagy páralecsapódás látható a lehegesztett buborékfóliában; • véletlenül megfagyhatott. Ez a gyógyszer csak egyszeri felhasználásra szolgál. Nem szabad felrázni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre voatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 7.




EU/1/07/432/017 EU/1/07/432/020 9.





136

1.

A GYÓGYSZER NEVE




GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1


-

-

−

4.2






Testtömeg (kg) <10 10-30 >30

















Ellenjavallatok

−


− − − −

141

profilaxisban. 4.4





4.5









Gyakoriság












Gyakori




Túladagolás



5.1











6.1



Inkompatibilitások



30 hónap 6.4





150







EU/1/07/432/018 EU/1/07/432/021 9.





151

1.

A GYÓGYSZER NEVE

Silapo 40 000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2.


1 darab előretöltött fecskendőben tárolt 1 ml injekciós oldat 40 000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint* (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat milliliterenként 40 000 NE zéta-epoetint tartalmaz. ‫٭‬Kínai hörcsög ovárium (CHO) sejtvonalban, rekombináns DNS technológiával előállítva. Ismert hatású segédanyag: Minden előretöltött fecskendő 0,50 mg fenilalanint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1


-

-

−

4.2






Testtömeg (kg) <10 10-30 >30



















Ellenjavallatok

−


− − − −

156

4.4



157



159

4.5





















Gyakori




Túladagolás



5.1











6.1



Inkompatibilitások



30 hónap 6.4




1 ml oldatos injekció I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőben, rögzített acéltűvel és PTFE bevonatú dugattyúval. Minden csomag 1 vagy 4 előretöltött fecskendőt tartalmaz. 165







EU/1/07/432/019 EU/1/07/432/022 9.





166

II. MELLÉKLET A.

A BIOLÓGIAI EREDETŰ HATÓANYAG GYÁRTÓJA ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓ

B.

FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK AZ ELLÁTÁS ÉS HASZNÁLAT KAPCSÁN

C.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY EGYÉB FELTÉTELEI ÉS KÖVETELMÉNYEI

D.

FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÉKONY ALKALMAZÁSÁRA VONATKOZÓAN

167

A.

A BIOLÓGIAI EREDETŰ HATÓANYAG GYÁRTÓJA ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓ

A biológiai eredetű hatóanyag gyártójának neve és címe Norbitec GmbH Pinnauallee 4 D-25436 Uetersen Németország A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó neve és címe STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Németország B.

FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK AZ ELLÁTÁS ÉS HASZNÁLAT KAPCSÁN

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (lásd I. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2 pont). C.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY EGYÉB FELTÉTELEI ÉS KÖVETELMÉNYEI

•

Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések

A forgalomba hozatali engedély jogosultja az erre a termékre vonatkozó időszakos gyógyszerbiztonsági jelentéseket a 2001/83/EK irányelv 107c. cikkének (7) bekezdésében megállapított és az európai internetes gyógyszerportálon nyilvánosságra hozott uniós referenciaidőpontok listája (EURD lista) szerinti követelményeknek megfelelően köteles benyújtani. D.

FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY BIZTONSÁGOS ÉS HATÉKONY HASZNÁLATÁRA VONATKOZÓAN

•

Kockázatkezelési terv

A forgalomba hozatali engedély jogosultja kötelezi magát, hogy a forgalomba hozatali engedély 1.8.2 moduljában leírt, jóváhagyott kockázatkezelési tervben, illetve annak jóváhagyott frissített verzióiban részletezett, kötelező farmakovigilanciai tevékenységeket és beavatkozásokat elvégzi. A frissített kockázatkezelési terv benyújtandó a következő esetekben: • ha az Európai Gyógyszerügynökség ezt indítványozza; • ha a kockázatkezelési rendszerben változás történik, főként azt követően, hogy olyan új információ érkezik, amely az előny/kockázat profil jelentős változásához vezethet, illetve (a biztonságos gyógyszeralkalmazásra vagy kockázat-minimalizálásra irányuló) újabb, meghatározó eredmények születnek. Ha az időszakos gyógyszerbiztonsági jelentés és a frissített kockázatkezelési terv benyújtásának időpontja egybeesik, azokat egyidőben be lehet nyújtani.

168

III. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ

169

A. CÍMKESZÖVEG

170

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK KARTONDOBOZ 1.

A GYÓGYSZER NEVE

Silapo 1 000 NE/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben zéta-epoetin 2.

HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE

1 előretöltött fecskendő 1 000 NE zéta-epoetin tartalmaz 3.

SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA

Dinátrium-hidrogénfoszfát-dihidrát, nátrium-dihidrogénfoszfát-dihidrát, nátrium-klorid, kalciumklorid-dihidrát, poliszorbát 20, glicin, leucin, izoleucin, treonin, glutaminsav, fenilalanin, injekcióhoz való víz, nátrium-hidroxid (a pH beállításához), sósav (a pH beállításához). Fenilalanint tartalmaz, a további információt lásd a mellékelt betegtájékoztatón. 4.

GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM

1 darab előretöltött fecskendő 0,3 ml injekciós oldattal 6 darab előretöltött fecskendő 0,3 ml injekciós oldattal 5.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Subcutan és intravénás alkalmazásra. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Nem szabad felrázni. 6.

KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7.

TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES

8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP

171

9.

KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. 10.

KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN

11.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME



EU/1/07/432/001 EU/1/07/432/002 13.

A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

Lot 14.

A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE

Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15.

AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK

16.

BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK

Silapo 1 000 NE

172

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK A FECSKENDŐ CÍMKÉJE

1.

A GYÓGYSZER NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Silapo 1 000 NE injekció zéta-epoetin iv. és sc. alkalmazásra 2.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK

3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.


Lot 5.

A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA

1 000 NE/0,3 ml 6.

EGYÉB INFORMÁCIÓK

173


A GYÓGYSZER NEVE













8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP

174

9.




11.




EU/1/07/432/003 EU/1/07/432/004 13.


Lot 14.




16.


Silapo 2 000 NE

175


1.




3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.


Lot 5.


2 000 NE/0,6 ml 6.


176


A GYÓGYSZER NEVE













8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP

177

9.




11.




EU/1/07/432/005 EU/1/07/432/006 13.


Lot 14.




16.


Silapo 3 000 NE

178


1.




3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.


Lot 5.


3 000 NE/0,9 ml 6.


179


A GYÓGYSZER NEVE













8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP

180

9.




11.




EU/1/07/432/007 EU/1/07/432/008 13.


Lot 14.




16.


Silapo 4 000 NE

181


1.




3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.


Lot 5.


4 000 NE/0,4 ml 6.


182


A GYÓGYSZER NEVE













8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP

183

9.




11.




EU/1/07/432/009 EU/1/07/432/010 13.


Lot 14.




16.


Silapo 5 000 NE

184


1.




3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.


Lot 5.


5 000 NE/0,5 ml 6.


185


A GYÓGYSZER NEVE













8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP

186

9.




11.




EU/1/07/432/011 EU/1/07/432/012 13.


Lot 14.




16.


Silapo 6 000 NE

187


1.




3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.


Lot 5.


6 000 NE/0,6 ml 6.


188


A GYÓGYSZER NEVE













8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP

189

9.




11.




EU/1/07/432/013 EU/1/07/432/014 13.


Lot 14.




16.


Silapo 8000 NE

190


1.




3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.


Lot 5.


8 000 NE/0,8 ml 6.


191


A GYÓGYSZER NEVE

Silapo 10 000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben zéta-epoetin 2.






1 darab előretöltött fecskendő 1 ml injekciós oldattal 6 darab előretöltött fecskendő 1 ml injekciós oldattal 5.






8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP

192

9.




11.




EU/1/07/432/015 EU/1/07/432/016 13.


Lot 14.




16.


Silapo 10 000 NE

193


1.




3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.


Lot 5.


10 000 NE/1 ml 6.


194


A GYÓGYSZER NEVE













8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP

195

9.




11.




EU/1/07/432/017 EU/1/07/432/021 13.


Lot 14.




16.


Silapo 20 000 NE

196


1.




3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.


Lot 5.


20 000 NE/0,5 ml 6.


197


A GYÓGYSZER NEVE













8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP

198

9.




11.




EU/1/07/432/018 EU/1/07/432/021 13.


Lot 14.




16.


Silapo 30 000 NE

199


1.




3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.


Lot 5.


30 000 NE/0,75 ml 6.


200


A GYÓGYSZER NEVE

Silapo 40 000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben zéta-epoetin 2.






1 darab előretöltött fecskendő 1 ml injekciós oldattal 4 darab előretöltött fecskendő 1 ml injekciós oldattal 5.






8.

LEJÁRATI IDŐ

EXP

201

9.




11.




EU/1/07/432/019 EU/1/07/432/022 13.


Lot 14.




16.


Silapo 40 000 NE

202


1.




3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.


Lot 5.


40 000 NE/1 ml 6.


203

B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ

204

Betegtájékoztató: Információk a felhasználó számára Silapo 1 000 NE/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Silapo 2 000 NE/0,6 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Silapo 3 000 NE/0,9 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Silapo 4 000 NE/0,4 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Silapo 5 000 NE/0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Silapo 6 000 NE/0,6 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Silapo 8 000 NE/0,8 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Silapo 10 000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Silapo 20 000 NE/0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Silapo 30 000 NE/0,75 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Silapo 40 000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben zéta-epoetin Mielőtt elkezdi alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, mely az Ön számára fontos információkat tartalmaz. − Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. − További kérdéseivel forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerészéhez. − Ezt a gyógyszert az orvos kizárólag Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha a betegsége tünetei az Önéhez hasonlóak. − Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát, gyógyszerészét vagy a gondozását végző egészségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. Lásd 4. pont. A betegtájékoztató tartalma: 1. 2. 3. 4. 5 6.

Milyen típusú gyógyszer az Silapo és milyen betegségek esetén alkalmazható? Tudnivalók a Silapo alkalmazása előtt Hogyan kell alkalmazni a Silapo-t? Lehetséges mellékhatások Hogyan kell a Silapo-t tárolni? A csomagolás tartalma és egyéb információk

1.

Milyen típusú gyógyszer a Silapo és milyen betegségek esetén alkalmazható?

A Silapo egy zéta-epoetin nevű fehérjét tartalmaz, amely arra serkenti a csontvelőt, hogy több vörösvértestet termeljen, ami hemoglobint (az oxigén szállítását végző anyag) tartalmaz. A zéta-epoetin az emberi eritropoietin fehérje másolata, és pontosan ugyanúgy hat. A Silapo az alábbi esetekben alkalmazzák: − vesepótló kezelésben (hemodialízisben) részesülő felnőttek, gyermekek és serdülők esetében az idült veseelégtelenséggel (vesebetegséggel) járó, tüneteket okozó vérszegénység (alacsony vörösvértestszám) kezelésére; − hasi (peritoneális) dialíziskezelésben részesülő felnőtt betegek esetében az idült veseelégtelenséggel (vesebetegséggel) járó, tüneteket okozó vérszegénység kezelésére; − veseelégtelenségben szenvedő, dialízisben még nem részesülő felnőtt betegek esetében a vesebetegséggel társult, klinikai tünetekkel járó súlyos vérszegénység kezelésére; − tömör szerkezetű daganatok (szolid tumorok), nyirokrendszeri daganat (malignus limfóma) vagy mielóma multiplex (csontvelő daganat) elleni gyógyszeres kezelésben részesülő felnőtt betegek esetében a vérszegénység kezelésére valamint a vérátömlesztés iránti igény csökkentése céljából, amennyiben a kezelőorvos a vérátömlesztés magas kockázatait állapítja meg; − közepes fokú vérszegénységben szenvedő betegek esetében, akik műtét előtt állnak és saját vért adnak azért, hogy a műtét során, vagy azután saját vérüket kaphassák vissza (autológ véradás). 205

2.

Tudnivalók a Silapo alkalmazása előtt

Ne alkalmazza a Silapo-t − − − − −

ha allergiás az eritropoetinekre vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére; ha tiszta vörösvértest aplázia (PRCA, a vörösvértestek termelődésének csökkenése vagy leállása) alakult ki Önben bármilyen eritropoetin-kezelés után; ha magas vérnyomása van, amely nincs megfelelően beállítva vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel; ha nem kaphat vérhígító készítményeket a vérrögképződés elkerülése céljából; ha saját részére ad vért műtét előtt, és: • szívrohama vagy szélütése (sztrók) volt a kezelés előtt egy hónapon belül; • újonnan jelentkező vagy fokozódó mellkasi fájdalma van (instabil angina pektorisz; • fennáll annak a veszélye, hogy vérrögök keletkeznek a vénáiban (mélyvénás trombózis) – pl. akkor, ha előzőleg már volt vérrögképződése.

Figyelmeztetések és óvintézkedések A Silapo alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával, ha tudomása van arról, hogy Ön a következő betegségek bármelyikében szenved vagy szenvedett: − epilepsziás görcsök − májbetegség − rák − vérszegénység egyéb okokból eredően − szívbetegség (mint pl. angina) − vérkeringési rendellenességek, amelyek következménye tűszúrás-érzet, hideg kezek, lábak vagy izomgörcsök a lábakban − vérrögök/véralvadási zavarok − vesebetegség. Különleges figyelmeztetések A Silapo-kezelés ideje alatt Kezelőorvosa ellenőrizni fogja, hogy az Ön hemoglobinszintje nem halad-e meg egy bizonyos értéket, mivel a magas hemoglobin-koncentráció szív- és érrendszeri problémák kockázatának teheti ki Önt, valamint növelheti a szívroham, a szélütés és a halálozás kockázatát. Kezelőorvosának meg kell próbálnia az Ön hemoglobinszintjét 10 és 12 g/dl-es értékek között tartani. A hemoglobinszint nem haladhatja meg a 12 g/dl-es értéket. A kezelőorvosa rendszeresen ellenőrizni fogja az Ön vérnyomását, miközben a Silapo-t használja. Ha fejfájást, különösen a hirtelen jelentkező, hasogató, migrén-szerű fejfájást tapasztal, vagy zavartságot kezd érezni, illetve ha rohamai vannak, azonnal szóljon a kezelőorvosnak vagy a kezelő személyzetnek. Ezek a hirtelen vérnyomás-emelkedés figyelmeztető jelei lehetnek, és ez az állapot sürgős kezelést igényel. Előfordulhat a vérlemezkék (a véralvadást elősegítő sejtek) számának emelkedése a készítménnyel történő kezelés alatt. Ennek az állapotnak a kezelés során javulnia kell. Ajánlatos, hogy a vérlemezkeszámot rendszeresen ellenőrizzék a kezelés első 8 hetében. Ha bármilyen, vérvizsgálattal is járó orvosi vizsgálatra megy kórházba vagy a háziorvosához, ne felejtse el közölni orvosával, hogy a Silapo készítményt kapja, mivel a Silapo befolyásolhatja az eredményeket. A vörösvértestek képződését serkentő egyéb készítmények fokozott elővigyázatossággal 206

alkalmazhatók: A Silapo egyike azoknak a készítményeknek, amelyek az eritropoetin nevű emberi fehérjéhez hasonlóan serkentik a vörösvértestek képződését. Kezelőorvosa vagy a szakszemélyzet mindig pontosan feljegyzi, milyen készítményt alkalmaztak Önnél. Vesebetegek Más eritropoetin készítménnyel történt több havi vagy több éves szubkután kezelés után, igen ritkán tiszta vörösvértest aplaziát (PRCA) figyeltek meg, ami esetleg nem zárható ki a Silapo esetében sem. A PRCA (tiszta vörösvértest aplázia) azt jelenti, hogy a csontvelőben nem termelődik elegendő vörösvértest. Ha ez előfordul, súlyos vérszegénységet (anémiát) okoz, melynek tünetei a szokatlan fáradékonyság, szédülés vagy légszomj. A PRCA-t előidézheti az eritropoetin készítmény elleni, majd pedig a saját eritropoetin elleni antitestképződés. Ezt az információt beszélje meg kezelőorvosával. Ha a PRCA – egy igen ritka állapot – mégis bekövetkezik, a Silapo-terápiát abba kell hagyni, és a kezelőorvosa meghatározza a vérszegénység kezelésének legjobb módját. Bár ez a szövődmény ritka, Önnek tudnia kell arról, hogy amennyiben ez kialakult Önnél, rendszeres vérátömlesztéseket kell kapnia, lehet, hogy egész életében a vérszegénység kezelésére és a Silapo-terápiát abba kell hagynia. Azonnal közölje kezelőorvosával, ha Ön hirtelen igen nagy fáradtságot vagy szédülést érez, vagy légszomjtól szenved. Kezelőorvosa úgy dönthet, hogy a Silapo nem megfelelő az Ön számára és abbahagyja a kezelést, ha ez szükséges. A krónikus veseelégtelenségben szenvedő, eritropoetint kapó betegek hemoglobinszintjét rendszeresen ellenőrizni kell, amíg a stabil szint ki nem alakul, valamint ezután is rendszeres időszakonként, hogy minimalizáljuk a vérnyomás emelkedésének kockázatát. Ha Ön krónikus veseelégtelenségben szenvedő beteg, és különösen akkor, ha Ön nem reagál megfelelően a Silapo-kezelésre, kezelőorvosa ellenőrizni fogja az Ön Silapo adagját, mert ha Ön nem reagál a kezelésre, a Silapo adagjának ismételt emelése növelheti a szív- és érrendszeri problémák kockázatát, valamint növelheti a szívinfarktus, a szélütés és a halálozás kockázatát is. Egyedi esetekben a vér káliumszintjének emelkedése fordult elő. A krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a vérszegénység korrekciója étvágynövekedéshez és megnövekedett kálium és fehérje bevitelhez vezethet. Ha Ön dialíziskezelésben részesül, a Silapo-kezelés megkezdésekor szükségessé válhat a dialíziskezelés módosítása a karbamid, kreatinin- és káliumszintek megfelelő tartományban tartása érdekében. Ezekről az Ön kezelőorvosa dönt. A szérum elektrolitszinteket (a vérben lévő ionok) ellenőrizni kell a krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Ha magas (vagy emelkedő) szérumkálium-szintet észlelnek, fontolóra kell venni a Silapo alkalmazásának leállítását, amíg a szint vissza nem áll a normális értékre. Hemodialízisben a Silapo-kezelés folyamán gyakran szükségessé válik a vérhígító gyógyszer (heparin) adagjának növelése a vérrög képződés kockázatának minimalizálása érdekében. Ha a heparin adag nem optimális, előfordulhat a dialízis rendszer eltömődése. Rákos betegek A rákos betegek esetében nagyobb valószínűséggel fordul elő vérrögképződés, ha eritropoetin tartalmú gyógyszereket kapnak, mint amilyen a Silapo is (lásd 4 pont). Ezért beszélje meg kezelőorvosával a Silapo előnyeit, különösen, ha Ön túlsúlyos vagy kórtörténetében szerepel vérrögképződés /véralvadási zavar. Az eritropoetint kapó rákos betegek hemoglobin (a vörösvértestek oxigénszállító része) szintjét rendszeresen kell mérni a stabil szint eléréséig, és azután is időszakosan. Ha Ön rákos betegségben szenved, tudatában kell lennie annak, hogy a Silapo olyan hatású lehet, mint egy vérsejt növekedési faktor és bizonyos körülmények között negatív hatással lehet a daganatos betegségére. Az Ön egyéni helyzetétől függően esetleg egy vérátömlesztést ajánlott előnyben részesíteni. Kérjük, beszélje ezt meg kezelőorvosával. 207

Egyéb gyógyszerek és a Silapo Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről. Különösen, ha Ön a ciklosporin hatóanyagot tartalmazó gyógyszert szedi az immunrendszer elnyomására veseátültetés után, a kezelőorvosa speciális vérvizsgálatokat rendelhet el a ciklosporin szintek mérésére, miközben Ön a Silapot kapja. A vaspótló készítmények és egyéb vérserkentők megnövelhetik a Silapo hatékonyságát. Kezelőorvosa dönti el, megfelelő-e ezek szedése az Ön számára. Terhesség és szoptatás Ha Ön terhes vagy ha szoptat, illetve ha fennáll Önnél a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer szedése előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. Ha Ön terhes vagy szoptat, a Silapo-t csak akkor ajánlatos alkalmazni, ha a lehetséges előny meghaladja a magzatot érintő kockázatot. Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, beszélje meg kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Silapo nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Silapo fenilalanint tartalmaz A készítmény fenilalanint tartalmaz, ezért káros lehet fenilketonuriában szenvedő betegeknek (genetikai eredetű enzimhiány, amely fokozza egy vegyület (a fenilketon) kiválasztódását a vizeletbe és idegrendszeri zavarokat okozhat). A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 3.

Hogyan kell alkalmazni a Silapo-t?

A Silapo-terápiát orvosi felügyelet alatt kell elkezdeni. A Silapo injekciót ezután beadhatja egy orvos, képzett ápolónő vagy más egészségügyi szakember is. Ha a Silapo készítményt bőr alá (szubkután) adott injekció formájában kapja, akkor az oldatot saját magának is beinjekciózhatja, ha megmutatták Önnek, hogyan kell ezt elvégezni. A gyógyszert mindig a kezelőorvosa által elmondottaknak megfelelően alkalmazza. Adagolási tájékoztatás Az Önnél alkalmazott adag a kilogrammban megadott testtömegen alapszik. Kezelőorvosa vizsgálatokat pl. vérvizsgálatokat fog elvégezni annak eldöntésére, hogy Önnek szüksége van-e a Silapo-kezelésre. A kezelőorvos kiszámítja az Ön számára alkalmazandó megfelelő adagot, a kezelés időtartamát és hogy milyen módon adandó be a gyógyszer. Ezeket a döntéseket az befolyásolja, hogy az Ön esetében mi okozza a vérszegénységet. Kezelőorvosa a legalacsonyabb hatásos adagot fogja alkalmazni a vérszegénység tüneteinek kezelésére. Ha Ön nem reagál megfelelően a Silapo-kezelésre, kezelőorvosa ellenőrizni fogja az Ön adagját, és tájékoztatja Önt, ha meg kell változtatnia Silapo adagját. 208

A kezelés hatákonyabbá tétele érdekében vaspótló kezelésben is részesülhet a Silapo-kezelés előtt és alatt. Alkalmazása vesebetegeknél A Silapo-t vagy bőr alá (szubkután) vagy egy, a vénába adott injekció formájában, vagy a vénába vezető csövön át kell beadni. Alkalmazása a hemodialízisben részesülő felnőtt betegeknél Kezelőorvosa az Ön hemoglobin-koncentrációját 10 és 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) között fogja tartani. A Silapo adható a dialíziskezelés alatt vagy azt követően is. Az ajánlott kezdő adag 50 NE/kg (nemzetközi egység testtömeg-kilogrammonként). Ezt az adagot hetente 3-szor adják. Ha az oldatot vénába adják, akkor azt 1-5 perc alatt kell befecskendezni. Attól függően, hogy a vérszegénység hogyan reagál a kezelésre, a dózis kb. négyhetente módosítható, amíg az Ön állapota kontrollálttá válik. Nem ajánlatos, hogy a dózis meghaladja a hetente 3-szor 200 NE/kg értéket. Kezelőorvosa rendszeres vérvizsgálatokat fog elrendelni annak megállapítására, hogy a gyógyszer továbbra is megfelelően hat-e. Amikor az Ön állapota kontrollálttá válik hetente két-három alkalommal rendszeres Silapo adagokat kap. Lehetséges, hogy ezek az adagok nem lesznek ugyanolyan nagyok, mint amilyeneket kezdetben kapott. Alkalmazása hemodialízisben részesülő gyermekek és serdülők (≤18 év) esetében Gyermekek esetében a kezelőorvos a hemoglobin-koncentrációt 9,5 és 11 g/dl között fogja tartani. A Silapo azután adandó be, miután a beteg dialíziskezelést kapott. A gyermekeknek vagy serdülőknek való adagolás a testtömeg-kilogramm alapján történik. Az ajánlott kezdő dózis 50 NE/kg. Ezt az adagot hetente 3-szor adják vénás injekció formájában (vénába injekciózva, 1-5 percen át). Attól függően, hogy a vérszegénység hogyan reagál a kezelésre, a dózis kb. négyhetente módosítható, amíg az Ön állapota kontrollálttá nem válik. Kezelőorvosa rendszeres vérvizsgálatokat rendel el annak kiderítésére, hogy ez folyamatosan teljesül-e. Alkalmazása peritoneális dialízisben részesülő felnőtt betegeknél Kezelőorvosa az Ön hemoglobin-koncentrációját 10 és 12 g/dl között fogja tartani. Az ajánlott kezdő adag 50 NE/kg. Ezt hetente 2-szer adják. Attól függően, hogy a vérszegénység hogyan reagál a kezelésre, a dózis kb. négyhetente módosítható, amíg az Ön állapota kontrollálttá válik. Nem ajánlatos, hogy a dózis meghaladja a hetente 3-szor 200 NE/kg értéket. Kezelőorvosa rendszeres vérvizsgálatokat fog elrendelni annak megállapítására, hogy a gyógyszer továbbra is megfelelően hat-e. Alkalmazása vesebetegségben szenvedő felnőtteknél, akik nem részesülnek dialízisben Az ajánlott kezdő adag 50 NE/kg. Ezt hetente 3-szor adják. A kezdő dózist kezelőorvosa módosíthatja, amíg az Ön állapota kontrollálttá nem válik. Amikor az Ön állapota kontrollálttá válik hetente két-három alkalommal rendszeres Silapo adagokat kap. Nem ajánlatos, hogy a dózis meghaladja a hetente 3-szor 200 NE/kg értéket.

209

Kezelőorvosa rendszeres vérvizsgálatokat fog elrendelni annak megállapítására, hogy a gyógyszer továbbra is megfelelően hat-e. Alkalmazása rák ellenes gyógyszeres kezelésben (kemoterápiában) részesülő felnőtt betegek esetében Kezelőorvosa a Silapo-kezelést akkor fogja megkezdeni, ha az Ön hemoglobinszintje 10 g/dl vagy alacsonyabb. A kezelés megkezdése után kezelőorvosa az Ön hemoglobinszintjét 10 és 12 g/dl között fogja tartani. Az ajánlott kezdő adag 150 NE/kg. Ezt hetente 3-szor adják bőr alá injekciózva. Alternatív módon kezelőorvosa javasolhat egy heti 1-szer 450 NE/kg kezdő dózist. A kezdő dózist a kezelőorvos módosíthatja attól függően, hogy a vérszegénység hogyan reagál a kezelésre. Rendszerint a kemoterápia befejezése utáni 1 hónapon át fogja még kapni a Silapo készítményt. Alkalmazása műtét előtt saját vért adó felnőtt betegek esetében A szokásos kezdő adag 600 NE/kg. Ezt 2-szer hetente adják vénába injekciózva. Ön a Silapo-t három hétig kapja a műtétje előtt. Silapo kezelés előtt és a kezelés idején vaspótló szereket is szedni fog, a Silapo hatásának fokozása érdekében. Alkalmazási tájékoztató Az előretöltött fecskendő rögtön felhasználható. Mindegyik fecskendő csak egy injekció beadására szolgál. A Silapo injekció nem keverhető más folyadékokkal. Amennyiben a Silapo készítményt bőr alá fecskendezik, akkor az egy helyre fecskendezett mennyiség ne haladja meg az 1 ml-t. A beadásra alkalmas hely a comb felső része vagy a has tájéka a köldöktől távolabb. Naponta változtassa a beadás helyét. A Silapo készítmény alkalmazásakor mindig kövesse az alábbi útmutatót: 1. 2. 3. 4.

Vegyen elő egy lehegesztett buborékfóliás csomagot és hagyja állni néhány percig, hogy szobahőmérsékletre melegedjen fel a használat előtt. Ez rendszerint 15-30 percig tart. Vegye ki a fecskendőt a tasakból és ellenőrizze, hogy az oldat tiszta, színtelen és látható részecskéktől mentes-e. Vegye le a védősapkát a fecskendő tűjéről, majd a fecskendőt függőlegesen tartva és a dugattyút enyhén felfelé nyomva távolítsa el a levegőt a fecskendőből és a tűből. Injekciózza be az oldatot, ahogyan a kezelőorvos mutatta Önnek. Ha nem biztos a dolgában, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét.

Ne alkalmazza a Silapo készítményt, ha: • • • •

a buborékfólia hegesztése elszakadt, vagy a fólia bármely módon megsérült; a folyadék elszíneződött vagy lebegő részecskék láthatók benne; bármilyen folyadék kiszivárgott az előtöltött fecskendőből vagy páralecsapódás látható a lehegesztett buborékfóliában; úgy tudja, vagy úgy gondolja, hogy véletlenül megfagyott.

Áttérés a vénába történő injekciózásról a bőr alá történő injekciózásra Ha Ön állapota kontrollálttá válik, Ön rendszeres Silapo adagokat fog kapni. Kezelőorvosa dönthet úgy, hogy inkább a bőr alá adott (szubkután) injekció formájában kapja a Silapo-t, mint vénába adott (intravénás) injekció formájában. A dózisnak azonosnak kell maradnia, mialatt a váltás történik. Ezt követően a kezelőorvos vérvizsgálatokat rendelhet el annak megállapítására, hogy szükséges-e valamilyen dózismódosítás. Saját maga által a bőr alá injekciózott Silapo-kezelés Lehet, hogy az Ön kezelésének kezdetén a Silapo-t egészségügyi szakemberek adják be Önnek. A kezelőorvosa azonban dönthet úgy, hogy Önnek megfelel, ha megtanulja, hogyan adja be saját 210

magának a Silapo-t a bőre alá (szubkután módon). Ekkor megkapja a megfelelő betanítást, hogy ezt elvégezhesse. Semmilyen körülmények között ne próbálja magát injekciózni, ha erre nem tanították meg. Ha az előírtnál több Silapo-t alkalmazott A Silapo széles biztonsági határokkal rendelkezik, és a túladagolás miatti mellékhatásosok nem valószínűek. Ha úgy véli, hogy túl sok Silapo injekciót kapott, azonnal értesítse kezelőorvosát vagy ápolónővérét. Ha elfelejtette alkalmazni a Silapo-t Ne alkalmazzon kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Ha idő előtt abbahagyja a Silapo alkalmazását Ne hagyja abba a kezelést a kezelőorvosával való megbeszélés nélkül. Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. 4.

Lehetséges mellékhatások

Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Ha fejfájást észlel, különösen, ha hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájás alakul ki, vagy zavartság, illetve görcsök lépnek fel, azonnal értesítse kezelőorvosát. Ezek a hirtelen vérnyomás-emelkedés figyelmeztető jelei lehetnek, amely állapot sürgős kezelést igényel. Haladéktalanul mondja el kezelőorvosának vagy a nővérnek, ha a felsorolásban szereplő mellékhatások bármelyikét tapasztalja. Nagyon gyakori mellékhatások Ezek 10, Silapo-val kezelt beteg közül több mint 1 beteget érinthetnek. • Influenzaszerű tünetek, fejfájás, ízületi fájdalom, gyengeségérzet, fáradtság és szédülés. Gyakori mellékhatások Ezek 10, Silapo-val kezelt beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthetnek. • Vérnyomásemelkedés. A megemelkedett vérnyomás gyógyszeres kezelésre szorulhat (vagy a magas vérnyomás kezelésére már szedett gyógyszerek adagjának módosítását igényelheti). Lehet, hogy kezelőorvosa rendszeresen mérni fogja az Ön vérnyomását, amíg a Silapo-t alkalmazza, különösen a kezelés kezdetén. • Mellkasi fájdalom, légszomj, a lábak fájdalmas duzzanata, amelyek a vérrögképződés tünetei lehetnek (tüdőembólia, mélyvénás trombózis). • Szélütés (az agy elégtelen vérellátása ami a test egyik oldalán egy vagy több végtag mozgásképtelenségét, a beszéd megértésének képtelenségét, beszédképtelenséget és a látótér egyik felének kiesését okozhatja). • Bőrkiütés és duzzanat a szem körül, amit allergiás reakció okozhat. • Vérrőgképződés a művesekezelést végző készülékben. Nem gyakori mellékhatások Ezek 100, Silapo-val kezelt beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthetnek. • Agyvérzés. Ritka mellékhatások 211

Ezek 1 000, Silapo-val kezelt beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthetnek. • Túlérzékenységi reakciók. Nagyon ritka mellékhatások Ezek 10 000, Silapo-val kezelt beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthetnek. • Előfordulhat a véralvadásban szerepet játszó kis vérsejtek (vérlemezkék) számának nővekedése. Kezelőorvosa ezt ellenőrizni fogja. Nem ismert gyakoriságú mellékhatások Ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. • Duzzanat, főként a szemhéj és az ajkak területén (Quincke-ödéma), valamint sokkszerű allergiás reakciók bizsergéssel, kivörösödéssel, viszketéssel, hőhullámmal és szapora pulzussal. • Trombózisos érbetegség (vérrögképződés) az erekben, mint amilyen az agy vérkeringésének zavara, a szem recehártyájának trombózisa, a szív vérkeringésének zavara, a szívroham, a verőeres trombózis, valamely ér falának kitágulása (aneurizma). • Tiszta vörösvértest aplázia (PRCA). PRCA-t jelentettek olyan betegek körében, akiket hónapokon vagy éveken át kezeltek bőr alá (szubkután) adott eritropoetinnel. A PRCA a vörösvértestek csontokban történő elégtelen termelődését jelenti (lásd „Figyelmeztetések és óvintézkedések” pontot). • Viszketés (pruritusz) Egyéb mellékhatások: Veseelégtelenségben szenvedő betegek Megemelkedett vérnyomás, amely gyógyszeres kezelésre szorulhat vagy a magas vérnyomás kezelésére már szedett gyógyszerek adagjának módosítását igényelheti. Kezelőorvosa esetleg rendszeresen mérni fogja az Ön vérnyomását, amíg a Silapo-t alkalmazza, különösen a kezelés kezdetén. A verőér és a visszér közötti kapcsolat elzáródása (sönt-trombózis) fordulhat elő, különösen, ha az Ön vérnyomása alacsony, vagy ha a verőér és visszér közötti összeköttetés (arteriovenózus fisztula) szövődményeket okoz. Kezelőorvosa esetleg ellenőrizni fogja a söntöt és a trombózis megelőzése céljából gyógyszert rendel. Rákbetegek Vérrögképződés (trombózisos érbetegség) (lásd „Figyelmeztetések és óvintézkedések” részt). Vérnyomás-emelkedés. Ezért ellenőrizni kell az Ön hemoglobinszintjét és vérnyomását. Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát, gyógyszerészét vagy a gondozását végző egészségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül. A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezésre a gyógyszer biztonságos alkalmazásával kapcsolatban. 5.

Hogyan kell a Silapo-t tárolni?

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A címkén és a dobozon feltüntetett lejárati idő után ne alkalmazza a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik. Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. A fecskendő a hűtőszekrényből kivéve egyszeri alkalommal, szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C-on) 212

tartható maximum 3 napig. Semmilyen gyógyszert ne dobjon szabad a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét. 6.

A csomagolás tartalma és egyéb információk

Mit tartalmaz a Silapo

–

A készítmény hatóanyaga az zéta-epoetin (rekombináns DNS technológiával, kínai hörcsög ovárium (CHO) sejtvonalban előállítva. Silapo 1 000 NE/0,3 ml injekciós oldat előretöltött fecskendőben 1 előretöltött fecskendőben tárolt 0,3 ml injekciós oldat 1 000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat 3 333 NE zéta-epoetint tartalmaz milliliterenként. Silapo 2 000 NE/0,6 ml injekciós oldat előretöltött fecskendőben 1 előretöltött fecskendőben tárolt 0,6 ml injekciós oldat 2 000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat 3 333 NE zéta-epoetint tartalmaz milliliterenként. Silapo 3 000 NE/0,9 ml injekciós oldat előretöltött fecskendőben 1 előretöltött fecskendőben tárolt 0,9 ml injekciós oldat 3 000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat 3 333 NE zéta-epoetint tartalmaz milliliterenként. Silapo 4 000 NE/0,4 ml injekciós oldat előretöltött fecskendőben 1 előretöltött fecskendőben tárolt 0,4 ml injekciós oldat 4 000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat 10 000 NE zéta-epoetint tartalmaz milliliterenként. Silapo 5 000 NE/0,5 ml injekciós oldat előretöltött fecskendőben 1 előretöltött fecskendőben tárolt 0,5 ml injekciós oldat 5 000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat 10 000 NE zéta-epoetint tartalmaz milliliterenként. Silapo 6 000 NE/0,6 ml injekciós oldat előretöltött fecskendőben 1 előretöltött fecskendőben tárolt 0,6 ml injekciós oldat 6 000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat 10 000 NE zéta-epoetint tartalmaz milliliterenként. Silapo 8 000 NE/0,8 ml injekciós oldat előretöltött fecskendőben 1 előretöltött fecskendőben tárolt 0,8 ml injekciós oldat 8 000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat 10 000 NE zéta-epoetint tartalmaz milliliterenként. Silapo 10 000 NE/1 ml injekciós oldat előretöltött fecskendőben 1 előretöltött fecskendőben tárolt 1 ml injekciós oldat 10 000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat 10 000 NE zéta-epoetint tartalmaz milliliterenként. Silapo 20 000 NE/0,5 ml injekciós oldat előretöltött fecskendőben 1 előretöltött fecskendőben tárolt 0,5 ml injekciós oldat 20 000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat 40 000 NE zéta-epoetint 213

tartalmaz milliliterenként. Silapo 30 000 NE/0,75 ml injekciós oldat előretöltött fecskendőben 1 előretöltött fecskendőben 0,75 ml injekciós oldat 30 000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat 40 000 NE zéta-epoetint tartalmaz milliliterenként. Silapo 40 000 NE/1 ml injekciós oldat előretöltött fecskendőben 1 előretöltött fecskendőben tárolt 1 ml injekciós oldat 40 000 nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat 40 000 NE zéta-epoetint tartalmaz milliliterenként. Egyéb összetevők: dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát, nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát, nátriumklorid, kalcium-klorid-dihidrát, poliszorbát 20, glicin, leucin, izoleucin, treonin, glutaminsav, fenilalanin, injekcióhoz való víz, nátrium hidroxid (a pH beállításához), sósav (a pH beállításához). Milyen a Silapo külleme és mit tartalmaz a csomagolás A Silapo tiszta, színtelen injekciós oldat rögzített tűvel ellátott üvegfecskendőkbe töltve. Az előretöltött fecskendők a zéta-epoetin tartalomtól függően 0,3-1 ml oldatot tartalmaznak (lásd “Mit tartalmaz a Silapo”). Egy csomag 1, 4 vagy 6 előretöltött fecskendőt tartalmaz. A forgalomba hozatali engedély jogosultja STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Németország Gyártó STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Németország A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: cell pharm GmbH Theodor-Heuss-Str. 52 D-61118 Bad Vilbel Tel: +49 (0) 6101 30 42 0 Fax: +49 (0) 6101 30 42 11 A betegtájékoztató legutóbbi felülvizsgálatának dátuma: {ÉÉÉÉ/HH} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

214

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Recommend Documents