Hypertensie als bron van cognitieve regressie, respectievelijk dementie

capita selecta

Hypertensie als bron van cognitieve regressie, respectievelijk dementie W.H.Birkenhäger, P.W.de Leeuw, T.Richart en J.A.Staessen

– Cognitieve achteruitgang, op termijn uitmondend in degeneratieve dementie (ziekte van Alzheimer) of vasculaire dementie, breidt zich wereldwijd snel uit. – De toenemende vergrijzing van de wereldbevolking speelt hierbij een overheersende rol. Daarnaast laten genetische, pathofysiologische factoren en nadelige levensgewoonten eveneens hun invloed gelden. – De betekenis van hypertensie in het proces dat leidt tot cognitieve achteruitgang blijkt in de praktijk nog relatief onbekend. Wel lijken tijdige opsporing en bestrijding van hypertensie het behoud van cognitie ten goede te kunnen komen. Proefondervindelijk is dit met name duidelijk geworden voor sommige dihydropyridinecalciumantagonisten. – De medische zorg maakt onvoldoende gebruik van de mogelijkheden die er voorhanden zijn om hypertensie het hoofd te bieden. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:2435-9

Cognitieve achteruitgang kan uiteindelijk leiden tot complete dementie. Het proces wordt gekenmerkt door progressief geheugenverlies, desoriëntatie in plaats en tijd, sociale afhankelijkheid en tenslotte, als gevreesd eindpunt voor de directe omgeving, het verdwijnen van persoonsherkenning. De twee meest voorkomende oorzaken van dementie zijn de ziekte van Alzheimer (de zogenaamde ‘late onset’-alzheimerdementie; AD) en vasculaire dementie. Het onderscheid tussen beide typen is niet altijd gemakkelijk te maken. Vaak is er een overlap van de klinische beelden, omdat vasculaire stoornissen ook een risicofactor voor AD vormen. Dit leidt in de praktijk vaak tot de diagnose ‘gemengde dementie’. Voor de twee typen dementie valt op vasculair gebied een aantal potentiële, overeenkomende risicofactoren aan te wijzen, zoals de aanwezigheid van het gemeenschappelijke apolipoproteïne E4-genotype en kenmerken van atherosclerose;1 ook is er bij patiënten met beide vormen veelal een voorgeschiedenis van hypertensie.1 2 Ook is uit onderzoek onder leiding van de Britse Medical Research Council gebleken dat de microscopische cerebrale substraten van de beide vormen van dementie aanzienlijk meer overeenkomsten vertonen dan eerder was opgevallen.3

Erasmus MC-Centrum, Rotterdam. Hr.prof.dr.W.H.Birkenhäger, emeritus hoogleraar Interne Geneeskunde. Academisch Ziekenhuis Maastricht, afd. Interne Geneeskunde, Maastricht. Hr.prof.dr.P.W.de Leeuw, internist. Katholieke Universiteit Leuven, departement Hart- en Vaatziekten, afd. Hypertensie en Cardiovasculaire Revalidatie, Campus Gasthuisberg, Herestraat 49, bus 702, B-300 Leuven, België. Hr.T.Richart MSc, arts; hr.dr.J.A.Staessen, internist-epidemioloog (tevens: Universiteit Maastricht, vakgroep Epidemiologie, Maastricht). Correspondentieadres: hr.dr.J.A.Staessen ([email protected]).

Zowel het absolute aantal ouderen als het aandeel ouderen in de totale bevolking groeit. De prevalentie van dementie op wereldschaal neemt met het stijgen van de gemiddelde leeftijd exponentieel toe van 0,3-1% bij personen < 64 jaar tot 10-25% bij personen > 80 jaar. Wereldwijd wordt de jaarlijkse toename geraamd op 4,6 miljoen personen.4 hypertensie en cognitieve functies Het maken van een onderscheid tussen AD en vasculaire dementie lijkt meer van theoretisch dan van praktisch belang. Op grond hiervan zou bespaard kunnen worden op tijdrovende diagnostische verwijzingsprocedures. De nadruk moet komen te liggen op de preventie van cognitieve achteruitgang en een belangrijke rol hierin is weggelegd voor de bestrijding van hypertensie. Gebleken is immers dat hypertensie bij zowel vasculaire als degeneratieve dementie vaak als bijkomende ziekte optreedt. De ‘Mini mental state examination’ (MMSE) volgens Folstein5 is een veelgebruikt screeningsinstrument voor bevolkingsonderzoeken en telt als maximale score 30 punten, waarbij een score van < 24 punten wordt gehanteerd voor het aanwijzen van personen met duidelijke cognitieve stoornissen.4 Naar onze ervaring kunnen hypertensiepatiënten met een MMSE-resultaat tussen de 24 en 30 punten baat hebben bij een bloeddrukverlagende behandeling om (verdere) cognitieve achteruitgang te voorkomen. De preventieve werking blijkt vooral bij ouderen met een systolische bloeddruk hoger dan 140 mmHg. Bij scores lager dan 24 punten zal bloeddrukverlaging weinig of niet bijdragen aan het voorkómen van verdere cognitieve afbraak, al kunnen antihypertensiva de voortschrijdende lichamelijke cardiovasculaire gevolgen nog wel afremmen. Het is nog geen uitgemaakte zaak of bepaalde categorie-

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 3 november;151(44)

2435

en bloeddrukverlagende middelen de voorkeur verdienen wanneer het gaat om het voorkómen van verdere cognitieve achteruitgang. Het is denkbaar dat sommige antihypertensiva hier meer specifiek tegen beschermen, afgezien van het gunstige effect op bloeddrukverlaging in het algemeen. Hierop zullen wij later nog terugkomen. reversibele risicofactoren voor dementie De epidemiologische prognosen inzake de prevalentie van dementie stemmen somber. Mogelijkheden om het ziektebeeld uit te stellen of te voorkomen zijn er nauwelijks. De meeste mogelijkheden zijn er wellicht bij de vasculaire stoornissen. Die lijken immers een rol te spelen bij het ontstaan van de beide typen dementie die het meest voorkomen. Tijdige en consistente bestrijding van hypertensie, waarbij screening plaatsvindt van patiënten van middelbare en nog jongere leeftijd, lijkt vooralsnog de meest concrete verdediging tegen dementie. gebruik van beeldvormend hersenonderzoek Beeldvormend onderzoek kan bijdragen aan de detectie van (pre)dementiële processen. Zo zijn via computertomografie (CT) en magnetische resonantie (MRI) behalve hippocampusatrofie ook wittestofafwijkingen op te sporen. Hoewel de laatste ook zichtbaar kunnen zijn bij gezonde ouderen, lijkt de bevinding toch enige diagnostische betekenis te kunnen hebben in gevallen van (pre)dementie. Wittestofafwijkingen zouden een uiting kunnen zijn van hypertensieve schade in de hersenen, waarbij een samenhang bestaat tussen de grootte van de afwijkingen, de ernst van de latente cognitieve stoornissen en de duur en de mate van hypertensie.6 7 Na het stellen van de diagnose ‘hypertensie’ duurt het 5 tot 20 jaar voordat de afwijkingen ook daadwerkelijk via beeldvorming te detecteren zijn. dementering ten gevolge van hypertensie op lange termijn Twintig jaar nadat het framingham-onderzoek gestart was, werden in 1976-1978 ruim 1000 deelnemers aan dit project die niet behandeld waren voor hypertensie beoordeeld op hun oplettendheid en hun geheugencapaciteit. Er bleek een overtuigend negatief verband te bestaan tussen de hoogte van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk en de geteste cognitieve functies.8 Soortgelijke bevindingen werden eveneens op lange termijn gedaan in Göteborg,9 Uppsala10 en in de ‘Honolulu-Asia aging-study’.11 Antihypertensieve medicatie leek in dergelijke longitudinale studies de afname van het cognitief functioneren enigszins te kunnen remmen, hoewel dit niet systematisch is vergeleken.

2436

Bloeddrukdaling bij de oudste categorie hypertensieve patiënten. Een complicerende factor bij hypertensieve personen ouder dan 70 jaar is het door Skoog et al.9 ontdekte gegeven dat de bloeddruk bij niet-demente hypertensieve personen van 70 jaar en ouder, kort voor het intreden van dementie, onverwacht kan dalen. Dit is vooral het geval bij degenen met wittestofafwijkingen bij beeldvormend onderzoek. Op verschillende manieren heeft men getracht dit mechanisme te verklaren. Een degeneratief verlies van de centrale neuronaal aangestuurde bloeddrukhomeostase staat in het merendeel van de hypothesen centraal.12 13 Hoewel de precieze oorzaak van de bloeddrukdaling niet helder is, brengt de bevinding een praktisch gevolg met zich mee. (Huis)artsen zullen de bloeddruk van hun bejaarde en hoogbejaarde patiënten moeten blijven controleren om op tijd de bloeddrukverlagende medicatie (eventueel) aan te passen en daarmee een circulatoire collaps te voorkomen. Hypertensieve ‘jongeren’. De relatie tussen de bloeddruk en (het behoud van) cognitief functioneren blijkt complex. Zo onderkent men sinds kort een positief verband tussen hypertensie en cognitieve stoornissen ook bij patiënten die de middelbare leeftijd nog niet bereikt hebben. De ‘MaineSyracuse longitudinal study of hypertension’ volgde personen in de leeftijdsklasse van 18-46 jaar gedurende een periode van 20 jaar op psychometrisch gebied. Hieruit bleek dat jongeren in termen van zogeheten ‘visualization/fluid abilities’ even kwetsbaar zijn voor de nadelige invloed van bloeddrukverhoging als oudere personen.14 Deze uitkomsten wachten nog op ondersteuning vanuit verder onderzoek, maar vestigen al wel de aandacht op de aard en de omvang van hypertensie voor de gezondheid van de bevolking in het algemeen. preventie van dementie op basis van bloeddrukverlagende behandeling Op de vraag wat men kan doen aan dementiepreventie door middel van bloeddrukverlagende behandelingen bestaat nog geen eenduidig antwoord. De vroege ‘Medical Research Council’(MRC)- en ‘Systolic hypertension in elderly program’(SHEP)-trials, gericht op preventie van cognitieve achteruitgang of dementie door middel van bètablokkers of diuretica konden de toets der kritiek niet doorstaan.15-17 Recente grootschalige trials vergeleken de bloeddrukverlagende werking van modernere antihypertensiva, respectievelijk de preventie van cardiovasculaire schade.18-20 Er bleken weinig indrukwekkende onderlinge verschillen voor wat betreft cardiovasculaire uitkomsten te zijn. Het is overigens een gemiste kans dat in deze megatrials cognitief functioneren niet tevens als uitkomstmaat is meegenomen. In een aantal kleinere trials werd wel rekening gehouden met preventie van aftakeling van de cognitie, maar de uitkomsten boden weinig houvast voor interpretatie.21 22

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 3 november;151(44)

180

86

170 1683 1235 928 682

1691

160 1660

150

1533

1445

1337

2398

bloeddruk (in mmHg)

bloeddruk (in mmHg)

2297 82 1758

1790

1680

1560 1442

74

140 0

a

1826

1285 979 705

78

1

2

3

4

aantal jaren dubbelblinde follow-up

0

1

2

3

4

aantal jaren voortgezette follow-up

0

1

2

3

4

0

aantal jaren dubbelblinde follow-up

b

1

2

3

4

aantal jaren voortgezette follow-up

figuur 1. Systolische (a) en diastolische (b) bloeddrukwaarden bij patiënten die in het ‘Systolic hypertension in Europe’-onderzoek waren gerandomiseerd voor placebobehandeling ( ) of antihypertensiebehandeling ( ). Het onderzoek bestond uit een dubbelblinde fase (n = 4695) en een daaropvolgende openlabelstudie (n = 3517).24

10

8 aantal gevallen per 100 patiënten

Weliswaar bleek bijvoorbeeld in de ‘Perindopril protection against recurrent stroke study’ (PROGRESS) de combinatie perindopril (een angiotensineconverterend-enzym(ACE)remmer) met het diureticum indapamide de incidentie van dementie met 25% te doen dalen, maar perindopril op zichzelf gaf geen daling te zien.21 Hierdoor doet zich de vraag voor of de combinatie van beide een voorwaarde voor succes is, of dat met alleen indapamide zou kunnen worden volstaan. Het dubbelblinde ‘Systolic hypertension in Europe’(SystEur)-onderzoek23 bij hypertensieve personen van 60 jaar en ouder wees daarentegen uit dat het gebruik van de calciumantagonist nitrendipine als eerste stap bij de medicatie het cognitief functioneren positief beïnvloedde in vergelijking met placebo. De incidentie van dementie (zonder cerebrovasculair accident) in de actief behandelde groep deelnemers bedroeg de helft van die in de placebogroep. Na intensief beraad met de sponsor werd daarop besloten alle patiëntdeelnemers (inclusief de voormalige placebogroep) door te behandelen met de actieve studiemedicatie, op geleide van de bloeddruk, in een open follow-up. Dit besluit, in ‘trialland’ hoogst ongebruikelijk, beoogde vooral tegemoet te komen aan de groepen patiënten van diverse Europese (inclusief Israëlische) nationaliteiten die anders afgesneden dreigden te raken van de inmiddels bewezen adequate (actieve) medicatie. In het vervolgonderzoek werd de periode van observatie uiteindelijk van 4 naar 8 jaar verlengd en de mediane opvolging van 2,0 naar 3,9 jaar.24 Hoe leerrijk dit verlengstuk uitpakte, moge zonder veel woorden blijken uit figuur 1 en 2. Zoals blijkt uit figuur 1, sloot de gemiddelde systolische bloeddruk in de vervolgfase exact aan bij die in de dubbelblinde situatie om vervolgens verder te dalen. Dit gold ook voor de voorheen al actief behandelde groep. De diastolische bloeddruk toonde een soortgelijke trend. Over de gehele studieperiode verminder-

6

4

2

0

0

2

4

6

8 aantal jaren

figuur 2. Incidentie van dementie bij patiënten die in het ‘Systolic hypertension in Europe’-onderzoek waren gerandomiseerd voor placebobehandeling ( ) of antihypertensiebehandeling ( ).25 Het onderzoek bestond uit een dubbelblinde fase (4 jaar; n = 4695) en een daaropvolgende openlabelstudie (4 jaar; n = 3517). Het verschil in incidentie na 8 jaar was 55% (‘intention to treat’-analyse’; p < 0,001).

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 3 november;151(44)

2437

de de incidentie van dementie met 55% in de actief behandelde groep (zie figuur 2). De resultaten van de Syst-Eur-trial roepen vragen op naar een eventuele rol van cerebrocellulaire calciumoverlast bij het ontstaan van dementie, en uitkomsten van fundamenteel en experimenteel onderzoek op dit gebied verdienen daarmee de volle aandacht. Uit in-vitro- en in-vivoproefdieronderzoek is over een breed front gebleken dat ‘vrij’ calcium een in toenemende mate nadelige rol speelt in lokale hersencelfuncties, leidend tot versnelde celveroudering, gevoeligheid voor neurotoxinen en premature celdood.26-29 Deze resultaten maken aannemelijk dat cellulaire calciumblokkade een gunstig effect zou kunnen hebben. De vraag blijft echter of calciumantagonisten de desbetreffende hersengebieden ook in vivo goed kunnen bereiken. Experimenteel onderzoek wees uit dat dit inderdaad het geval blijkt te zijn,30 waardoor het gunstige resultaat van Syst-Eur-studie van de nodige theoretische onderbouwing werd voorzien. Wij beseffen dat er naast hypertensie nog tal van andere factoren een rol spelen bij het ontstaan van AD. In een elders verschenen artikel konden wij hieraan meer aandacht besteden.31 Nederland. In Nederland gaat het onderzoek verder op het gebied van dementiepreventie, inclusief antihypertensivagebruik. Onlangs is een multifactorieel prospectief onderzoek gestart, het ‘Prevention of dementia by intensive vascular care’(pre-DIVA)-onderzoek,32 dat is ontstaan in een samenwerkingsverband tussen de afdelingen Huisartsgeneeskunde en Neurologie van het Academisch Medisch Centrum van de Universiteit van Amsterdam. Het is nog niet duidelijk wat het precieze mechanisme is waarlangs antihypertensiva – en calciumantagonisten in het bijzonder – een rol spelen bij de preventie van dementie. Verder onderzoek is noodzakelijk.

3

Dit artikel verscheen in uitgebreidere vorm in Progress in Cardiovascular Diseases. 2006;49:1-10.

18

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

4

5

6 7

8

9

10

11

12

13 14

15

16

17

19

Aanvaard op 22 augustus 2007

20 Literatuur 1

2

Hofman A, Ott A, Breteler MM, Bots MLM, Slooter AJ, Harskamp F van, et al. Atherosclerosis, apolipoprotein E, and prevalence of dementia and Alzheimer’s disease in the Rotterdam Study. Lancet. 1997;349:151-4. Birkenhäger WH, Leeuw PW de, Staessen JA, Wang JG, Forette F, Seux ML. Cognitief functieverlies en dementie bij bloeddrukverhoging: het effect van bloeddrukverlagende medicatie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144:1469-74.

2438

21

22

Neuropathology Group. Pathological correlates of late-onsetdementia in a multicentre community-based population in England and Wales. Medical Research Council Cognitive Function and Aging Study. Lancet. 2001;357:169-75. Ferri CP, Prince M, Brayne L, Brodaty H, Fratiglioni L, Ganguli M, et al. Global prevalence of dementia, a Delphi Consensus study. Lancet. 2005;366:2112-7. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. ‘Mini-mental state’: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res. 1975;12:189-98. Skoog I. Detection of preclinical Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2000;343:502-5. Leeuw FE de, Groot JC de, Outkerk M, Witteman JCM, Hofman A, Gijn J van, et al. Hypertension and white matter lesions. Brain. 2002; 125:765-72. Elias MF, Wolf PA, Dágostino RB, Cobb J, White IR. Untreated blood pressure level is inversely related to cognitive functioning: the Framingham Study. Am J Epidemiol. 1993;138:353-64. Skoog I, Lernfelt B, Landahl S, Palmertz B, Andreasson LA, Nilsson L, et al. A 15-year longitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet. 1996;347:1141-5. Kilander L, Nyman H, Boberg M, Lithell H. Hypertension is related to cognitive impairment: a 20-year follow-up study of 999 men. Hypertension. 1998;31:780-6. Launer LJ, Ross GW, Petrowich H, Masaki K, Foley D, White LR, et al. Midlife blood pressure and dementia: the Honolulu-Asia aging study. Neurobiol Aging. 2000;21:49-55. Skoog I. Blood pressure and dementia. In: Hansson L, Birkenhäger WH, editors. Handbook of hypertension. Vol 18. Amsterdam: Elsevier Science; 1997. p. 303-31. De la Torre JC. Alzheimer disease as a vascular disorder: nosological evidence. Stroke. 2002;33:1152-62. Elias PK, Elias MF, Robbins MA, Budge MM. Blood-pressure related cognitive decline: does age make a difference? Hypertension. 2004; 44:625-30. Prince MJ, Bird AS, Blizard RA, Mann AH. Is the cognitive function of older patients affected by antihypertensive treatment? Results from 54 months of the Medical Research Council’s trial of hypertension on older adults. BMJ. 1996;312:801-5. Applegate WB, Pressel S, Wittes J, Luhr J, Shekelle RB, Camel GH, et al. Impact of the treatment of isolated systolic hypertension on behavioral variables. Results from the systolic hypertension in the elderly program. Arch Intern Med. 1994;154:2154-60. Di Bari M, Pahor M, Franse LV, Shorr RI, Wan JY, Ferruci L, et al. Dementia and disability outcomes in large hypertension trials: lessons learned from the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) trial. Am J Epidemiol. 2001;153:72-8. The ALLHAT Officers and Coördinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium blocker vs. diuretic. JAMA. 2002;288:2981-97. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NL. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol, adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. ASCOT investigators. Lancet. 2005;366:895-906. Julius S, Kjeldsen SE, Brunner H, Hansson L, Platt F, Ekman S, et al. VALUE Trial: long-term blood pressure trends in 13449 patients with hypertension and high cardiovascular risk. Am J Hypertension. 2003; 14:544-8. The PROGRESS Collaborative Group. Effects of blood pressure lowering with perindopril and indapamide therapy on dementia and cognitive decline in patients with cardiovascular disease. Arch Intern Med. 2003;163:1069-75. Lithell H, Hansson L, Skoog I, Elmfeldt D, Hofman A, Olofson B, et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens. 2003;21:875-86.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 3 november;151(44)

23 Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Birkenhäger WH, Babarskiene MR, et al. Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. Lancet. 1998;352:1347-51. 24 Staessen JA, Thijs L, Fagard R, Celis H, Birkenhäger WH, Bulpitt CJ, et al. Effects of immediate versus delayed antihypertensive therapy on outcome in the Systolic Hypertension in Europe Trial. J Hypertens. 2004;22:847-57. 25 Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Babarskiene MR, Babeanu S, et al. The prevention of dementia with antihypertensive treatment: new evidence from the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) study. Systolic Hypertension in Europe Investigators. Arch Intern Med. 2002;162:2046-52. 26 Khachaturian Z. Calcium, membranes, aging. Ann NY Acad Sci. 1989;568:1-4. 27 Thibault O, Porter MM, Chen KC. Calcium dysregulation in neuronal aging and Alzheimer’s disease. Cell Calcium. 1998;25:417-33. 28 Pascale A, Etcheberrigaray R. Calcium alterations in Alzheimer’s disease: pathophysiology, models, and therapeutic opportunities. Pharmacol Res. 1999;39:81-8. 29 La Perla F. Calcium dyshomeostasis and intracellular signalling in Alzheimer’s disease. Nat Rev Neurosci. 2002;3:862-72. 30 Zipfel GJ, Lee IM, Choi DW. Reducing calcium overload in the ischemic brain. N Engl J Med. 1999;341:1543-4.

31 Staessen JA, Richart T, Birkenhäger WH. Less atherosclerosis and lower blood pressure for a meaningful life with more brain. Hypertension. 2007;49:389-400. 32 Gool WA van. Can we prevent, delay, or shorten the course of dementia? PLOS Medicine. 2006;3:1717-8.

Abstract Hypertension as a source of cognitive regression, or dementia – Cognitive deterioration and its sequelae of vascular or Alzheimer’s dementia is rapidly increasing all over the world. – This is primarily caused by the worldwide increase of the ageing population. Additional causes may be sought in factors such as genetics and a habitually unhealthy life style. – The significance of high blood pressure in the process leading to cognitive deterioration is relatively unknown. However, timely detection and treatment of hypertension seems to contribute to the preservation of cognition. Experience has shown that this applies in particular to dihydropyridine calcium antagonists. – Medical care tends to make insufficient use of the existing possibilities for treating hypertension. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:2435-9

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 3 november;151(44)

2439