Farmakodynamika Definice: studium fyziologických a biochemických (nejčastěji) účinků léčiv a jejich mechanizmů sledování toho, co látka dělá s organizmem. obecná farmakodynamika: popis obecně platných zákonitostí účinků látek a jejich mechanizmů. speciální farmakodynamika: popis účinků u konkrétních skupin nebo jednotlivých léčiv.
Mechanizmy účinku látek Jsou dány především specifickými interakcemi látek s biologickými systémy, které lze označit jako receptorové nebo nereceptorové mechanizmy.
I. - receptorové mechanizmy: látka působí prostřednictvím receptoru, tj. proteinových makromolekul na BM, s nimiž interaguje a navozuje tím buněčnou odpověď. Tyto receptory při spolupůsobení endogenních nebo exogenních regulačních látek spouštějí řadu dějů, které se projeví jako famakologický účinek. afinita - charakterizuje schopnost látky vázat se při určité koncentraci na daný receptor. Je vyjádřena převrácenou hodnotou disociační konstanty Kd, tj. 1/Kd, a odpovídá účinné koncentraci EK50, při níž dochází k 50% maximálního možného účinku. vnitřní afinita (maximální agonistický účinek) je schopnost látky vyvolat na receptoru změny, které spouštějí příslušnou reakci, a lze ji charakterizovat maximálním dosažitelným účinkem této látky (max. účinnost = 1). agonista - se váže na receptor a interakcí s ním vyvolává účinek. Agonista s vnitřní afinitou blízkou hodnotě 1 se označuje jako plný agonista. antagonista - interaguje s receptory nebo komponenty efektorového systému a inhibuje tím účinek agonistů, ale sám o sobě žádné účinky nemá. Reverzibilně interagující antagonisté se označují jako kompetitivní antagonisté (mají poměrně vysokou afinitu, ale velmi nízkou vnitřní aktivitu). Nekompetitivní antagonisté se buď ireverzibilně vážou na receptor, přitom mají velice nízkou vnitřní aktivitu nebo inhibují transdukci signálu vyvolanou agonistou. parciální agonista - má při samostatném působení malý agonistický účinek, při současném působení se silnějšími agonisty kompetitivně antagonizuje jejich účinek. Vztah mezi dávkou a účinkem - znázorňuje esovitá křivka (dose - response curve), kde vnitřní aktivitu udává maximální dosažený účinek, afinitu lze určit podle disociační konstanty Kd, která se v jednoduchém případě rovná koncentraci látky, při níž je dosaženo 50% maximálního účinku. Obr.: srovnání účinku látek s různými afinitami a vnitřními aktivitami. Osa y - účinek látek v procentech; osa x koncentrace ligandu – agonisty (logaritmicky). Vnitřní aktivita (α a β) látek A a B = 1; vnitřní aktivita látky C (γ) = 0,5; vnitřní aktivita látky D (δ) = 0,1. Afinita látky A je 10x vyšší než afinita látek B, C a D. Látky A a B jsou agonisté, látka C je parciální agonista a látka D je kompetitivní antagonista s velmi malou vnitřní aktivitou (VSA).
Interakce dvou látek při receptorovém mechanizmu účinku - nejčastěji se projevuje jako antagonizmus různého typu: kompetitivní antagonizmus, nekompetitivní antagonizmus, a kompetitivní dualizmus (s parciálním agonistou). Receptorová rezerva - v řadě případů je konečný účinek látky přímo úměrný množství obsazených receptorů. Existují ale případy abnormálních vztahů mezi působením na receptory a farmakologickou odpovědí. Ve zvláštních případech byla zjištěna receptorová rezerva, kdy k vyvolání plného účinku nemusí být obsazeny všechny receptory a vyřazení určitého počtu receptorů, např. ireverzibilními antagonisty, nemění celkovou odpověď. Receptorová heterogenita - znamená existenci více receptorových podtypů jednoho receptoru. V jednotlivých orgánech mohou být odlišné podtypy receptorů, např. adrenergních a cholinergních. Tím umožňují selektivní ovlivnění látkami, které mají částečně změněnou strukturu oproti původnímu ligandu. Výsledkem této variability je různá intracelulární odpověď. Tato skutečnost má velký terapeutický význam např. podtypy receptorů neurotransmiterů. Regulace funkce receptorů - receptory samy podléhají regulačním mechanizmům. Může docházet ke změně jejich počtu v BM nebo ke změně citlivosti vůči agonistům. Jejich snížená citlivost se označuje jako desenzitizace, zvýšená jako hypersenzitivita. Desenzitizace je klinicky velmi důležitá. Opakované podávání agonistů, např. β-adrenomimetik při asthma bronchiale vede ke snížené odpovědi na běžné dávky. Na snížení aktivity se podílí fosforylace receptorů, přenesením receptoru s navázaným agonistou do buňky. Hypersenzitivita je naopak navozena dlouhodobým vyřazením receptoru určitého typu z funkce, a to hlavně dlohodobým podáváním antagonistů příslušného receptoru, a projeví se při jejich náhlém vysazení zvýšenými až toxickými účinky po podání agonistů. Může být i důsledkem snížené fosforylace systému receptor-efektor, ale především syntézou nových receptorových molekul a dalších receptorových komponent. Např. nežádoucí až toxické účinky běžných dávek β-adrenomimetik při jejich podávání po náhlém vysazení β-adrenergních antagonistů, nebo antiepileptik. Receptorové nemoci - špatná odpověď na farmaka může být také podmíněna špatnou funkcí receptoru nebo abnormální transdukcí signálu. Jsou podmíněny autoprotilátkami proti receptorovým proteinům nebo mutací v genech, kódujících receptorové proteiny. Např. myasthenia gravis - autoimunitní reakce proti cholinergnímu nikotinovému receptoru synapse, nebo non-insulin dependentní diabetes mellitus, podmínění autoimunitním deficitem inzulinových receptorů.
II. - nereceptorové mechanizmy: jejich účinek je podmíněn obecnými fyzikálněchemickými vlastnostmi látek nebo jejich interakcí s jinými proteinovými molekulami např.v tělesných tekutinách. Účinky podmíněné interakcí látek s makromolekulami organizmu jsou většinou podmíněny interakcí látky s různými proteinovými i jinými makromolekulami. Tyto molekuly již nejsou receptory, a proto jsou vhodněji označovány jako cílová místa. ovlivnění iontových kanálů: průnik Na+ do buňky je na různých místech v organizmu blokován anestetiky, některými antiarytmiky a diuretiky. ovlivnění Na+/K+-ATPázy: je negativně ovlivňováno srdečními glykosidy. ovlivnění Na+/K+/2Cl- kotransportu: v
Henleově
kličce je negativně ovlivněn
lokálními diuretiky. ovlivnění protonové pumpy H+/Na+/ATPázy: negativně ovlivněno např. v parietálních buňkách žaludku jejími inhibitory. zvýšení nabídky substrátu: např. podávání L-DOPy z níž se vytváří dopamin, což se využívá k terapii Parkinsonovy choroby. podání falešného prekurzoru: např. podání α-metyldopy, z níž v sympatických zakončeních vznikají místo NA α-metylnoradrenalin. blokáda degradace bioaktivní látky: např. inhibice acetylcholinesterázy (Neostigmin, Fyzostigmin, …), vedoucí k nahromadění acetylcholinu; dále např. inhibice MAO. blokáda bioaktivní cesty - zábrana vzniku aktivní látky: hlavně blokáda vzniku angiotenzinu II inhibicí AT-konvertujícího enzymu (antihypertenziva). vytěsnění bioaktivní látky ze zásobních míst organizmu: nepřímo působením sympatomimetik (amfetaminu, efedrinu) lipofilní látky vedou k uvolnění endogenních neurotransmiterů. blokáda selektivních transportních mechanizmů: klasicky blokátory zpětného příjmu katecholaminů do nervových zakončení (kokain, antidepresiva, atd.) substrátová inhibice enzymů: Alopurinol inhibicí enzymu xanthinoxidázy blokuje konečný stupeň syntézy kyseliny močové. ovlivnění funkce DNA: na modifikaci struktury DNA působí cytostatika a protivirové praparáty. vazba látek na některé buněčné komponenty: Kolchicin inhibuje mitotické vřeténko, ovlivňuje pohyb granulocytů a buněčné dělení. působení antibiotik a chemoterapeutik: některé z nich mají specifické účinky ovlivňující metabolizmus a funkci mikroorganizmu. Látky působící svými ob. fyzikálně-chemickými vlastnostmi tj. např. vyšší koncentrace a tyto látky nevykazují požadavky na přesnou chemickou strukturu ani stereospecifitu. Většinou není znám antagonista těchto látek. celková anestetika: účinek podmíněn liposolubilitou, interakcí s lipidy neuronů. osmoticky působící látky: osm. diuretika, antiedematózní látky, koloidněosmoticky působící krevní náhražky, osmotická laxativa. látky ovlivňující pH, adsorbencia, detergencia, radionuklidy, atd.
Faktory ovlivňující účinek léčiv Dávka léčiva je odměřené množství léčiva, která se uvádí v mezinárodních hmotnostních a objemových jednotkách a jednotkách stanovených biologickou standardizací. V organizmu se tato dávka přeměňuje na koncentraci v tělních tekutinách. Závislost účinku látky na dávce je jedním ze základních principů ve farmakologii, je ale podmíněna koncentrací v tělních tekutinách a v místě svého působení, k níž dochází vlivem farmakokinetických procesů. Tuto závislost je možné stanovit na různých úrovních, jako např. celý organizmus, izolovaný orgán, izolované buňky, buněčné kultury nebo jejich frakce, ev. na pokusných zvířatech. Typy dávek léčiva - z klinického hlediska se rozeznává: dávka podprahová - nevyvolá pozorovatelnou změnu sledované funkce dávka prahová - její účinek je hodnotitelný
dávka terapeutická - nadprahová dávka vhodná k terapii dávka maximální - nejvyšší terapeutická dávka, která nevyvolá nadměrné toxické příznaky. dávka nárazová - často jednorázová, která umožní rychlé dosažení požadované koncentrace. dávka udržovací - po nasycení udržuje hladinu léčiva v dostatečné výši Terapeutická šíře - je vyjádřena rozdílem mezi dávkou letální a efektivní = (LD50 – ED50) - u lidí informuje o absolutní hodnotě rozdílu uvedených dávek, nikoliv však o relativní schopnosti látky vyvolat terapeutické a toxické příznaky. Individualita pacienta hmotnost - pro velkou část léčiv je dávkování uváděno jednotně, tj. pro jakousi ideální hmotnost (75kg) nemocného. U látek s malou terapeutickou šíří se provádí přepočet dávky na hmotnost pacienta. Nejvhodnější ukazatelem potřebné dávky léčiva je přepočet dávky na kg hmotnosti pacienta. věk - většina léčiv je testována na dospělé středního věku. V dětském (zejm. kojeneckém věku) a ve stáří se liší zejména farmakokinetika, ale i farmakodynamika léčiva. Tyto rozdíly mohou k vyvolání požadovaného účinku vyžadovat výrazné změny v dávkování farmak. zvláštnosti v dětském věku - některé lékové formy nejsou pro podávání dětem vhodné. Pokud výrobce léčiva neuvádí hodnoty, je dávkování odvozeno na základě přepočtu tělesné hmotnosti nebo povrchu těla. Obecně je u novorozenců (zvl. nedonošenců) jaterní clearence léčiva omezená. Normální clearence je dosažena až během puberty. Do věku 3 let se též nedoporučuje podávání medikamentů p.o., pro riziko uváznutí v jícnu nebo obstrukci dýchacích cest. Kontraindikovány jsou též kortikoidy, atd. pro možné riziko toxicity. zvláštnosti ve stáří - ve vyšším věku dochází k významným změnám - nutriční problémy, atd. Je třeba věnovat pozornost lékové anamnéze, je nutná racionální indikace léčiv, zjednodušení dávkování, atd. pohlaví - ženy bývají k účinkům řady látek vnímavější a to zejm. vlivem rozdílné tělesné hmotnosti, hormonálních změn i v průběhu menstruačního cyklu. Otázka podávání léčiv v těhotenství je samostatný problém. psychický stav - duševní stav pacienta ovlivňuje výrazně účinky léčby. Proto má při farmakoterapii významnou úlohu i psychoterapie. choroby - každé onemocnění, které mění fyziol. funkce se nakonec projeví i změnami koncentrací příslušného léčiva, a tím i jeho účinků. genetické faktory - těmito otázkami se zabývá farmakogenetika. Dědičně podmíněné stavy mohou vyvolat snížené, zvýšené nebo až toxické odpovědi na léčivo. další faktory jako např. náplň žaludku, kyselost žaludečního obsahu, některé potraviny, střevní pasáž (důležitá: absorpce plazmatická koncentrace), dále kouření a abúzus alkoholu.
Změny účinku léčiv při opakovaném podání tachyfylaxe je stav, kdy při opakovaném, zvláště rychlém podávání látky se vyvíjí snížená citlivost na látku (např. vyčerpání mediátoru NA, podáváním efedrinu). tolerance nastává, když se odpověď na látku snižuje pomaleji, tj. při podávání tohoto medikamentu po dobu několika dnů až týdnů; je třeba podávat stále vyšší dávky, aby bylo
dosaženo původního účinku. Vyskytuje se především u látek vyvolávajících lékovou závislost (např. terapie asthmatu, ISCHS). alergie se vyvíjí především po opakovaném podání léku. léková (drogová) závislost je častá při opakovaném podávání léků působících na CNS.
Lékové interakce Jsou to stavy, kdy současné podání dvou léčiv ovlivní určitým způsobem nebo mechanizmy účinek jednoho nebo obou léčiv. Lékové interakce mohou být prospěšné - žádoucí (např. kombinace estrogenu a progestinu v p.o. kontraceptivech), nebo škodlivé - nežádoucí (např. snížení účinnosti předchozí kombinace Rifampicinem). Existují dva základní typy lékových interakcí vznikajících v organizmu. Tj. farmakokinetické, farmakodynamické interakce a interakce vznikající v důsledku chemického působení látek již mimo organizmus. Důsledkem jsou změny, které se projeví jako: antagonizmus - 2 látky s protichůdným účinkem - např. histamin a adrenalin v bronších. synergismus - souhlasný účinek dvou látek - sumace (součet účinků obou látek), nebo potenciace (zesílení účinku jedné látky látkou druhou).
Legenda: BM
bazální membrána buňky non-insulin dependentní diabetes mellitus diabetes mellitus II. typu NA noradrenalin (norepinefrin) MAO monoaminooxidáza AT-konvertující enzym angiotenzin-konvertující enzym p.o. per os - podávání léku perorálně ISCHS ischemická choroba srdeční
Literatura: Lincová D., Farghali H. - Základní a aplikovaná farmakologie, Galén 2002 Internet: http://www.lfhk.cuni.cz/farmakol/predn/predncz.htm
Aleš Lukš -
[email protected] 2003
