Farmakokinetika I Letní semestr 2015 MVDr. PharmDr. R. Zavadilová, CSc.
Farmakokinetika
zabývá se procesy, které modifikují změny koncentrace léčiva v organismu ve vazbě na čas v němž probíhají
změnami koncentrace léčiva v biofázi (prostor, ve kterém mohou farmaka reagovat se svými vazebnými místy)
změny popisuje farmakokinetickými parametry
sleduje, co dělá organismus s léčivem
Farmakokinetika
koncentraci látky v biofázi obvykle nelze stanovit
obvykle koresponduje s koncentrací v krevní plazmě
změny koncentrace látky v organismu v čase ovlivňují: resorpce distribuce metabolizace
vylučování
Farmakokinetika faktory ovlivňujícími farmakokinetické parametry jsou:
způsob aplikace
léková forma (roztok, prášek, tableta, čípek) a vlastnosti přípravku (velikost krystalů, rozpadavost tablet)
schopnost přestupu přes buněčné bariéry (velikost molekul, rozpustnost, disociace, afinita k molekulám transportních fyziologických mechanismů)
Buněčné bariéry
oddělují jednotlivá prostředí v organismu
•
mezi různě organizovanými systémy buněk
•
na hranicích buněk
•
uvnitř buněk
modelují prostupnost látek a jejich koncentraci v jednotlivých prostředích
•
základem je fosfolipidová dvojvrstva
•
transport závisí na rozpustnosti látky ve vodě nebo v tuku
Fosfolipidová dvojvrstva
Průnik léčiv přes biol. membrány
filtrace a prostá hydrofilní difuze vodným prostředím pórů
prostá lipofilní difuze
carrierové transporty
Průnik léčiv přes biol. membrány
filtrace a prostá hydrofilní difuze vodným prostředím pórů
•
rozpustnost ve vodě
•
velikost pórů
•
el. náboj mezi membránou a látkou
Průnik léčiv přes biol. membrány prostá
lipofilní difuze
•
koncentrační spád
– léčiva jsou dopravována k lipoidním membránám ve formě vodných roztoků, rozpustnost v tucích je dána rozdělovacím koeficientem oktanol/voda nebo olivový olej/voda
– rychlost difúze je dána Fickovým zákonem: určuje vztah mezi množstvím látky, které prostoupí
za jednotku času membránou (flux, rychlost prostupu -J),
P x A x (C1 – C2) J= ---------------------T
koeficientem permeability (P), plochou (A), koncentračním gradientem (C1 – C2) a tloušťkou vrstvy, přes kterou dochází k přestupu (T)
Průnik léčiv přes biol. membrány
carrierové transporty
•
facilitovaná difuze (látka+proteinový transportér)
•
aktivní transport ( nutná energie z ATP)
•
pinocytóza (pro velké molekuly)
Průnik léčiv přes organismové bariéry
Intenzita a rychlost transportu léčiv je ovlivněn :
koncentračním gradientem (u procesů bez přísunu energie)
koncentrací léčiva v místě podání
rychlostí odplavování léčiva díky stupni prokrvení
velikostí plochy u orgánů s velkým povrchem (plíce, tenké střevo)
Průnik léčiv přes organismové bariéry
obecně mechanismy přenosu látek použitelné pro jakékoliv biol. membrány
některé bariéry v organismu specificky prokombinované
o
gastrointestinální
o
hematoencefalická
o
placentární
o
ledvinná
o
při tvorbě a sekreci mléka
Průnik léčiv přes organismové bariéry
gastrointestinální
prostá lipofilní difuze - nejčastější - lipofilní látky - v kys. (slabé kyseliny) i zásad. (slabé zásady) prostředí
carrierový transport - hlavně živiny, např. aminokyseliny
Průnik léčiv přes organismové bariéry
Pro značné rozdíly v morfologickém uzpůsobení a ve fyziologii trávení mezi býložravci (zde pak mezi koněm a přežvýkavci) a masožravci je nereálné extrapolovat údaje o absorpci p.o. podaného léčiva z jednoho druhu na jiný mezi skupinami s odlišným typem trávení.
Průnik léčiv přes organismové bariéry
hematoencefalická
méně propustná pro řadu látek
prostá lipofilní difuze
výkonné carrierové systémy pro transport nutně potřebných látek (glukóza)
při tvorbě a sekreci mléka
kyselé pH
difuzně slabé zásady (kofein, nikotin, kodein…)
carrierovým systémem i hydrofilní látky (tetracykliny, erytromycin, perorální antidiabetika)
Průnik léčiv přes organismové bariéry
ledvinná
filtrace z krevní plazmy v glomerulech
menší molekuly
už ne plazmatický albumin a s ním ani látky na něj vázané
transport přes stěnu tubulů a)reabsorpce do krve
pasivní difuze liposolubilních látek
po koncentračním spádu
souvislost s pH moče
b) carrierový aktivní transport
i proti konc. spádu
obvykle při vylučování léčiv kombinace filtrace a transportu
Průnik léčiv přes organismové bariéry
placentární
několikavrstevná přepážka mezi oběhem matky a plodu
vyrovnání koncentrací, se zpožděním
prostá difuze, carrierový přenos vč. pinocytózy
větší molekuly pronikají obtížně
Průnik léčiv přes organismové bariéry – vliv pH
Ionizovaná forma je prakticky vyloučena z transmembránové difúze (málo rozpustná v tucích)
hodnota pH prostředí určuje stupeň ionizace slabých kyselin a bází podle Hederson-Hesselbachovy rovnice:
u kyselin
protonizovaná forma log (--------------------------------)= pKa– pH neprotonizovaná forma
protonizovaná forma = neionizovaná neprotonizovaná forma = disociovaná, ionizovaná
u zásad opačně
Farmakokinetické kompartmenty
kompartment = oddíl organismu, jednotka zahrnující všechna prostředí organismu, v nichž se nalézá daná látka ve stejném čase ve stejné koncentraci
vstupy a výstupy léčiva z a do kompartmentu vyjadřovány rychlostními konstantami (Rk)
o
Rk absorpční
o
Rk přesunu z centrálního do periferních kompartmentů
o
Rk přesunu z periferních kompartmentů co centrálního kompartmentu
o
Rk elelminační
Farmakokinetické kompartmenty
jednokompartmentový model
organismus jako celek látka se rozděluje rychle a rovnoměrně obdobné změny koncentrací v plazmě a mimocévním prostoru
dvoukompartmentový model
centrální kompartment = krev (resp. dobře krvené orgány – plíce, játra, ledviny)
periferní kompartmenty svaly, kůže, předžaludky – bachor skotu a ovcí, tlusté střevo koní…
Farmakokinetické kompartmenty
Ka
konstanta absorpce léčiva
1 centrální kompart ment
K12
konstanta transportu léčiva z 1 do 2
K21 konstanta transportu léčiva z 2 do 1
Ke
konstanta eliminace léčiva
2 periferní kompartment
Farmakokinetické parametry Dávka podaného léčiva
Léčivo distribuované v tkáních
DISTRIBUČNÍ KONSTANTY
Koncentrace léčiva v systémové regulaci Koncentrace v místě účinku
Farmakologický účinek Distribuce
BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST
Léčivo metabolizované nebo vyloučené
CLEARANCE
Farmakokinetické parametry - kvantifikace absorpce léčiva
AUC (AUCM)
Rychlost absorpce
Rozsah absorpce – biologická dostupnost
Biologická dostupnost může být ovlivněna rozpuštěním (pevné lékové formy) v GIT, nestabilitou nebo inaktivací látky ve střevním obsahu, transportem přes mukózu (epitel), metabolizací v mukóze a játrech před vstupem do systémového oběhu
Farmakokinetické parametrybiologická dostupnost
Biologická dostupnost
Podíl nezměněného léčiva, který se po podání zvolenou cestou přívodu dostane do systémové cirkulace.
U léčiva podaného nitrožilně se biologická dostupnost rovná 1
u léčiva přijatého perorálně – biotransformace v játrech (efekt prvního průchodu játry = „first-pass“ efekt), biologická dostupnost je snížena v závislosti na jaterním extrakčním koeficientu.
Farmakokinetické parametrybiologická dostupnost
Rozsah biologické dostupnosti se stanovuje prostřednictvím koncentrace léčiva v krvi nebo množství léčiva v moči.
Mírou rozsahu biologické dostupnosti je plocha pod křivkou časového průběhu koncentrace v krvi = AUC (area under the curve) – záleží na množství resorbované látky a clearance.
Farmakokinetické parametrydistribuční objem
Distribuční objem Vd (zdánlivý distribuční objem Vapp)
Význam při teoretických farmakokinetických úvahách
Míra kapacity zdánlivého prostoru, který je v organismu pro léčivo k dispozici
(jak v systémové cirkulaci, tak v tkáních) množství léčiva v těle Vd = ---------------------------C
C – koncetrace léčiva v krvi nebo plazmě
Farmakokinetické parametryClearance
objem biologické tekutiny (krev, plazma), který bude kompletně očištěn od léčiva za jednotku času
je to rychlost eliminace léčiva všemi cestami vzhledem k jeho koncentraci v příslušné biologické tekutině.
vyjadřuje lépe účinnost vylučování léčiva z organismu než biologický poločas.
má aditivní charakter, zahrnuje procesy v ledvinách, plicích, játrech a ostatních orgánech, přechod zpět do střeva, hydrolýzu léčiva ve svalu nebo v krvi.
jednotlivé orgánové clearance dávají celkovou (systémovou) clearance
Farmakokinetické parametryClearance Clearence rychlost eliminace CL = -------------------------C
Farmakokinetické parametryeliminační poločas
Biologický poločas (plazmatický eliminační poločas t1/2)
s biologickou dostupností důležitý pro určení správného dávkovacího režimu
čas po němž se koncentrace látky v plazmě sníží na polovinu
t1/2 – vyjadřuje vztah mezi distribučním objemem a clearence
Bioekvivalence Farmakologicky ekvivalentní léčivé přípravky: - dávají ekvivalentní profily plazmatických koncentrací s ohledem na rychlost a rozsah absorpce - ty pak vyvolají stejnou farmakologickou odpověď (léčebný účinek)
Sledované parametry: AUC; Cmax, tmax Využití např. u hodnocení přípravků sekundárních výrobců (tzv. generik)
2015
Děkuji za pozornost
