A farmakokinetika és farmakodinámia alapvető kérdései Dr. Lakner Géza members.iif.hu/lakner
A gyógyszerek sorsa a szervezetben ●
Gyógyszerészeti fázis ●
●
●
hatóanyag felszabadulása a gyógyszerformulációból (szétesés, kioldódás)
Farmakokinetikai fázis ●
Abszorpció (felszívódás)
●
Disztribúció (megoszlás)
●
Metabolizmus (lebomlás)
●
Elimináció/exkréció (kiürülés)
Farmakodinamikai fázis ●
klinikai hatás
●
mellékhatás, toxikus hatás
A farmakokinetika és farmakodinamika fogalma ●
●
●
A farmakokinetika a gyógyszerek szervezeten belüli sorsának jellemzésével foglalkozik: sematikusan: szervezet --> gyógyszer Elemzési-modellezési módszerei: ●
kompartment-analízis (rekesz-modellek)
●
nem-kompartmentes analízis
●
élettani (biológiai) modell
A farmakodinamika (farmakodinámia) a gyógyszer szervezetre kifejtett hatásával, a gyógyszerválasz folyamatával foglalkozik: sematikusan: gyógyszer --> szervezet
Kompartment-analízis = Rekesz-modellek ●
●
●
kompartment = rekesz nem feltétlenül azonosak a szöveti rekeszekkel (v.ö. biológiai-élettani modell !) egy-, két- és három rekeszes modellekkel írhatóak le a vegyületek szervezeten belüli viselkedése
Egy-rekeszes modell ●
●
A hatóanyag gyorsan eloszlik a rendelkezésre álló térben, és e térből kizárólag az elimináció révén távozhat. Egy-rekeszes modellel jellemezhető le pl. az összvíztérben gyorsan megoszló alkohol, illetve olyan adagolások, melyek során a gyógyszer közvetlenül a beadás helyszínén (folyadékterében) marad: pl. i.v. alkalmazást követően a vérpályában keringő plazmaexpander
Két-rekeszes modell ●
●
A gyógyszer a centrális kompartmentet (pl. vérpálya) elhagyja és bejut a perifériás kompartmentbe (pl. célszerv). A megoszlás ütemét a rekeszek között különböző sebességi állandók, ú.n. mikrokonstansok (be- ill. kilépés az egyes rekeszekből) jellemzik.
Nem-kompartmentes analízis ●
a különböző biológiai mintákban (testnedvek, excretumok) a gyógyszerbeadás óta eltelt idő függvényében meghatározott ●
●
●
gyógyszer/metabolit-koncentráció értékek statisztikai elemzése, illetve e paraméterek grafikus megjelenítése a kinetikai (koncentrációidő) görbe formájában.
alkalmazása: amikor a mért pontok nem írhatók le megfelelően a rekesz-modellekkel (pl. több helyről történő felszívódás, enterohepatikus körforgás)
Élettani (anatómiai, biológiai) modell ●
túllép a rekesz-modellek élettani-szöveti rekeszeknek kevésbé megfelelő megközelítésén
●
az anatómiai struktúráknak (szöveteknek, szerveknek stb.) valóságos szervezeti víztereket (vér-és nyirokkeringés, sejtközi vízterek stb.) feleltet meg
●
nagyon számításigényes matematikai modellezése
●
elterjedését költséges vizsgálómódszer-igénye gátolja (ú.n. funkcionális képalkotó eljárások: pl. PET = pozitron-emissziós tomográfia)
A legfontosabb közvetlenül mérhető és származtatott farmakokinetikai paraméterek ● ●
● ●
maximális plazmakoncentráció (cmax) maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő (tmax) látszólagos megoszlási térfogat (Vd) plazma koncentráció-időgörbe alatti terület (AUC = Area Under Curve)
●
eliminációs felezési idő (t1/2)
●
clearance (CL)
A koncentráció-idő görbe per os adagolásnál
[Vereczkey L. 1992]
Látszólagos megoszlási térfogat #1 (Volume of Distribution)
●
●
VD = D / C (alkalmazott gyógyszeradag / mért koncentráció ) a VD egy elméleti térfogat, amelyben a gyógyszer megoszlik, s noha nem felelthető meg közvetlenül a szervezet folyadéktereinek, mértéke utal arra, hogy “milyen távolra jut” a szervezeten belül a gyógyszer ●
●
●
●
5 l = érpálya 10-20 l = extracellularis folyadék 20-40 = összvíztér >70 l = szöveti felhalmozódás
Látszólagos megoszlási térfogat #2 ●
●
●
zsíroldékony vegyületek VD értéke magas: keresztülhaladnak a plazmán és az ECF-en, mire eljutnak a zsírsejtekig erős fehérjekötésben lévő vegyületek VD értéke alacsony, mert nehezen törnek át a capillarisokon, sejtmembránokon “kedvezőtlen megoszlási térfogat” - megítélése függ a farmakológiai hatástól: pl. a korai antihistaminok magas VD értékük és lipidoldékonyságuk miatt előszeretettel penetrálták a vér-agy gátat, közp. idegrendszeri mellékhatások okozva, holott kizárólagosan a plazmareceptorokhoz kellett volna kötődniük
Elimináció ●
Clearance (CL) ●
●
az a plazmamennyiség, amely egy adott eliminációs úton időegység alatt a gyógyszertől “megtisztul”
●
mértékegysége tehát pl. ml / perc
●
CLteljes test = CLvese + CLmáj + CLtüdő + CLegyéb
Eliminációs felezési idő (t1/2) ●
adott helyen a gyógyszerkoncentráció felére csökkenéséhez szükséges időtartam
Egyensúlyi állapot #1 ●
●
●
●
ismételt gyógyszeradagolás esetén, megfelelően megválasztott (az eliminációs felezési idővel összemérhető) adagolási időintervallum esetén a plazmaszint gyakorlatilag állandónak tekinthető határtékek: a csúcs- és maradék koncentráció között ingadozik ilyenkor a szervezetbe belépő és távozó (lebomló, kiürülő) gyógyszermennyiség egyenlő általában (3-5)·t1/2 időtartamú adagolás elégséges az egyensúly eléréséhez, s ugyanennyi kihagyás szükség a gyógyszer szervezetből való teljes (97%-os) távozásához kumuláció: digitalis, benzodiazepinek, nehézfémsók, barbiturátok
Egyensúlyi állapot #2 Egyszeri “telítő” dózis + ismételt “fenntartó” dózisok
Plazmakoncentráció
7 6 5
Terápiás tartomány
4
Ismételt “fenntartó” dózisok
3 2 1
idő
0 0
5
10
15
20
25
30
Koncentráció-idő görbék, különböző adagolási típusoknál egyszeri i.v. adagolás folyamatos i.v. infusio
egyszeri p.o. adagolás ismételt i.v. adagolás
Farmakodinamika ●
Farmakológiai receptor = olyan intracelluláris vagy membránfehérje, amelyhez kapcsolódva a gyógyszer (ligandum) hatást vált ki: ●
kívánatos (= therapiás)
●
nemkívánatos
mellékhatás ● toxikus hatás dózis-hatás összefüggése ●
●
●
therapiás index = LD50 / ED50
A gyógyszerek támadáspontja #1 ●
●
receptorhatás ●
ingerlés (pl. adrenerg szerek)
●
gátlás (pl. H2 -antagonista savcsökkentők)
kölcsönhatás transzportfolyamatokkal ●
●
●
ioncsatorna-blokád (pl. Ca++ csatorna-blokkolók) transzportfehérje gátlása (pl. kacs-diuretikumok, thiazidok ) aktív transzport gátlása (pl. szívglycosidok)
A gyógyszerek támadáspontja #2 ●
enzimaktivitás befolyásolása ●
● ●
enzimgátlás (pl. nonszteroid gyulladásgátlók) enzimaktiválás (pl. fémionok – Mg++, Ca++)
mikroorganizmusok anyagcseréjének gátlása ●
sejfal-szintézis (pl. penicillin)
●
fehérjeszintézis (pl. tetracyclinek)
●
fólsavszintézis (pl. szulfonamidok)
●
DNS-szintézis (pl. kinolonok)
