Farmakokinetika Shinta Rosalia Dewi
• Farmakokinetika mempelajari kinetika xenobiotik di dalam tubuh organisme, mulai dari portal entri/imisi, absorpsi, distribusi, metabolisme, eksresi, dan efek/respons tubuh terhadapnya. • Efek biologis yang timbul tergantung faktor : dosis, absorpsi, distribusi, toleransi, nasib/perlakuan fate, ekskresi, sensitivitas dan kumulasi.
• Dosis : jumlah xenobiotik yang masuk ke dalam tubuh • Besar / kecilnya dosis akan menentukan efek atau respon
Farmakokinetik
Paparan
Absorpsi
Distribusi
Akumulasi
Metabolisme
Interaksi
Efek toksik
Ekskresi
Pergantian Perbaikan
• Portal entri : pintu masuknya xenobiotik ke dalam tubuh organisme • Portal entri : Mulut / saluran pencernaan Saluran pernapasan Kulit Parental atau disuntikkan ke dalam tubuh
Oral • Sering dipakai xenobiotik tetapi tidak mencapai ke peredaran darah, karena : • Di mulut bercampur dengan saliva yg mengandung enzim, sehingga dapat dicerna Enzim : alfa amilase, ptialin • Lambung mengandung asam lambung yg dapat menghancurkan xenbiotik Enzim : pepsin
Oral (con’t) • Usus halus mengandung enzim yg bersifat basa xenobiotik ternetralisir Enzim :tripsin, khimotripsin, DNAse, RNAse, lipasi, fotfatase • Usus besar terdapat makanan yg berfungsi sebagai pengenceran • Gerak peristaltik xenobiotik akan terekskresikan
Inhalasi • Terdiri dari 3 bagian : Bagian nasofaring, yang teratas Bagian trakeo-bronkial Bagian alveoli • Memudahkan masuk ke peredaran darah karena tipisnya dinding paru (sel alveoli) yang berhadapan dengan dinding kapiler darah
Inhalasi (con’t) • Gas akan mudah masuk ke saluran pernapasan, karena : Gas-tissue interface luas Gas yg mudah larut dalam air cepat diserap nasofaring Gas yg mudah larut dalam lemak masuk alveoli, darah, disimpan atau dihancurkan gas yg teradsorpsi pada partikulat masuk alveoli bersama partikulat
Inhalasi (con’t) • Partikulat Ukuran yg dapat masuk sal pernapasan : <10 µm Yg terendapkan di alveoli : 2-5 mikron Toksisitas partikulat dipengaruhi oleh ukuran partikulat, laju dan dalamnya pernapasan, kemudahan masuk, diameter aerodinamis (ukuran, bentuk, densitas), luas permukaan, kelarutan, dan sifat higroskopis, dan reaktivitas biokimiawi
Insang • Untuk organisme akuatik • Mempunyai luas permukaan terbesar dari seluruh tubuhnya • Mempunyai enzim sitokrom P450 mendegradasi tetapi yg tidak terdegradasi akan terakumulasi • Zat lipofilik lebih mudah diserap, sehingga koefisien partisi air-oktanol (Kow) sebagai ukuran akumulasi
Dermal • Xenobiotik yg masuk lewat dermal mudah ke peredaran darah • Xenobiotik kontak dengan dermal : • Tidak terjadi apa apa barrier kulit efektif • Beraksi xenobiotik sebagai irritan primer • Menembus kulit dan berkonjugasi dengan protein jaringan • Menembus kulit dan masuk peredaran darah
Parental • Xenobiotik masuk lewat suntikan • Dapat langsung masuk ke darah atau tidak langsung lewat otot atau bawah kulit
Dosis vs konsentrasi • Dosis letalis (LD) LD50 : dosis yang mematikan 50% populasi hewan uji • Konsentrasi letal (LC) LC50 : konsentrasi yang mematikan 50% populasi hewan uji • Dulu, LD dan LC sebagai parameter dosis aman manusia • Saat ini, diganti NOEL (no observed effect level), NOAEL (no observed adverse effect level), LOEL (low observed effect level), LOAEL (low observed adverse effect level)
Absorpsi • Absorpsi : proses masuknya xenobiotik ke dala tubuh organisme dan menimbulkan efek secara efektif • Mekanisme transpor racun : Difusi (pasif) Difusi katalis Transpor aktif
• Difusi : mekanisme transpor racun yang mengikuti aliran cairan dari daerah dengan konsentrasi tinggi ke daerah dengan konsentrasi rendah • Difusi katalitis : aliran difusi dimana racun dapat berpindah akibat terikat pada permease (protein) atau ionofore (HC) pada dinding sel. • Transpor aktif : kebalikan dari difusi dan difusi katalis, yaitu perpindahan zat melalui zat pengikat dan membutuhkan dari energi ATP kompetitif
Distribusi • Adsorpsi racun ke dalam tubuh organisme berlanjut ke proses distribusi xenobiotik ke organ tubuh • Tergantung dari afinitas xenobiotik memasuki peredaran darah
Metabolisme • Racun yang masuk akan mengalami metabolisme nasib / fate xenobiotik • Metabolisme : transformasi zat/xenobiotik akibat proses seluler • Terjadi pada hati, kulit, ginjal, paru-paru, jaringan • Metabolisme melakukan transformasi agar xenobiotik menjadi lebih polar sehingga lebih mudah diekskresikan
Metabolisme (con’t) • Perlakuan yg didapat xenobiotik : Detoksikasi Hidrolisis Reduksi Oksidasi Konyugasi • Akibat metabolisme : Disimpan / akumulasi Diekskresikan Mengalami perubahan kimia
Metabolisme : detoksikasi • Detoksikasi : transformasi mikorsomal yg terjadi karena ada enzim mikrosom. • Hasil detoksikasi seharusnya membuat racun menjadi kurang toksik, tapi kadang menjadi lebih toksik • Biotransformasi pada hakekatnya digolongkan dalam : Reaksi fase I : penguraian, membuat zat menjadi lebih reaktif menjadi lebih polar Reaksi fase II : konyugasi dengan grup yg membuat hidrofilik (hasil reaksi fase I) agar mudah diekskresikan
Reaksi kimiawi Fase I Oksidasi
Fase II
Reduksi Hidrolisis Konyugasi
Lokasi intraseluler RE, mitokondria, sitoplasma RE Sitoplasma RE, sitoplasma
Proses metabolisme fase I dan II Metabolism xenobiotik FASE I
FASE II
Karboksil
Hidroksil Halogen
+
Konyugan endogenus
Epoksida Amino
Grup fungsional Hasil fase I yg akan berkonyugasi
Sifat produk konyugasi : -polaritas tinggi -Lebih larut dalam air -Lebih mudah dieliminasi
Detoksifikasi : oksidasi • Oksidasi dilakukan oleh enzim di dalam sel RE (membran mikrosomal) dan enzim yg terikat kuat pada membran • Enzim yg menggunakan satu atom O enzim monooksigenase • Tipe oksidase : Alifatik / aromatik dioksidasi menjadi alkohol N-dealkilasi gugus R-N-CH3 R-NH + HCHO O-dealkilasi gugus R-O-CH3 R-OH _ HCHO S-dealkilasi gugus R-P(R’)=S R-P(R’)=O Oksidasi deaminasi gugus R-N-CH3 R-NH +HCHO
Detoksifikasi : reduksi • Reduksi terjadi terhadap amina, azo, keton, aldehid yang tahan oksidasi • Nitrobenzena (R-NO2) anilin (R-NH2)
Detoksifikasi : hidrolisis • Pemecahan molekul karena pengambilan satu molekul air • Ester alkohol +asam R-CH2-COO-R’ R-CH2-COOH + HO-R’ • Amida amina +asam R-CH2-CONH-R’ R-CH2-COOH + H2N-R’
Detoksifikasi : konyugasi • Merupakan fase II • Hasil biotransformasi fase I menyebabkan xenobiotik lebih mudah dikonyungasi • Asam glukuronat mengkonyugasi alkohol, OH fenolik, karboksil, -NH2 • Glisin mengkonyugasi asam karboksilat • Asam sulfat mengkonyugasi fenol ester • Hasil : senyawa yg sangat hidrofil sehingga mudah dikeluarkan dengan urin
Toleransi/resistensi • Turunnya toksisitas menyebabkan toleransi /resistensi atau hipersensitivitas • Toleransi : keadaan dimana seseorang menjadi kurang peka thd zat atau menjadi tidak sensitif • Resistensi : keadaan dimana organisme terpapr tidak dapat lagi terpengaruh oleh xenobiotik • Hipersensitivitas : keadaan dimana seseorang menjadi lebih peka daripad biasanya terhadap xenobiotik tertentu
Akumulasi • Akumulasi : penumpukan zat dalam tubuh jumlah yg diserap > yg dieksresikan • Ex : DDT di dalam lemak F, Pb di dalam tulang As di dalam rambut
Ekskresi • Ekskresi : mengeluarkan zat (metabolit) yg tidak terpakai oleh tubuh atau racun yg memasuki tubuh • Ginjal urin • Paru-paru gas • Kelenjar keringat, ludah, empedu cairan khas • Usus padatan (feses) • Rambut logam
