I. FARMAKOKINETIKA. - (környezeti) mérgező anyagok (toxikológia)

I. FARMAKOKINETIKA A testidegen anyagok (xenobiotikumok):

- gyógyszerek (farmakológia) - (környezeti) mérgező anyagok (toxikológia)

Történetileg előbb volt a farmakokinetika (= a gyógyszerek felszívódása, eloszlása és kiválasztása a szervezetben), a farmakológia (gyógyszertan) résztudománya. Csak az a molekula hat, ami kötődik („Corpora non agunt nisi fixata”) Receptorok: specifikus kötőhelyek (szervek, szövetek, sejtek) F + R (farmakon, (receptor) gyógyszer)

hatás

reverzibilis, egyensúlyi folyamat: F

+

R

FR

Felírható az egyensúlyi állandó: Kd=[F][R]/[FR] [F]: a gyógyszer koncentrációja a receptor közvetlen környezetében (biofázis) [R]: a szabad receptorok „ koncentrációját” nem ismerjük, csak számolhatjuk Az egyensúlyi állandóval jellemezhetjük a molekula affinitását a receptorhoz: pKD = - log KD Az egyensúlyi állandó felírható KD =

[Fszabad ][Rszabad ] = [Fszabad ]* ([Rösszes ] − [Fkötött ]) [FRkötött ] [FRkötött ]

alakban is. Kihasználva, hogy [FRkötött] = [Fkötött] (sztöchiometrikusan egy molekula egy receptorral kapcsolódik) [Fkötött]* KD = [Rösszes ]* [Fszabad] – [Fkötött]*[Fszabad] [Fkötött]* (KD + [Fszabad]) = [Rösszes ]* [Fszabad] Átrendezve a kötött molekulák mennyisége a szabad koncentráció függvényében (egyensúlyi görbe egyenlete):

[Fkötött ] = [Rösszes ]* [Fszabad ] K D + [Fszabad ]

Illetve a receptorok telítésének mértékét/arányát kifejezve:

[Fkötött ] = [Fszabad ] [Rösszes ] K D + [Fszabad ] Mindkét függvény hiperbolikus, telítési jellegű, analóg az enzimkinetikában bevezetett Michaelis-Menten összefüggéssel. A telítés jól értelmezhető, mert ha a receptorok száma véges és állandó, akkor a partner molekula elegendően nagy koncentrációjánál minden receptor foglalt lesz és további kötődés/hatás már nem várható. A receptorok és partnereik kötődésük és hatásuk szerint többféle típusba sorolhatók: 1. egy molekula - egy receptor, hatás van: agonista 2. több molekula - egy receptor, amelyiknek nincs hatása: antagonista (csökkenti az agonista hatását) 3. egy molekula - több receptor, amelyiknél hatás nincs: csendes receptor (megköti a molekulák egy részét – a koncentráció csökken – a hatás csökken). Nem receptoriális gyógyszerhatások: Lipidoldékony vegyületek: anesztetikumok: etanol fenazon fenobarbitál

érzéstelenítő gázok és gőzök: N2O etiléter etilbromid kloroform

A hatás mindig a biofázis koncentrációjától függ, a beadagolás viszont máshova történik. A kettő között van az élő szervezet. Ennek farmakokinetikai szempontból blokkséma-szerűen leegyszerűsített vázlata:

Dr. Pécs Miklós: Gyógyszeripari biotechnológia óravázlat. Oktatási segédanyag

1.2

- biológiai barrierek: - gyomor-bél traktus (nyálkahártya) - tüdő - hajszálerek fala - vér-agy gát - méhlepény - vese Más megközelítés:

Belépési pontok = FELSZÍVÓDÁS 1. Emésztőcsatorna (nyálkahártya borítja) - szájüreg: - gyomor:

csak passzív diffúzió (Nitramin, Nitropenton) csak passzív diffúzió (etanol) savas pH: gyenge savakat segíti (disszociációjukat visszaszorítja) gyenge bázisokat visszafogja - vékonybél: ez a fő felszívódási hely (tápanyagok) - diffúzió - aktív transzport - pinocitózis - vastagbél: víz és Na+ (aktív transzport) spontán diffúzió - végbél: csak diffúzió


1.3

Vérkeringés: A bélcsatorna felületéről a vena portae (kapuér) gyűjti össze a vért, amelyet a májba szállít – azaz mielőtt a szervezet egészébe kerülne, át kell haladnia a máj szűrőjén. Ez alól csak a végbél kivétel, ahonnan a májat kikerülve szívódik fel. 2. Tüdő nagyon jó vérellátás (69:1) vérkörök Szilárd anyagok (por, füst): csak az hat, ami oldódik, (nikotin, atropin, ópium, THC) folyadékok: aerosol: igen gyorsan felszívódik (Salbutamol) Ha víz kerül a tüdőbe, az rögtön felszívódik, majd a vérbe kerülve felborítja az ozmotikus egyensúlyt, ez hemolízist okoz. A vér felhígul, az ozmózisnyomás szétpukkasztja a vörös vérsejteket. gázok, gőzök: az egyensúly nagyon gyorsan beáll (altatás, érzéstelenítés) 3. Bőrön át: Zsíros, olajos anyagok, liposzómák. SZÁNDÉKOS BEVITEL = a gyógyszerek alkalmazási módjai: I. Helyi II. Általános 1. orális (száj, gyomor, bél) 2. rektális 3. parenterális -inhalálás -perkután -intrakután -szubkután -intraneurális -intramuszkuláris -intraperitonális -intrapleurális -intraciszternális -intravazális 4. Hajszálerek fala: féligáteresztő hártya, csak a fehérjéket és a vérsejteket tartja vissza.


1.4

5.Vér-agy gát: az erek falán van egy sejtréteg (glia), amely lezárja az ionos spontán diffúziót, és speciális aktív transzportjai vannak. 6. Méhlepény: sokcsatornás, aktív tápanyagtranszport immunglobulinok és vérsejtek is transzportálódnak. 7. Vese: kiválasztó és anyagcsereszerv (enzim aktivitások) - filtráció (ultraszűrés, ~180 l/nap) - exkréció (kiválasztás) - adszorpció (visszaléptetés)

KÖTŐDÉS PLAZMAFEHÉRJÉKHEZ Frakciók: albumin(ok) ; α1, α2 globulinok Kötődés: reverzibilis, egyensúlyi folyamat csak a szabad molekula számít ! Következmények: -eloszlás módosul -kompetíció (leszorítás) -lassul a diffúzió (kisebb ∆c) -elnyújtott hatás -akkumulációs veszély ELOSZLÁS A SZERVEZETBEN Avagy megoszlás a vízterek között: - szárazanyag: 30 % - sejteken belüli: 35 % - hozzáférhetetlen víz 7 % - intersticium: 18 % - transzcelluláris: 3% - vér 7%

Az egyes vízterek aránya a szervezetben

KIÜRÜLÉS -vesén át -epével -egyéb váladékok -tüdőn át


1.5

METABOLIZMUS -szöveti enzimek -máj: közvetlenül a felszívódás után; kémiai átalakító és szűrő, rengeteg enzimaktivitása van -szénhidrát anyagcsere (glikogén) -zsíranyagcsere (kiválasztás: epe) -fehérjeanyagcsere -méregtelenítés - konjugáció (glükuronsavval, glicinnel) - oxidáció (pl. etanol) - redukció SZÖVETI RAKTÁR: Zsírszövetben apoláros anyagok (pl. DDT) Máj és izom (glikogén) Csontszövet (kalcium)

II. ANTIBIOTIKUMOK Antibiózis: egyik élőlény tevékenysége károsítja a másikat (+,- ; 0,-) Ellentéte a szimbiózis: élőlények együttműködése, mindkettőnek előnyös (+,+). Viullemin definiálta (1889) Antibiotikumok: a mikroorganizmusok életfolyamatait gátló vegyületek, amelyeket a hatásos koncentrációban a gazdaszervezet károsodás nélkül elvisel. antibiotikum: ha mikroorganizmus termeli kemoterápiás szer: ha szintetikus A kemoterápia volt előbb. Ehrlich kidolgozta a szemléletet, a módszereket-azóta is, az antibiotikumoknál is ezt használják. Az első szer a Salvarsan volt. A szerves arzénvegyületet Ehrlich és Hata fejlesztette ki 1912ben szifilisz kórokozója ellen (Treponema pallidum). A molekula nagyon célzott, más ellen hatástalan. Valamint csak a szervezetben (in vivo) hat, mert a hatásos forma kialakulásához a molekula enzimes átalakítására van szükség.

NH2

H2N HO

As

As

OH

H2 N enzimes 2 HO ox.

As

O

A gyógyszert biokémiai háttér nélkül találták meg, még nem is nagyon tudták, hogy léteznek enzimek. A hatásmechanizmust csak később fedezték fel. Támadáspont: piruvát-dekarboxiláz enzim.


1.6

CH3

C

COOH

S

CoA

C

CO2

O

CH3

O

Részletezve: ez egy körfolyamat, amely a liponsav átalakulásain keresztül működik. A Salvarsan reagál a liponsavval, ezáltal elvonja.

H2N HO

COOH

COOH

AsO + SH

S

SH Liponsav

As

COOH

COOH SH

S

C

S

CH2

O TPP

S

OH

S

TPP-acetál

HOOC

CO

NH2

CH2

CO2

A kemoterápia legnagyobb eredménye: SZULFONAMIDOK 1936-ban Domagk fedezte fel őket. Felfedezéskor a hatás biokémiai hátterét még itt sem ismerték. PABA analógok, vagy azzá alakulnak. Támadáspontjuk a fólsav bioszintézise. A baktériumok a B vitamin hiány miatt pusztulnak el. Az első szulfonamid a Protonsil volt:


1.7

NH2 N

H2 N

N

in vivo

H 2N

SO2-NH2

SO2-NH2

aktív forma A korszerűbb, kétkomponensű szulfonamidok két helyen (az ábrán 1-essel és 2-essel jelölt helyen) is beleszólnak a fólsav bioszintézisébe. .A 2. reakciót a trimetoprim gátolja OH

OH H N

N

H

N

N

CH 2 OH

CHO N

H 2N

N H

N

H 2N

N H

ATP

OH N

N

NH 2

CH 2 -P-P

PABA N

H 2N

N H

+ Glu CO

1 H 2 N-

Glu

-SO 2 -NR 1 R 2 OH N

N

H 2N

N

CH 2

NH

N H

CO Glu N

N

H 2N

CH

N

2 N

red.

N SO 2 NR 1 R 2

N

N

H 2N

N

NH

N

CO Glu


1.8

Hatástani csoportosítás 1. Rövid hatású szulfonamidok Viszonylag jól felszívódnak, de gyorsan ki is ürülnek. Pl.: Superseptyl t1/2 ~8h 2. Tartós hatású szulfonamidok Pl.: Quinoseptyl t1/2= 24-48h 3. Nehezen felszívódó szulfonamidok A bélcsatornából nagyon kevés szívódik fel, ezért elsősorban bélfertőzések esetén alkalmazzák ezeket a szulfonamidokat. Pl.: Sulfaguanidin, Enteroseptol 4. Kettős támadáspontú (két komponensű) Pl.:

Sumetrolim = Trimethoprim + Sulfamethoxazol Potesept = Trimethoprim + Superseptyl

Hatásspektrum: Elsősorban Gram - , kevésbé Gram + mikroorganizmusok ellen. Rezisztencia: Ritkán, fólsav túltermelésű mutánsok esetén. Kinetika:

Felszívódás: változó, ld. a típusokat Kötődés: nagyon változó, szerkezettől függ, 4-90% Metabolizálás: acilezés 5-20% (inaktív) glükuronát (inaktív) Kiürülés: vizelettel (ami felszívódik)

Adagolás: per os, max. 4-6g/nap ISONIAZID, INH = izo-nikotinsav-hidrazid, Isonicid:

N

CO

NH

NH2

Hatás: piridoxamin analóg Spektrum: csak M. tuberculosis-ra (TBC ellen) Rezisztencia: gyorsan kialakul (2-3 hét) Kinetika Felszívódás: bélből 1-2 óra Kötődés: 20-30% Metabolizmus: gyors, t1/2~3 óra, több úton. Kiürülés: vesén át, aktív és származékok

A vérképet rendszeresen ellenőrizni kell, mert néha károsítja.


1.9

I. FARMAKOKINETIKA. - (környezeti) mérgező anyagok (toxikológia)

Recommend Documents