Pengantar
FARMAKOKINETIKA DISPOSISI OBAT I M. A. Gelgel Wirasuta
[C ](t ) = I (t ) * fd (t ) z
Pada model kompartemen terbuka, fungsi konsentrasi obat dalam tubuh (plasma) digambarkan sebagai perkalian antara fungsi Input dan fungsi disposisi z
z
Pengantar
Pengantar z
z
Setelah obat mencapai sistem sirkulasi sistemik, maka bersama aliran darah akan diedarkan keseluruh tubuh Peredaran obat di dalam tubuh melalui dua proses utama: z
z
transpor obat bersama aliran darah ”konveksi” dan transpor obat melewati membaran
Fisiologis Distribusi obat z
Fungsi input „I(t)“ dan proses ini menggambarkan bagaimana suatu xenobiotika mencapai sirkulasi sistemik Fungsi disposis“fd(t)“ merangkum poses distribusi dan eliminasi
z
z
Volum darah yang dipompakan oleh jantung permenit dikenal dengan “Curah Jantung (VJM)” z VJM = 5,5 L/menit pada istirahat Tekanan sistole = 120 mm Hg, mengakibatkan darah mengalir liner dengan laju aliran 300 mm/sec melewati aorta. z Pada laju aliran seperti ini obat akan sangat cepat tercampur dangan darah, dan z Molekul obat akan terdifusi sangat cepat → sistem jaringan pembuluh kapiler darah sampai pada ruang interstisial → dan akhirnya masuk kedalam sel melalui membran sel menuju sitoplasma sel
Pengaruh ukuran partikel
Terdapat banyak faktor yang dapat mempengaruhi proses distribusi z
faktor biologis: z z z
z
laju aliran darah dari organ dan jaringan, sifat membran biologis perbedaan pH antara plasma dan jaringan
faktor sifat molekul xenobiotika z z z z
ukuran molekul ikatan antara protein plasma dan protein jaringan kelarutan sifat kimia
1
Difusi dan tekanan hidrostatik z
Difusi
Difusi dan tekanan hidrostatik z
z
dQ − DAK (Cp − Ct ) = dt h z z z
z z
Cp = konsentrasi obat di plasma Ct = konsentrasi obat di jaringan tanda minus menandakan transfer laju transfer obat dari dalam pembuluh kapiler ke jaringan
Tekanan hidrostatika z
z
z
z
menggambarkan perbedaan tekanan antara tekanan pada akhir dari pembuluh kapiler arteri menuju jaringan dengan tekanan pada pembuluh kapiler vena yang meninggalkan jaringan
z
Tekanan Hidrostatik mengakibatkan: z
z
z
Yaitu: 24 mm Hg
z
Waktu paruh distribusi, laju aliran darah dan pengambilan obat oleh jaringan
z
Difusi merupakan jalur utama transpor transmembran obat, pengaruh difusi dan aliran darah pada laju distribusi obat dapat dikelompokkan: z
Laju distribusi yang dibatasi oleh laju aliran darah z
z
Berlaku untuk obat-obat dengan koefisien partisi optimum (obat-obat non polar)
Obat-obat polar (dengan koefisien partisi rendah) umumnya memiliki laju difusi yang lambat
menyebabkan penetrasi obat larut air menuju ruang antar sel endotel juga mungkin menuju limpe. sebagai gaya pendorong pada proses filtrasi di glumerolus ginjal aliran darah dari pembuluh kapiler arteri menuju jaringan dan kembali menuju kapiler pembuluh vena. berpengaruh pada laju distribusi obat ke seluruh tubuh.
Waktu paruh distribusi, laju aliran darah dan pengambilan obat oleh jaringan z
Waktu yang diperlukan oleh obat untuk terdistribusi sempurna ditentukan oleh: z z z
z z
laju aliran darah ukuran jaringan,dan daya simpan jaringan terhadap obat tersebut
Waktu di atas biasanya dinyatakan dengan t½ distribusi, Faktor penentu dirumuskan: z
kd = Q/VR z z
Laju distribusi yang dibatasi oleh permeabilitas obat z
Konsekuensinya koefisien partisi obat merupakan faktor penentu terhadap laju distribusi obat dalam tubuh organisme
Difusi dan tekanan hidrostatik
Tekanan darah di dalam pembuluh kapiler rata-rata (18 mm Hg) dan tekanan rata-rata di dalam jaringan adalah (-6 mm Hg) z
Koefisien partisi adalah ratio konsentrasi obat dalam fase minyak (dalam praktis digunakan oktanol) dengan konsentrasi obat dalam air (pH 7) Difusi merupakan proses transpor transmembran yang utama dalam sistem biologi
Difusi terjadi secara spontan dan tergantung pada suhu Proses pencapuran obat yang diakibatkan oleh laju aliran darah bukan dimaksud dengan difusi
Difusi dan tekanan hidrostatik z
Difusi
z z z
z
kd = konstanta laju distribusi Q = laju aliran darah menuju organ V = volume organ R = ratio konsentrsi obat dalam organ dengan konsentrasi obat di darah (vena) R dioptimasikan dari harga koefisien partisi obat (oktanol/air)
t½ distribusi, = 0,693 / kd
2
Ikatan Protein z
Merupakan ikatan obat dengan protein plasma, jaringan, atau makromolekular lain seperti melanin atau DNA membentuk suatu kompleks obat-makromolekul z
z
Ikatan Protein z
Faktor-faktor yang berpengaruh pada ikatan protein obat z
Obat
z
Protein
z
Afinitas antara obat dan protein meliputi besarnya tetapan asosiasi Interaksi obat
z z
z
bersifat reversible (ikatan kimia lemah: ikatan dipoldipol, ikatan hidrogen “gaya Van der Waals”
z
z
Protein utama yang berikatan dengan obat: z z z
z z
Albumin (BM = 65.000) α-asam glikoprotein (BM = 44.000) Lipoprotein (BM = 200.000 s/d 3.400.000)
Pengaruh iktan protein pada disposisi obat
z
Sifat fisikokimia obat Konsentrasi obat dalam tubuh Jumlah protein yang tersedia untuk ikatan obat protein Kualitas atau sifat fisikokimia protein yang disintesa
Kompetisi obat dengan zat lain pada tempat ikatan protein Perubahan protein oleh substansi yang memodifikasi afinitas obat terhadap protein, sebagai contoh aspirin mengasetilasi residu lisin dari albumin.
Kondisi patofisiologik dari pasien, z
Sebagai contoh: ikatan obat protein dapat menurun pada penderita uremia dan penderita penyakit hepatik
Pengaruh ikatan protein pada Vd Vd = V B +
fB VT fT
z Vd
= volume distribusi = Volume darah z VT = Volume jaringan z fB = fraksi obat bebas dalam darah z fT = fraksi obat bebas dalam jaringan z VB
Pengaruh ikatan protein pada Vd z
Subjek dengan BB 70 kg, z z
Pengaruh ikatan protein pada Vd z
volume darah = 8% dari BB (5,6 L), volume jaringan+cairan tubuh lain = 36,4 L.
Hitung Vd obat secara normal 97% terikat protein darah, tetapi mendadak didesak dan sekarang menjadi 95% terikat. Dianggap kadar obat bebas jaringan sama dengan kadar awal obat bebas dalam darah Jawab Vd awal = 5,6 + (100-97)/(100-97)*36,4 = 42 L Vd sesudah pendesakan = 5,6 + (100-95)/(100-97)*36,4 = 66,3 L
Subjek dengan BB 70 kg, z z
volume darah = 8% dari BB (5,6 L), volume jaringan+cairan tubuh lain = 36,4 L.
Hitung Vd obat secara normal 50% terikat protein darah, tetapi mendadak didesak dan sekarang menjadi 52% terikat. Dianggap kadar obat bebas jaringan sama dengan kadar awal obat bebas dalam darah Jawab Vd awal = 5,6 + (100-50)/(100-50)*36,4 = 42 L Vd sesudah pendesakan = 5,6 + (100-52)/(100-50)*36,4 = 43,5 L
z
z
z
z
3
Hubungan obat dalam plasma – ikatan protein VS distribusi dan eliminasi z
Secara umum ikatan protein dapat menurunkan klierens obat z
Ikatan protein plasma meningkatan ukuran molekul sehingga akan menurunkan laju difusi obat, berakibat pada z z
z
Ikatan protein plasma mencegah obat memasuki hepatosit sehingga akan menurunkan laju metabolisme obat Ikatan protein plasma menghambat obat melewati membran grumerolus
z Kinetika
ikatan protein-obat yang reversibel dapat dinyatakan dengan: ka Obat + protein ←→ kompleks − obat − protein ka O + P ←→ PD [ PD ] Ka = [P ][D]
Fenomena di atas secara keseluruhan dapat menurunkan laju eliminasi obat yang juga mengakibatkan perpanjangan waktu paruh obat
Kinetika Ikatan Protein z
Kinetika Ikatan Protein
Tetapat prilaku ikatan protein plasma “r” mol obat terikat r= mol protein total z Jika mol obat terikat = [PD] dan z mol protein total = [P] + [PD] r= z
K a [D ] r= 1 + K a [D ] z
Kinetika Ikatan Protein z Jika
terdapat n tempat ikatan bebas yang identik per molekul protein, maka r=
[PD ] [P ] + [PD]
Substitusi [PD]=Ka[P][D], dan penyusunana kembali persamaan di atas diperoleh
Persamaan di atas menggambarkan keadaan yang paling sederhana, dimana 1 mol protein dalam kompleks 1:1
Penentuan Tetapan Ikatan dan Tempat Ikatan dengan Metode Grafik z Metode
double reciprocal plot
Ka: derajat ikatan protein plasma Ka besar → semakin banyak obat yang terikat dengan protein (diperlukan dosis obat yang besar untuk mendapatkan sejumlah konsentrasi terapeutik yang cukup dari obat bebas)
nK a [D ] 1 + K a [D ]
z Jika
juga terdapat n tetapan asosiasi, maka r=
n1 K a1 [D ] n2 K a 2 [D] n3 K a 3 [D ] nn K an [D ] + + + 1 + K a1 [D ] 1 + K a 2 [D ] 1 + K a 3 [D ] 1 + K an [D]
Penentuan Tetapan Ikatan dan Tempat Ikatan dengan Metode Grafik z Metode
Scatchard plot
4
Penentuan Tetapan Ikatan dan Tempat Ikatan dengan Metode Grafik z Ikatan
obat-protein secara hipotetik
Penentuan Tetapan Ikatan dan Tempat Ikatan dengan Metode Vivo z
Gambar “Reciprocal” dan “Scatchard” tidak dapat digunakan jika sifat dan jumlah protein yang pasti dalam sistem percobaan tidak diketahui: z
Prosen obat terikat sering dipakai untuk menyatakan jumlah ikatan protein plasma
β=
z z
[D]B = kons. Obat terikat-prot.plasma [D]T = kons. Obat total dlm plasma
Substitusi persamaan dengan persamaan sebelumnya dan penusunan kembali persamaan, diperoleh persamaan yang analog dengan persamaan “Scatchard”
z
Hubungan Antara Konsentrasi Protein dan Konsentrasi Obat dalam Ikatan Protein
[D]B [D ]T
[D]B [D]
= nK a [P ]T − K a [D]B
Hubungan Antara Konsentrasi Protein dan Konsentrasi Obat dalam Ikatan Protein
[D] dan [P] mempengaruhi [PD]
Pengaruh konsentrasi protein menggambarkan kurva sigmoid, dimana penambahan konsentrasi protein akan meningkatkan konsentrasi obat terikat sampai maksimum
Pada [P] konstan (keadaan normal) miningkatnya [D] akan mengakibatkan menurunnya ß (fraksi obat terikat) Peningkatan [D] mengakibatkan peningkatan [PD] sampai batas jenuh, berakibat konsentrasi obat bebas akan meningkat secara cepat Pada konsentrasi obat yang rendah kapasitas ikatan protein masih cukup tersedia, sehingga sebagian besar obat terikat dengan protein
Kemaknaan Klinik Ikatan Obat Protein
z
Konsentrasi protein plasma dikendalikan oleh sejumlah variabel: z z z z z
z
Perubahan kualitas protein dapat mengakibatkan perubahan afinitas protein, z
z
Sintesa protein Katabolisme protein Distribusi albumin antara ruang intravaskular dan ekstravaskular Eliminasi protein plasma berlebihan terutama albumin Kondisi patofisiologi pasien (penyakit, umur, trauma)
Penyakit hati dan ginjal dapat merubah kualitas protein
Sifat interaksi obat-obat dan obat-metabolit z
Beberapa interaksi seperti ini dapat mengakibatkan pendesakan ikatan protein
Kemaknaan Klinik Ikatan Obat Protein z Contoh z z
Ikatan protein Obat A = 95% Ikatan protein Obat B = 50% z
pendesakan ikatan protein 5% berakibat z
z
meningkatnya [A] bebas menjadi 10% (peningkatan 100%) meningkatnya [B] bebas menjadi 55% (peningkatan 10%)
z implikasi
terjadi?
klinik apa yang mungkin
5
