Implementace laboratorní medicíny do systému vzdělávání na Univerzitě Palackého v Olomouci reg. č.: CZ.1.07/2.2.00/28.0088
Farmakokinetika, farmakodynamika a jiné náhodně vybrané základy obecné farmakologie
MUDr. Jan Strojil Ústav farmakologie, Lékařská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci
Poznámka: text je pro snazší orientaci členěn dle klasické struktury tragédie.
Expozice Na začátek několik povinných definic. Farmakokinetika popisuje, „co dělá tělo s lékem“, tedy cestu léku organismem, od vpravení do něj až po vyloučení ven. Název pochází z řeckého , což je základní znalost pro pochopení celé problematiky a v testu to rozhodně nebude. Leda by to tam bylo. Nebude. Ale pokud na to dojde řeč někde na večírku, pak je nutné se ptát, na jaké večírky to proboha chodíte. Farmakodynamika popisuje, „co dělá lék s tělem“, tedy jeho mechanismus účinku a vztah mezi koncentrací a účinkem. Jak asi sami uhádnete, pojem pochází z řeckého . .
Kolize Farmakokinetika je z vaší strany často podceňována, protože nevidíte její jasnou spojitost s klinickou praxí (což je omyl, jak si hned ukážeme), případně proto, že obsahuje věci jako jsou například následující triviální vzorečky:
t n t n MRT N n m
m
i 1 i m
i
i 1 i
i
Obr. 1: tlačíko „panic“ vyvinuto na MFF UK.
i 1 i
dosespl V C 0 e k e kD
Což samozřejmě nemá s rutinní praxí nic společného. Kinetika ve skutečnosti není o výpočtech, tedy aspoň ne pro vás jako budoucí kliniky. Důležité ale je, abyste chápali koncepty, základní vztahy, abyste věděli, jaká je souvislost mezi distribučním objemem léku a jeho poločasem či clearance. Abyste věděli, jaké lékové interakce mohou vzniknout a co z nich vyplývá pro vás a pro vašeho pacienta. Jinak budete jen cvičené opice předepisující něco, čemu vlastně moc nerozumíte.
Obr. 2: Průměrná cvičená opice, která předepisuje bez znalosti toho, co vlastně léky, které ordinuje, dělají. V budoucnu bude po zásluze nahrazena programem Watson od firmy IBM.
Na dalších stranách následuje stručné shrnutí toho, co je potřeba, abyste uměli, pokud chcete uspět jako vzdělaní lékaři.
strana 2 z 16
v 1.05, 2014
Krize Hlavní fází kinetiky léku je absorpce. Absorpce a distribuce. Dvě hlavní fáze jsou absorpce, distribuce a metabolismus. Tři hlavní fáze jsou absorpce, distribuce, metabolismus a exkrece. Mezi hlavní fáze kinetiky patří tak rozličné procesy, jako je liberace, absorpce, distribuce, metabolismus, exkrece a fanatická oddanost papeži. Označují se jako ADME, případně LADME a probereme je postupně. Jako liberaci označujeme uvolnění („vysvobození“) léku z lékové formy. Není to de facto věc ani tak farmakologická, spíše farmaceutická, ale má klinický význam. Teprve po uvolnění z lékové formy (tablety, tobolky, čípku,…) se může látka vstřebávat. Různé technologie přípravy lékové formy vedou k různému časovému průběhu liberace a umožňují např. obejít krátký poločas léku tím, že se prodlouží jeho uvolňování a tím i klinický účinek. Příkladem jsou tablety s řízeným uvolňováním či depotní injekce. Když vás bolí hlava, je nejrychlejší vzít si roztok (ideálně horký nebo šumák). Pokud si tedy při bolesti hlavy běžně nepícháte i.v. injekce. Ta opravdová farmakokinetika léčivé látky začíná její absorpcí. Absorpce je definována jako přestup látky z místa podání do krevního oběhu. Proces, kterým se tak děje, může být prostá difúze, facilitovaná difúze (ta je nasytitelná, protože je k dispozici omezené množství nosiče), aktivní transport (vyžaduje energii, je saturovatelný) a pinocytóza (ta se ve farmakologii takřka neuplatňuje). Nejčastější je pasivní difúze po koncentračním gradientu (kam jinam, že ano). Parametry, které popisují absorpci, jsou: maximální hladina (Cmax), čas do maximální hladiny (Tmax), plocha pod křivkou (AUC, area under the curve) a biologická dostupnost (F). Následující obrázek ukazuje mírně idealizovaný průběh hladin po pozření tablety.
Na ose X je čas, na ose Y koncentrace. Zelená čára ukazuje koncentraci, nad kterou je lék účinný. Je nutné zdůraznit, že fáze ADME neprobíhají jedna po druhé, ale všechny současně. Pochopitelně. Metabolismus nečeká, až se celá tableta vstřebá. Lék se ještě vstřebává, ale první molekuly už mohou být klidně vylučovány močí. V okamžiku Cmax tedy není celá tableta
strana 3 z 16
v 1.05, 2014
vstřebána, ale rychlost vylučování (která roste s rostoucí koncentrací, vizte dále) se vyrovnala rychlosti vstřebávání (která pro změnu klesá s klesajícím množstvím léčiva v GIT). Jak moc se lék bude absorbovat, tedy ovlivňuje řada faktorů. Faktory týkající se léku:
velikost molekuly (menší lépe); náboj (bez náboje lépe); pKa léku a pH prostředí* (kyseliny lépe v kyselém prostředí a zásady v zásaditém!).
* Rychlá chemická vsuvka pro odvážné: pKa určuje hodnotu pH, při které je daná látka z 50 % ionizovaná. pKa neurčuje, zda se jedná o kyselinu nebo zásadu! Slabá kyselina může mít zásadité pKa, tedy teprve v zásaditém prostředí je schopna odštěpit proton. Naopak slabá zásada bude schopna proton přijmout teprve v kyselém prostředí, kde je nadbytek protonů. Zásada bude v kyselém prostředí ionizovaná a bude se tedy hůře vstřebávat. V praxi je ale důležitější čas kontaktu a absorpční plocha, takže skoro všechno se vstřebává ve střevě, bez ohledu na pKa.
Faktory týkající se pacienta/choroby:
doba strávená ve střevě (průjem či projímadla zkrátí dobu kontaktu, dá se využít např. při předávkování retardovanými tabletami); plocha a propustnost střeva (po resekcích a při zánětech může být vstřebávání změněno); prokrvení (tohle je extra důležité – kde neteče krev, tam se nevstřebává lék)‡ lékové interakce (např. dvojmocné ionty obsažené třeba v antacidech [Ca2+, Mg2+] mohou vytvářet s některými léky nevstřebatelné cheláty, známá je takováto interakce mezi mlékem a tetracyklinem).
Tohle platí i pro injekční podání do svalu nebo do podkoží. Pokud píchnete injekci do ischemické nebo šokové končetiny, nepočítejte, že se vstřebá. Naopak, až (pokud) se prokrvení obnoví, může pak dojít k předávkování. ‡
Samotná Cmax ale nic neříká o tom, jaká je expozice léku (tj. jak moc je léku organismus „vystaven“). To lépe vyjadřuje plocha pod křivkou (AUC). AUC se dá vyjádřit jako integrál koncentrace v čase, ale něco mi říká, že z následujícího zápisu většina z vás dostává decerebrační syndrom: t
AUC
c.dt
t 0
Zjednodušeně se dá říct, že je to prostě koncentrace × čas. Pokud tedy pacient drží 10 hodin koncentraci 2 mg/l, bude mít AUC stejnou, jako by 5 hodin držel koncentraci 4 mg/l. Protože asi víc z vás má řidičák než znalosti matematiky základní školy, můžete si to představit jako ujetou vzdálenost někoho, kdo jede 10 hodin rychlostí 20 km/h, a jiného, který jede 5 hodin rychlostí 40 km/h. (Ten druhý je profesionální cyklista, ten první jede vlakem Českých drah.) Pro odvážné: na rozdíl od ujeté vzdálenosti, kde se km/h násobené časem v hodinách stanou prostě kilometry, při násobení koncentrace časem dostaneme jednotky [hmotnost × čas ÷ objem], tedy např. miligramhodiny na litr. AUC po jednorázovém podání je zároveň rovna dávce dělené clearance.
strana 4 z 16
v 1.05, 2014
Kromě toho, že měření (odhady) AUC se používají pro úpravu dávkování některých léčiv, jejichž účinek závisí na expozici, dá se plocha pod křivkou použít k výpočtu biologické dostupnosti.
Obrázek ukazuje plochu pod křivkou po i.v. a po p.o. podání. Pro potřebu procentuálního podílu podělíme plochu po p.o. podání plochou po podání parenterálním. Pokud je tedy plocha pod křivkou po podání 1 gramu perorálně rovna třeba 60 % plochy po i.v. podání stejné dávky, mluvíme o tom, že lék má perorální biologickou dostupnost F = 60 %. Je to tedy podíl podané dávky, který se dostane do systémového oběhu. U podání do systémového oběhu je to z definice 100 %. Je ale potřeba vědět, že samotné číslo není pro praxi zas tak důležité. Lék, který má biologickou dostupnost 10 % s minimální inter- a intraindividuální variabilitou, bude klinicky užitečnější než lék, který má dostupnost 70 % plus mínus 30 %, protože bude mít předvídatelnější dávkování. Jediná jeho nevýhoda bude, že na doručení 1 mg do těla je potřeba podat 10 mg. Co se stane s těmi 9 miligramy, které se do oběhu nikdy nedostanou? Buď se prostě nevstřebají, projdou organismem a na druhém konci zase vypadnou. Užijí si je tedy ryby žijící v řece, kam pacient splachuje svůj záchod. Další možnost je, že je část léku metabolizována už při průchodu střevní stěnou, pamatujte, že i ve střevě je cytochrom P450 (a je ho tam hodně). Pokud se vstřebá, přežije průchod enterocytem, pořád musí projít játry, protože krev ze střeva jinam neteče (a pokud ano, je něco hodně špatně). Játra lék metabolizují (od toho jsou) a do systémového oběhu pustí jen malou část vstřebané dávky. Tomuto se říká presystémová eliminace, případně také first-pass effect (FPE). Je asi celkem logické, že rychlé podání (normální tableta) může mít jinou dostupnost než pomalé podání (retardovaná tableta). Při pomalém přísunu do jater mají tato více času lék odstraňovat a relativní podíl, který „projde“, může být menší. Naopak se FPE sníží při podání rektálním (dle anatomických dispozic každého jedince může 10-50 % krve z rekta obcházet játra), případně u onemocnění jater (snížená metabolická funkce + portokavální spojky obcházející játra). Je tady nutné počítat s tím, že dostupnost některých léků může být u těchto pacientů dramaticky vyšší a vyžadují tedy nižší dávky (navíc budou mít delší poločas, vizte dále).
strana 5 z 16
v 1.05, 2014
Distribuce Jedná se o proces, kdy se lék, unášen bezmocně krví jako Johnny Depp řekou v Mrtvém muži Jima Jarmusche, distribuuje v těle. Zdůrazňuji, že se jedná o proces, nikoliv stav. Distribuce je dynamický jev, který nikdy nekončí a neustále směřuje k nějaké rovnováze. Oddíly, do kterých se může lék dostat, nazýváme cizím slovem kompartmenty. Můžete tak slyšet o centrálním a periferním kompartmentu, intersticiálním kompartmentu, svalech, tuku, CNS a podobně. Kam a jak moc lék poleze, to záleží na řadě faktorů, ne nepodobných těm, které rozhodovaly o absorpci (koneckonců distribuce je v principu dost podobný proces). Navíc se však přidává prostupnost bariér oddělujících jednotlivé kompartmenty. Nejtěsnější a nejobtížněji překonatelná bariéra je hematoencefalická bariéra, přes kterou se řada léků nedostane. (Ostatně o neprostupnosti mozkové bariéry pro látku medici vědí svoje.) Čím menší a lipofilnější molekula, tím spíš projde. Těsnost bariéry může být ovlivněna chorobou, proto se například bakteriální infekce mozku dají léčit antibiotiky, která normálně do mozku neprocházejí – zanícené meningy „povolí“. Viz obrázek vpravo (ukradený půjčený z Ranga), na kterém je vidět, že při meningitidě hladiny amoxicilinu v mozku v podstatě kopírují hladiny v plazmě, zatímco za normálních okolností jsou stěží měřitelné. Podobně jako bylo u absorpce zmíněno, že není dobrý nápad podávat lék tam, kam neteče krev, není dobrý nápad čekat, že se lék bude distribuovat tam, kam neteče krev. Proto je systémové podání antibiotika pacientovi s infikovanou ischemickou končetinou často odsouzeno k nezdaru, přestože in vitro na Petriho misce všechno fungovalo výborně. Další faktor, který do děje vstupuje, je vazba na bílkoviny krevní plazmy. Řada léků nekoluje v krvi jen tak volně, ale váží se na proteiny, především albumin. Mluvíme tedy o volné a vázané frakci léku. Důležité je si uvědomit, že jen ta volná frakce je účinná a jen ta volná frakce je metabolizována a vylučována. Vázaná frakce se tam jen tak vozí a čeká, jako bezdomovec v tramvaji. Některé léky jsou vázané velmi silně, až 99 % léku přítomného v oběhu je ve vazbě na bílkoviny. To je významné pro interakce. Představte si pacienta, který užívá perorální antidiabetikum, derivát sulfonylmočoviny, který zvyšuje uvolňování inzulinu v β-buňkách pankreatu. Lék je z 98 % vázán, tedy ta 2 volná procenta jsou ta účinná frakce. Pacient užije jiný lék, třeba nějaké analgetikum, které se také silně váže. Protože albuminu není nekonečně mnoho, vytlačí analgetikum část antidiabetika z vazby a obsadí jeho místo. Ne moc, ale ono stačí, když se třeba z 98 % vázaného stane 97 %. To se nezdá jako významná změna, dokud si neuvědomíme, že volná (účinná!) frakce se změnila ze 2 % na 3 %, což je 50% změna. Pacient se tak akutně může dostat do hypoglykemie.
strana 6 z 16
v 1.05, 2014
Pro odvážné: Ve skutečnosti je tento typ interakcí klinicky relativně méně závažný, protože změnou vazby dojde sice k vzestupu účinné frakce, ale to je zároveň ta, která je eliminována. Poměrně rychle je tedy dosaženo nové rovnováhy a většinou se výkyv nijak neprojeví. Příklad s antidiabetikem je jeden z mála, kde hrozí klinické komplikace.
Léky si mohou ovlivňovat distribuci i tím, že inhibují transportní proteiny a tím mění distribuci jiných léčiv. Například antiarytmikum verapamil je účinným inhibitorem MDR-1 (dříve známý také jako P-glykoprotein). Protože MDR-1 je efluxní pumpa, která například pomáhá držet barikádu na hematoencefalické bariéře, může při léčbě verapamilem být zvýšena CNS toxicita jiných látek. Tento efekt se dá ale i terapeuticky využít, třeba ke zvýšení prostupu chemoterapie do mozku. Parametry, které popisují distribuci, jsou především distribuční objem a s ním související nasycovací dávka. (Moc prosím, až se v testu zeptáme, který parametr charakterizuje distribuci, vyberte odpověď „distribuční objem“. Nevěřili byste, jak to bolí, když netrefíte ani toto.) Distribuční objem se někdy označuje jako zdánlivý distribuční objem. Je definován jako objem, ve kterém by podaná dávka musela být rozpuštěna, aby měla koncentraci stejnou, jakou má v krvi. Pokud tedy podáme 1 gram léku a v krvi změříme koncentraci 200 mg/l, můžeme říct, že lék má distribuční objem Vd = 5 litrů. (Dá se tedy usuzovat, že celá podaná dávka zůstala v řečišti a neprochází nikam mimo intravaskulární kompartment.)
Vd
F D ckrev
(pokud by vás mátlo to F, je to biologická dostupnost)
Jestli se vám objem v uvedeném příkladu nezdá až zas tak moc zdánlivý, nejste sami. Může ale nastat situace, kdy po podání 1 g léku bude koncentrace v krvi jen 1 mg/l. Lék se tedy zdánlivě rozpustil v 1000 litrech tekutiny. Jelikož 1000 litrů tekutiny v sobě většina lidí nemá, je to zdánlivý objem. Ve skutečnosti se lék prostě kumuluje mimo krevní oběh, ať už ve svalech nebo častěji v tuku, kde dosahuje vyšších koncentrací než v krvi.
Příklad na obrázku ukazuje situaci, kdy je více léku v extravazálním kompartmentu (řekněme v tuku, oddíl vpravo), takže koncentrace v krvi je nízká. Zdánlivý objem, ve kterém je lék rozpuštěn, je 125 litrů. To je celkem běžný jev, např. u digoxinu či benzodiazepinů. Důležitost distribučního objemu (doufám) vynikne, když ho uvedeme do souvislosti s nasycovací dávkou a s poločasem. A zmíníme, že distribuční objem se může u jednoho pacienta měnit, někdy mnohonásobně během dnů či dokonce hodin.
strana 7 z 16
v 1.05, 2014
Prostou trojčlenkou (panika!) dojdeme ke vztahu mezi distribučním objemem, požadovanou koncentrací a potřebnou nasycovací dávkou. Pokud mám objem 5 litrů, který potřebuju naplnit na 200 mg/l, musím podat 5 × 200 = 1000 mg. Při šokových stavech se může distribuční objem až zněkolikanásobit. Představte si pacienta v septickém šoku, který má akutně distribuční objem 3× větší než normálně. Znamená to, že pokud by normální 240mg dávka gentamicinu za normálních okolností vedla k hladině 12 mg/l, u tohoto pacienta povede k hladině 4 mg/l (3× větší objem při stejné dávce = 3× nižší koncentrace). Na mikrobiologii vás učili, jak moc závisí prognóza sepse na včasném zahájení účinné antibiotické léčby. Účinná léčba nespočívá jen v tom, že podáte antibiotikum, které in vitro účinkuje na etiologické agens, znamená to, že ho podáte v účinné dávce. Neschopnost vzít v potaz změny objemu a odpovídajícím způsobem navýšit nasycovací dávku vede k tomu, že je pacient třeba i dva dny nedostatečně léčen (4 mg/l vs. 12 mg/l může znamenat rozdíl mezi přežitím a smrtí). Nebojte se u sepse agresivně nasycovat pacienty antibiotiky, hrajete o čas.
240 mg
240 mg
Pan Vaughan (vlevo) je zdravý. Když mu podáte i.v. 240 mg gentamicinu, dosáhne maximální koncentrace 12 mg/l. Kromě toho se pravděpodobně zeptá, proč mu dáváte gentamicin, když je zdravý. Jeho dvojče, pan Williams, (vpravo) má septický šok. V důsledku systémové zánětlivé odpovědi došlo k porušení permeability cévní stěny a změnám distribuce léku, stejná dávka jako u pana Vaughana vedla k maximální hladině pouze 4 mg/l. V budoucnu by spolu byli stvořili Vaughan-Williamsovu klasifikaci antiarytmik, kdyby Williams nezemřel na špatně léčenou sepsi a Vaughan na renální selhání způsobené neindikovaným podání gentamicinu. (Proč mají dvojčata různá příjmení? Jedno slovo: heteropaternální superfekundace).
Nasycovací dávka = koncentrace × distribuční objem. Všimněte si, že tam nikde není poločas, nikde tam nevystupuje clearance. Je naprosto jedno, jaké má pacient ledviny, pokud vůbec nějaké. Je jedno, jaký u něj bude mít lék poločas. To ovlivní až udržovací dávku. Nasycovací dávka se neredukuje! Cílem je naplnit objem, pacienta doslova „nasytit“. Teprve pak budete řešit, kolik toho vylučuje, tedy kolik je potřeba mu dodávat. Dobře to ilustruje následující myšlenkový pokus – pokud by pacient měl clearance nula (a tedy by lék vůbec nevylučoval), byla by udržovací dávka nula. Kdybyste stejným poměrem redukovali i nasycovací dávku, pacient by lék nikdy nedostal. Nasycovací dávka se neredukuje! Anurický pacient může udržovat účinné hladiny vankomycinu při podávání třeba jen 100 mg denně, ale kdybyste ho takto dávkovali od začátku, trvalo by vám týden ho dostat do účinných
strana 8 z 16
v 1.05, 2014
hladin. Správné je tedy podat neredukovanou první dávku (1 gram), tím pacienta dostat do účinných hladin a poté pokračovat redukovanou udržovací dávkou. Na distribučním objemu závisí i poločas. Čím větší objem, tím déle se čistí. Protože ledviny a játra pracují jen s lékem, který koluje v krvi (navíc jen s volnou frakcí), trvá jim dlouho z těla vyloučit lék, který je „skryt“ v jiném kompartmentu (= má velký zdánlivý Vd). Při stejné clearance má tedy lék s velkým distribučním objemem delší poločas. Když se dočtete v SPC, že lék má distribuční objem 15 l/kg tělesné hmotnosti, je pravděpodobné, že bude mít dlouhý poločas a tendence se v organismu kumulovat (neplatí absolutně!). Metabolismus léčiv je výsostnou doménou profesora a měli byste být víc než připraveni z jeho přednášek. Jen se zmíním o interakcích na úrovni cytochromu P450, protože to dělává problémy. Zaprvé, cytochrom P450 není jeden enzym, je to celá řada enzymů. Dva zdaleka nejdůležitější jsou 3A4 (metabolizuje asi třetinu všech léků metabolizovaných v játrech, například simvastatin, cyklosporin) a 2D6 (taky asi třetina, hlavně psychofarmaka, analgetika). I kdybyste jiné neznali, tyhle jsou základ. Další isoformy metabolizující běžné léky jsou třeba 2C9 (např. warfarin), 2C19 (omeprazol) či 1A2 (paracetamol). Lék může být prostým substrátem daného enzymu (nebo i více forem), který se nechá poslušně zmetabolizovat a přitom do toho moc nekecá. Některé léky jsou ale inhibitory nebo induktory CYP 450, mají schopnost měnit jeho aktivitu. To má zcela zásadní význam pro interakce a bez nadsázky patří zrovna ty metabolické mezi nejběžnější klinicky závažné interakce, se kterými se budete potýkat. Jako jednoduché pravidlo platí, že když je lék A (např. simvastatin) substrátem enzymu (např. 3A4) a do léčby je přidán lék B, který je inhibitorem tohoto enzymu (třeba klaritromycin), dojde k vzestupu hladin léku A (tzv. victim drug). Protože nechceme, aby hladiny šly nahoru, musíme dávku léku A snížit. Pokud se k léku A přidá induktor enzymu (např. rifampicin), dojde k zrychlení metabolismu a hladiny victim drug tedy klesnou a jeho dávku musíme k jejich udržení zvýšit. Častou chybou (naštěstí spíš v testu, u zápočtu a zkoušky než v praxi) je reagovat zkratkovitě a říct, že při interakci s inhibitorem musíme dávky zvýšit. Pamatujte, že nejde o inhibitor toho léku, jde o inhibitor jeho metabolismu. Pro odvážné: Situace může být složitější, když je lék dotčený interakcí takzvané proléčivo (pro-drug). Příkladem je třeba tamoxifen, lék proti rakovině prsu, který je cytochromem aktivován na účinný endoxifen. Nebo klopidogrel, protidestičkový lék, který užívají pacienti po PCI se stentováním koronárních tepen. Ten je aktivován pomocí CYP2C19, který je ale inhibován běžně předepisovaným omeprazolem. Pacient, který ke klopidogrelu dostane omeprazol, méně aktivuje klopidogrel a účinek se sníží, interakce jde tedy opačným směrem. Zajímavé také je, že lék může sám sobě ovlivňovat metabolismus. Třeba karbamazepin, běžně používané antiepileptikum předepisované i na neuropatie a jako stabilizátor nálady, indukuje svůj vlastní metabolismus. Po zahájení léčby se tedy postupně zkracuje jeho poločas s tím, jak se zvyšuje aktivita enzymatického systému.
Exkrece léčiva je jeho konečné vyloučení z organismu, ať už v původní nezměněné podobě (ampicilin, digoxin, gentamicin, …) nebo ve formě metabolitů, případně obojího. Exkrece je možná primárně dvojí cestou – přes ledviny močí nebo přes játra žlučí (ve třetím ročníku už byste mohli vědět, jak se žluč dostává z jater do střeva a jak se dostává ze střeva ven). Opět platí, že znalost toho, kudy se lék z těla dostává ven, není jen prázdná informace, kterou se musíte naučit proto, abyste neměli moc volného času (i když zahálka může mladého člověka strana 9 z 16
v 1.05, 2014
úplně zničit, jak známe ze Saturnina). Pokud nevíte, jestli se lék vylučuje močí nebo žlučí, nebudete vědět, zda redukovat dávku u renální insuficience nebo u hepatální insuficience. Pokud píšete antibiotikum na močovou infekci, je dobré vybrat takové, které se vylučuje močí. Exkrece v ledvinách může být pasivní (prostá filtrace, hlavně malé molekuly), případně aktivní (tubulární sekrece, především v proximálním tubulu). Navíc může a nemusí docházet ke zpětné resorpci. V aktivním transportu se opět uplatňuje známý MDR-1, což vytváří další prostor pro interakce. Další způsob ovlivnění exkrece léku může být prostým zvýšením vylučovaného objemu podáním tekutin a diuretik (takzvaná forsírovaná diuréza), případně ovlivněním pH moči. Příkladem druhé interakce je cílená alkalizace moči při předávkování kyselinou acetylsalicylovou. Ta se filtruje a potom částečně zpětně resorbuje. Pokud je ale moč zásaditá, kyselina acetylsalicylová (která je kyselina) se v ní ionizuje a tím pádem se zpětná resorpce omezí. (Někdy se tomu říká ionizační močová past. Zatímco spojení „ionizační past“ zní dost hrdě, spojení „močová past“ evokuje mnohem méně příjemné představy.) Především léky, které nemají jinou cestu ven (vylučují se jen ledvinami) jsou velmi citlivé na změny renálních funkcí a je potřeba odpovídajícím způsobem korigovat dávky. Například digoxin je závislý na renální exkreci, každé zhoršení renální funkce tedy okamžitě ovlivní jeho poločas. Protože má nízký terapeutický index (vizte dále), snadno se pak pacient předávkuje, to vede ke zvracení, další dehydrataci a dalšímu zhoršení renálních funkcí. U derivátů sulfonylmočoviny může i přechodné zhoršení renálních funkcí vést ke vzniku hypoglykemie. Clearance léku je většinou úměrná clearance kreatininu. Exkrece žlučí může zahrnovat něco, čemu se říká enterohepatální oběh. Označujeme tak proces, kdy se lék (často konjugovaný s glukuronovou kyselinou) vyloučí žlučí do střeva, tam ho bakterie dekonjugují a on se znova vstřebává. Příkladem takového léku je třeba ethinylestradiol, oblíbená součást hormonální antikoncepce. Podání širokospektrého antibiotika může vybít střevní bakterie -> není, kdo by dekonjugoval -> lék se znovu nevstřebává -> enterohepatální oběh se přeruší -> hladiny klesnou -> antikoncepce selže -> platíte alimenty, protože jste pacientku nevarovali. Pro úplnost je nutné uvést, že exkrece není omezena jen na ledviny a játra. Léky se mohou částečně vylučovat i dechem, slinami, potem, mateřským mlékem, slzami a vlasy nebo ejakulátem. Ale ne abyste to někde uváděli jinak než jako okrajovou zajímavost. Jediný lék, který se aspoň trochu signifikantně vydýchává z organismu, je acetazolamid, který se u nás navíc nepoužívá. Amiodaron se ukládá v epidermis a částečně se z těla ztrácí exfoliací pokožky. Zkušenost ale učí, že u zkoušky zase někdo řekne, že „doktor Strojil nás učil, že léky se vylučují ejakulací“. Aspoň nejmenujte, když už plácáte nesmysly.
Peripetie Metabolismus a exkrece dohromady představují fázi eliminace. Parametry, které popisují eliminaci, jsou především poločas a clearance. Tyto spolu úzce souvisí. Předtím, než definujeme poločas, je ale nutné uvést znova rozdíl mezi kinetikou 1. a 0. řádu. Z přednášky by to mělo být jasné, ale pro jistotu – kinetika 0. řádu je lineární, někdy se jí říká saturovaná. Játra pracují na plný výkon, množství léku odstraněného za jednotku času je tedy konstantní (vizte graf níže). Funguje tak například alkohol, kdy už od celkem nízkých (aspoň z našeho pohledu) hladin je kapacita plně vytížena. Vyšší koncentrace tedy nevede k rychlejšímu odstraňování.
strana 10 z 16
v 1.05, 2014
U kinetiky nultého řádu neexistuje poločas! Pokud máte v sobě 100 gramů alkoholu a játra odstraní 10 gramů za hodinu, je poločas 5 hodin (za 5 hodin bude hladina poloviční). Ale snížení z 50 na 25 gramů v těle už bude trvat jen 2,5 hodiny, protože játra stále pracují rychlostí 10 g/hod. U kinetiky nultého řádu tedy má smysl mluvit o rychlosti metabolismu, nikoliv o poločase. Ze zjevných důvodů není kinetika 0. řádu moc výhodná a u léků je velmi vzácná. Pokud totiž nepodáváme za časový úsek přesně tolik, kolik se eliminovalo, bude hladina pořád stoupat nebo klesat (nemá tendenci dosahovat automaticky rovnovážného stavu). V příkladu uvedeném výše, pokud by člověk dodával do těla 9 g alkoholu za hodinu, časem by vystřízlivěl. Pokud by pil 11 g/hod, hladina by stále stoupala (každou hodinu by dodal o gram více, než zmetabolizoval). Správné vytitrování hladiny je tedy obtížné a někteří trénují celý život, než dosáhnou mistrovství. Oproti tomu kinetika 1. řádu je exponenciální a platí u ní, že čím vyšší hladina, tím rychlejší metabolismus. To je dáno tím, že eliminační systém není saturován a vyšší hladina tedy zvyšuje pravděpodobnost, že se lék „potká“ s metabolizujícím enzymem, případně prostě zvyšuje podíl vyloučený močí, protože čím víc je léku v krvi, tím víc se ho profiltruje. Protože za jednotku času se eliminuje vždy stejný podíl látky přítomné v těle, můžeme mluvit o poločasu eliminace, t½. Je to doba, za kterou koncentrace (a tedy i množství látky v těle) klesne na polovinu. Je-li poločas 12 hodin, za 12 hodin klesne hladina ze 100 na 50 mg/l. Za dalších 12 hodin bude 25 mg/l, za dalších 12 potom 12,5 mg/l, za dalších 12 hodin 6,25 a tak dále. Řekněme, že distribuční objem je 10 litrů, na začátku tedy byl v těle gram látky (koncentrace 100 mg/l v 10 litrech = 1000 mg = 1 gram). Za první poločas se vyloučila polovina, to je 0,5 gramu. Za další poločas se vyloučilo 0,25, potom 0,125. Rychlost eliminace vyjádřená v absolutním množství látky tedy klesá.
strana 11 z 16
v 1.05, 2014
Pro poločas platí následující vztah:
t1 2
0,7 Vd CL
Dívejte se na ty vzorce ne jako na vzorce, které se musíte naučit nazpaměť, ale jako zápis vztahů a souvislostí. Ze vzorce pro poločas vyplývá, že je přímo úměrný distribučnímu objemu a nepřímo s clearance. Čím větší objem, tím delší poločas. Čím vyšší clearance, tím kratší poločas. (Moc se netrapte tím, kde se tam bere to 0,7, ale modří už vědí.) Clearance je parametr, který uvádí, jak velký objem krve se od léku/látky očistí za jednotku času. Což je samozřejmě zase jen nějaká teoretická hodnota, protože by bylo naivní si představovat, že ledviny očistí litr za hodinu, ten si dají pěkně bokem, aby se jim zase nezašpinil, a vrhnou se na další litr. Ve skutečnosti se samozřejmě krev neustále promíchává, lék přechází tam a zpět do různých oddílů a hladiny se vyrovnávají. Ledviny (nebo játra) tedy nečistí krev postupně litr za litrem, ale průběžně pracují s nižší a nižší hladinou. Při clearance 1 litr/hodinu tedy neplatí, že by dokázaly vyčistit 5 litrů krve za 5 hodin. Clearance si můžete představit tak, že si vezmete láhev whisky a vypijete jedno deci. Aby se na to nepřišlo, dolijete ji zpět vodou do původního objemu. Když si dáte příští deci (a zase zamaskujete stopy), odstraníte z láhve stejný objem, ale v něm už bylo méně alkoholu. Takhle můžete postupně láhev deci po deci „čistit“, až v ní bude jen homeopatické množství alkoholu. Pak to bude mít ten pravý říz. (Mimochodem, návod „vzít láhev whisky a vypít jedno deci“ je obecně platný, ať už si potřebujete představit cokoliv.) Velmi užitečnou vlastností kinetiky 1. řádu je to, že při opakovaném dávkování automaticky dosáhne rovnovážného stavu. Souvisí to s tím, že čím více léku v těle je, tím rychleji se vylučuje. Časem se tedy dosáhne takové koncentrace, že v průběhu dávkovacího intervalu se vyloučí přesně tolik, kolik se další dávkou dodá. Hladina už pak dále nestoupá, jen kolísá mezi maximem po podání a minimem před podáním další dávky.
Čistě matematicky vzato nedosáhneme rovnovážného stavu nikdy, jen se mu budeme nekonečně přibližovat, ale tím si nenecháme kazit radost a řekneme, že místo nekonečna nám to bude trvat 3-5 poločasů (podobně jako v optice se cokoliv nad 6 metrů považuje za nekonečno).
strana 12 z 16
v 1.05, 2014
Všimněte si vzorce vztahu uvedeného v tom grafu výše. Css je průměrná koncentrace v rovnovážném stavu (steady state). Závisí na dávce, clearance a dávkovacím intervalu označovaném jako tau. To znamená, že dvojnásobná dávka povede k dvojnásobným průměrným hladinám. Snížení clearance na polovinu zdvojnásobí hladiny. Zkrácení dávkovacího intervalu na polovinu zdvojnásobí hladiny. Přestože je tedy kinetika 1. řádu exponenciální, tato závislost je prostá a lineární. Dám dvakrát tolik léku, dosáhnu dvojnásobných hladin. Pokud nemáme čas čekat pět poločasů, až hladiny vystoupají na cílové hodnoty (pacient třeba umírá nebo dělá něco podobně nevděčného), můžeme podat nasycovací dávku, kterou ho „nakopneme“ do potřebné hladiny, pak pokračujeme dávkou udržovací, která je nižší.
Ze vztahu uvedeného na předchozí straně vyplývá ještě jedna věc – hladiny v rovnovážném stavu nezáleží na tom, jakou hladinu má pacient teď. Ve vzorci nikde nefiguruje C 0. Když začnu od nuly, pacient vystoupá na ustálenou hladinu. Když začnu s předávkovaným pacientem, klesne na stejnou ustálenou hladinu!
Modrý pacient začal lék užívat od nuly, zelený dostal nasycovací dávku (nebo ho užívá chronicky) a červený je předávkovaný. Na stejné udržovací dávce se potkají na stejných hladinách, protože rovnovážný stav nezávisí na tom, kde člověk začíná (předpokládám, že pacienti jsou jinak stejní, Vaughan, Williams a jejich nalezený třetí bratr Singh. Najděte si to.) V praxi to hlavně znamená, že když je pacient předávkovaný, nemusíte lék vysadit a pak se novou dávkou trefit přesně do okamžiku, když je v hladině, kterou chcete držet. Prostě snížíte strana 13 z 16
v 1.05, 2014
dávku a pacient „sleze“ postupně dolů. Pokud spěcháte, můžete lék na nějakou dobu vysadit, ale ani tehdy se nemusíte strachovat, že byste se museli trefit do hladiny, kterou pak chcete udržovat. Pro jistotu upozorňuji, že i když dvojnásobná dávka za dvojnásobný dávkovací interval povede ke stejným průměrným hladinám, není to z terapeutického hlediska totéž.
Dávka 10 mg 2× denně (červeně) povede k dvojnásobným hladinám oproti 5 mg 2× denně (modře). Dávka 20 mg jednou za dva dny (zelená) je 4× vyšší, ale také je podávána 4× méně často. V průměru je tedy hladina stejná, ale sami asi chápete, proč není dobrý nápad si na hypertenzi brát sedm tablet v neděli místo jedné tablety denně. A poslední graf, než opustíme problematiku rovnovážného stavu. Podívejte se, co udělá jedna vynechaná dávka s hladinami třeba penicilinu (předpokládáme dávkování jednou za poločas).
Pacientovi trvá několik dávek, než se vrátí tam, kde byl. Ve skutečnosti by to bylo ještě horší, protože penicilin se dávkuje v intervalech delších než poločas a ten zásek by byl ještě hlubší. Tenhle obrázek si vypalte do paměti, až vám sestry řeknou, že pacientovi ranní léky nepodaly, protože měl třeba ultrazvuk a byl nalačno. Samozřejmě ale, že když někdo bere tablety s hořčíkem, jedna vynechaná dávka nic neznamená. Záleží na konkrétním léku a na tom, jak moc potřebujeme hladiny držet. Proto se taky v příbalovém letáku dočtete u různých léků různá doporučení pro to, co dělat, když zapomenete lék užít.
strana 14 z 16
v 1.05, 2014
Katastrofa Posledních pár pojmů, které se mohou vyskytnout v testu. Jako terapeutický index označujeme poměr mezi dávkou toxickou a dávkou terapeutickou. Čím menší je tento index, tím nebezpečnější je lék. Index vlastně udává, kolikrát se musíme předávkovat, aby byl lék nebezpečný. Jsou léky, kde je index velmi nízký, třeba 2 – to znamená, že už dvojnásobná dávka bude toxická (digoxin). Oproti tomu třeba takový acetylcystein má terapeutický index extrémně vysoký, toxické dávky se skoro nedá dosáhnout. Je celkem jasné, že preferujeme léky s vyšším indexem. Někdy se mluví o terapeutické šíři místo terapeutického indexu, používá se to jako synonyma. Index je lepší označení, protože důležitý je ten poměr dávek nebo hladin, nikoliv jejich vzdálenost. 60
50
40
30
20
10
0 1
2
Vezměte si lék, který má terapeutickou hladinu 1 mg/l a toxickou 3 mg/l. Jeho terapeutický index je 3 (toxická hladina je 3× vyšší než terapeutická). Terapeutické okno (nebo šíře) je 2 mg/l, což je vzdálenost obou hladin. Jiný lék má účinnou hladinu 50 mg/l a toxickou hladinu 52 mg/l. Jejich vzdálenost je stejná (2 mg/l), ale je zřejmé, že zatímco prvního léku musíte užít 3× víc, abyste se předávkovali, u druhého léku se stačí na další tabletu jen podívat a je zle. Jako zajímavost – existují léky, kde je index menší než 1. Terapeutická dávka je tedy vyšší než dávka toxická. Existují dokonce léky, kdy se podává dávka vyšší než letální. Můžete sami zkusit vymyslet, které to jsou (a ne, nemyslím teď eutanázii).
Tangenciálně související je rozdíl mezi účinností a potencí léku. Někdy vám budou firmy nutit svůj lék, že je účinnější než konkurence, protože ho pacient užívá třeba 10 mg místo 250 mg. To je nesmysl. Účinnější lék je ten, který vyléčí víc lidí. Nebo má lepší poměr účinnosti a rizika. Rozhodně nezáleží na tom, kolik se ho bere. Jestli je v tabletě tolik nebo tolik miligramů nebo mikrogramů, to je pacientovi (i vám) úplně jedno. Pacient chce lék, který se bere jednou denně, nesloupe se mu po něm kůže zaživa (kdo si troufnete, dejte do googlu „Lyell’s syndrome“) a vyléčí mu jeho chorobu. Jestli ho bere tolik nebo tolik, to je mu úplně jedno a mělo by to být jedno i vám.
strana 15 z 16
v 1.05, 2014
Budu rád, když mne citlivě upozorníte na chyby a nejasnosti, napsal jsem to opravdu na rychlo, ještě to dozraje.
strana 16 z 16
v 1.05, 2014
