Ti n j a u a np u s t a k a
THROMBOSIS DAN USIA LANJUT
IM a deBa k t a
Di v i s i He ma t o l o g i da nOn k o l o g i Me di k Ba g i a nPe n y a k i t Da l a m Fa k u l t a sKe do k t e r a n Un i v e r s i t a sUda y a n a / RS Sa n g l a h , De n p a s a r
SUM M ARY
THROM BOSI SAND OLD AGE
Th r o mb o s i s , v e n o u sa swe l l a sa r t e r i a l t h r o mb o s i s , i st h eb a s i cp a t h o g e n e t i cme c h a n i s m wh i c hl e a dst oh i g hmo r b i di t y a n d mo r t a l i t ydi s e a s e s . Th eVi r c h o w’t r i a d i st h eb a s i cme h a n i s m o fp a t h o g e n e s i so ft h r o mb o s i s , i ea b n o r ma l i t yo fv e s s e lwa l l , di s t u r b a n c e so fb l o o d f l o w, a n d a b n o r ma l i t yo fb l o o d c o a g u l a t i o n( h y p e r c o a g u b i l i t ys t a t e ) . Th er i s kf a c t o r sf o rt h r o mb o s i sc o u l d b ec l a s s i f i e d i n t o3ma i nc a t e g o r i e s : s i t u a t i o n a l r i s kf a c t o r s , h e r e di t a r yt h r o mb o p h i l i a , a n d a c q u i r e d t h r o mb o p h i l i a . Th ei n c i de n c eo ft h r o mb o s i si sh i g h e ri no l d p e o p l e ,o l d a g ei sc a t e g o r i s e d a so n eo ft h er i s kf a c t o r so ft h r o mb o s i s . Th e me c h a n i s m o fo l d a g ei np r o mo t i n gt h r o mb o s i si sn o twe l lu n de r s t o o d. I ti sa s s u me d t h a ti no l d a g et h e r ei si mb a l a n c eb e t we e n p r o t r o mb o t i ca n d a n t i t h r o mb o t i cf a c t o r s , t h ei n c r e a s eo fp r o t r o mb o t i cf a c t o r sa r eh i g h e rt h a na n t i t h r o mb o t i cf a c t o r s . Th ei n c r e a s e o f c o a g u l a t i o nf a c t o r s( f i b r i n o g e n , p r o t h r o mb i n , f a c t o r VI I , f a c t o r VI I I , v o nW i l l e b r a n df a c t o r , a n dp l a s mi n o g e na c t i v a t o r i n h i b i t o r ) we r ei n c r e a s e d i no l d a g ep o p u l a t i o n . Re c e n t l y , t h eg e n e t i cme c h a n i s m o fa g er e g u l a t i o ns y n t h e s i so ff a c t o rI Xa n d p r o t e i nC wa s f o u n d. At h e r o t h r o mb o s i si san e wc o n c e p t , i nwh i c ht h r o mb u sde p o s i t i o n o c c u r e do na na t h e r o ma t a o u sp l a q u e . At h e r o t h r o mb o s i s g i v e sp r i n c i p a lc l i n i c a lma n i f e s t a t i o n sa sc o r o n a r ya r t e r y di s e a s e ,a c u t emy a o c a r di a li n f a r c t i o na n d u n s t a b l ea n g i n a ,i s c h a e mi c s t r o k e ,a n d p e r i p h e r a la r t e r i a ldi s e a s e .Ve n o u st h r o mb o s i s ,e s p e c i a l l yo n de e pv e i n ,g i v e sc l i n i c a lma n i f e s t a t i o na sde e pv e i n t h r o mb o s i s( DVT) , wh i c hi sf r e q u e n t l yf o l l o we db yp u l mo n a r ye mb o l i ( PE) . Th ec o mb i n a t i o no f DVTa n d PE i sk n o wna sv e n o u s t h r o mb o e mb o l i s m ( VTE) . Th ec o n c e p t o ft h r o mb o s i sma n a g e me n t s h o u l d b eb a s e d o ni t sp a t h o g e n e s i s . I na r t e r i a l t h r o mb o s i s , t h ema i nt h e r a p yi s a dmi n i s t r a t i o no fa n t i p l a t e l e tdr u ga n d a n t i c o a g u l a n tt op r e v e n tt h ede p o s i t i o no ft h r o mb u s ,wh i l et h r o mb o l y t i co rf i b r i n o l y t i c dr u g sa r eg i v e nt odi s s o l v et h ep r e f o r me d t h r o mb i . I nv e n o u st h r o mb o s i sa n t i p l a t e l e t dr u gi sn o t e f f e c t i v e . Ba s i c a l l y , t h et r e a t me n t o ft h r o mb o s i si no l d a g ei sn o t di f f e r e n t f r o m t h et r e a t me n t o ft h r o mb o s i si ng e n e r a l . Bu t i no l d p e o p l et h ec o mo r b i dsa r emo r ef r e q u e n t , dr u gi n t e r a c t i o ns h o u l d b et a k e ni n t os p e c i a l c o n s i de r a t i o n .
Ke y wo r ds : t h r o mb o s i s , o l d a g e , a t h e r o t r o mb o s i s
148
J
Peny Dalam, Volume 8
Nomor 2 Mei 2007
PENDAHULUAN
Thrombosis Thrombosis adalah keadaan dimana terjadi
Thrombosis merupakan penyebab kematian
pembentukan massa bekuan darah intravaskuler, yang
terbanyak di Amerika Serikat. Lebih dari 2 juta orang
berasal dari konstituen darah, pada orang yang masih
meninggal setiap tahun akibat thrombosis arteri atau
hidup. Dalam pengertian yang luas thrombus dapat
vena atau penyakitpenyakit yang ditimbulkannya.
bersifat fisiologik disebut sebagai “ h emos t at ict h romb us ”
Dalam jumlah yang sama dijumpai penderita thrombosis
yang berguna untuk menutup kerusakan dinding
nonfatal seperti misalnya thrombosis vena dalam (deep
pembuluh darah setelah inj ury, dapat juga bersifat
v ein t h romb os is ), emboli paru nonfatal, thrombosis
patologik, disebut sebagai“ pat hologic t hrombus “ ,
serebrovaskuler, t rans ientc ereb ral is c h emic at t ac k ,
thrombus yang justeru dapat menyumbat lumen
penyakit jantung koroner nonfatal, thrombosis vaskuler
pembuluh darah. Pada umumnya yang dimaksud dengan
retina, dan lainlain. J ika dibandingkan dengan kematian
thrombosis ialah pembentukan pat h olog ict h romb us .
3
akibat kanker sebesar 5 5 0 .0 0 0 per tahun, thrombosis
Thrombosis dapat terjadi pada arteri, disebut
menimbulkan kematian 4 kali lebih banyak. Ini
sebagai thrombosis arteri (art erial t h romb os is ), dapat
menunjukkan bahwa thrombosis memberikan dampak luar biasa pada morbiditas, mortalitas dan biaya perawatan medik.
1,2
Sebagian morbiditas tersebut dapat
dicegah dengan pencegahan primer, dan sebagian lagi dengan pencegahan sekunder sesudah terjadi serangan. Oleh karena itu pengertian tentang faktor risiko dan patogenesisnya menjadi sangat penting dalam rangka menyusun cara pencegahan dan pengobatan yang baik.
1,2
Kecenderungan yang sama dapat dijumpai di negarannegara berkembang termasuk Indonesia. Di Indonesia, thrombosis (penyakit jantung koroner dan stroke) merupakan penyebab kematian nomor satu, lebih sering dari penyakit infeksi.. Data
epidemiologik
menunjukkan
bahwa
meningkat dengan meningkatnya usia. Bahkan umur dianggap sebagai salah satu faktor risiko thrombosis. Apakah usia merupakan faktor risiko independen dan bagaimana mekanismenya, perlu dipahami lebih baik, dapat
diambil
tindakan
untuk
dapat
mengurangi dampak usia terhadap kejadian thrombosis
TERMINOLOGI
Beberapa terminologi perlu dijelaskan untuk mendapat persepsi yang sama.
IMade Bak t a
dengan thrombus vena. Komponen thrombus arteri sebagian besar terdiri dari plat elet (thrombosit) diselingi oleh anyaman fibrin, komponen eritrositnya sangat rendah sehingga thrombus berwarna putih disebut sebagai “ wh it e t h romb us ”. Sedangkan thrombus vena sebagian besar terdiri dari sel darah merah diselasela anyaman fibrin, komponen thrombosit sangat sedikit, thrombus berwarna merah disebut sebagai “ red t h romb us ”.
3
Thrombophil ia Thrombophilia adalah suatu keadaan dimana sesorang
lebih
mudah
mendapat
thrombosis
dibandingkan dengan orang normal. Thrombophilia dapat disebabkan karena faktorfaktor yang didapat sehingga
disebut ac q uired t h romb oph ilia, dapat juga
disebabkan oleh karena faktorfaktor yang diturunkan, disebut sebagai h eredit ary t h romb oph ilia. Ada juga yang menyatakan bahwa yang dimaksud dengan thrombo-
.
Thrombosis dan Usia Lanjut
( v enoust h romb os is ). Thrombus arteri berbeda sifatnya
1,2
kejadian thrombosis baik arteri ataupun vena semakin
sehingga
juga terjadi pada vena disebut sebagai thrombosis vena
3
philia hanyalah h eredit ary t h romb oph ilia.
Hypercoagulable state Hyperc oag ulab le s t at e atau keadaan hiperkoagulabel
149
ialah suatu istilah yang pengertiannya sama dengan 3
thrombophilia.
vaskuler dan komponen trombosit. Disini terbentuk sumbat trombosit (platelet plug) yang berfungsi segera menutup kerusakan dinding pembuluh darah. Sedangkan
Atherosklerosis
pada hemostasis sekunder yang berperan adalah protein
Atherosklerosis ialah terjadinya deposisi plak
pembekuan darah, juga dibantu oleh trombosit. Disini
3
atheroma pada dinding pembuluh darah.
terjadi deposisi fibrin pada sumbat trombosit sehingga sumbat ini menjadi lebih kuat yang disebut sebagai stable
Atherothrombosis
f ibrin plug.
Atherothrombosis adalah terjadinya thrombus pada permukaan plak atheroma yang mengalami ruptur.
3
3-10
Proses koagulasi pada hemostasis sekunder merupakan suatu rangkaian reaksi dimana terjadi pengaktifan suatu prekursor protein (z ymogen) menjadi
HEMOSTASIS
bentuk aktif. Bentuk aktif ini sebagian besar merupakan serine protease yang memecah protein pada asam amino
Hemostasis adalah suatu sistem dalam tubuh
tertentu sehingga protein pembeku tersebut menjadi
manusia yang terdiri dari komponen seluler dan protein
aktif. Sebagai hasil akhir adalah pemecahan fibrinogen
yang sangat terintegrasi.
Fungsi utama hemostasis
menjadi fibrin yang akhirnya membentuk fibrin ikat
adalah menjaga keenceran darah (blood f luidity)
silang (cross linked f ibrin). Proses ini jika dilihat secara
sehingga darah dapat mengalir dalam sirkulasi dengan
skematik tampak sebagai suatu air terjun (waterf all) atau
baik, serta membentuk thrombus sementara (temporary
sebagai suatu tangga (cascade).
3-9
thrombus) atau disebut juga hemostatic thrombus pada
Proses koagulasi dapat dimulai melalui dua jalur,
dinding pembuluh darah yang mengalami kerusakan
yaitu jalur ekstrinsik (ex trinsic pathway) dan jalur
(vascular injury). Hemostasis terdiri dari enam
intrinsik (intrinsic pathway). Jalur ekstrinsik dimulai jika
komponen utama, yaitu: platelet, endotil vaskuler,
terjadi kerusakan vaskuler sehingga faktor jaringan
procoagulant plasma protein f actors, natural anticoagu-
(tissue
protein
fibrinolitik
dan
mengalami
pemaparan
terhadap
protein
komponen darah dalam sirkulasi. Faktor jaringan dengan
antifibrinolitik. Semua komponen ini harus tersedia
bantuan kalsium menyebabkan aktivasi faktor VII
dalam jumlah cukup, dengan fungsi yang baik serta
menjadi FVIIa. Kompleks FVIIa, tissue f actor dan
tempat yang tepat untuk dapat menjalankan faal hemo-
kalsium (disebut sebagai ex trinsic tenase complex )
stasis dengan baik. Interaksi komponen ini dapat
mengaktifkan faktor X menjadi FXa dan faktor IX
memacu terjadinya thrombosis disebut sebagai sifat
menjadi FIXa. Jalur ekstrinsik berlangsung pendek
prothrombotik dan dapat juga menghambat proses
karena dihambat oleh tissue f actor pathway inhibitor
thrombosis yang berlebihan, disebut sebagai sifat
(TFPI). Jadi jalur ekstrinsik hanya memulai proses
antithrombotik. Faal hemostasis dapat berjalan normal
koagulasi, begitu terbentuk sedikit thrombin, maka
lant
p ro t e i n s ,
f actor)
jika terdapat keseimbangan antara faktor prothrombotik
thrombin akan mengaktifkan faktor IX menjadi FIXa
3-9
lebih lanjut, sehingga proses koagulasi dilanjutkan oleh
dan faktor antithrombotik.
Hemostasis normal dapat dibagi menjadi dua
jalur intrinsik. Jalur intrinsik dimulai dengan adanya
tahap: yaitu hemostasis primer (primary hemostasis) dan
contact
hemostasis sekunder (secondary hemostasis). Pada he-
prekalikrein dan high molecular weigth kinninogen
mostasis primer yang berperan adalah komponen
(HMW K) yang kemudian mengaktifkan faktor IX
150
activation
yang
J
melibatkan
Peny Dalam, Volume 8
faktor
XII,
Nomor 2 Mei 2007
menjadi FIXa. Akhir-akhir ini peran faktor XII, HMWK
Sistem thrombin-antithrombin
dan prekalikrein dalam proses koagulasi dipertanyakan.
Antithrombin (AT), dulu dikenal sebagai AT-III,
Proses selanjutnya adalah pembentukan intrinsic tenase
suatu serine protease inhibitor yang mengendalikan
complex yang melibatkan FIXa, FVIIIa, posfolipid dari
koagulasi
PF3 (platelet factor 3 ) dan kalsium. Intrinsic tenase
prokoagulan lain seperti faktor Xa, IXa dan XIIa.
complex akan mengaktifkan faktor X menjadi FXa.
Inaktivasi thrombin oleh AT akan diperkuat oleh adanya
Langkah berikutnya adalah pembentukan kompleks yang
kofaktor pada permukaan endotil yaitu heparan sulfat
terdiri dari FXa, FVa, posfolipid dari PF3 serta kalsium
(suatu glycosaminoglycan), atau adanya heparin yang
yang disebut sebagai prothrombinase complex yang
berasal dari luar. Defek AT sebagian besar bersifat
mengubah prothrombin
menjadi thrombin yang
herediter tetapi dapat juga bersifat didapat. Defek AT
selanjutnya memecah fibrinogen menjadi fibrin.
menyebabkan aktivitas thrombin berlebihan sehingga
Thrombin mempunyai fungsi sentral dalam faal
mendorong terjadinya thrombosis.
dengan
menginaktivasi
thrombin
dan
3-9
koagulasi, oleh karena thrombin mempunyai berbagai Sistem Protein C dan Protein S
3-9
macam fungsi.
Protein C adalah suatu vitamin K – dependent Pengendalian terhadap pembentukan fibrin yang
thrombomodulin complex menjadi protein C aktif (acti-
berlebihan Faal hemostasis merupakan proses yang sangat terkendali dan berkeseimbangan
serta terbatas hanya
di tempat kerusakan dinding pembuluh darah, tidak boleh meluas secara sistemik. berlebihan
(sifat
Pembentukan fibrin
prothrombotik)
menyebabkan
thrombosis, sedangkan pembentukan fibrin yang tidak adekuat menyebabkan perdarahan. Mekanisme yang mengendalikan pembentukan fibrin berlebihan adalah: 1.
Sel endotil intak (unpertubed endothelium) bersifat antithrombotik sehingga tidak memungkinkan perluasan thrombus ke luar daerah injury.
2.
9
Antikoagulan alamiah (natural anticoagulant), yaitu kompleks yang terdapat dalam sirkulasi normal yang berfungsi
menghambat
proses 3-9
a.
Sistem TAT (thrombin-antithrombin).
b.
Sistem protein C dan protein S.
c.
T issue factor pathway inhibitor (TFPI).
d.
Sistem Protein Z.
Sistem fibrinolisis yang dapat menghancurkan (lisis) fibrin yang sudah terbentuk.
Thrombosis dan Usia Lanjut I Made Bakta
vated protein C) atau APC. Thrombomodulin terdapat pada
permukaan
endotil
vaskuler
yang
intak.
Thrombomodulin mengikat thrombin yang mengubah sifat thrombin yang semula prothrombotik menjadi antithrombotik. APC akan menginaktifkan faktor V aktif (FVa) dan faktor VIII aktif (FVIIIa) dengan demikian dapat menghambat produksi thrombin. Aktivitas APC sangat diperkuat dengan adanya protein S yang juga merupakan suatu vitamin K-dependent plasma protein. Defisiensi protein C atau protein S menyebabkan penurunan antikoagulan alamiah sehingga aktivitas thrombin meningkat. Fungsi APC menjadi menurun jika struktur faktor V berubah, sebagai akibatnya faktor Va tidak dapat dinonaktifkan oleh APC. Keadaan ini disebut APC resistance, terutama dijumpai pada faktor V Leiden.
3-9
koagulasi.
Antikoagulan alamiah terdiri dari:
3.
plasma proteins yang dapat diaktifkan oleh thrombin-
T issue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) TFPI adalah suatu multivalent Kunitz type plasma protein inhibitor. TFPI memodulasi tissue factor-dependent coagulation in vivo dengan menghambat extrinsic tenase complex (faktor VIIa dan tissue factor). TFPI dikenal sebagai regulator poten dari thrombosis. Sampai 11
saat ini belum dikenal adanya defisiensi TFPI herediter.
151
Protein Z
PATOGENESIS THROMBOSIS
Protein Z adalah vitamin K-dependent plasma protein yang mempunyai struktur mirip dengan faktor
Lebih dari 100 tahun yang lalu Rudolph Virchow
VII, IX, X, protein C dan protein S. Protein Z bekerja
pada tahun 1854 mengemukakan Virchow Triad, yang
sama dengan protein Z-dependent protease inhibitor,
prinsipnya sampai sekarang masih dianggap valid.
procoagulant phospholipids (PF3) dan kalsium akan
Berdasar teori Virchow triad, thrombosis timbul karena
menghambat secara cepat (rapid inhibition) faktor Xa.
tiga hal:
Dengan demikian menghambat pembentukan throm-
a.
12,13
bin.
Sistem fibrinolisis Plasminogen dipecah menjadi plasmin oleh plasminogen activator, terutama tissue plasminogen activator (t-PA) . Sebagai penyeimbangnya maka plasminogen activator inhibitor- 1(PAI-1) menghambat kerja tPA.
3-9
3-9
Kelainan dinding pembuluh darah (vascular injury).
b.
Gangguan aliran darah (gangguan rheology).
c.
Kelainan konstituen darah (hypercoagulable state). Pada thrombosis arteri ketiga faktor tersebut
memegang peranan penting, tetapi
pada thrombosis
vena, thrombosis dapat terjadi pada dinding pembuluh darah yang masih intak, berarti yang berperanan penting adalah
faktor
aliran
darah
(stasis)
dan
keadaan
hiperkoagulabel
Gambar 1. Faktor-faktor yang berperan pada thrombosis arteri digambarkan di sebelah kiri, sedangkan thrombosis 3
vena di sebelah kanan. Banyak penderita thrombosis mempunyai lebih dari satu faktor risiko
152
J
Peny Dalam, Volume 8
Nomor 2 Mei 2007
Pada thrombosis arteri, proses dimulai dari endotil yang mengalami kerusakan dimana terjadi
kehamilan, kemoterapi kanker, dan heparin-induced thrombocytopenia
. 3
aktivasi trombosit yang menyebabkan adhesi dan
Inherited risk factors menunjukkan adanya mutasi
agregasi trombosit pada dinding pembuluh darah.
genetik atau polimorfisme yang menyebabkan defisiensi
Terjadilah thrombus dengan komponen utamanya adalah
antikoagulan alamiah (protein C, protein S atau AT),
trombosit yang diikat oleh serat-serat fibrin dan beberapa
akumulasi faktor prokoagulan (prothrombin G20210A,
sel darah merah, maka thrombus ini berwarna agak
atau ensim methyltetrahydrofoalte reductase), atau faktor
keputihan, disebut sebagai white thrombus. Sedangkan
koagulan yang resisten terhadap inaktivasi antikoagulan
pada thrombosis vena komponen utamanya adalah fi-
alamiah
(faktor V Leiden).
Semua
keadaan
ini
brin dengan banyak sel darah merah sehingga thrombus
m e n y e b a b k a n t e rg a n g g u n y a m e k a n i s m e r e g u l a s i
ini disebut sebagai red thrombus. Perbedaan jenis throm-
koagulasi normal yang menghasilkan lebih banyak
bus ini ditentukan oleh perbedaan kecepatan aliran darah
thrombin yang mengakibatkan peningkatan risiko throm-
(shear rate) pada arteri dan vena. Pada arteri dijumpai
bosis.
3
high shear rate sedangkan pada vena low shear rate.
Acquired risk factors timbul sebagai akibat kelainan
Thrombus putih daya kohesinya lebih kuat sehingga
medik atau kelainan hematologik nonfamilial yang
tidak mudah terlepas, sedangkan thrombus merah lebih
mengganggu hemostasis normal atau reologi darah.
friable sehingga lebih mudah lepas sebagai emboli. Deitcher dan Rodgers
1
3-9
Contohnya adalah kanker, inflammatory bowel disease,
menggambarkan patofisiologi
sindroma nefrotik, vaskulitis, sindroma antiposfolipid,
thrombosis, baik arterial ataupun vena seperti yang
kelainan mieloproliferatif, paroxysmal nocturnal hemo-
terlihat pada gambar 1.
globinuria, dan sindroma hiperviscositas. Berbeda dengan situational risk factor yang bersifat transien,
Kelainan dasar atau faktor risiko yang dapat
acquired risk factors disebabkan oleh penyakit atau
menimbulkan thrombosis
proses yang bersifat ireversibel dan menetap.
3
Seperti halnya pada anemia maka pada thrombo-
Daftar penyebab thrombophilia didapat, herediter
sis kita tidaklah cukup hanya sampai diagnosis throm-
atau gabungan herediter dan didapat dapat dilihat pada
bosis, tetapi yang lebih penting adalah mencari penyakit
tabel 1.
dasar atau faktor risiko dari thrombosis.
3
Faktor risiko ini dapat dibagi menjadi 3 golongan besar
3
a.
S ituational risk factors.
b.
Inherited risk factors (inherited thrombophilia).
c.
Acquired risk factors (acquired thrombophilia).
S ituational risk factors menunjukkan keadaan klinis yang jelas (well defined) dan transien yang disertai peningkatan risiko thrombosis selama keadaan tersebut atau sesaat setelah keadaan tersebut. Contohnya adalah:
Ta b e l
1. Thrombophilia
situasional
didapat,
herediter
Inherited disorders APC resistance Factor V Leiden mutation Factor V Cambridge Factor V Hongkong Factor V HR2 mutation Prothrombin 20210A mutation
operasi, imobilisasi berkepanjangan, pemakaian
Factor XII deficiency
kontraseptif oral (oral contraceptive =OCP), terapi ganti
Dysfibrinogenemia
hormon (hormone replacement therapy = HRT),
Platelet defects:sticky platelet syndrome
Thrombosis dan Usia Lanjut I Made Bakta
atau
2
153
Disorders both inherited and acquired
interaksi dan efek yang timbul lebih dari penjumlahan
Antithrombin deficiency
16
masing-masing efek.
Heparin cofactor II deficiency Protein C deficiency
THROMBOSIS PADA USIA LANJUT
Protein S deficiency Plasminogen deficiency
Kejadian thrombosis, baik thrombosis arteri
APC resistence
ataupun
Acquired disorders
thrombosis
vena,
meningkat
dengan
meningkatnya umur. Bahkan umur dianggap sebagai
Antiphospholipid antibodies
suatu faktor risiko thrombosis. Bagaimana mekanisme
Anticardiolipin antibodies
peningkatan kejadian ini masih belum jelas.
Lupus anticoagulant
Diperkirakan bahwa keadaan hiperkoagulabel
Myeloproliferative disorders
meningkat dengan meningkatnya usia. Secara teoritik
Trousseau syndrome (cancer) Paroxysmal nocturnal syndrome
peningkatan
keadaan
hiperkoagulabel
ini
dapat
Diabetes mellitus
disebabkan oleh karena peningkatan aktivitas koagulasi
Hyperviscosity syndrome
(faktor prothrombotik) atau disebabkan oleh karena 17
penurunan aktivitas antikoagulan, atau kedua-duanya.
Suatu penelitian pada 2880 laki dan 1306wanita
Interaksi berbagai faktor risiko Pada seorang penderita dapat dijumpai gabungan
pada daerah industri, dijumpai peningkatan kadar faktor
beberapa faktor risiko, baik faktor risiko situasional,
VII, faktor VIII dan fibrinogen dengan meningkatnya
herediter atau didapat. Interaksi antara faktor herediter
umur.
disebut “gene to gene interaction”, sedangkan interaksi
konsentrasi plasminogen activator inhibitor plasma, fi-
faktor herediter dengan faktor didapat disebut “gene to environtment interaction”.
1
Secara teoritik gabungan
18,19
Pada penelitian lain dijumpai peningkatan
brinogen, faktor
von Willebrand dan faktor VIII:C
dengan meningkatnya usia.
20
Pada 25 orang yang
faktor risiko ini akan meningkatkan risko thrombosis.
berumur seratus tahun ke atas, dibandingkan dengan
Hal ini sesuai pula dengan penemuan klinik pada
kelompok kontrol yang berumur 18 –50 tahun dan 51 –
beberapa individu dengan gabungan faktor risko. Gerhardt et al
14
melaporkan bahwa risiko thrombosis
selama kehamilan dan puerperium pada wanita dengan
6 9 tahun, dijumpai peningkatan aktivitas faktor VII, prothrombin, faktor IX dan kompleks thrombin-antithrom21
bin pada orang yang berumur seratus tahun ke atas.
gabungan faktor V Leiden dan mutasi prothrombin
Pada usia lanjut dijumpai peningkatan interleukin-
meningkat secara disproporsional dibandingkan dengan
6 (IL-6 ) dan C-reactive protein yang menunjukkan
wanita yang mempunyai mutasi tunggal. Mandel et al
15
peningkatan inflamasi.
17
Pada tikus percobaan dijumpai
juga melaporkan bahwa koeksistensi hiperhomositinuria
peningkatan
sensitivitas
herediter dengan faktor V Leiden meningkatkan risiko
(lipolisakarida) terhadap endotoxin-induced thrombosis,
thrombosis. Masih diperlukan penelitian lebih lanjut
yang mekanismenya melalui peningkatan respon PAI-1
apakah interaksi ini mengikuti model additive effects
(plasminogen
ataukah supra-additive effect. Pada model additive effect
mengurangi fibrinolisis.
activator
perangsangan
i n h i b i t o r- 1 )
LPS
sehingga
18
diasumsikan bahwa tidak ada interaksi dan efek yang
Akhir-akhir ini diketahui mekanisme genetik age
timbul merupakan penjumlahan masing-masing efek.
regulation synthesis of factor IX and Protein C. Pada
Pada model supra-additive effect diasumsikan terjadi
tikus percobaan dijumpai dua lokus gen yang mengatur
154
J
Peny Dalam, Volume 8
Nomor 2 Mei 2007
sintesis faktor IX menurut umur. Dua elemen penting
mengenai
itu adalah AE5’ yang disebut juga age-related stability
atherothrombosis adalah:
element (ASE) dan elemen AE 3’ pada genom yang
1.
bermacam
organ.
Manifestasi
Penyakit jantung koroner
22,23
a.
Angina pektoris
Kedua elemen ini terdapat pada genom yang mengatur
b.
Unstable angina
sintesis faktor-faktor lain. Misalnya pada genom yang
c.
Infark miokard
d.
Sudden cardiac death
disebut juga AIE (age-related increase element).
mengatur sintesis protein C, ASE lebih dominan.
24,25
Penelitian genetik lebih lanjut diperlukan untuk
2.
Cerebrovascular disease
mengetahui mekanisme yang lebih pasti peningkatan
a.
Transient ischemic attack
thrombosis pada orang tua.
b.
Ischemic stroke
c.
Ishemic sudden death
3.
ATHEROTHROMBOSIS
Atherothrombosis adalah pembentukan thrombus
di
atas
plak
atheroma
yang
sudah
ada.
utama
Peripheral Vascular Disease a.
Claudicatio intermitten
b.
Iskhemia akut
c.
Gangren/nekrosis
Atherothrombosis merupakan terminologi baru yang melihat bahwa proses atheroskelrosis dan thrombosis
Disamping manifestasi utama di atas, atherothrombosis
akut berhubungan secara integral dengan kelainan
dapat terjadi pada berbagai organ seperti mata (retina),
pembuluh darah (vascular event) yang terjadi.
telinga (vestibuler), dan berbagai organ lain. Ketiga
Terjadi perubahan paradigma, sebelumnya proses
manifestasi utama di atas sering saling tumpang tindih.
atherosklerosis dianggap sebagai penyebab utama kelainan vaskuler, dimana plak atheroma menutup lu-
THROMBOSIS VENA (VENOUS THROMBOSIS)
men arteri dan bersifat stabil sehingga secara perlahanlahan menimbulkan penyempitan lumen. Manifestasi
Thrombosis vena pada umumnya timbul pada
utama adalah angina pektoris, sedangkan infark miokard
vena dalam (deep veins) tungkai bawah, kadang-kadang
lebih jarang. Menurut konsep yang baru penutupan lu-
juga pada lengan, atau pada vena superfisial ekstremitas.
men arteri terjadi karena timbulnya deposisi thrombus
Thrombosis vena superfisial merupakan kelainan yang
di atas plak atheroma. Penutupan ini bersifat tidak stabil
relatif ringan, kecuali terjadi perluasan ke vena profunda.
dan prosesnya akut. Kelainan yang timbul berupa
an-
Pada deep vein thrombosis (DVT) thrombus sangat
gina tidak stabil dan miokard infark yang disertai sud-
mudah lepas sehingga menimbulkan emboli, terutama
den death. Perubahan paradigma ini menimbulkan
emboli paru atau pulmonary emboli (PE). Oleh karena
perubahan konsep dalam diagnosis, terapi dan prevensi
itu thrombosis vena dan emboli dimasukkan sebagai
penyakit jantung koroner.
“venous thromboembolism” atau VTE. VTE merupakan kelainan yang cukup sering
Manifestasi Atherothrombosis
dijumpai. Diperkirakan insiden VTE simtomatik di Amerika Serikat adalah 117 kasus per 100.000 penduduk
Atherothrombosis terutama mengenai arteri
per tahun, oleh karena setiap tahun dijumpai lebih dari
berukuran sedang dan besar. Penutupan lumen arteri
250.000 kasus VTE di USA. Insiden VTE meningkat
menyebabkan iskhemia atau infark jaringan yang
drastis setelah umur 60 tahun, oleh karena proporsi
Thrombosis dan Usia Lanjut I Made Bakta
155
penduduk berusia lanjut di USA semakin tinggi maka
2.
dapat diramalkan bahwa VTE akan merupakan masalah
polimer soluble oleh
kesehatan nasional yang penting. Dari segi prognosis maka DVT pada tungkai
Klirens faktor koagulasi aktif dan kompleks fibrin sistem retikuloendotelial dan
hati. 3.
Lisis fibrin oleh sistem ensimk fibrinolitik.
bawah dapat dibagi menjadi dua kategori besar: a.
Calf-vein thrombosis atau DVT pada bagian distal, dimana thrombi masih terbatas pada vena dalam di
b.
Faktor risiko VTE meliputi riwayat VTE
sebelumnya,
umur (> 40 tahun),
operasi
atau
trauma,
betis (deep calf-vein).
imobilisasi, kanker, payah jantung kongestif, infark
Proximal-vein thrombosis, dimana thrombosis
miokard, paralisis tungkai bawah, pemakaian estrogen,
mengenai vena-vena poplitea, femoral dan illiaca.
kehamilan dan postpartum, varises vena, obesitas, sindrom antifosfolipid, hiperhomosisteinemia, dan
Prox imal DVT merupakan penyakit yang serius dan
berbagai keadaan prothrombotik yang diturunkan (APC
dan secara potensial bersifat lethal karena bahaya
resistence, prothrombin 20210A, defisiensi AT III,
terjadinya emboli paru. Prox imal DVT yang tidak tidak diobati disertai 10% emboli paru yang fatal. Prix imal DVT yang tidak diobati dengan adekuat menimbulkan risiko 20-50% kekambuhan peristiwa thromboemboli.
defisiensi protein C dan S, dan disfibrinogenemia). Risiko relatif dari masing-masing faktor risiko tersebut dapat dilihat pada
tabel 2
Tabel 2. Faktor risiko untuk VTE
Calf-vein thrombosis disertai kejadian emboli paru yang rendah (<1% ). Perluasan thrombus sampai vena
Faktor risiko
Estimated relative risk
poplitea atau vena yang lebih prox imal terjadi pada calfvein thrombosis yang tidak diobati dengan baik. Pada situasi ini bahaya emboli paru yang fatal semakin
Faktor risiko yang didapat (acquired) Major surgery atau major trauma
5 – 200
Riwayat VTE
meningkat.
50
Antibodi antifosfolipid Antibodi antikardiolipin
Etiopatogenesis DVT
2
Nonspecific inhibitor (lupus anticoagulant)
Patogenesis thrombosis vena pada dasarnya tidak berbeda dengan patogenesis thrombosis arteri yaitu berdasarkan Virchow’ s triad.
Terbentuknya thrombus
pada vena menunjukkan ketidak seimbangan antara stimuli thrombogenik dengan mekanisme protektif. Stimuli thrombogenik terdiri dari : 1.
Venous stasis.
2.
Aktivasi koagulasi.
3.
Kerusakan vena (venous damage).
10
Kanker
5
Major illness dengan hospitalisasi
5
Umur 50 – 70 tahun
5
> 70 tahun
10
Kehamilan / postpartum
7
Terapi estrogen Kontrasepsi oral
5
Terapi sulih hormon (hormonal replacement
2
therapy)
Mekanisme protektif terdiri dari: 1.
Inaktivasi faktor-faktor koagulasi aktif oleh antikoagulan alamiah ( AT III, APC, dll).
156
Selective estrogen-receptor modulator Tamoxifen
5
Ralox ifene
3
J
Peny Dalam, Volume 8
Nomor 2 Mei 2007
Obesitas
1 -3
Faktor risiko yang diturunkan (inherited) Defisiensi AT III
Tabel 3. Prinsip-prinsip terapi thrombosis arteri berdasarkan patogenesis
25
Defisiensi protein C
10
Patogenesis
Defisiensi protein S
10
Terapi
Pencegahan/
Mutasi faktor V Leiden Heterosigot
5
Homosigot
Faktor risiko
Pencegahan dengan mengendalikan
faktor risiko
50
Mutasi gen prothrombin 20210 A (heterosigot) Disfibrinogenemia
2,5 18
Herediter, environmental atau idiopatik Hiperhomosisteinemia
3
th
Peningkatan ( > 9 5 percentile) factor VIII th
Peningkatan (> 9 5 percentile) factor IX th
Peningkatan (> 9 5 percentile) factor XI
Platelet adhesion
Obat antiplatelet
Platelet aggregation
Blood coagulation
Obat antikoagulan
Thrombogenesis
Obat thrombolitik/ fibrinolitik
3 2,3 2,2
Diagnosis thrombosis vena Gejala klinik DVT meliputi nyeri tungkai (leg
Obat-obat antithrombotik dapat digolongkan menjadi 3 golongan besar: 1.
Obat antiplatelet.
2.
Antikoagulansia.
3.
Obat thrombolitik atau fibrinolitik.
pain ), nyeri tekan (tenderness), pembengkakan,
Rincian lebih lengkap obat antithrombotik dapat dilihat
diskolorasi, pelebaran vena perifer, dan sianosis. Tetapi
pada table 4.
harus diingat bahwa gejala klinik DVT sangat tidak spesifik. Tidak ada pemeriksaan laboratorium yang spesifik untuk diagnosis DVT. Hasil pemeriksaan degradasi fibrin ikat silang yaitu D-dimer dapat berguna untuk diagnosis DVT tetapi hasil tes positif bersifat nonspesifik. Tes D-dimer lebih bersifat untuk eksklusi DVT.
Tabel 4. Obat-obat antithrombotik
I. Obat antiplatelet a.
Aspirin
b.
Phosphodiesterase inihibitor: dipyridamole
c.
Derivat thienopyridines
Beberapa tes obyektif untuk diagnosis DVT adalah impedance
plethysmography, serial compres-
sion ultrasound, contrast
venography dan magnetic
resonance imaging (MRI). Baku emas diagnosis DVT adalah contrast venography, tetapi ada juga yang menyatakan serial compression ultrasound cukup reliabel untuk diagnosis DVT.
I Made Bakta
Ticlopidin
2.
Clopidogrel
d.
Glycoprotein IIb/ IIIa receptor antagonist
II. Obat antikoagulan A. Parenteral 1.
2.
Thrombosis dan Usia Lanjut
1.
Heparin a.
Unfractionated heparin
b.
Low molecular weight heparin
Pentasaccharides a.
Fondafarinux
b.
Idraparinux 157
3. 4 .
Heparinoids
hiperkoagulabel). Faktor risiko thrombosis dapat
Direct thrombin inhibitor
digolongkan menjadi 3 golongan besar: faktor risiko
a.
Lepirudin
situasional, thrombophilia herediter dan thrombophilia
b.
Argatroban
didapat. Kejadian thrombosis jelas lebih tinggi pada usia
B. Oral anticoagulant 1. Vitamin-K dependent coagulation proteins
lanjut, bahkan usia lanjut dianggap sebagai suatu factor risiko. Bagaimana mekanisme peningkatan kejadian
inhibitor
thrombosis pada usia lanjut belum diketahui secara pasti.
2. Ximelagatran
Diperkirakan faktor prothrombotik meningkat pada usia
III. Obat thrombolitik a.
Streptokinase
lanjut tanpa diimbangi faktor antithrombotik. Pada
b.
Urokinase-type plasminogen activator
populasi usia lanjut dijumpai peningkatan faktor
c.
Tissue-tyep plasminogen activator
koagulasi (fibrinogen, prothrombin, faktor VII, faktor VIII), faktor von Willebrand dan plasminogen activator inhibitor (PAI) yang bersifat antifibrinolitik. Akhir-
Pemilihan obat antithrombolitik pada usia lanjut Pada dasarnya terapi antithrombotik pada usia
akhir ini telah diketahui mekanisme genetik dari sintesis
lanjut tidak berbeda dengan terapi antithrombotik pada
factor IX dan protein C yang diatur oleh umur (age regu-
umumnya. Terapi diberikan atas dasar jenis thrombosis
lation synthesis of factor IX and Protein C).
(arteri atau vena) dan organ yang terkena. Pada usia
Atherothrombosis merupakan konsep baru
lanjut hal-hal yang perlu mendapat perhatian adalah:
dimana terjadi deposisi thrombus di atas palk atheroma.
1.
Orang tua sering mempunyai lean body mass yang
Atherothrombosis memberikan manifestasi klinis utama
lebih rendah, sehingga untuk obat yang perhitungan
dalam bentuk penyakit jantung koroner: infark miokard
dosisnya berbasis berat badan dosis perlu dihitung
akut dan angina tidak stabil, stroke iskemik dan penyakit
kembali.
arteri perifer. Thrombosis vena terutama mengenai vena
Orang usia lanjut sering disertai berbagai komorbid
dalam sehingga menimbulkan deep vein thrombosis
2.
sehingga mendapat berbagai obat yang mempunyai
yang seringkali disertai emboli paru. Kesatuan throm-
kemungkinan interaksi dengan obat antithrombotik
bosis vena dalam dengan emboli paru disebut sebagai
yang diberikan.
thromboemboli vena atau venous thromboembolism
Oleh karena itu pemantauan terapi harus dilakukan lebih baik terhadap dosis, efek obat ataupun efek samping obat.
(VTE). Prinsip pengelolaan (pengobatan dan pencegahan) thrombosis harus didasarkan atas patogenesisnya. Pada thrombosis arteri pengobatan diberikan dalam bentuk
RINGKASAN
obat antiplatelet dan obat antikoagulan mencegah pembentukan thrombus, sedangkan thrombolisis atau
Thrombosis, baik thrombosis vena atau thrombosis
arteri,
merupakan
kelainan
dasar
yang
menimbulkan morbiditas dan mortalitas paling tinggi, baik di negara maju maupun di negara berkembang. Patogenesis thrombosis didasarkan atas Virchow’s triad: gangguan dinding pembuluh darah, gangguan aliran darah dan gangguan pembekuan darah (keadaan 158
fibrinolitik diberikan untuk menghancurkan thrombus yang sudah terbentuk. Pada thrombosis vena obat antiplatelet tidak berperan penting. Prinsip pengobatan thrombosis pada usia lanjut tidak berbeda dengan prinsip pengobatan thrombosis pada umumnya. Hanya saja pada usia lanjut lebih sering
J
Peny Dalam, Volume 8
Nomor 2 Mei 2007
disertai penyakit lain (komorbid) sehingga sudah
9.
Bakta IM. Thrombosis: pandangan dari segi
memakai obat-obatan sebelumnya sehingga interaksi
hematologi. Majalah Penyakit Dalam Udayana
obat harus mendapat perhatian.
2000; 1:26-34. 10.
DAFTAR RUJUKAN
Bakta IM. Peranan endotil dalam patogenesis thrombosis. Majalah Penyakit Dalam Udayana 2001; 2:124-30.
1.
Bick RL, Baker WF. Hereditary Thrombophilic
11.
Disorders. In: Bick RL, editor. Disorders of thrombosis and hemostasis. 3
rd
hemostasis and thrombosis. In: Greer JP, Foerster
ed. Philadelphia:
J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader
Lippincott Williams & Wilkins; 2002.p.283-302. 2.
th
B, editors. Winstrobe’s Clinical Hematology. 11
ed. Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins;
Bick RL. Introduction to thrombosis: proficienct
2001.p.651-76.
and cost-effective approach to thrombosis. Haematol/Oncol Clin N Amer 2003; 17:1-8. 3.
12.
Acad Sci USA 1998; 95:9250-55.
antithrombotic therapy. In: Greer JP, Foerster J, 13.
th
the protein Z-dependent protease inhibitor. Blood
ed. Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins;
2000; 96:3049-55. 14.
S, Bender HG, Pillny M et al. Prothrombin and
sis and anticoagulant therapy. In: Harmening DM,
factor V mutations in woman with a history of
editor. Clinical hematology and fundamentals of
thrombosis during pregnancy and the puerpe-
hemostasis. 4
ed. Philadelphia: FA Davis Com-
pany; 2002.p.534-62.
rium. N Eng J Med 2000; 342:374-80. 15.
Hillman RS, Ault KA. Hematology in clinical rd
practice. 3 6.
homocysteinuria and factor V Leiden-effect on thrombosis. N Eng J Med 1996; 334:763-8.
Greaves M, Preston FE. Pathogenesis of throm16.
Lewis SM, Tuddenham EGD, editros. Postgraduate haematology. 4
th
ed. Oxford: Butterworth
Heinemann; 1999.p.653-74.
th
8.
ed. London: 2001.
Goodnight SH, Hathaway WE. Disorders of hemostasis and thrombosis. 2
Rosendaal FR. Venous thrombosis: a multicause disease. Lancet 1993; 353:1167-73.
17.
Wilkerson WR, Sane DC. Aging and thrombosis. Semin Thromb Hemost 2002; 28:555-68.
Hoffbrand AV, Pettit JE, Moss PAH. Essential haematology. 4
Mandel H, Brenner B, Berant M, Rosenberg N, Lanir N, Jakobs C et al. Coexistence of hereditary
ed. New York: Mc Graw Hill; 2002.
bosis: antithrombotic therapy. In Hoffbrand AV,
7.
Gerhardt A, Scharf RE, Beckman MW, Struve
Ehsan A, Plumbley JA. Introduction to thrombo-
th
5.
Han X, Fiehler R, Broz e GJ. Characteriz ation of
B, editors. Winstrobe’s Clinical Hematology. 11
2004.p.1713-60. 4.
Han X, Fiehler R, Broz e GJ. Isolation of a protein Z-dependent plasma protease inhibitor. Proc Natl
Deitcher SR, Rodgers GM. Thrombosis and
Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader
Caverley DC, Maness LJ. Platelet function in
nd
ed. New York:
18.
Yamamoto K, Shimokawa T, Yi H, Isobe K, Loskutoff DJ, Saito H. Aging accelerates endotoxin-induced
thrombosis.
Am
J
Pathol
2002; 161:1805-12.
MacGraw Hill Companies; 2001.
Thrombosis dan Usia Lanjut I Made Bakta
159
19.
Balleisen L, Bailey J, Epping PH, Schulte H, van de Loo J. Epidemiological study on factor VII, factor VIII, and fibrinogen in an industrial popu-
Blood 1995;85:3144-9. 22.
age regulation of blood coagulation: factor IX
lation: I. Baseline data on the relation to age, gen-
model.
der, body weigth, smoking, alcohol, pill-using, and
Aillaud MF, Pignol F, Alessi MC, Harle JR,
23.
24.
coagulation
factor
IX.
Science
Zhang K, Kurachi S, Kurachi K. Genetic mechanisms of age regulation of protein C and blood
rate with age. Thromb Haemost 1986;55:330-2.
coagulation. J Biol Chemist 2002;277:4532-40.
Mari D, Mannucci PM, Coppola R, Bottaso B,
centenarians: the paradox of successful aging.
Boil
1999;285:739-43.
tor inhibitor,fibrinogen, von Willebrand factor,
Bauer KA, Rosenberg RD. Hypercoagulability in
Va s c
Kurachi S, Deyashiki, Takeshita J, Kurachi K.
blood
in plasma concentration of plasminogen activa-
21.
Thromb
Genetic mechanisms of age regulation of human
Escande M, Mongin M, Juhan-Vague I. Increase
factor VIII:C and in erythrocyte sedimentation
Arterioscle
2000;20:902-6.
menopause. Thromb Haemost 1985;54:475-9. 20.
Kurachi K, Kurachi S. Genetic mechanisms of
25.
Hale LP, Owen J. Thrombotic and hemorrhagic disorders. In: Hazzard WR, Blass JP, Ettinger, Halter JB, Ouslander JG (editors). Principles of th
Geriatric Medicine and Gerontology. 4
ed. New
York: Mc Graw Hill; 1999.p.933-47.
160
J
Peny Dalam, Volume 8
Nomor 2 Mei 2007
