FARMAKOKINETIKA PODÁNÍ LÉČIVA
(JEDNORÁZOVÉ, OPAKOVANÉ) Pavel Jeřábek
METABOLIZACE
ZPŮSOBY APLIKACE
Sublingvální – nitroglycerin – pH – ionizace, lipofilita, ochrana před prvním průchodem játry, rychlá resorpce a nástup účinku Rektální – jeli p.o. obtížné např. pro nevolnost, zvracení, bezvědomí, u dětí, 50% dávky LČ obchází játra x nepravidelná a neúplná absorpce, dráždění sliznice Parenterální – i.v., s.c., i.m., i.a.(intraarteriální), i.t. (intratekální), i.p.(intraperitoneální) Lokální aplikace – pro místní či celkový účinek na mukózní membrány – spojivky, nosohltanu, orofaryngu, dělohy, tračníku, močové trubice, močového měchýře; do intaktní kůže – velikost povrchu, lipofilita
BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST F podíl celkové dávky dostupný organismu pouze volná (nenavázaná) látka může účinkovat žádný vztah k rychlosti absorpce (čím pomalejší absorpce, tím nižší a plošší maximální plazmatické hladiny jsou dosaženy (tím často i menší intenzita účinku) AUC („area under the curve“) plocha pod křivkou je při stejné dávce a kompletní biologické dostupnosti nezávislá na aplikační cestě
F = AUCp.o./ AUCi.v.
BIOEKVIVALENCE
identický časový průběh konc. látky v krvi a identické AUC
vhodný parametr pro praxi srovnání se standardním LČ, podoba průběhu i intenzity účinků LČ atd., použití v klinice => generická léčiva
DISTRIBUČNÍ OBJEM VD
hypotetický objem, který by daná látka zaujmula ve stejné koncentraci jako v krvi nebo plazmě př. digoxin (Vd = 5-10 l/kg váhy člověka)
klinický význam při určování tzv. loading dose (nárazová dávka) => nutno podat vyšší prvotní dávku pro dosažení terapeutické koncentrace následovanou nižšími maintenance dose (udržovací dávky)
CLEARANCE CL objem plazmy úplně očištěný od podané látky za jednotku času (ml/min./kg) charakterizuje výkonnost eliminačních orgánů rozlišujeme: Cltot celková clearance CLR renální clearance CLH hepatální clearance CLNR nonrenální (CLtot - CLR )
říká nám jak velkou podat udržovací dávku POZOR při patologiích ledvin a jater a enzymatických indukcích (CYP450)
CLEARANCE KREATININU – funkční test ledvin
ze svalů z kreatinu (zdroj energie pro svalovou kontrakci)
v organismu vzniká stálou konstantní reakcí
velmi dobrý indikátor glomerulární filtrace
hyperbolický vztah mezi konc. kreatininu a glom. filtrací
PLAZMATICKÝ ELIMINAČNÍ POLOČAS T1/2
čas potřebný ke snížení koncentrace v plazmě na ½ výchozí koncentrace
t1/2
= 0,69 . Vd / CL
umožňuje odhadnout délku působení látky umožňuje odhadnout dobu, po které bude při pravidelném podávání dosaženo rovnovážné hladiny v plazmě (4-5 poločasů)
LINEÁRNÍ KINETIKA (KINETIKA 1.ŘÁDU)
RYCHLOST ELIMINACE LÁTKY JE PŘÍMO ÚMĚRNÁ JEJÍ AKTUÁLNÍ KONCENTRACI V PLAZMĚ
děje se tak protože eliminační procesy (enzymy, atd.) nejsou saturovány
LINEÁRNÍ KINETIKA (KINETIKA 1.ŘÁDU)
NELINEÁRNÍ KINETIKA (KINETIKA 0.ŘÁDU)
RYCHLOST ELIMINACE JE KONSTANTNÍ NEZÁVISLE NA KONCENTRACI LÁTKY V PLAZMĚ
děje se tak protože eliminační procesy jsou saturovány (např. etanol, fenytoin, theofylin atd.) příčinou je omezení rychlosti biotransformace LČ dostupností enzymu (úplná saturace) nebo kofaktoru
NELINEÁRNÍ KINETIKA (KINETIKA 0.ŘÁDU)
SROVNÁNÍ KINETIKY 1. A 0. ŘÁDU
kinetika 1. řádu: stabilní eliminační poločas, dobrá předpovídatelnost
X
kinetika 0. řádu: trvání účinku je silněji závislé na dávce, nelze předvídat vztah mezi D a plazmatickou koncentrací LČ při ustálené úrovni koncentrací, maximální rychlost metabolismu limituje i rychlost podávání LČ – jinak RIZIKO nedefinovatelného zvyšování koncentrace bez dosažení ustálené hladiny
JEDNO- A VÍCEKOMPARTMENTOVÝ MODEL
1 kompartment: za předpokladu velmi rychlé distribuce v organizmu => hladiny v plazmě i ve tkáních probíhají paralelně
2 a více kompartmentů: při dvoufázovém poklesu koncentrace v plazmě (α- fáze odpovídá distribuci, β – fáze odpovídá eliminaci)
OPAKOVANÉ PODÁNÍ LÉČIVA
KOLÍSÁNÍ KONCENTRACÍ JSOU TÍM VĚTŠÍ, ČÍM VĚTŠÍ JSOU INTERVALY MEZI PODÁNÍMI
Srovnání dávkování 1x denně a 3x denně
ABSORPČNÍ (RESORPČNÍ) KONSTANTA K
udává jak rychle se léčivo uvolní (např. z dané lékové formy p.o. nebo i.m. depa)
se snižující se hodnotou k se prodlužuje čas k dosažení rovnovážné hladiny látky v krvi
čím nižší k tím nižší dosažená hladina látky
USTÁLENÁ KONCENTRACE
CSS (STEADY STATE)
dosažena pouze za předpokladu úplné biologické dostupnosti dosažena když se rychlost eliminace léčiva rovná rychlosti podávání léčiva
CSS = dávkovací rychlost / Cl
=> je-li známa ustálená konc. léčiva v plazmě, pak rychlost Cl u pacienta bude určovat rychlost podávání léčiva
PRINCIP 4-5TI PLAZMATICKÝCH POLOČASŮ
Steady state
t1/2
PROČ JE SS (STEADY STATE) DOSAŽENO ZA 4-5 PLAZMATICKÝCH POLOČASŮ? Interval
Administered Podáno
Initial plasma Počáteční concentration koncentrace v at the beginning of plazmě na začátku intervalu interval
Remains Zbyde na at the end of konci interval intervalu microg/ml
[Eliminated Eliminováno during v průběhu interval intervalu microg/ml]
microg/ml
1.
100 mg
100
50
50
2.
100 mg
150
75
75
3.
100 mg
175
88
88
4.
100 mg
188
94
94
5.
100 mg
194
97
97
Toxická C
C max
Terapeutická šíře (terapeutické okno)
C min
Subterapeutická C
TERAPEUTICKÁ ŠÍŘE A TERAPEUTICKÝ INDEX
Terapeutická šíře: ROZDÍL mezi dávkou toxickou a terapeutickou Terapeutický index (TI): POMĚR mezi dávkou toxickou a terapeutickou
CSS min = vykazuje sice terapeutický účinek, ale ne největší CSSmax = častý výskyt toxického účinku
PRÁCE S PROGRAMEM MWPHARM
umožňuje simulovat dávkování léčiv se zdravými i nemocnými ledvinami umožňuje jednorázové i opakované podání přehledná kontrola terapeutických, ev. toxických hladin látek
lehké ovládání (starý dobrý MS-DOS )